PT1635835E - Derivados de 2-aminopiridina como inibidores da raf-quinase - Google Patents

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Michael Lloyd Sabio
David Brya Batt
Timothy Michael Ramsey
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1635835 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-AMINOPIRIDINA COMO INIBIDORES DA RAF- QUINASE"
Sumário O presente invento relaciona-se com a descoberta que certos compostos inibem a RAF-quinase, uma quinase serina/treonina que funciona na via de sinalização da MAP quinase, e com o uso dos compostos para o tratamento de doenças caracterizadas por excesso de sinalização na via de sinalização da MAP quinase, por exemplo doenças prolife-rativas como certos cancros.
Antecedentes
As células comunicam vários aspectos do seu ambiente extracelular ao núcleo usando várias vias de transdução de sinal. Muitos destes sinais são transmitidos por proteínas quinases que activam vários factores através da transferência de grupos fosfato. A disrupção da transdução de sinal por inibição da actividade da quinase apropriada pode ter um benefício clínico como foi demonstrado pelo imatinib, um inibidor da bcr-abl-quinase, que é comercializado como o seu sal mesilato sob a marca GLEEVEC (nos Estados Unidos) ou GLIVEC. 2 ΡΕ1635835 A via de sinalização da MAP quinase é conhecida na técnica como uma das vias para os factores de cresci- mento enviarem o seu sinal para proliferar do ambiente extra celular para o núcleo da célula. Os factores de crescimento activam receptores transmembranares localizados na superfície da célula a qual por seu lado inicia uma cascata pela qual é activada a RAS e recruta a RAF-quinase para a membrana onde é activada e activa por seu lado a MEK quinase a qual activa então a ERK quinase. A ERK quinase activada pode deslocar-se para o núcleo onde activa os vários factores de transcrição genética. Aberrações nesta via podem conduzir a transcrição genética alterada, crescimento celular e contribuir para a tumorogenicidade por regulação negativa da apoptose e transmitindo sinais proliferativos e angiogénicos. Inibidores da RAF-quinase mostraram bloquear a sinalização através da via de sinalização da MAP quinase. A família RAF-quinase é conhecida por ter três membros designados C-RAF, também conhecidos como RAF-1, B-RAF e A-RAF. Foi relatado que a B-RAF-quinase é correntemente activada por uma de várias mutações em pontos somáticos no cancro humano, incluindo 59% das linhagens de células de melanoma testadas. Ver, Davies, H. et al., Nature 417, 949-954 (2002) . Este invento relaciona-se com a descoberta de uma classe de compostos que inibam de forma eficiente um ou mais membros da família da RAF-quinase. 3 ΡΕ1635835 A propriedade inibidora da RAF-quinase dos compostos torna-os úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças proliferativas caracterizados por uma via de sinalização da MAP quinase aberrante, particularmente muitos cancros caracterizados por sobre-expressão da RAF-quinase ou activação da mutação da RAF-quinase, tal como melanoma tendo B-RAF mutada, em que a B-RAF mutada é especialmente o mutante V599E. 0 presente invento também proporciona compostos para tratar outros estados caracterizados por uma via de sinalização da MAP quinase aberrante, particularmente quando B-RAF é mutada, por exemplo manchas hepáticas (Nevi) benignas tendo B-RAF mutada, com os compostos.
Descrição 0 presente invento relaciona-se com compostos de fórmula (I) e ao seu uso para preparar medicamentos úteis para o tratamento de um doente tendo uma doença caracte-rizada por sinalização excessiva através da via de sinalização da MAP quinase, que compreeende a administração ao doente de uma quantidade de um composto de fórmula (I) que inibe eficazmente a RAF-quinase eficaz.
Os compostos inventados são descritos pela fórmula (I) ΡΕ1635835 4
Rt
O *2 (í) em que Ri é um radical fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte ou um radical heteroarilo seleccionado a partir de um radical tiazolilo, um radical pirazinilo e um radical pirimidinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um substituinte, ou é um 3-piridilo substituído na posição 6; e R2 é fenilo que é substituído na posição-3 por flúor, halo-aqluilo inferior, halo-alcoxilo inferior ou halo-alquiltio inferior; ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Dentro do contexto da presente revelação, os termos gerais usados aqui para descrever compostos de fórmula (I) têm os significados seguintes, salvo indicação em contrário. 0 termo "inferior" quando se refere a substi-tuintes tais como alquilo, alcoxilo, alquilamina, alquiltio e semelhantes designa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente desde 1 até e incluindo um máximo de 4, átomos de carbono, sendo os radicais em questão não ramificados ou ramificados uma ou mais vezes. A porção alquilo do alquilo inferior, alcoxilo 5 ΡΕ1635835 inferior, mono- ou di-alquilamino inferior, alquiltio inferior e outros substituintes com uma porção alquilo é especialmente C1-C4 alquilo, por exemplo n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-propilo, isopropilo, metilo ou etilo. Tais substituintes alquilo são não substituídos ou substituídos por halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxilo inferior, C3-C7 cicloalquilo, amino, ou mono ou di-alquilamino inferior, salvo indicação em contrário.
Halo-alquilo inferior, halo-alqioloxilo inferior, halo-alquiltio inferior e semelhantes referem-se a substituintes tendo uma parte alquilo em que a parte alquilo é mono a completamente substituída com halogéneo. Halo-alquilo inferior, halo-alquiloxilo inferior, halo-alquiltio infeior e semelhantes estão incluídos no alquilo inferior substituído, alcoxilo inferior substituído, alquiltio inferior substituído e semelhantes.
Halogéneo é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais especialmente flúor, cloro ou bromo, em particular flúor.
Qualquer referência a compostos, sais e semelhantes no plural é sempre para ser compreendida como incluindo um composto, um sal ou semelhante.
Um radical fenilo é geralmente um fenilo não substituído ou fenilo que é substituído com desde 1-5, de preferência 1 ou 2 substituintes. Substituintes apropriados 6 ΡΕ1635835 incluem, mas não estão limitados a, amino, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, em que os substituintes alquilo inferiores podem ser não substituídos ou ainda substituídos por aqueles substituintes listados acima para grupos alquilo, halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído, nitro, ciano, mercapto, alquiltio inferior, halo-alquiltio inferior, heterociclilo, hetero-arilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, e N-mono- ou N,N-di-alquilcarbamoílo inferior substituído, em que os substituintes alquilo inferior podem ser não substituídos ou ainda substituídos.
Ri como radical fenilo é especialmente fenilo não substituído ou fenilo que é substituído com um substi-tuinte. Substituintes especialmente importantes para radicais fenilo Ri incluem amino, mono- ou di-alquilamino inferior, em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos, halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído, nitro, ciano, mercapto, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído.
Ri como radical fenilo é especialmente fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado a partir de halogéneo, especialmente flúor ou cloro; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo ou t-butilo; halo-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxilo; alcoxilo inferior, especial- 7 ΡΕ1635835 mente metoxilo ou etoxilo; halo-alquiloxilo inferior, tal como trifluorometoxilo ou 1,12,2,-tetrafluoroetiloxilo; mais especialmente por um substituinte seleccionado a partir de alquilo inferior não substituído ou substituído, especialmente metilo, halo-alquilo inferior, tal como trifluorometilo, alcoxilo inferior não substituído ou substituído, especialmente metoxilo e halo-alcoxilo inferior, especialmente trifluorometoxilo.
Num modelo de realização, o substituinte está na posição que é meta ou para à ligação ao anel pirimidina.
Radicais fenilo Ri importantes incluem fenilo não substituído e fenilo substituído com alcoxilo inferior, especialmente quando o substituinte alcoxilo inferior está na posição meta ou para à ligação ao anel pirimidina. R2 como um radical fenilo é de preferência fenilo que é substituído na posição-3 por um substituinte seleccionado a partir de halo-alquilo inferior de flúor, especialmente difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2-tetrafluoroetilo; halo-alcoxilo inferior, especialmente difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, ou 1,1,2,2-tetrafluoroeto-xilo, halo-aqluiltio inferior, tal como difluorometiltio, trifluorometiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, ou 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio. R2 é fenilo substituído na posição 3 por um substituinte seleccionado a partir de halo-alquilo inferior substituído, halo-alcoxilo inferior substituído, halo-alquiltio inferior substituído e flúor. ΡΕ1635835 R2 é particularmente 3-trifluorometilfenilo.
Um radical heteroarilo é especialmente um anel aromático de 5 a 7 lados compreendendo desde 1 a 3 hetero-átomos seleccionados a partir de N, 0 e S. 0 radical heteroarilo é não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente desde um a três, por exemplo um, substituintes idênticos ou diferentes. Substituintes importantes nos radicais heteroarilo são aqueles seleccionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, por exemplo, flúor ou cloro; mono- ou di-alquilamino inferior substituído em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos por halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, alco-xilo inferior, C3-C7 cicloalquilo, um radical heterocíclico ou um radical heteroarilo; alquilo inferior, tal como metilo ou etilo; halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo; alcoxilo inferior, tal como metoxilo ou etoxilo; halo-alcoxilo inferior, por exemplo, trifluorometoxilo; alquiltio inferior, tal como metilmercapto, halo-alquiltio inferior, tal como trifluorometiltio, um radical heteroarilo, heteroaril-alquileno inferior, um radical heterocíclico ou heterocíclico-alquileno inferior.
Heteroarilo-alquileno inferior e heterocíclico-alquileno inferior são substituintes da fórmula het-Ci-C4-alquileno onde het é um radical heteroarilo ou heterocíclico . 9 ΡΕ1635835
Ri como radical heteroarilo é especialmente um radical tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou 3-piridilo substituído na posição 6, especialmente um radical 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo.
De preferência, Ri como radical heteroarilo é particularmente um radical 3-piridilo substituído na posição 6.
Um radical heterocíclico é especialmente um anel não aromático de cinco ou seis lados tendo 1 ou 2 hetero-átomos seleccionados a partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, heterociclo esse que pode ser completamente ou parcialmente saturado, e é não substituído ou substituído, especialmente por alquilo inferior não substituído ou substituído. Radicais heterocíclicos incluem morfilino, tiomorfilino, piperidinilo, piperazinilo, e semelhantes.
Sais são especialmente os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I.
Tais sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmula I tendo um átomo de azoto básico como sais de adição ácida, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos hidrohalogenados, tal como ácido clorídrico; ácido sulfúrico; ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados 10 ΡΕ1635835 são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxilico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina, N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- ou 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 1- ou 3-hidroxi-naftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trime-toxibenzóico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxiben-zóico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido glucurónico, ácido metano- ou etano-sulfó-nico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftale-nossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácido protónicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Para isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (opcionalmente na forma 11 ΡΕ1635835 de composições farmacêuticas) são usados terapeuticamente, e aqueles são portanto preferidos.
Em virtude da relação próxima entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo também aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo na purificação dos novos compostos ou para a sua identificação, agora e a seguir qualquer referência aos compostos livres é também para ser compreendida como incluindo os sais correspondentes, como apropriado e conveniente.
Um modelo de realização importante dos compostos de fórmula I são aqueles compostos em que Ri é seleccionado a partir de um radical fenilo, um radical tiazolilo, um radical pirazinilo, um radical pirimidinilo ou um radical 3-piridilo substituído na posição 6; especialmente aqueles em que R2 é flúor-fenilo (fenilo substituído com flúor), halo-alquilfenilo inferior, halo-alcoxifenilo inferior ou halo-alquiltiofenilo inferior; mais particularmente aqueles em que a parte alquilo dos substituintes halo-alquilfenilo inferior, halo-alcoxifenilo inferior ou halo-alquiltiofenilo inferior é desde mono-substituído até completamente substituído com flúor, tal como 2-fluoroetilo, trifluoro-metilo ou pentafluoroetilo.
Descrito são os compostos de fórmula II ΡΕ1635835 12
<Κ4)η em que n é 0,1 ou 2;
Ai, A2 e A3 são C, ou Ai e A2 e C e A3 é N, ou Ai e A3 são N e A2 é C, ou A2 é C e A2 e A3 são N; R3 é -NR5R6, halogéneo, -O-Rs, -S-Rs, ou alquilo inferior que é não substituído ou substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, -NR7Rs, ou um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel; R4 é amino, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos com halogéneo ou alcoxilo inferior; halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substituído, mercapto, alquiltio inferior ou halo-alquiltio inferior; r5, r6, r7 e Rs são independentemente hidrogénio, 13 ΡΕ1635835 um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel, alquilo inferior, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo-alquileno inferior, alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcoxilo iferior, um radical heteroarilo, um radical heterocíclico, amino, mono- ou di-alquilamino inferior ou R5 e 1¾ e/ou R7 e Rs juntos com o azoto formam um radical heteoaromático ou heterocíclico;
Rs é um radical heterocíclico, um radical hetero-aromático, heteroarilo-alquileno inferior, heterocíclico-alquileno inferior, alquilo inferior ou alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcocilo inferior ou -NR7R8,· ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Quando R3 é alquilo inferior substituído com um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um átomo de carbono do anel, o alquilo inferior está ligado ao carbono do anel do radical heteroarilo ou heterocíclico, por exemplo, 3-(4-piridil)propilo ou 4-piperidinilmetilo.
Quando R5-R8 é um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel, o azoto amino está directamente ligado a um carbono do anel do radical heteroarilo ou heterocíclico, por exemplo quando -NR5R6 é 4-piridilamino ou 4-piperidinilamino. 14 ΡΕ1635835
Pelo menos um substituinte R4 está de preferência localizado na posição meta relativamente ao carbonilo.
Os substituintes R4 são especialmente seleccio-nados a partir de halogéneo, especialmente flúor ou cloro; mais particularmente flúor, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, especialmente dimetilamino ou dietil-amino; alquilo inferior, especialmente metilo ou etilo; halo-alquilo inferior, especialmente difluorometilo, tri-fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2-tetrafluoro-etilo; alcoxilo inferior, especialmente metoxilo ou etoxilo; halo-alcoxilo inferior, especialmente difluoro-metoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, e 1.1.2.2- tetrafluoroetoxilo, alquiltio inferior, tal como metilmercapto, halo-aqluiltio inferior, tal como difluo-rometiltio, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetiltio, ou 1.1.2.2- tetrafluoroetiltio. R4 é especialmente um ou dois substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior não substituído ou halo-substituído, alcoxilo inferior não substituído ou halo-substituído, alquiltio inferior não substituído ou halo-substituído e halogéneo, especialmente flúor ou cloro.
Descritos são os compostos de fórmula (III) ΡΕ1635835 15
Ρ) em que n é 0,1 ou 2 ; R3 é -NR5R6, halogéneo, -0-R8, -S-R8, ou alquilo inferior que é não substituído ou substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, -NR7R8, ou um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel; R4 é amino, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos com halogéneo ou alcoxilo inferior; halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substi-tuído, mercapto, alquiltio inferior ou halo-alquiltio inferior; R5, Rg, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel, alquilo inferior, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo-alquileno inferior, alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcoxilo iferior, um radical heteroarilo, um radical heterocíclico, amino, mono- ou di-alquilamino inferior ou R5 e R6 ou R7 e R8 juntos com o azoto formam um radical heteoaromático ou heterocíclico; 16 ΡΕ1635835 R8 é um radical heterocíclico, um radical hete-roaromático, heteroarilo-alquileno inferior, heterocíclico-alquileno inferior, alquilo inferior ou alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcocilo inferior ou -NR7R8 ; ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Dentre os compostos de fórmula III, modelos de realização importantes incluem aqueles compostos em que R4 é halo-alquilo inferior, por exemplo, trifluorometilo, halo-alcoxilo inferior, por exemplo, trifluorometoxilo, ou halo-alquiltio inferior, por exemplo, trifluorometiltio, especialmente aqueles em que um substituinte R4 está localizado na posição-3 (meta) relativamente à ligação ao car-bonilo. Num modelo de realização especialmente importante, o substituinte R4 é seleccionado a partir de 3-tri-fluorometilo, 3-trifluorometoxilo e 3-trifluorometiltio, especialmente 3-trifluorometilo.
Modelos de realização importantes adicionais dos compostos de fórmula III incluem aqueles compostos em que R3 é -NR5R6 e um dos R5 e R6 é alquilo inferior substituído com -NR7R8 e R7 e R8 juntos com o azoto formam um radical heteroaromático ou heterocíclico; especialmente quando o radical heteroaromático ou heterocíclico é seleccionado a partir de morfolilino, tiomorfilino, piperazinilo, pipe-ridinilo, e piridilo. 17 ΡΕ1635835
Modelos de realização importantes adicionais dos compostos de fórmula III incluem aqueles compostos em que -NR5R6 é um radical heteoarilo ou heterociclico, especialmente piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, morfilino e tiomorfilino.
Modelos de realização importantes adicionais dos compostos de fórmula III incluem aqueles compostos em que Re é alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por hidroxilo ou alcoxilo inferior, especialmente metoxilo ou etoxilo; por exemplo aqueles compostos em que R3 é 2-metoxietoxilo, 3-metoxipropiloxilo, 3-etoxipropiloxilo, 3-metoxipropiltio ou 2-hidroxipropiltio.
Modelos de realização importantes adicionais dos compostos de fórmula III incluem aqueles compostos em que Rs é um radical heteroarilo ou heterociclico, tais como aqueles compostos em que R3 é 3-piridiloxilo ou 1-metil-piperidin-4-iloxilo.
Em compostos particulares de fórmula III, o substituinte R3 está localizado na posição 6 do anel piridina ao qual está ligado.
18 ΡΕ1635835 em que os substituintes e preferências são as mesmas que as dadas acima para os compostos de fórmula III.
Num outro modelo de realização particularmente preferido, o substituinte R3 está localizado na posição 6 do anel piridina ao qual está ligado e 0 substituinte R4 está ligado na posição-3 do anel fenilo. Assim, descritos são os compostos de fórmula (Illb)
(»ib) em que os substituintes e preferências são as mesmas que as dadas acima para os compostos de fórmula III.
Descritos são compostos de fórmula IV
em que n é 0,1 ou 2; 19 ΡΕ1635835 R3 é hidrogénio, -NR5R6, halogéneo, -0-R8, -S-R8, ou alquilo inferior que é não substituído ou substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, -NR7R8, ou um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel; R4 é amino, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos com halogéneo ou alcoxilo inferior; halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-subs-tituído, mercapto, alquiltio inferior ou halo-alquiltio inferior;
Rs, Rô, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel, alquilo inferior, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilo-alquileno inferior, alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcoxilo inferior, um radical heteroarilo, um radical heterocíclico, amino, mono- ou di-alquilamino inferior ou R5 e R6 ou R7 e R8 juntos com o azoto formam um radical heteoaromático ou heterocíclico; R8 é um radical heterocíclico, um radical heteroaromático, heteroarilo-alquileno inferior, heterocí-clico-alquileno inferior, alquilo inferior ou alquilo 20 ΡΕ1635835 inferior que é substituído com hidroxilo, alcoxilo inferior ou -NR7R8; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nos compostos de fórmula (IV), pelo menos um substituinte R4 está de preferência localizado na posição do anel fenilo que é meta relativamente ao carbonilo. R4 é de preferência alquilo inferior, especialmente metilo ou etilo; halo-alquilo inferior, especialmente difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2-tetra-fluoroetilo; alcoxilo inferior, especialmente metoxilo ou etoxilo; halo-alcoxilo inferior, especialmente difluorome-toxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, e 1.1.2.2- tetrafluoroetoxilo; alquiltio inferior, tal como metilmercapto, halo-alquiltio inferior, tal como diflu-orometiltio, trifluorometiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, ou 1.1.2.2- tetrafluoroetiltio. Num modelo de realização importante dos compostos de fórmula IV, R3 é alquilo inferior, de preferência alquilo inferior localizado na posição-3 do anel piperazina.
Os compostos de fórmula (V) são:
21 ΡΕ1635835 em que n é 0,1 ou 2; R3 é -NR5R6, halogéneo, -0-R8, -S-R8, ou alquilo inferior que é não substituído ou substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, -NR7R8, ou um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel; R4 é amino, mono- ou di-alquilamino inferior substituído, em que os grupos alquilo são não substituídos ou substituídos com halogéneo ou alcoxilo inferior; halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substituí-do, mercapto, alquiltio inferior ou halo-alquiltio inferior; R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, um radical heteroarilo ou heterocíclico ligado a um carbono do anel, alquilo inferior, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 ciclo-alquilo-alquileno inferior, alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcoxilo inferior, um radical heteroarilo, um radical heterocíclico, amino, mono- ou di-alquilamino inferior ou R5 e Rô ou R7 e R8 juntos com o azoto formam um radical heteoaromático ou radical heterocíclico; 22 ΡΕ1635835
Rs é um radical heterocíclico, um radical hete-roaromático, heteroarilo-alquileno inferior, heterocíclico-alquileno inferior, alquilo inferior ou alquilo inferior que é substituído com hidroxilo, alcocilo inferior ou -NR7R8,· ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nos compostos de fórmula (V), pelo menos um subs-tituinte R4 está de preferência localizado na posição do anel fenilo que é meta relativamente ao carbonilo. R4 é de preferência alquilo inferior, especialmente metilo ou eti-lo; halo-alquilo inferior, especialmente difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2-tetraflu-oroetilo; alcoxilo inferior, especialmente metoxilo ou eto-xilo; halo-alcoxilo inferior, especialmente difluorometo-xilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, e 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, alquiltio inferior, tal como metilmer-capto, halo-alquiltio inferior, tal como difluorometiltio, trifluorometiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, ou 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio.
Num modelo de realização importante dos compostos de fórmula (V), R3 é alquilo inferior ou alcoxilo inferior, especialmente quando o substituinte está localizado meta ou para relativamente à união com o anel de pirimidina. 0 doente é um mamífero, geralmente um humano, 23 ΡΕ1635835 sofrendo de uma doença que é caracterizada por sinalização excessiva através da via MAP quinase. Isto pode ser medido por activação de anticorpos específicos para membros da via por métodos tal como análise de "Western blot" ou imuno-histoquímica. Tais métodos são conhecidos daqueles especialistas na técnica.
Em geral, a doença caracterizada por sinalização excessiva através da via de sinalização MAP quinase é uma doença proliferativa, particularmente um cancro caracte-rizado por actividade da RAF-quinase aumentada, por exemplo uma que sobre-expressa B- ou C-RAF-quinase tipo selvagem, ou que expressa uma RAF-quinase mutante activante, por exemplo uma B-RAF-quinase mutante. Cancros em que a RAF-quinase mutada tem sido detectada incluem melanoma, cancro colo-rectal, cancro dos ovários, gliomas, adenocarcinomas, sarcomas, cancro da mama e cancro do fígado. A B-RAF-quinase mutada é especialmente prevalente em muitos melanomas.
De acordo com o presente invento, uma amostra do tecido doente pode ser tirada do doente, por exemplo, como resultado de uma biópsia ou ressecção, e testada para determinar se o tecido produz uma RAF-quinase mutante, tal como uma B-RAF-quinase mutante ou sobre-expressa uma RAF-quinase tipo selvagem, tal como B- ou C-quinase tipo selvagem. Se o teste indica que é produzida a RAF-quinase mutante ou que a RAF-quinase é sobre-produzida no tecido doente, o doente é tratado por administração de uma 24 ΡΕ1635835 quantidade inibidora eficaz de RAF de um composto inibidor de RAF-quinase descrita aqui.
Contudo, é também possível regular negativamente a via de sinalização da MAP quinase com um composto inibidor de RAF-quinase se outra quinase na cascata é a causa de sinalização excessiva na via. Assim, o presente invento relaciona-se ainda com o tratamento de uma doença caracterizada por sinalização excessiva na via de sinalização da MAP quinase atribuída a uma causa outra que não a mutação activante ou sobre-expressão de uma RAF-quinase .
Amostras de tecido são testadas por métodos geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, mutações B-RAF são detectadas por PCR alelo-específica, DHPLC, espectrometria de massa e sobre-expressão da B- ou C-RAF tipo selvagem detectadas por imuno-histoquímica, imunofluo-rescência, ou análise de "Western blot". Um método particularmente útil de detectar mutações B-RAF é o método baseado na reacção em cadeia da polimerase descrito no Exemplo Dl. São usados métodos similares para determinar se outras quinases na cascata são mutantes ou sobre-expressas.
Geralmente, a mutação da B-RAF-quinase é uma daquelas descritas no artigo de Davies et al citado. Estas mutações são sumariadas na Tabela 1. ΡΕ1635835 25
Tabela 1
Mutação B-RAF Alteração na proteína G1388A G463E G1388T G463V G1394C G465A G1394A G465E G1394T G465V G14013C G468A G1403A G468E G1753A E585K T1782G F594L G1783C G595R G1786G L596V T1787G L596R T1796A V599E TG1796-97AT V599D
Assim, o presente invento relata particularmente compostos de fórmula (I), útil como medicamentos para tratar uma doença caracterizada por uma B-RAF-quinase mutante activada, que compreende detectar a mutação no gene ou proteína da B-RAF-quinase numa amostra de tecido de um doente e o uso de um composto de fórmula I para preparar um medicamento para tratar o doente.
Um aspecto importante deste invento inclui aqueles exemplos em que a B-RAF-quinase mutante apresenta uma 26 ΡΕ1635835 mutação descrita na Tabela 1, especialmente a mutação V599E.
Um aspecto particularmente importante deste invento inclui aqueles casos em que a doença é melanoma e a a B-RAF quinase mutante apresenta a mutação descrita na Tabela 1, especialmente a mutação V599E.
De acordo com isto, este invento inclui compostos para tratar uma doença caracterizada por b-RAF-quinase mutante, que compreende detectar a mutação no gene da B-RAF-quinase seleccionada a partir de G1388A, G1388T, G1394C, G1394A, G1394T, G1403C, G1403A, G1753A, T1782G, G1783C, C1786G, T1787G, T1796A e TG1796-97AT, ou mutação correspondente na proteína RAF-quinase, numa amostra de tecido de um doente e tratar o doente com um composto inibidor de B-RAF-quinase eficaz descrito aqui. 0 presente invento relata ainda compostos para inibir a RAF-quinase, que compreende pôr em contacto a RAF-quinase com um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V) . De preferência, a RAF-quinase é B- ou C-RAF-quinase, ou uma RAF-quinase mutante V599E, especialmente uma B-RAF-quinase mutante V599E, particularmente o mutante V%))E. A RAF-quinase pode estar isolada ou num ambiente celular.
Os compostos de fórmula I (ou N-óxidos destes) 27 ΡΕ1635835 têm propriedades farmacológicas valiosas, como descrito acima.
Os compostos do presente invento podem ser administrado sozinhos ou em combinação com outros agentes anti-cancerígenos, tais como compostos que inibem a angiogenese tumoral, por exemplo, inibidores protease, inibidores da quinase dos receptores do factor de crescimento epidérmico, inibidores da quinase dos receptores do factor de crescimento endotelial vascular e semelhantes; fármacos citotó-xicos, tais como anti-metabolitos, como anti-metabolitos análogos da purina e pirimidina; agentes antimitóticos como fármacos de estabilização de microtúbulos e alcaloides antimitóticos; complexos de coordenação de platina; antibióticos anti-tumorais; agentes alquilantes, tais como mostardas nitrogenadas e nitrosoureias; agentes endócrinos, tal como adrenocorticosteróides, androgénio, anti-androgé-nios, estrogénios, anti-estrogénios, inibidores de aromata-se, agonistas de libertação da hormona gonadotropina e análogos de somatostatina e compostos que têm como alvo uma enzima ou receptor que é sobre-expresso e/ou de outro modo envolvido na via metabólica especifica que é regulada positivamente na célula tumoral, por exemplo inibidores da fosfodiesterase ATP e GTP, inibidores da proteína quinase, tal como serina, inibidores da quinase treonina e tirosina, por exemplo, proteína tirosina quinase de Abelson e os vários factores de crescimeno, os seus receptores e inibidores de quinase destes, tais como, inibidores quinase do receptor do factor de cresimento epidérmico, inibidores 28 ΡΕ1635835 quinase do receptor do factor de crescimento endotelial vascular, inibidores de factor de crescimento de fibro-blasto, inibidores dos receptores do factor de crescimento da insulina e inibidores dos receptores quinase dos facto-res de crescimento derivado das plaquetas e semelhantes; inibidores da metionina aminopeptidase, inibidores de proteasoma, inibidores da ciclo-oxigenase, por exemplo, inibidores da ciclo-oxigenase-1 ou -2, e inibidores da histona desacetilase. 0 composto do presente invento pode também ser administrado junto com radioterapia, imunoterapia, tratamento cirúrgico ou combinações destes. Tratamento para manter o status de um doente após remissão do tumor ou mesmo tratamento quimio-preventivo, por exemplo no caso de doentes em risco, é também possível.
Compostos de acordo com o invento são pretendidos não apenas para o tratamento (profilático e, de preferência terapêutico) de seres humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, animais comercialmente úteis, por exemplo, roedores, tais como ratinhos, coelhos ou ratos, ou cobaios.
Em geral, o invento relata também o uso de um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste) na inibição da actividade da RAF-quinase.
Os compostos do presente invento são de prefe- 29 ΡΕ1635835 rência administrados como um ingrediente activo numa composição. É dada preferência a uma composição farmacêutica que seja adequada para administração a um animal de sangue quente, especialmente um humano ou um mamífero comercialmente útil, que sofre de uma doença caracterizada por uma via de sinalização de MAP quinase aberrante especialmente, uma doença tumoral, mais particularmente melanoma, compreendendo um composto de fórmula I (ou um N-óxido deste), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável onde os grupos de formação do sal estão presentes, numa quantidade que é eficaz na inibição da RAF-quinase, particularmente uma RAF-quinase mutante, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Preferência é dada também a uma composição farmacêutica para profilaxia ou, especialmente, tratamento terapêutico de doenças tumorais e outras doenças proli-ferativas num animal de sangue quente, especialmente um ser humano ou um mamífero comercialmente útil, que requeiram tal tratamento, especialmente o que está a sofrer de tal doença, compreendendo um novo composto de fórmula I (ou um N-óxido deste), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo numa quantidade que é profilacticamente eficaz ou, especialmente, terapeutica-mente contra as doenças mencionadas.
Composições farmacêuticas compreendem desde aproximadamente 1% até aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de dosagem que estão na forma de dose única 30 ΡΕ1635835 compreendendo de preferência desde aproximadamente 20% até aproximadamente 90% de ingrediente activo, e formas de dosagem que não estão na forma de dose única compreendendo de preferência desde aproximadamente 5% até aproximadamente 20% do ingrediente activo. Formas de dosagem unitária são, por exemplo, drageias, comprimidos, ampolas, vials, supositórios ou cápsulas. Outras formas de dosagem são, por exemplo, pomadas, cremes, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, dispersões, etc. Exemplos são cápsulas compreendendo desde aproximadamente 0,05 g até aproximadamente 1,0 g do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meios de mistura convencional, granulação, confecção, dissolução ou processos de liofilização. São de preferência usadas soluções do ingrediente activo, para além também de também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosas isotónicas, dispersões ou suspensões, as quais, no caso de, por exemplo, composições liofilizadas as quais contêm a substância activa sozinha ou junto com um veiculo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes de usar. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilisadores, agentes humidifi-cantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de 31 ΡΕ1635835 dissolução convencional ou processos de liofilização. As soluções ou suspensões mencionadas podem compreender substâncias que aumentam a viscosidade, tal como carboxi-metilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextran, polivinilpirrolidona ou gelatina, ou solubilizantes, por exemplo Tween 80 [mono-oleato de polioxietileno(20)sor-bitano; nome comercial de ICI Américas, Inc, EUA].
Suspensões em óleo compreendem como componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos usuais para efeito de injecção. Podem ser mencionados como tal especialmente ésteres de ácidos gordos líquidos, que compreendem como componente ácido um ácido gordo tendo desde 8 a 22 átomos de carbono, especialmente desde 12 a 22, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beénico, ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoleico, opcionalmente com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-t-butil-4-hidroxitolueno. O componente álcool daqueles ésteres de ácidos gordos têm um máximo de 6 átomos de carbono e é mono- ou poli-hídrico, por exemplo álcool mono-, di- ou tri-hídrico, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. Exemplos de ésteres de ácidos gordos que podem ser mencionados são, portanto: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de 32 ΡΕ1635835 isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietile-noglicerol de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicerideos poliglicosados insaturados preparados por alcoólise de óleo de caroço de alperce e composto por glicerideos e éster polietilenoglicólico; Gattefossé, France), "Labrasol" (glicerideos poliglicosados saturados preparados por alcoólise de TCM e compostos por glicerideos e éster polietilenoglicólico; Gattefossé, França) e/ou "Miglyol 812" (triglicerideo de ácidos gordos saturados tendo um tamanho de cadeia desde Cs a C12 de Huls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, azeite, óleo de ricino, óleo de sésamo, óleo de soja, e, mais especialmente, óleo de amendoim. A preparação das composições para injecção é realizada de modo usual em condições estéreis, como são também a introdução destas, por exemplo, em ampolas ou vials e a selagem dos contentores.
Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o ingrediente activo com um ou mais veículos sólidos, granulando a mistura resultante, quando apropriado, e processando a mistura ou grânulos, se desejado, quando apropriado pela adição de excipientes adicionais, a núcleos de comprimidos ou drageias.
Veículos apropriados são especialmente enchi- 33 ΡΕ1635835 mentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogeno-fosfato de cálcio, também ligantes, tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilce-lulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tal como os amidos mencionados acima, também carboximetilamido, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ácido alginico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou sais destes, tal como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol, ou derivados deste.
Podem ser providenciados núcleos de drageias com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, sendo usadas inter alia soluções concentradas de açúcar as quais podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações adequadas de celulose, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias, por exemplo para efeitos de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo. 34 ΡΕ1635835
Composições farmacêuticas para administração oral são também cápsulas de gelatina dura e macia seladas consistindo de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina dura podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo na mistura com enchimentos, tais como amido de milho, ligantes e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizadores. Em cápsulas macias o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietile-noglicóis líquidos ou ésteres de ácido gordo de etile-noglicol ou propilenoglicol, sendo da mesma maneira possível adicionar estabilizadores e detergentes, por exemplo do tipo éster de ácido gordo polioxietileno sorbitano.
Composições farmacêuticas adequadas de administração rectal são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinação de ingrediente activo com uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, parafina, polietilenoglicóis ou alacanóis superiores.
Para administração parentérica existem especialmente, soluções aquosas adequadas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, ou suspensões aquosas para injec-ção que compreendem substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se desejado, estabilizadores. 0 ingrediente activo, opcionalmente junto com excipientes, pode estar 35 ΡΕ1635835 também na forma de um liofilisato e pode ser trnasformado numa solução antes da administração parentérica pela adição de solventes adequados.
As soluções usadas, por exemplo, para administração parentérica podem também ser usadas como soluções para infusão.
Conservantes preferidos são, por exemplo, anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico, ou microbiocidas, tais como ácido sórbico ou ácido benzóico. 0 invento relata especialmente compostos para tratar um dos estados patológicos que é caracterizado por uma via de sinalização da MAP quinase aberrante, especialmente uma doença que responda à inibição da RAF-quinase, especialmente uma doença tumoral correspondente. Os compostos de fórmula I (ou um N-óxido destes) pode ser administrado de forma profilática ou terapêutica enquanto tal ou na forma de composições farmacêuticas, de preferência numa quantidade que seja eficaz contra as doenças mencionadas, a um animal de sangue quente, por exemplo um ser humano, requerendo tal tratamento, sendo os compostos especialmente usados na forma de composições farmacêuticas. No caso de um peso corporal de aproximadamente 70 kg, é administrada uma dose diária desde aproximadamente 0,1 g até aproximadamente 5 g, de preferência desde aproximadamente 0,5 g até aproximadamente 2 g, de um composto do presente invento. 36 ΡΕ1635835 A dosagem preferida, composição e preparação de formulações farmacêuticas (medicamentos) para serem usados em cada caso particular estão descritos acima.
Os compostos do presente invento são preparados utilizando métodos conhecidos dos especialistas ordinários na técnica de acordo com os esquemas da reacção geral descritos abaixo.
Passo 1
o
Uma mistura de I e II é aquecida a 85°C. Após agitação durante a noite, a mistura é primeiro arrefecida ao ar depois num banho de gelo/água e filtrada. 0 sólido resultante é bem lavado com éter e seco para produzir III
Preparação do intermediário comum VII m
HjN'
m
liN MH, Ví
Vil 37 ΡΕ1635835 0 Raney níquel é deitado numa solução desgaseificada de VI em metanol (100 mL) e coberta com hidrogénio (60 psi). A mistura é agitada durante a noite e filtrada. Concentração em vácuo produz VII como um sólido castanho.
Reacção de III e VII
III e IV são dissolvidos em 2-propanol com aquecimento a cerca de 85°C. Após agitação durante 24horas, a mistura é arrefecida e filtrada. O sólido resultante é bem lavado com éter e seco para produzir V.
Passo final V é posto a reagir com ácido benzóico substituído de forma apropriada ou halogeneto de ácido benzóico em condições padrão para produzir a benzamida final.
Compostos de fórmula VII e VIII estão descritos como intermediários para a preparação dos compostos de fórmulas (I), II, III, III(a), III(b) IV e V. ΡΕ1635835 38
Esquema Sintético alternativo 0 esquema sintético alternativo revela a síntese de um intermediário comum para a preparação de compostos de fórmula III em que R4 é 3-trifluorometilo. Um especialista na técnica tem a capacidade de substituir vários materiais de partida de modo a preparar os compostos inventados.
0 composto de fórmula 8 é um intermediário para a preparação de compostos de fórmula III, III (a) e III (b).
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento sem limitar o âmbito deste. ΡΕ1635835 39
Exemplo 1 N-[4-Metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-tiazol-2-il-piri-midin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,17 g, 0,60 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,12 g, 0,63 mmol), BOP (0,32 g, 0,72 mmol) e DIEA (0,4 mL, 2,16 mmol) é agitada em 2,5 mL de DMF à temperatura ambiente, sob azoto durante a noite. Após 17,5 h de agitação, são adicionados 20 mL de água desionizada ao precipitado. O produto e a mistura são deixados a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. São então filtrados através de um funil Buchner, triturados com 10,0 mL de CH3OH, agitados durante 15 minutos, filtrados novamente, lavados com 10,0 mL de CH3OH e secos. São obtidas 0,11 g de N-[4-Metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo. XH RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10, 41 (s, 1H) , 9, 17 (s, 1H) , 8, 64 (d, 1H, J=5,05 Hz) , 8,29 d m, 1H) , 8, 26 (d, 1H, J=7 ,88 Hz) , 8, 06 (d, 1H, J=3, ,15 Hz), 7, 96 (1 m, 1H), 7 , 94 (d, 1H , J= 3,16 Hz) , 7 ,91 (1H, , d, J=2 ,27 Hz) , 7, 77 (t, 1H, J=7 ,88 Hz) , 7, 56 (dd, 1H , Ji= =8,35 Hz, J2 =2,45 Hz ) , 7,39 (d, 1H, J= 4,39 Hz) , 7,24 (d, 1H, J=8, 79 H z) , 2,22 (s f 3H) . API-MS m/z 456,1 ([M+H]+, calc. 456,1). 40 ΡΕ1635835
N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-piri-midin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,36 g, 1,30 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,26 g, 1,36 mmol), BOP (0,69 g, 1,56 mmol) e DIEA (0,8 mL, 4,68 mmol) é agitada em 5,0 mL de DMF à temperatura ambiente, sob azoto durante a noite. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado resultante. A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois filtrada através de um funil Buchner, triturada com 25,0 mL de CH3OH, agitada durante 15 minutos, filtrada novamente, lavada com 25,0 mL de CH3OH e seca. São obtidas 0,41 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo pálido. RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,45 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 2H) , 8,63 (d, 1H, J=5,39), 8,31 (1 m, 1H), 8,28 (d, 1H, J=8,08 Hz), 8,16 (d, 1H, J=2,37 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,08 Hz), 7,79 (t, 1H, 41 ΡΕ1635835 J=8,08 Hz), 7,63 (d, 1H, J=4,87 Hz), 7,50 (dd, 1H, Ji=8,67 Hz, J2=2,17 Hz), 7,26 (d, 1H, J=7,59 Hz), 2,26 (s, 3H). API-MS m/z 451,1 ([M+H]+, calc. 451,1).
N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-piri-midin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3- (1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzóico (0,50 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,14 mmol) é agitada em 10,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante 20 horas. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado resultante. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura é então filtrada através de um funil Buchner, triturada com 20,0 mL de CH3OH, agitada durante 15 minutos, filtrada novamente, lavada com 20,0 mL de CH3OH e seca. São obtidas 0,71 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilami-no)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida como um sólido amarelo pálido. 42 ΡΕ1635835 λϋ RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,36 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 2H) , 8,62 (d, 2H, J=5,13), 8,15 (1 m, 1H), 7,99 (d, 2H, J=8,33 Hz), 7,86 (1 m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,86 (t, 1H, J=52,4 Hz), 2,26 (s, 3H). API-MS m/z 499,4 ([M+H]\ calc. 499,4).
3-Difluorometoxi-N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-piri-midin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-(2,2-difluoro-etoxi)-benzóico (0,39 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,14 mmol) é agitada em 10,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado resultante. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. É então filtrada através de um funil Buchner, triturada com 20,0 mL de CH3OH, agitada durante 15 minutos, filtrada novamente, 43 ΡΕ1635835 lavada com 20,0 mL de CH3OH e seca. São obtidas 0,79 g de 3,3-Difluorometoxi-N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida como um sólido amarelo pálido. XH RMN (DMSO, 500 MHz): δ (ppm) 10,29 (s, 1H) , 9,47 (s f 1H) , 9 ,09 (s, 1H) , 8,79 (s , 1H) , 8,61 (d, 1H, Ji=5, 45 Hz , J2 = l, 82 Hz) , 8, 14 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 7,61 Hz) , 7, 64- -7,56 ( m, 2H) , 7,51 -7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, Ji=7, 62 Hz , J2=2, 77 Hz) , 7,33 (t, 1H, J=74, 2 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,32 Hz), 2,25 (s, 3H). API-MS m/z 449,3 ([M+H]+, calc. 449,4).
Exemplo 5 3-Dimetilamino-N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-dimetilamino-benzóico (0,34 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,14 mmol) é agitada em 10,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante 20 horas. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado. A 44 ΡΕ1635835 suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. É então filtrada através de um funil Buchner, triturada com 20,0 mL de CH3OH, agitada durante 15 minutos, filtrada novamente, lavada com 20,0 mL de CH3OH e seca. São obtidas 0,64 g de 3-dimetilamino-N-[4-Metil-3- (4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil] -benzamida como um sólido esbranquiçado. H RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,09 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) , 8,61 (d, 1H, J=5,45 Hz), 8,14 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J=5,52 Hz), 7,50(dd, 1H, Ji=8,47 Hz, J2=2,31 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=8,08 Hz, J=8,08 Hz), 7,24 (m, 2H) , 7,21 (m, 1H) , 6,92 (dd, 1H,
Ji=8,48 Hz, J2=2,31 Hz), 2,97 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). API-MS m/z 426,1 ([M+H]+, cale. 426,2).
Exemplo 6 N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il- 45 ΡΕ1635835 pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzóico (0,46 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,14 mmol) é agitada em 10,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante 20 horas. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos. É então filtrada através de um funil Buchner, triturada com 25,0 mL de CH3OH, agitada durante 15 minutos, filtrada novamente, lavada com 25,0 mL de CH3OH e seca. São obtidas 0,63 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida como um sólido amarelo pálido. XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,21 (s, 1H) , 9, 48 (s, 1H) , 9, 10 (s, 1H) , 8,79 (s ;, 2H), 8,62 (d, 1H, J= 4, 82 Hz ), 8,15 (1 m, 1H), 7,63 (m, , 3H), 7,50 (m, 2H) , 7, 29 (dd, 1H , Ji= =8,05 Hz, J2: =2,15 Hz) , 7,24 (d 1H , J= =8,58 Hz ) , 4,86 (q* 2H, J=8, 8 Hz) , 2,25 ( s, 3H) . API-MS m/z 481,3 ([M+H]+, calc. 481,1).
ΡΕ1635835 46
Exemplo 7 N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilsulfanil-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-trifluorometilsulfanil-benzóico (0,46 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,20 mmol) é agitada em 6,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. O produto e a mistura são deixados a agitar à temperatura ambiente durante uma hora e depois filtrados através de um funil Buchner, secos ao ar e triturados com 10,0 mL de CH3OH, urante 45 minutos e secos. São obtidas 0,78 g de N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometilsulfanil-benzamida como um sólido amarelo. 2H RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,40 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H) , 8,62 (d, 1H, J=5,38 Hz), 8,30 (1 m, 1H) , 8,20 (d, 1H, J=7,68 Hz), 8,15 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J=7,68 Hz), 7,72 (t, 1H, J=8,06 Hz), 7,63 (d, 1H, J=5,38 Hz), 7,50 (dd, 1H, Ji=8,44 Hz, J2=2,29
Hz), 7,25 (d 1H, J=8,44 Hz), 2,26 (s, 3H) . API-MS m/z 483,1 ([M+H]+, calc. 483,1). ΡΕ1635835 47
Exemplo 8 N-{3-[4-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino] -4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de N*3*[4-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-4-metil-benzeno-l,3-benzamida (0,29 g, 0,95 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,19 g, 0,99 mmol), BOP (0,50 g, 1,14 mmol) e DIEA (0,6 mL, 3,42 mmol) é agitada em 5,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. O produto e a mistura são deixados a agitar à temperatura ambiente durante uma hora e depois filtrados através de um funil Buchner, secos ao ar e triturados com 6,0 mL de CH3OH durante 45 minutos e secos. São obtidas 0,38 g de N—{3—[4 — (4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo. rmn (DMSO, 500 MHz): δ (ppm) co 0 \—1 s, 1H), T5 0 00 7 2H, J=5, 21 Hz) , 8,31 (s, 1H) , 8 ,28 (d, 1H, J= =7,89 Hz) , 8, 13 (s, 1H), 8,11 (m, 2H, D , 7, 96 (d, 1H, J= =8,35 Hz) , 7, 79 (t, 1H, J= 1,12 Hz), 7,50 (d, 1H , J: =8,20 Hz ), 7,28 (d : 1H, J= =5,21 Hz ) , 7,23 (d, 1H, J=8, 35 Hz) , 7,02 (d, 1H, J=8, 99 Hz ), 3,81 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) ΡΕ1635835 48 API-MS m/z 479,2 ([M+H]+, calc. 479,2).
Exemplo 9 N-[4-Metil-3-(4-fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de 4-Metil=N*3*(4-fenil-pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-benzamida (0,50 g, 1,81 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,36 g, 1,90 mmol), BOP (0,96 g, 2,17 mmol) e DIEA (1,25 mL, 6,51 mmol) é agitada em 6,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. O produto e a mistura são deixados a agitar à temperatura ambiente durante uma hora, são então filtrados através de um funil Buchner, secos ao ar e triturados com 10,0 mL de CH3OH durante 45 minutos e secos. São obtidas 0,27 g de um sólido amarelo. Este produto é novamente triturado com 5,0 mL de CH3OH durante 1 hora, filtrado e seco. São obtidas 0,12 g de N-[4-Metil-3-(4-fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluo-rometil-benzamida como um sólido amarelo claro. 49 ΡΕ1635835 1R RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,43 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 2H, J=4,94 Hz), 8,30 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=7,40 Hz), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J=2,19 Hz), 7,97 (d, 1H, J=7,11 Hz), 7,79 (t, 1H, J=7,66 Hz), 7,48-7,52 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H, J=5,47 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,20 Hz), 2,26 (s, 3H). API-MS m/z 449,3 ([M+H]+, calc. 449,4).
N-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de N*3*[4-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il}-4-metil-benzeno-l,3.diamina (0,40 g, 1,30 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,26 g, 1,36 mmol), BOP (0,69 g, 1,56 mmol) e DIEA (0,8 mL, 4,68 mmol) é agitada em 5,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora. É 50 ΡΕ1635835 então filtrada através de um funil Buchner, seca ao ar e triturada com 10,0 mL de CH3OH durante 45 minutos e seca. São obtidas 0,34 g de N-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida como um sólido esbranquiçado. 1R RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,43 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=4,94 Hz), 8,30 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,40 Hz), 8,11 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J=7,39 Hz), 7,79 (t, 1H, J=8,02 Hz), 7,71-7,67 (1 m, 2H) , 7,51 (dd, 1H, Ji=8,41 Hz, J2=2,00 Hz), 7,40 (t, 1H, J=8,20 Hz), 7,36 (d, 1H, J=5,21 Hz), 7,07 (d, 1H, Ji=8,40 Hz, J2=2,40 Hz), 3,74 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) . API-MS m/z 479,2 ([M+H]+, cale. 479,2).
Exemplo 11 3-Dietilamino-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
Uma mistura de N*3*(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-i)}-benzeno-l,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-di- 51 ΡΕ1635835 etilamino-benzóico (0,48 g, 2,08 mmol), HC1, BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,7 mL, 9,50 mmol) é agitada em 6,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água desionizada ao precipitado. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção é então filtrada através de um funil Buchner, seca ao ar e triturada com 10,0 mL de CH3OH durante 1 hora e seca. São obtidas 0,87 g de 3-Dietilamino-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida como um sólido amarelo claro. XH RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10 r 07 (s, 1H), 9, 50 (s, 1H) , 9, 07 (s, 1H) , 8,78 (s, 2H), 8, 62 (d, 1H, J= =4,78 Hz ) , 8,17 (m, 1H), 7,62 (d , 1H, J=5, 76 Hz), 7,50 (dd, 1H, Jl = =8,19 Hz, . J2=2,16 Hz), 7,29-7,21 d m, 2H) , 7, 17-7,11 d m, 2H), 6,84 (dd, 1H, Ji=7,8 Hz, J2=2 ,44 Hz), 3,39 (q, 4H, J=5, 99 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,11 (t, 6H, J=6,99 Hz) . API-MS m/z 454,1 ([M+H]+, calc. 454,2).
52 ΡΕ1635835
Exemplo 12 N- [4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometoxi-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*(4-pirazin-2-il-piri-midin-2-i)}-benzeno-1,3-diamina (0,55 g, 1,98 mmol), ácido 3-trifluorometoxi-benzóico (0,43g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,20 mmol) é agitada em 6,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura é então filtrada através de um funil Buchner, seca ao ar e triturada com 10,0 mL de CH3OH durante 45 minutos e seca. São obtidas 0,91 g de N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometoxi-benzamida como um sólido amarelo claro. XH RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10, 37 9s, 1H) , 9, 49 9s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,62 (d, 1H, J=5,24 Hz), 8,16 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,93 (1 s, 1H), 7,69 (t, 1H, Ji=8,02 Hz), 7,63 (d, 1H, 5,15 Hz), 7,60 (1 d, 1H, J=8,4 8 Hz), 7,50 (dd, 1H, Ji=8,17 Hz, J2=2,12 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,48 Hz), 2,26 (s, 3H). API-MS m/z 467,2 ([M+H]+, calc. 467,1). ΡΕ1635835 53
Exemplo 13 N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de N*3*[4-(3-etil-pirazin-2-il)-piri-midin-2-il]-4-metil-benzeno-l,3-diamina (0,25 g, 0,82 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,16 g, 0,86 mmol), BOP (0,43 g, 0,98 mmol) e DIEA (0,5 mL, 2,95 mmol) é agitada em 3,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 50 mL de água ao precipitado. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora. É então filtrada através de um funil Buchner, seca ao ar e triturada com 2,0 mL de CH3OH durante 1 hora e seca. São obtidas 0,18 g de N-{3- [4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-tri-fluorometil-benzamida como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,40 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J=2,34 Hz), 8,56 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H), 8,25 (d, 1H, J=8,47 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,09 Hz), 7,87 (d, 1H, J=2,30 Hz), 7,78 (t, 1H, J=7,36 Hz), 7,53 (dd, 54 ΡΕ1635835 1Η, Ji=8,82 Hz, J2=2,30 Hz), 7,23 (m, 2H) , 2,97 (q, 2H, J=5,8 Hz), 2,22 (s, 3H, 1,01 (t, 3H, J=8,7 Hz). API-MS m/z 479,5 ([M+H]+, calc. 479,5).
N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil- benzamida N-(3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (500 mg, 1,03 mmoles) é agitada em 5 mL de 3-morfolin-4-il-propilamina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água. O precipitado amarelo é recolhido por filtração, triturado com diclorometano e éter dietílico e seco sob vácuo. É obtido um sólido branco (275 mg, rendimento 45,2%) . ΧΗ RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,43 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J=2,26 Hz 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,32 (d, J=5,27 Hz, 1H), 8,27 (d, J=9,80, 2H), 8,10 (d, J=2,26, 55 ΡΕ1635835 1Η) 8,07 (m, 1H), 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,78 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=2, 02, 8,29 Hz 1H), 7,21 (d, J=13,19 Hz 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (t, J=5,27 Hz, 1H) , 6,50 (d, J=9,04 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H) , 3,35-3,25 (m, 2H) , 2,40-2,25 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (m, 2H). API-MS m/z 592,3 ([M+H]+, calc. 592,3).
Exemplo 15 N-(4-metil-3-(4-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il] -pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) e piridin-4-ilamina (0,5 g, 5,3 mmoles) são di-solvidos em 1 mL de DMSO à temperatura ambiente, depois aquecido a 110°C e agitados durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água. O precipitado é recolhido por filtração, triturado com diclorometano e metanol e seco sob vácuo. É obtido um sólido branco (8,5 mg, rendimento 15,2%). ΧΗ RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,49 (s, 1H) , 56 ΡΕ1635835
9,33 & C-| II =2,26 Hz 1H) , 9, ,10 (s, 1H), 8 ,91 (d, J =7, 54 Hz, 2H) , 8,875- -8,80 (m, 3H), 8,59 (d , J=4, 90, 1H) , 8, 29 (d, J=7, 9, 2H) 8,15 (d, J=1,88 Hz, 1H), 8, 08 i (d, J= =8, 67 Hz, i—1 7,97 (t , J=7 ,53, 1H), 7,79 (t, J=7,54 Hz 1H), 7, 56 (d, J=5, 27 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J=8,29, 1,88 Hz, 1H) , 7, 25 (d, J=8, 29 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= =7,91 Hzi - 2H), 2,23 (s, 3H) • API-MS m/z 542,4 ( [M+H] +, cale. 542 ,5) .
Exemplo 16 3-Difluorometoxi-N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-etilami-no)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-benzamida N—{3— [4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-difluorometoxi-benzamida (160 mg, 0,331 mmoles) é agitada em 2 mL de 2-aminoetanol a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinada são concentradas. O resíduo escuro triturado com uma mistura de diclorometano e éter dietílico e metanol e seco sob vácuo. É obtido um sólido amarelo claro (66 mg, rendimento 39,3%) . 57 ΡΕ1635835 XH rmn (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,31 (s, 1H) , 8, 75 (d, J=2,26 Hz 1H), 8, 69 (s, 1H), 8,32 (d, J =5, 65 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J= = 9,61, 2 ,64 I Hz, 2H) , 7 ,86 (d , J=7 ,91, 1H) , 7, 65 -7,55 (m, 1H) , 7,45 (ddd, , J=27, 97, 8,01, 1,79 Hz, 1H) , 7, 38 (m, 1H) , 7,23-7,12 (m, 3H) , 6 , 56 (d, J= =8, 67 Hz, 1H) , 4, 80 (t, J=4, 71 Hz, 1H) , 4, 15 (q, J= 5,27, 1H) , 3, 53 (q, J= :5, 77 Hz , 2H) , 3 ,16 (d, J=5, 27 Hz, 1H) , 2,21 (s, 3H) . API-MS m/z 507,2 ([M+H]+, calc. 507,2).
Exemplo 17 N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N*3*[4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4,N*l*-dimetil-benzeno-l,3-diamina (1,34 g, 4,298 mmoles), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,8575 g, 4,51 mmoles), BOP (2,28 g, 5,16 mmoles) são dissolvidos em 10 mL de DMF. Então é adicionada DIEA (2,8 ml, 15,47 moles) à mistura acima e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção escura é diluída com água. O precipitado é lavado com água, carbonato de sódio saturado, 58 ΡΕ1635835 água e metanol frio. 0 produto resultante é um sólido amarelo (1,66 g, rendimento 80%). 1R RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 9,13 (d, J=2,26 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,57 O LO co 1 (m t 2H) , 8,28 (d, J=ll,68 Hz , 1H), 8,10 (d, J=l,89 Hz, 1H) , 7, 97 (d, 7,91 Hz, 1H), 7, 79 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,66 (d, J= =8, 29 Hz, 1H) , 7,51 -7,42 (m, 2H), 7 ,24 i (d, i J=8,29 Hz, 1H,), 2, 23 (S, 3H. API-MS m/z 484,37, 486,45 ([M+H]+, [(M+2)+H]+, calc. 483,12, 486,12).
Exemplo 18 N-{3-[4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N*3*[4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-4-metil-benzeno-l,3-diamina (0,2 g, 0,6242 mmoles), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,1246 g, 0,655 mmoles), BOP (0,331 g, 0,749 mmoles) são dissolvidos em 5 mL de DMF. É adicionada DIEA (0,4 ml, 2,247 mmoles) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção escura é diluida com água. O precipitado é 59 ΡΕ1635835 cromatografado em sílica gel com 80% de acetato de etilo hexanos. O produto resultante é um sólido amarelo (180 mg, rendimento 61%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,86 (d, J=2, 26 Hz, 1H) , 8,72 (s, 1H), 8,34 (d, J =5,27 Hz, 1H) , 8,28 (d, J=9,42 Hz, 2H) , , 8,21 (dd, J=9,04, 2,26 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72 Hz , 1H), 7,48 (dd, J=8, 10, 2,07 Hz, 1H ,), 7 ,28- 7,19 (m, 2H) , 6, 68 (d, J =9,04 Hz, 1H) , 3,09 (s, 6H) , 2,23 (s, 3H) . API-MS m/z 493,5 ([M+H]+, calc. 493,15).
Exemplo 19 N-(3—{4 —[6-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) é adicionada à solução de 2-metoxi-etanol (78,6 mg, 1,033 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é mantida a agitar à temperatura ambiente durante 30 min antes de ser 60 ΡΕ1635835 adicionada N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,1033 mmoles). A mistura de reacção é ainda agitada à temperatura ambiente durante outras 4 horas. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado filtrado para obter um sólido branco (64 mg, 100%) .
XH RMN (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , LO Oh co -8 ,85 (m, 2H) , 8,55- -8,35 (m, 2H) , 8,30-8,24 (m, 2H) , o τ—1 oo ( s, 1H) , 7,97 (d, J= =7,92 Hz, 1H), 7,79 (t, J =7,54 Hz, 1H) , 7 ,45 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,36 (d, J=4,90 Hz, 1H), 7,23 (d, J= =8,29 Hz , 1H) , 6,93 (d, J= 8,67 Hz, 1H,), 4,43 (t, II •"D 52 Hz , 2H) , 3,66 (t, J=4,52 Hz , 2H) , 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) .
Exemplo 20 N-(4-Metil-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami- 61 ΡΕ1635835 no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é adicionada a 1 g de 1-metil-piperazina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado amarelo é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (55 mg, rendimento 97,2%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) O Λ-1 (s, 1H), 8,95 -8, 85 (m, 2H) , 8,55- -8,35 (m, 2H) , 8,30 -8,24 (m, 2H), 8,10 (ε s, 1H), 7, 97 (d, J= =7,92 Hz, 1H) , 7,79 (t, J =7,54 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J= 8,29 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=4,90 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8,29 Hz, 1H), 6, 93 (d , J= =8,67 Hz, 1H) , 4,43 (t, J=4, 52 Hz, 2H), 3,66 (t , J=4 ,52 Hz, 2H,) , 3,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). API-MS m/z 524,5 ([M+H]+, calc. 524,5).
Exemplo 21 N-{4-Metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 62 ΡΕ1635835 mmoles) é agitada em 2 mL de metilamina (2 M em THF) a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado amarelo é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (31 mg, rendimento 63%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,78 (d, J=2,26 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,35-8,24 (m, 3H) , 8,15-8,05 (m, 2H), 7,97 (d, J=l,87 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72
Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,67 Hz, 1H), 2,81 (d, J=4,52
Hz, 3H), 2,23 (s, 3H). API-MS m/z 479,2 ([M+H]+, cale. 479,2).
Exemplo 22 N-{3- [4- (6-Ciclopropilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorometil-benzamida
N—{3—[4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de ciclopropilamina a 110°C 63 ΡΕ1635835 durante a noite. A mistura de reacção é diluida com água. O precipitado é recolhido por filtração e recristalizado em éter. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (6 mg, rendimento 11,5%).
RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8, 78 (d, J=2, 26 Hz, 1H), 8, 70 (s, 1H) , 8,35-8,24 (m, 3H) , 8, 19 (dd, , J=í 3,85 , 2,45 Hz, 1H), 8 ,08 (d, J=l,88 Hz, 1H) , 7, 96 (d, J=7, 91 Hz, 1H), 7,78 (t, J =7, 72 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J= 8, io, : 1, 70 Hz, 2H), 7, ,33 (d, J= 2,26 Hz, 1H) , 7,50- -7,40 (m t 2H) , 6,63 (d , J=8,67 Hz , 1H), 2,60-2,53 (m, 1H) , 2,23 (s f 3H) , 0,76 -0,68 (m, 2H), 0,48-0, 40 (m, 2H). API -MS m/z 505, 3 ( [M+H] +, calc. 505, 2) .
Exemplo 23 N—{3— [4— (6-Ciclopentilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorometil-benzamida
N-{3- [ 4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de ciclopentilamina a 110°C 64 ΡΕ1635835 durante a noite. A mistura de reacção é diluida com água. O precipitado é recolhido por filtração e recristalizado com éter. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (27 mg, rendimento 49,2%). RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,76 (d, J=2,26 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,36-8,24 (m, 3H) , 8,13-8,04 (m, 2H), 7,97 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 1H) , 6,48 (d, J=9,04 Hz, 1H) , 4,21-4,05 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H) , 1,75-1,35 (m, 6H). API-MS m/z 533,3 ([M+H]+, calc. 533,2).
Exemplo 24 N-{4-Metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de tiomorfolina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (50 mg, rendimento 87,9%). 65 ΡΕ1635835 RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,87 (d, J=2,26 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H) , 8,36 (d, J=5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H) , 8,07 (d, J=l,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,16 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,91 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,10, 2,07 Hz, 1H) , 7,28-7,18 (m, 2H) , 7,11-7,04 (m, 1H) , 6,91 (d, J=9,04 Hz, 1H), 4,25-3, 94 (m, 4H) , 2, 65-2, 56 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H). API-MS m/z 551,5 ([M+H]+, calc. 551,3.
Exemplo 25 N-{4-Metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N—{3—[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de morfolina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (46 mg, rendimento 83,3%). XH RMN (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 66 ΡΕ1635835 8,89 (d, J=1,88 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H) , 8,36 (d, J=5,27 Hz, 1H), 8,32-8,20 (m, 3H) , 8,08 (d, J=l,88 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,29, 2,26 Hz, 1H) , 7,28-7,18 (m, 2H) , 6,90 (d, J=8,67 Hz, 1H), 3, 75-3,65 (m, 4H) , 3,60-3,5 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). API-MS m/z 535,5 ([M+H]+, calc. 535,3
Exemplo 26 N-{3-[4-(4-Hidroxi-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] — bipiridin-51-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}~3~ trifluorometil-benzamida N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de piperidin-4-ol a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (54 mg, rendimento 98,4%). ΧΗ RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,86 (d, J=l, 88 Hz, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,43-8,38 (m, 4H) , 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,53 Hz, 67 ΡΕ1635835 1Η) , 7,48 (dd, J=8,47, 0, 94 Hz, 1H) , 7,28-7,18 (m, 2H) , 6,90 (d, J=9,04 Hz, 1H) , 4,75-4,69 (m, 1H) , 4,15-4,00 (m, 2H), 3,79-3, 66 (m, 1H) , 3,29-3,15 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,84-1,71 (m, 2H) , 1,42-1,20 (m, 2H) . API-MS m/z 549,5 ([M+H]+, calc. 549,3
Exemplo 27 N-(3-{4-[6-(3-Dietilamino-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de N*l*,N*l*-dietilpropan-l,3-diamina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado é recolhido por filtração. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (80 mg, rendimento 100%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,50 (s, 1H) , 8,76 (d, J=l, 88 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,32-8,25 (m, 3H) , 8,13-8,05 (m, 2H), 7,96 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,78 (t, J=8,10 68 ΡΕ1635835
Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,10, 7,10 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H) , 6,50 (d, J=9,04 Hz, 1H), 3, 33-3,23 (m, 2H), 2,5-2,35 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,03-0,85 (m, 6H). API-MS m/z 578,6 ([M+H]+, calc. 578,4
Exemplo 28 N-[4-Metil-3-(4 — {6—[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida N—{3—[4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de C-piridin-4-il-metilamina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água. O precipitado é recolhido por filtração e lavado com éter. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (30 mg, rendimento 52,4%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,42 (s, 1H) , 8,73 (d, J=1,88 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (d, J=6,03 Hz, 2H) , 8,32 (d, J=5,27 Hz, 1H) , 8,31-8,23 (m, 2H) , 8,13 (d, J=8, 67, 2,26 Hz, 1H) , 8,05 (d, J=l,88 Hz, 1H) , 7,96 (d, 69 ΡΕ1635835 J=7,91 Hz, 1H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,29, 2,26 Hz, 1H), 7,28 (d, J=5,65 Hz, 2H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 6,61 (d, J=8,67, 1H), 4,57 (d, J=5,65 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H) . API-MS m/z 556,5 ([M+H]+, calc. 556,5
Exemplo 29 N-(3—{4 —[6-(2-Metoxi-etilamino)-piridin)—3—il1 -pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-{3-[4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de 2-metoxi-etilamina a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluida com água e o precipitado é recolhido por filtração e lavado com éter. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido amarelo (65 mg, rendimento 66,9%). XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,42 (s, 1H) , 8,76 (d, J=2,26 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,35-8,25 (m, 3H) , 8,13-8,05 (m, 2H), 7,96 (d, J=7,96 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,10, 2,07 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 3H), 70 ΡΕ1635835 6,56 (d, J=9,04 Hz, 1H) , 3,48-3,43 (m, 4H) , 3,26 (s, 3H) , 3,17 (d, J=5,27 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). API-MS m/z 523,5 ([M+H]+, cale. 523,5
Exemplo 30 N-(3-{4-r6-(2-Hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil- benzamida N-{3- [4- (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) é agitada em 1 mL de l-mercapto-propan-2-ol na presença de carbonato de potássio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água. O precipitado é recolhido por filtração e lavado com éter. Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido (11 mg, rendimento 20%). RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 9,12 (d, J=2,26 Hz, 1H) , 8,94 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,27 Hz, 1H) , 8,35-8,25 (m, 3H) , 8,08 (d, J=l,88 Hz, 1H) , 7,96 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,72, 1H) , 7,48 (dd, J=8,28, 71 ΡΕ1635835 1, 88 Hz, 1H) , 7,45- -7, 35 (m, 2H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 1H) , 4, 99 d, 1H) , 3,90- -3, 80 (m, 1H) , 3,22 (d, J=6,02 Hz, 2H) , 2, 23 (s, 3H) , 1,14 (d, , J= = 6, 02 Hz, 3H) . API-MS m/z 540,4 ([M+H]+, calc. 540,5
Exemplo 31 N-(4-Metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-{3- [ 4 - (6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles) piridin-3-ol (98,7 mg, 1,03 mmoles), 18-crown-6 (20 mg) , KOH (56 mg) é agitada em 1 mL de tolueno a 110°C durante a noite. A mistura de reacção é diluida com água. O precipitado é recolhido por filtração e ainda purificado por TLC-prep (100% de acetato de etilo). Após secagem sob vácuo, é obtido um sólido branco (11,3 mg, rendimento 26,2%) . XH RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,26 Hz, 1H) , 8,59 (dd, J=8,67, 2,64 Hz, 1H) , 8,53-8,45 (m, 3H) , 8,30-8,22 (m, 2H) , 8,08 72 ΡΕ1635835 (d, J=1,88 Hz, 1H) , 7,96 (d, J=7,91 Hz, 1H) , 7,78 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,69 (dq, J=8,38, 1,38 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J=5,27 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) . API-MS m/z 543,3 ([M+H]+, calc. 543,3).
N-(4-Metil-3-{4-[l-metil-piperidin-4-iloxi)-piri-din-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida
NaH (90,9 mg, 2,27 mmoles, 60%) é adicionada a uma solução de l-metil-piperidin-4-ol (119 mg, 1,033 mmoles) em 2 mL de DMF à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes de adicionar N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,103 mmoles). A mistura de reacção é ainda agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e o precipitado é obtido por filtração e ainda purificado por TLC-PREP (acetato de etilo 60%/hexanos) . Após secagem sob vácuo, é obtido um produto sólido (50 mg, rendimento 86,3%). 73 ΡΕ1635835 1 H RMN (DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) 10,44 (s, 1H) , O co (d , J= =2,26 Hz, 1H), 8 ,88 (s, 1H) , 8 ,46 (d, J= 5,27 Hz, 1H) , 8, 39 (dd, J=8,85, 2, 45 1 Hz, 1H) , 8 ,48- -8,24 (m, 2H) , 8,11 (d , J= =1,88 Hz, 1H), 7 ,96 (d, J=7 ,91 Hz, 1H) , 7,78 (t, J=7, 72 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J=8 ,28 , 1, 88 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=5, 27 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=8, 29 Hz, 1H) , 6 ,87 (d , J= :8, 67 Hz, 1H) , 5, ,1-5,0 (m, 1H), 2,71 -2, 59 ( m, 2H), 2,23 (s, 3H) , 2,21 (s , 3H), 2, 3-2,1 (m, 2H) , 2, 02-1 ,91 (m, 2H), 1 ,75- 1,59 (m, 2H) . API-MS m/z 563,4 ([M+H]+, calc. 563,5).
Exemplo 33 N-[3-([4,51]Bipirimidinil)-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de N*3*-[4,5']Bipirimidinil-2-il-4-metil-benzeno-1,3-diamina (0,23 g. 0,83 mmol), ácido 3-trifluorometil-benzóico (0,16 g, 0,87 mmol), BOP (0,44 g, 1,00 mmol) e DIEA (0,5 mL, 3,00 mmol) é agitada em 3,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 40 mL de água ao precipitado. A suspensão resultante 74 ΡΕ1635835 é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. É então filtrada através de um funil Buchner, triturada duas vezes com 5,0 mL de CH3OH e seca. É obtido um sólido castanho. A solução é purificada por cromatografia flash usando EtOAc:Hexano 1:5 -> EtOAc:Hexano 1:1. O solvente é removido sob vácuo. São obtidas 0,14 g de N-[3-([4,5']Bi-pirimidinil)-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo. RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,50 (s, 1H) , 9,40 (s, 00 T-1 t—1 (s, 1H), 9, 05 (d, 1H, J=3,78 Hz) , 8,71 (d, 1H, J=4,16 Hz), 8,46-8,27 (m, 3H) , 8, 17 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H, J=7,14 Hz), 7,83 (dd, 1H, Ji=6,7 Hz), 7, 75 (d 1H, J=3,96 Hz), 7, 64-7, 43 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) . API-MS m/z 451,2 ([M+H]+, calc. 451,1).
Exemplo 34 3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il)-pirimi-dinil-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida
Uma mistura de 4-Metil-N*3*-(4-pirazin-2-il-piri- 75 ΡΕ1635835 midin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (0,55 g. 1,98 mmol), ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzóico (0,43 g, 2,08 mmol), BOP (1,05 g, 2,38 mmol) e DIEA (1,25 mL, 7,20 mmol) é agitada em 9,0 mL de DMF à temperatura ambiente durante a noite. São adicionados 25 mL de água ao precipitado. A suspensão resultante é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. È então filtrada num funil Buchner, seca ao ar e triturada com 10,0 mL de CH3OH durante 1 hora e seca. São obtidas 0,80 g de 3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida como um sólido amarelo. H RMN (DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) 10,49 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 2H) , 8,62 (d, 2H, J=4,81 Hz), 8,10-8,20 (m, 3H) , 7,96 (d, 1H, J=8,66 Hz),
Hz), 7,26 (d 1H, J=8,09 Hz), 2,26 (s, 3H). API-MS m/z 469,1 ([M+H]+, calc. 469,1).
F 76 ΡΕ1635835
Actividade Biológica
Proteínas B-Raf, C-Raf e V599E B-Raf activas da sequência humana são purificadas a partir de células de insecto usando o sistema de expressão baculoviral. A inibição Raf é testada em microplacas de 96 poços revestidas com ΙκΒ-α e bloqueado com Superblock. A fosforilação da ΙκΒ-α na Serina 36 é detectada usando um anticorpo esp-cífico fosfo-ΙκΒ-α (Sinalização celular #9246), um anticorpo secundário IgG conjugado de fosfatase alcalina anti-rato (Pierce #31320), e um substrato fosfatase alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101).
Cada um dos compostos dos Exemplos 1-34 inibem a C-RAF do tipo selvagem a um IC5o desde 0,01 a 0,7 micromoles/litro e/ou B-RAF do tipo selvagem a um IC5o desde 0,04 a 1,5 microlitors/litro e/ou B-RAF mutante (V599E) a um IC 5o desde 0,006 a 1,6 microlitros/litro*
Exemplo Dl
Detecçâo da mutação T1796A no Gene B-Raf Humano
Iniciador de detecçâo: GATTTTGGTCTAGCTACAGA
Segundo Iniciador: GACTTTCTAGTAACTCAGCAG É isolado DNA genómico a partir de células humanas do da linha de células de melanoma usando um kit de DNA genómico GENELUTE mamífero (Sigma cat # G1 N 350) . As 77 ΡΕ1635835 reacções PCR são realizadas numa máquina PCR (MJ Research, Modelo PTC 100) num volume total de 50 microL usando o kit PCR Core da Roche (cat # 1578 553). A mistura de reacção de PCR contém 5 microL de tampão da reacção 10X, 1 microL de dNTPs 10 mM, 100-1000 ng de DNA template, 0,5 microL. Taq polimerase (2,5-5 unidades), 1 microL de um stock 32 uM de cada iniciador.
As condições PCR são como se segue: 95°C 3 minutos 94°C 1 minuto 50°C 30 segundos 72°C 1 minuto 35 Ciclos
72°C 10 minutos 4°C
Após amplificação, são misturados 8 microLs da mistura de reacção PCR com 2 microLs de ácido nucleicos amostra tampão de carregamento, [BioRad cat#l61-0767]. A amostra de 10 microL é carregada em agarose gel 1,5% [GIBCO-BRL cat# 15510-027] que contém 0,3 ug/ml de brometo de etidio [Pierce cat #17898]. Padrões de peso molecular [100 bp DNA-Ladder da Invitrogen cat#10380-012] são carregados numa via adjacente. O DNA é separado por electroforese em tampão TAE (Tris-acetato 0,04 M, EDTA 0,01 M, ácido acético glacial 0,02 M pH 4,8) [Roche cat #1666690] . As condições de electroforese são 120 volts durante 30-40 minutos. Após separação, o gel é exposto a 78 ΡΕ1635835 luz UV e é tirada uma fotografia num sistema de documentação Alphalmager2000.
Geralmente, são detectadas duas bandas no gel. A banda que migra mais rapidamente corre à frente do marcador 100 bp e representa os iniciadores. O DNA que resulta do mutante especifico T1796A da amplificação por PCR tem um tamanho previsto de 152 bp e migra entre o padrão 100 bp e o padrão 200 bp como previsto. O produto da amplificação PCR é confirmado por sequenciação. A presença do produto da amplificação PCR demonstra que a mutação T1796A está presente no DNA template. A ausência do produto de amplificação por PCR é evidência que a mutação está ausente no tecido da amostra.
Outras mutações B-RAF são detectadas por este método utilizando o iniciador de detecção e segundo iniciador indicado para a mutação nas tabelas seguintes:
SEQ ID NO: Segmento oligonucleótido do iniciador de detecção (5'->3') Mutação B-RAF 1 ACAGTGGGACAAAGAATTGA G1388A 2 ACAGTGGGACAAAGATTGT G1388T 3 GGACAAAGAATTGGATCTGC G1394C 4 GGACAAAGAATTGGATCTGA G1394A 5 GGACAAAGAATTGGATCTGT G1394T 6 ATTGGATCTGGATCATTTGC G1403C 7 ATTGGATCTGGATCATTTGA G1403A 8 GAGTAATAATATATTTCTTCATA G1753A 9 CAGTAAAAATAGGTGATTTG T1782G 79 ΡΕ1635835 (continuação)
SEQ ID NO: Segmento oligonucleótido do iniciador de detecção (5'->3') Mutação B-RAF 10 CAGTAAAAATAGGTGATTTTC G1783C 11 GTAAAAATAGGTGATTTTGGTG C1786G 12 GTAAAAATAGGTGATTTTGGTCG T1787G 13 GATTTTGGTCAGCTACAGA T1796A 14 GATTTTGGTCTAGCTACAGAT TG1796-97AT
SEQ ID NO: Segmento oligonucleótido do segundo iniciador (5 '->3') Mutação B-RAF 15 TGTCACCACATTACATACTTACC G1388A 16 TGTCACCACATTACATACTTAC G1388T 17 TGTCACCACATTACATACTTACC G1349C 18 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394A 19 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394T 20 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403C 21 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403A 22 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1753A 23 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1782G 24 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1783C 25 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG C1786G 26 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1787G 27 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1796A 28 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG TG1796-97AT
Lisboa, 10 de Março de 2010

Claims (7)

  1. ΡΕ1635835 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)
    em que Ri é um radical fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte ou um radical heteroarilo seleccionado a partir de um radical tiazolilo, um radical pirazinilo e um radical pirimidinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um substituinte, ou é um 3-piridilo substituído na posição 6; e R? é fenilo que é substituído na posição-3 por flúor, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior ou halo-alquiltio inferior; em que o termo "inferior" refere-se a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono; ou um N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1, em que Ri é um radical fenilo, 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimi-dinilo ou 3-piridilo.
  3. 3-Difluorometoxi-N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida; N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilami-no)-fenil]-3- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida; N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilami-no)-fenil]-3-trifluorometilsulfanil-benzamida; N-{3-[4-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N- [4-Metil-3- (4 — fenil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{3- [4- (3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino] -metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometoxi-benzamida; 3 ΡΕ1635835 Ν-{3- [4 - (3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilami-ηο]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-metil-3-(4-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 3-Difluorometoxi-N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-etilami-no)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-etil-fenil)-benzamida; N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[4-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(3—{4 —[6-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimi-din-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; 4 ΡΕ1635835 Ν-{3-[4-(6-Ciclopropilamino-piridin-3-il)-piri-midin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[4-(6-Ciclopentilamino-piridin-3-il)-piri-midin-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3- [4 - (4-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridin-5'-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(3—{4 —[6-(3-Dietilamino-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-Metil-3-(4—{6—[(piridin-4-ilmetil-amino]-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N- (3—{4 —[6-(2-Metoxi-etilamino)-piridin)-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-meti1-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 5 ΡΕ1635835 Ν- (3—{4 — [6- (2-Hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N- (4-Metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N- (4-Metil-3-{4-[6-(l-metil-piperidin-4-iloxy)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-([4,5']Bipirimidinil)-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidi-nil-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. 3-Dietilamino-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    3. Um composto com fórmula de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo consistindo de ΡΕ1635835 2 N-[4-Metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilami-no)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-Metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilami-no)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida;
  6. 6. Uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente que sofre 6 ΡΕ1635835 de uma doença tumoral caracterizada por uma via de sinalização da MAP quinase aberrante, compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade que é eficaz na inibição da quinase RAF, junto com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para usar no tratamento de um doente tendo uma doença caracterizada por sinalização excessiva através da via da MAP quinase. Lisboa, 10 de Março de 2010
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