PT1624878E - Utilização de composições que compreendem um componente estrogénico para o tratamento e prevenção da dor musculoesquelética - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM COMPONENTE ESTROGÉNICO PARA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DA DOR

MUSCULOESQUELÉTICA :ampo técnico da invenção A presente invenção refere-se à utilização de um componente estrogénico para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção da dor musculoesquelética num mamífero. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos para o tratamento ou para a prevenção da dor musculoesquelética num mamífero ao qual é administrado um. supressor de estrogénio seleccíonado do grupo composto pelos inibidores da aromatase, os análogos do GnRH, os ínibidores da cíclooxigenase-2(COX-2) , os inibidores da 17β-hidroxiesteróidd esidrogenase tipo 1, os progestogénios, os antiestrogénios e combinações destes. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 tipo de cancro de maior prevalência é o cancro da mama. Estudos clínicos e epidemiológicos mostraram que 60% dos tumores da mama em mulheres pré-menopáusicas expressam receptores de estrogénio e que aproximadamente 80% dos tumores da mama nas mulheres pós-rnenopáusicas são sensíveis ao estrogénio. Isto significa que são necessários estrogénios para o crescimento destes tumores da mama tanto em doentes pré-menopáusicas como em doentes pós-rnenopáusicas. Actuaimente é sabido que a formação in situ do estrogénio a partir dos precursores bíossintéticos do estrogénio nos tumores dá uma elevada contribuição ao teor de estrogénio nos tumores mamários. ram identi ilCâuâS â. .nda uma vari 0 r ade de condições S β Π S 1 V est 2Γ O 0; θ Π1 Ρ r O S G s pe rturb açõe S, e doer ças, entre as que clue m, ma s Ti g q Ο.Θ ma nerr a lirr i tat IV a, os cancros ute. mnos e ário me 1- a â hxper pias i a bemg na da pró soata, bróx des ut er ina s e a end cmetr. _ose efe] _ l,O Dl oiogi C O d C es orogé: rio na mama e noutros meptor do estrogénío (ER) , que é um eler mediado pe) de factores de .aanaos uma grande íamili induzidos. A partir da ligação ao seu receptor, o ligando in. a dissociação das proteínas de choque térmico do receptor, a dimerízaçâo do receptor, a fosfonlaçâo, e a ligação aos elementos de resposta ao ADN dos genes marcados. Após a ligação ao ADN, o ER regula díferentemente a transcrição dos genes marcados com ou sem outros factores de transcrição e co-activadores/co-repres sores. iranscnçao 0.0 i i

Os medicamentes que bloqueiam eficazmente a ligação do estrogénío com o seu receptor, os chamados antiestrogénios, sâo capazes de inibir os efeitos estimulantes da hormona na proliferação celular e, portanto, são utilizados no tratamento clínico do cancro da mama. Clinicamente, os tumores receptores positivos de estrogénío respondem com uma maior frequência aos antiestrogénios do que os tumores com uma insuficiência de um nível importante de receptores.

Um método alternativo para a prevenção do efeito estimulante do estrogénío na proliferação celular é o tratamento com um inibidor da aromatase. A aromatase é uma das enzimas P-450. Dita en z ima c a c a _L í za a a romat z a c a o do anel A do esqu el eto esterói 00 η o trai e cto bios s intét 1 co do esteróide come: çai p rj 0 desde 3 cr 1 V d G em o a ^ â Q G 18 1 3-1Θ y al do colesrerol. Mais exact amenoe, â a £ ase ca LdllZa a c c n versão da androste 000 1 0 Ό 3 em estron d. f a 'Ά. s ϊ m com o a conver. são d a testo: sterona em es L L â Q X ol Pc írtanoo, a aromatase é uma enzima que limita o nível da biossíntese dos últimos estroqénios. Os inibídores da aromatase são substâncias 2

que podem inibir a actividade catalítica da aromatase podem ser administrados em doses não tóxicas, para ii biossíntese do estroaénio. ae :ençac .Cl U CíiU~ XOz sei os o q r- rpr iplo o cancro da m idos da chamada pr >res aa aroma ias( :esi (anastrozo — r tamoxifeno, sós ou combinados / r um estudo 0 m 9 .366 doentes, demonstrou que o anastrozol e Γ d significa uivam ente superior ao tamoxifeno par a o tratamen to de mulhe res DOS- menopáusic as com cancro da mama precoce no que se r e f e i :e à sobrevivência contralateral un doença e a incidência cio cancro da mama (Lancet 2002 Jun 22; 359(9322) :2131-9) .

Adicionalmente, foi mostrado que o anastrozol é significativamente melhor tolerado que o tamoxifeno em relação ao cancro endometríal, à descarga/hemorragia vaginal, aos episódios cerebrovasculares isquémicos, aos episódios tromboembólicos e aos sufocos. No entanto, em comparação com o tamoxifeno, o anastrozol foi associado a uma incidência significantemente maior das perturbações musculoesqueléticas (definidas como dor esquelética, dor nas pernas, braços ou costas) e fracturas. A redução das concentrações de estrogénio no soro sanguíneo pode também ser reduzido com a administração de doses altas de progestogénio, análogo de GnRH, inibidores da ciclooxígenase-2ÍCOX-2) ou dos inibidores da 17 β-hidroxiesteróide desidroqenase tipo 1. No entanto, como no caso dos inibidores da aromatase, a supressão a longo prazo da produção do estrogénio endógeno com a administração destes medicamentos é associada a pronunciados o kh;

nesta fórmula Rj, R2, R3, R4 são de forma independente um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxi com 1 a 5 átomos de carbono.

Uma das substâncias estrogénicas representativas deste grupo conhecido é o 1,3,5 (10)estratrien-15a, 16a, Ιΐβ-tetrol, também conhecidas com os nomes de estetrol, oestretol e 15a-hidroxiestriol. O estretol é um estrogénio que é produzido pelo fígado fetal humano durante a gestação. Os níveis de estetrol não coniugado no plasma materno no fim da gestação são cerca E muito surpreendente que as substâncias estrogénicas presentes possam ser vantajosamente utilizadas no tratamento ou na prevenção da dor musculoesquelética em doentes que têm problemas de sensibilidade ao estrogénio sem compensar o efeito 4

Foi descoberto que as substâncias estrogénicas presentes exibem inversamente, uma afinidade relativamente baixa ao receptor ΕΗβ. Pensa-se que esta especificidade do receptor está de alguma maneira relacionada com a eficácia das substâncias estrogénicas presentes no método da invenção e, em particular, com uma actividade proliferativa muito baixa ou nula destas substâncias. Ainda assim, os mecanismos que governam as vias de sinalização do ER que são responsáveis desta eficácia continuam a ser pouco compreendidas, apesar dos consideráveis esforços científicos que estão a ser realizados nesta área. Ainda assim, é evidente que esta especificidade única pode explicar bem porque o componente estrogénico presente, ao contrário dos estrogénios habitualmente utilizados, pode ser utilizado de maneira adequada para tratar ou prevenir a dor musculoesquelética em doentes que recebem o supressor de estrogénío como parte de um tratamento de tumores sensíveis ao estroaénio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO p.Q; S 1 pl 'ITT! aspecto da invenção refere-se a ur i método z ratamento ou prever ição da dor musculoesquelética num mamí crO QUâi ΙΟΙ administ X 3 Q 0 um supressor de estroaénio SGleccio

GnRH, ínibidores da ciclooxígenase-2(COX-2) , os inibídores 17β-hídrcxíesteróide desidrogenase tipo 1, os progestogénios, os antíestrogénios e combinações destes, dito método compreende a administração de uma quantidade efectiva de um componente 3 estrogéníco, onde o componente estrogénico é substâncias representadas pela seguinte fórmula:

OH

na di ta fórmula Ri, r2, p[o f R. 4 são, de maneira independente, um átomo de hidrogé nio, um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxi cc ;m 1 a 5 átomos de car bono; pre cursores que possam libertar uma substância de acordo com a fórmula anteriormente mencionada quando são utilizados no método da presente invenção; e misturas de uma ou mais das substâncias e/ou dos precursores anteriormente mencionadas. Naturalmente, as vantagens oferecidas pela presente invenção podem ainda ser obtidas utilizando um metabolito das substâncias estrogénicas anteriormente mencionadas, ainda que seja preferido o emprego das ditas substâncias estrogénicas. Δ expressão "dor musculoesquelética" refere-se a uma sensa aguda nos mú s cul os das pern P Q ^ r traços OU cos lgS C esqi jeleto, espe cí 0 1γπ0 nr e nas articu fações. A expi '0SS5O rnusr :uloesqi i 0 _L Θ L 1 ca não c ompreende 3 osteopor ose, a qual efeito sec undár; -o mu i to conhe C1 d. O de um tra tame nto proio com supress >ores de est rogénio. 6 icia η. resenl .nvençao, nto do a expressí :ecido, n< iovc muit1 d 1 !cô cão das células 0 inconrr dada e prog ressiva. A expressão tumor compreende 0 s tumores malignos (por exemplo, 0 cancro da mama) assim como os tumores benignos ( rm 0 y exemplo, a 3 O^n0 τ 2Γ ί os ^ 5 A expressão "tumor sensível ao estrogénío" refere-se a um tumor cuja formação e crescimento são estimulados por estrogénios, diferentes dos componentes estrogénicos de acordo com a presente invenção, em especial o 17p-estradioi, o etinilestradiol, assim como os precursores e os seus metabolítos. A expressão "cancro", como é utilizada neste documento, refere-se a células que sofreram uma transformação maligna que as tornou patológicas para o organismo hospedeiro.

As substâncias estrogénicas da presente invenção não coincidem com os estrogénios biogénicos nem com os sintéticos que habitualmente são aplicados nas formulações farmacêuticas nas quais o anel com cinco membros no esqueleto esteróide compreende três substituintes de hidróxilo, em vez de zero a dois. Numa forma de realização especíalmente preferida, pelo menos um de Ri, Rz, R3 e R4 representa um grupo hidróxilo, o que significa que a substância de estrogénío contém pelo menos 4 grupos hídróxilos. Preferencialmente, o componente estrogéníco aplicado como componente activo na composição da presente invenção e um estrogenio denomí encontra de forrru oiogenico, :ural no coj e, um estrogenio que se r 0 c u rs ο r q θ um og én 10 0 rog énico OU uma m i stura destes D a. 0.0 (0 ^ 0 s t r og én los b rog é η 1 c 0 s p 2 a ão prese ntes c 0 fojdlTiH narural no corpo ta 1 e no c orp 0 femi nino , não é esper ado que se dêem efeitos cu nd ár -‘-Oó em especi al, se os n i v 0 i s de soro que r θ s j j. 1 a rn g a mr r~j i s t raça Q p pp O p r .a destes est rogénios n α o exceda 7 ;ncf :rac quí ;ao ae tu, R?,, k, átomo de h. menos dois, FA, R3 e R4 i pre-ei 'ida ae τ a â j_ j_ Z 8: Σ a P r θ s 0 n l 6 1 n v 0 π ç ct; t 'r O O 0 Γ -ica cor t ém quatre 1 gr upos hidróxx los . N Qâ 0Θ Γ6α. 0Za r a cxO f não mais de três d S 0 O átcrr Los de hidro gém 0. Ainda, na f 0 menc lona cia, Ri pref e renc ialmente represent rogéni 0 . N a dita fórm- ila, preferencia Imente mais preferencialmente pelo menos três dos grupos epresentam um átomo de hidrogénio.

Uni 1 O

Ki

De acordo com a fórmula as substâncias estrogénicas compreendem que vários enantiómeros, dado que os átomos de carbono Q transportam os substi tuintes do hi dróxilo são quírala .en activos. Numa forma preferida de realizar a invenção I substância estrogénica presente é 0 15a-hidróxi substitu íd

Noutra forma preferida de realizar a invenção, a subscância é o lba-hidróxi substituído. Noutra forma mais preferida de realizar a invenção, a substância é o lip-hidróxi substituído. As substâncias estrogénicas mais preferidas, são 15α,16a,17β-trihidroxi substituídos. Os outros átomos de carbono quiralmente activos no esqueleto esteróide dos componentes estrogénicos da presente invenção têm preferencialmente a mesma configuração que os átomos de carbono correspondentes em lip-estradiol e outros estrogénios biogénicos.

Numa forma preferida de realizar a presente invenção, R3 representa um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxi. Noutra forma preferida de realizar a invenção, os grupos Rx, R: e R4

1 T71 dã substância 0 O 1,3,5 (10)-estdirieno-3, 15a, 1 6a, 1 rol í estetrol) 8 supsrancra: e estrcgenio que no presente método c Estes precursores são capazes de

ct L.. i__L V L·. Oiuip conversão m .D0.

α Cl SS

illC mio anienormente menc: método, por exemplo, como resur :tabólica. Estes precursores seieccionaao; lo ipc ΟΘΓ1c a o o s X d S de estr O Cf é Π x o de presente invenção, onde o ato mo de X O de pe. _o menos um dos grupos hidróxilos foi ido por um radical a cilo de um hidrocarboneto de ácido roo, ác ido sulxónico ou ácido sulfâmico de entre um e imente suostân hrdrogé - UD Stl l Q2 .co, ácido su vinte e cinco átomos de carbono; tetrahiarofuranil; i rn o 0 n a Pita tetrahidropiranii; ou um resíduo glucosídico de cadeia linear ou ramificada que contém entre uma e vinte unidades glucosídicas por resíduo. Exemplos típicos de precursores que de acordo com a invenção podem ser utilizados de maneira adequada são os ésteres que possam ser obtidos pela reacção dos grupos hidróxilos das substâncias de estrogénio com substâncias que contêm um ou ma is grupos carbóxi (M+-000), onde MT representa um hidrogénio ou um catião de metal (alcalino). Portanto, numa forma especíalmente preferida de realizar a presente invenção, os precursores são derivados das substâncias de estrogénio, onde o hidrogénio de pelo menos um dos grupos hidróxilos fórmula tenha sido substituído por -CO-R, onde R é um radical de hrdrocarboneto que compreenda entre um e vinte cinco átomos de carbono. R preferencíalmente é hidrogénio, ou um alquil, de carbonc dí cai ,1 que compreende entre um .nt 0 método da presente invenção pode ser adequadamente utili para tratar ou prevenir a dor musculoesquelética associada tratamentos farmacêuticos baseados num supressor de estrogé em particular aos tratamentos que utilizam a administr continuada de um supressor de estrogénio durante um períod< pelo menos 1 mês, em particular pelo menos 2 meses e, particularmente, pelo menos 4 meses. Os supressores zado aos 1 s 9 regues para prevenir a enos, especi alrnente o πβ- >génío em te eidos que S o O estrogénios. Isto pode ser do receptor de estrog énio : exemplo o tamoxifeno, r G G - Σ cx Q ± O _L θ 6 S οΓΟΠώ

sQcQUd0.θ.ίϊ1ΘΠH 6 GDI através de um anti impedindo a produpc rgenios enao; res de estr< induzido por o "blogueio" d ogemo como por ndógena do 17β- 01 â cl £ OITlã L 3 S Θ , a J U Ci d de um imí C-n p u .Mi, os inibide da 17(1 5-hidroxies o progesLogénio, anál ciclooxipenase-2 ÍCOX- . o )u aoí

As vias biossintéticas que estão envolvidas na produção endógena do estrogénio biogénico mais importante, isto é, o 17 β-estradiol, podem ser representadas da seguinte forma:

AndrógenosAromatase *— +

Prostaglandina PGE2 + 17 β estradiol A. COX-2 17 β HSD tipo 1 17 β HSD tipo 2

Estrona (E1) Ácido araquidónico

Sulfatase

Sulfotransferase

Sulfato de estrona

Como é evidente hidroxiesteróide produção endógena da aromatase e dc do diagrama desidroqenase de l?P~estrad 17p-hidroxie£ tipo i são enzimas cha ol. Consequentemente, a in :eróide desidrogenase tipo 10 tecidos reduzirá automaticamente a produção do 1ζβ-estradiol na mesma. O diagrama mostra ainda que a prostaglandina PGE2 pode estimular a activídade da aromatase. Consequentemente, a inibição da ciclooxigenase- 2 (COX-2), a enzima responsável da produção endógena da PGE2 a partir do ácido araquidónico, provocará uma redução automática da activídade da aromatase e a correspondente redução na síntese do estrogémo.

Assim, podemos concluir que os ínibidores da aromatase, os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2), assim como os ínibidores da 17β-Αίdroxíesteróide desidrogenase tipo 1 podem ser utilizados de maneira adequada para reduzir a produção endógena dos estrogéníos. Ά aromatase cataliza a aromatização do anel A do esqueleto esteróide na via biossintética do esteróide. Maís exactamente, a aromatase cataliza a conversão da androstenediona em estrona, assim como a conversão da testosterona em estradiol. Assim, a aromatase é uma enzima que limita o nível da biossíntese dos últimos estrogéníos. Os ínibidores da aromatase são substâncias que podem inibir a activídade catalítica da aromatase. No contexto da presente invenção, os ínibidores da aromatase são substâncias que podem ser administradas a animais e, especíalmente, a humanos, em doses não tóxicas para a inibição da biossíntese do estrogénío.

Ho j e em dia, são comercializados uma série de inibidores da aromatase, e que incluem substâncias como por exemplo a amínoglutetimida, o anastrozol, o exemestano, o vorozole, o letrozol, o fadrozol, o finrozol, a rogletimida, o atamestano, o formestano, o liarozoie, YM 511, TZA-2237, CGS 16919Ά e Mem 11066. Em primeiro lugar foi descoberto a aplicação dos inibidores da aromatase nos métodos de tratamento do cancro da amo em ao s e 1 ULlilZ a aos n 0 1 a acamen to da e / v-r tilítv Soe: A : : r y ^ b R * 6 9 1 ‘S } f : caso ie ur Ca 0 í í do me0rio se pós-ir com um ini oído: : da e. 0 pr 0 f 1 p az se 0 inibi do Γ da â Σ orna 0 α os inioiac 'ornei r e s o s o. ^ ; S { K Ã ' / ãè ΓΡ r convpostio pelo ani ietrozol, o faci: combinações destes. ite método é especialmer é seleccionado do gri zoi, o exemescano, o formesoano, , orecursores destes inibidores .genase (COXj, também nnecida como prostagiandma ( à membrana responsável pz A Cl ( sintas? oxidação do ácido araquidónico em prostaglandinas que foi : identificada em primeiro lugar há maís de 20 anos. No entanto n: década anterior os progressos que tinham sido feitos foram os d; compreensão do papel das enzimas da cicloo condições patofisioiógicas. Duas isoformas foram identificadas, e referidas como COX-1 mziiíia 1 _gadí de rotina :omo lugares da inflamação) por vários mediadores como po factores de crescimento, citoquinas e endotoxinas igenase em varias da cicloox igenase e COX-2. A enzima ula várias f ij n c õ e s e vascular e a zida (isto é, nos como por 0 X 0TTi"Q J_ 0 i-inflamatórios não esteróides (NSAiDs) produzem

ereitos terapêuticos produz as prostagla isoforma CC zm a inii içao aa cox, que e a enzima que nas. Os NSAIDs mais habituais inibem a assim como a isoforma COX-2 da ciclooxigenase. A ão selectiva da isoenzima COX não conduz apenas a s terapêuticos benéficos mas também a uma sér )X - .. d

Lu t celecoxib; lΓ Θ C Ο X1 b / O 61 nimesulida; a xempios 0.0 inibicioires seiêctivos cia COX etoricoxih; o meloxicam; o etodolac; o lurr :fiunomida; o tilmacoxib e a flosulida. 0 C O X 1 D r em 12 exemplos dos iníbidores da 17β-hidroxiesceróíde desídrogenase 9 -Γ3' 17'beta-í dihidroxi}-11,3',5' (10' )-estratieno-loalfa-yl]

Os progestogéníos secreção endógena levonorgestrel, que podem ser utilizados para suprimir de estrogénios incluem: A progesterona, ) norgestímato, a noretísterona, didrogesterona, a drospirenona, o 3-beta-hidroxidesoaestrei, o 3-keto desogestrel (=etonogestrel), o 17-deacetil norgestímato, a 19-norprogesterona, a acetoxipregnenolona, o alliiestrenol, a anagestona, a ciormadinona, a ciproterona, a demegestona, o desogestrel, o dienogest, a didrogesterona, a dimetisterona, a etisterona, o diacetato de etinodíol, o acetato fluorogestona, o gastrmon, o gestodeno, a gestrinona, a hidroxi-metil-progesterona, a hidroxiprogesterona, o Imestrenol (=linoestrenol), a medrogestona, a medroxiprogesterona, o megestrol, o melengestrol, o nomegestrol, a noretindrona (=noretisterona), o noretinodrei, o norgestrel (inclui d-norgestrel e dl-norgestrel), a norgestrienona, a normethisterone, a progesterona, o quingestanol, a (17alfa)-17-hidróxi-11-metileno-l9-norpregna-4,15-dieno-20-yn-3-ona, a tiblona, a trimegestona, a algestona acetofenída, a nestorone, a promegestona, os estéres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hídroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinii-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona oxima. Especialmente adequados são os progestogemos seleccionados progesterona, o desogestrel, dienogest, o levonorgestrel, o drospirenona, a trimegestona, destes progestogéníos e as suas ao grupo composto p· o etonogestrel, o gestodene, norgestímato, a noretisterona, a didrogesterona, os precursoí misturas. a cio estrogenic endogeno incluem a normona gonacicc magonisias do nciuerri o Gn RH, anirelix, o ce ombπnacoes c 6 S t 'nRH. Exemplos de análogos do GnRH ade buserelina, a leuprorelina, a goserel: ibem aíimda de com os sem activar todas 0> ω interaccão entre os js antiestrogenios sao suDscancxas que e re 06 ptores de r e sp os tas que e s u r ogénios e 0 ut iilizada n qu 0 não act de estrogéníos dos mamíferos são características da >s e esses receptores. A expressão antiestrogénio, como é utilrzada na presente invenção, compreende os antiestrogénxos am a resposta do receptor de estrogénio ("verdadeiros" antagonistas) assim como os antiestrogénios que podem activar uma resposta do receptor de estroaénio selectivo. amplos de "verdadeí: antiestrogénios incluem o 1CI 164384, o ICI 182780, o ZM 189154, o EM-800, e o RU 58668. Os antiestrogénios que activam a actividade do receptor de estrogénio selectivo incluem o tamoxifeno, o raloxifeno, o toremifeno, o idoxifeno, o droloxifeno, a nafoxidina, o oxifeno, o MER 25, o EM-652, o clomifene, o ciclofenrl, o lasofoxifeno, o arzoxifene, o levormeloxifeno, o zindoxifeno, o LY 117018, o LY 326315, o ZK 119010, o LY 357489, o GW 5638, o GW 7604, o TSE-424, o FC1271a e misturas destes. 0 método da presente invenção é especialmente efectivo se o antiestrogénio foi seleccionado do grupo composto pelo ICI 164384, o ICI 182789, o raloxif eno, o tamoxifeno, os precursores destas substâncias, e as suas misturas. nMais preferencialmente o antiestrogénio é .eccionado ICI 182789, ni stures io grupo composto peio tamoxireno, o os precursores destas substâncias T~

Δ O P

Numa forma particuia mente prererida de π invenção, o supressor de estrogénio empregue e seieccioi ac 14 grupe composto pelos inibidores da aromatase, os análogos oc GnRK, os inibidores da ciclooxigenase-2(CCX-2), os inibidores oa l~P-hidroxiestercide desidrogenase tipo 1, os progestogénios e as combinações destes. Estes supressores de estrogénio têm em comum que podem inibir a secreção endógena dos estrogénios. hs vantagens da presente invenção são especialmente notáveis quando o componente estrogénico da presente invenção é administrado para tratar ou prevenir a dor musculoesquelétíca provocada pela administração de um destes inibidores da secreção do estrogénio. Possivelmente isto é devido ao facto de que estes inibidores, contrariamente aos antiestrogénios, não impedem a interaeção do componente estrogénico da presente invenção com o receptor de estrogénio. Numa forma ainda mais preferida de realizar a invenção, o supressor de estrogénio é seleccionado do grupo composto pelos inibidores da aromatase, os análogos do GnRH, os progestogénios e as combinações destes.

Mais preferencialmente, o supressor do estrogénio é um inibidor da aromatase. Geralmente, os inibidores da aromatase produzem uma dor musculoesquelética ma is severa que a produzida pelos antiestrogénios, os progestogénios, os inibidores da ciclooxigenase-2(COX-2), os inibidores da 17p~hídroxiesteróide desidrogenase tipo 1 e os análogos do GnRH. Portanto, é considerado que a (co)administração do componente da presente invenção é especialmente eficaz na supressão da dor musculoesquelética induzida pelos inibidores da aromatase.

Numa forma particuiarmente preferida de realizar a invenção, o método compreende a co-administração de um supressor de estrogénio com um componente estrogénico da presente invenção. Esta co-administração pode ser efectuada administrando uma única formulação que contém o componente estrogénico e o supressor de estrogénio ou, de forma alternativa, estes princípios activos podem ser administrados separadamente. No caso de que estes princípios actívos sejam administrados separadamente, é 15

que estes sejam libertados com a mesma frequência, uma vez ao dia. É também preferido que eles sejam administrados de maneira essencialmenre simultânea. Ma is preferencialmente, os dois princípios activos são administrados utilizando o mesmo modo de administração, preferenciaimente, a administração oral.

Como foi anteriormente mencionado neste pedido de invenção, os rnibidcres da aromatase, os análogos do GnRH, os inibidores da ciclooxigenase-2(COX-2j , os inibidores da lip-hidroxiesterórae desidrogenase tipo 1, os progestogéníos podem ser empregues para impedir a produção endógena do 17p-estradioi e da estrona. No presente método, estes supressores de estrogénio são preferenciaimente administrados numa quantidade suficiente para reduzir a concentração do soro do 17P~estradiol no mamífero a uma concentração inferior a 10 pg/ml, ma is preferenciaimente inferior a 5 pg/ml.

De acordo com uma forma particularmente preferida de realizar a presente invenção, esta emprega a administração intravaginal ou mtra-uterina de progestogénio para impedir a estimulação endométrica pelo componente estrogénico. Preferenciaimente, esta administração local do progestogénio é combinada com a administração sistémica do componente estrogénico. Noutra forma de preferida de realizar a invenção, o método combina a administração intravagínal ou intra-uterina de progestogénio com a administração por outra via de um supressor de estrogénro. O presente método é especialmente eficaz quando a administração é continuada durante um período prolongado. Habitualmente, c método compreende a administração continuada do componente estrogénico durante um período de pelo menos 5 dias. Preferencialmente, a administração continuada durante pelo menos 30 dias, mais preferencialmente durante pelo menos 90 dias. 16

De acordo com a presente invenção, o componente estrogénico pode ser administrado entérica ou parenteralmente. A expressão "administração parenteral", como é utilizada neste pedido de invenção, compreende a administração transdérmica, intravenosa, intranasal, intravagínai, pulmonar, bucal, subcutânea, intramuscular e intra-uterina. A expressão "administração enteral" compreende a administração oral assim como a recuai. Preferencialmente, o componente estrogénico é administrado por via oral, intranasal, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, mt ravaginal, intra-uterina, pulmonar, bucal ou rectal. Numa forma particularmente preferida de realizar a invneção, o supressor de estrogénio e o componente estrogénico são administrados da mesma maneira, sendo a mais preferida a por via oral. A expressão administração oral, como é utilizada neste Pedido de Patente, compreende ainda a administração por sonda gástrica. A administração oral, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intranasal, rectal, bucal e pulmonar é a ideal para (pelo menos) uma administração diária. A administração transdérmica é vantajosamente aplicada com frequências de entre uma vez ao dia e uma vez por mês. As administrações intravagínal e intra-uterina são vantaj osamente realizadas com frequências de administração de entre uma vez por semana e uma vez por mês. A administração subcutânea e intramuscular são ainda vantanosamente efectuadas na forma de injecções de libertação prolongada (depósito) com intervalos de entre uma semana e seis meses, preferencialmente com intervalos de entre quatro semanas a três meses.

Por razões de conveniência, o método da presente invenção preferencíalmente utiliza intervalos de administração diários, semanais ou mensais. São particularmente preferidos os regimes que empregam uma administração oral, subcutânea, intravenosa, ou intranasal diária, transdérmica semanal, ou administração intravagínal ou subcutânea mensal. 17

imzranasai, transdérmica, subcutânea, intramus cucai. No caso qo cancro da mama, coce seu v a n iam o s o supressor de esrrogénío seja locaimente disuribuído, exemplo, por meio de administração transdérnica. O método da presente invenção pode ser utilizado de maneira adequada para tratar ou prevenir a dor musculoes quelétrca associada ao tratamen to (profiláctico) de diversos t umorss sensíveis ao estrogénio ), incluindo o cancro da mama, o cancro

uterino, o cancro dos ovários, a endometriose, as fibróides uterinas, a hiperç )lasia benigna da próstata e o meianoma. A expressão "cancro uterino" compreende o cancro endornétrico e o cancro do cérvix. Consideramos que o método da presente invenção é especialmente adequado para tratar ou prevenir a dor musculoesquelética em mamíferos com cancro da mama ou cancro cio endométrio. 0 método da presente invenção é empregue mais vantajosamente em mamíferos, em particular em mamíferos fêmeas, com cancro da mama. 0 método de acordo com a presente invenção pode s e r adequadamente atiiízado para tratar m amíferos, como por exemp lo gado bovino, animais domésticos e, em especial, humanos. a método tanto p ode ser utilizado para tratar fêmeas como mach os (por exemplo, a niperp lasia da prost áta) , sendo os resul taci os melhores obtidos com as fêmeas. 0 método pode ser aplicado vantajosamente em fêmeas pré-menopáusicas, perimenopáusícas e pós-menopáusicas. Mais preferencíalmente, o método da presente invenção é utilizado para tratar fêmeas pós-menopáusicas.

Noutra forma de realização preferida, o método da presente invenção é utilizado para tratar um doente receptor de

estrogénio positivo. A expressão "doente receptor de estrogénio 18 positivo" refere-se a um doente com tumores cujo crescimento é estimulado pelo 17P~esuradíol.

Independente à forma de administração, o componente estrogénico é preferencialmente administrado numa quantidade eficaz para conseguir uma concentração em soro sanguíneo de pelo menos um nanogramo por lirro, rnais preferencialmente de pelo menos 10 nanogramos por litro, mars preferencialmente pelo menos 100 nanogramos por litro. Geralmente, a concentração resultante no soro sanguíneo do componente estrogénico não excederá os 100 μα por litro, preferencialmente não excederá os 50 pg por litro, mais preferencialmente não excederá os 25 pg por litro.

De acordo com o método da presente invenção, o componente estrogénico é habitualmente administrado diariamente numa quantidade inferior a 1 mg por kg de peso corporal, preferencialmente inferior a 0.4 mg por kg de peso corporal. Para obter um impacto significativo a partir da administração do componente estrogénico, é aconselhável administrar uma quantidade diária de pelo menos 1 pg por kg de peso corporal. Preferencialmente, a quantidade diária administrada deverá ser de pelo menos 5 pg por kg de peso corporal. A administração oral do componente estrogénico é preferencialmente efectuada numa quantidade diária inferior a 400 pg por kg de peso corporal, preferencialmente a uma quantidade diária inferior a 200 pg por kg de peso corporal. Para obter um impacto significativo da administração do componente activo, é aconselhável administrar por via oral uma quantidade diária de pelo menos 2 pg por kg de peso corporal. Preferencialmente, a quantidade diária administrada por via oral deverá ser de pelo menos 5 pg por kg de peso corporal. No método da presente invenção, em especial quando é utilizado em humanos, habitualmente o componente estrogénico é administrado numa dose 19 . ϋ b mg e , l IG. G T~) y G. ' r i na te : ΓΧαΧΧΓΠα QX3.XXâ )aixo de 20 ma. :e, de peio men mantida abaixo ame - 0 s 0 η ί ad m 1 Π1 S L reçac Q0 uma qu G n L X Ci G ae erecrr Vd d( componen 7 0 Θ 3 r r og én rco a mamífero que necessite ; S t a terapia. A qu G Π t i Ciô. de necess cl Γ ld pCl 1 â ser 0 7 0 ctiva S Θ I Γ α a - Gi _ f0I6nt6 de ΐ n d 1 ví du o para x n di víduo e ssrs dete rminada P or fa ctores co mo PC r Θ 2 cer ip lo o se. <o do indi víduo, a massa cor pC r ai r "J -1-α de ad m X Π1 s t laÇSO Θ â 6 ficácia especí fica do component e θ s l, x o g θ n x c o :ado. O método da presente invenção, especialmente quando é utilizado em humanos, o componente estrogénico é habitualmente administrado por via oral numa dose média diária de enr :0 mg, preterenciaimei g £2 7 de T5 Φ I.....J o ios U 1 mg . de entre 0.05 e 10 mg. Igualmente, a dose parenteral diária deverá preferencialmente menos 0.05, mais preferencialmente de pelo menos Habitualmente, a dose média parenteral máxima diária é mantida inferior a 40 mg, preferencialmente inferior a 20 mg.

Ha b it U a Imen te r O SUp ressor de estrogénío é administ rado nu Xiâ qu G n t id ade de Ή ( ilo me nos 0.0 1 mg . Preferencialmente, o supress or de 0 Q tr oqén Ί 0 é admin istrado numa dose média d láría ent r e 0.2 a 3 . 00 μ g po r kq de p e s o cor por a 1. Preferencia lmente, e le deve rá s e r a dm X Ti X s X r 5Q( i numa q uâiiti dade média diária entre 0. 5 a 2.0 c n pg P cr kg de peso corpo ral . Nos humanos, 0 qnrj γ essor ci e e s t r o o e n i o média diár: 200 ma. administrado de maneira adequada numa entre 0.01 a 300 mg, preferencialmente er mmatase realizar a mvença ima quantidade equí uma 20 oral de pelo Ti 0 Π O S 0 . u o mg d0 anastrozolf ma i s pr de peio menos n i i ng o.0 an astrozol e, mais Ό T ef er 3 mg de anastrozol. Habitua Ine nt0 / íamims iraao .da cu

3- r OitÍÔ L 3 S Θ QUÍ nao ei equivai 0 U t Θ a uma d ose orai de 3 0 mg 0 e anastrozol, prefere ncialri tente que n ão excede o equivalente a G θ Z 0 TlG QG anastrozol mais pre ferenciaimente a uma dose orai de 10 π .g. Noutra forma preferida GG ΓθαίΙΖά r a invenção, o anti esr roaénG administrado numa quantidade equivalente a uma dose oral dc pel o menos 1 mg de tc men os 4 mg d e t amoxi men os 6 mg de tamo adir í D istr ado r uma quan dos e oral de 200 mg 0XC 0 d e o equi vale nte c ma i cr pref erenc ialrr 0 H10 A i nv encã o é a inda ilus jxifeno, mais preferencialmente de pele o antiestrogénio é o equivalente a uma imoxireno, uma dose oral de 120 mg de t uma dose oral de 80 mg. lustrada com os seguintes exemplos.

OS

EXEM

Com o fim de avaliar o efeito das substâncias estrogénicas presentes nos tumores, o estetrol foi testado em ratos com um modelo de tumor induzido por 7,12-dimetil-benz íaíantraceno

é um modelo geralmente aceite com valor preditivo para agentes antitumorais em humanos. O crescimento dos tumores induzidos pelo DMBA depende do estradiol produzido endogenamente ou dos estrogénios e da prolactina administrados exogenamente {Sylvester et al. , 1982, Câncer Research, 42 , 4 943-4 947; . A efectividade dos tratamentos antitumorais foi demontrada no 21 MB. d igswc - ame Xlf eno i Hol lingswc r l n st a1. 1 998, Breast Câncer Kesear C Γ ancí Tre atment, 47, 63- 7 0 ), os proges’ ;ogénlos (Ke9 5/ bur . .T Ca ncer, 15,12- i 5- -1251; Russo et al . , 198 ' J d Íw1 1 i 1' hf S t. ’ 1 -l _L Z. -13' / 0 os anã! oc jos do GnRH Hollingswert h et a 1 . , 1 9S r- / 3 res st Canc :er R e s e a r c h ai 1Q i ΓΘ3 ίίΓΓιθΠ t t 47, 63-70) .

Oitenta e quatro ratazanas fêmeas Sprague-Dawley (Harlan, Holanda) foram postas numa jaula, mantidas doze horas num ambiente escuro e doze horas num ambiente com luz, e alimentadas com uma dieta sem soja (SDS Inglaterra) e água ad libitum. Os animais eram pesa do s; semanalmente. Uma semana antes cia indução Cl Ο θ' gg 0 i noma mamário, doze animais (com quarenta e três dias de idade) foram cí rurgi camente cast rados via a extrac r- S p· C 0 c; ovários. A todos os animais com cinquenta dias de idade, foi-lhes administrada uma dose oral única de 16 mg de DM BA para induzir o desenvolvimento do tumor. Seguidamente os animais foram distribuídos em sete grupos (n=12), recebendo placebo ou o sequinte tratamento: * Grupo 1: Os animais receberam um tratamento oral de placebo com 3.0 ml/kg/dia de excipiente líquido (20% de solução peso/volume de hídroxipropil-beta-ciclodextrina em água);

Grupo 2: Os animais cirurgicamente castrados receberam o tratamento de placebo com 3.0 ml/kg/dia de excipiente jri actmin

Os animais receberam o tamoxifeno anl ido oralmente numa única dose diária de mq/kq; 9? 1

Grupo 4: Os animais receberam etinilestradiol (EE) oralmente numa única dose diária de 0.025 mg/kg; 1OC :eb iurr .a ae 0 ΓΠ Q / ET ^ óeram este! mq/kq; e uru po o: us animais única dose diária de

(_j £ 12 JD G llíTlâlS Γ6Ο0)3'ΘΓαΓΤί 6SÍ única d ose diária de 2 5 mg/kq. ri S dc s e s de o E e os E 4 es tavam ba. seadas nos QSuC S 0Θ es tUQ 0. Π I " 0 T iores, os quais r to s t r a /am a equ ipotência de 0 . j Z u m g/k g/d 1_A -w EE e 0.5 mg/kg/día de em mode los agonis ticos de P rev enç da re absorçã o óssea, prever ição dos sufocos e da quer 3 L mi 2 3Ç V 3 Q ί Π dl 1 · d mesma man eira, as doses Oe 0.iz q mg / kg /di 3 ÚD -—· EE de 2 . 5 mg/kg /dia de E4 most raram equ ipotência H 3 0 S tro ge nic ida aos vivo na prevenção da reabsorção óssea, na prevenc socos e da queratmizaçâo vaginal.

Durante o período de tratamento de oito semanas, a emergência de tumores palpáveis e o número de tumores foram semanalmente determinados. No final das oito semanas, na necropsia, foram realizadas as medições finais. 0 número de tumores detectados na necropsia estão representados na figura 1 . Como é claramente demonstrado pela ausência de tumores nos animais ovaríectomizados (grupo 2) , o desenvolvimento dos tumores esperado, neste modelo o tamoxifeno mostrou também propriedades iflLit UmOralS pela i: nbição do de s env olvimento dos 10 TTi q r 0 s mamár ios. Su rpreende ntemente f e cont r a r í ame nt e ao ef e ICC obser vado com a dose O o aio G. e u . 1 o d m( i/kg/dia oe Eo, o E4 n uma d O S 0 a goní stica equipote nr e de o r a elimi nou consi deravelme noe o d gqorpjQ ) - ime ntc do tumor mamá no. A d n oe que, esta do se p a r t icular d 0 E4 foi tão efec uiva como o 23 ia prevencac rescimento aos

1 2 3 4 Grupo 5 6 7

Figura 1. Número de tumores por grupo de tratamento (n= 12) írupo 1: Tratamento .iquicio; com 3.0 ml/kg/dia de excxpierr irupo 2: Animais castrados cirurgicamente que receberam ur tratamento de placebo com 3.0 ml/kg/dia de excipiente liquido; irupo 3: 3 mg/kg/dia de tamoxifeno por via oral; upo 4: 0.025 mg/kg/dia de etinilestradiol (EE) poi ora. "upo 5; 0.125 mg/kg/dia de EE por via oral; 'upo 6; 0.5 mg/kg/dia de estetrol (E4) por via oral; /kg/di

)O2Γ VIS ΟΣ<3 -L J

Um ensaio clinico aleatorízado, controlado com placebo e em dupla ocultação for realizado para demonstrar que o estetrol 24 .oesquei

rm Cia rriauL a QU9 t. ΘΪΤ; rogénio S θ X Θ C C X onadas Ό Γ\ X ϋ f gS6 C X i S Ο Ο θ Π L Θ S DOS^lê^CpãUS ’ rphPT rrpfHfpcpfo n r c lacientes postmenopausicas com um cancro luaaaments .oteraoeui tratadas cirúrgica, quimioterapêutica e/ou jmente, com uma histologia do tumor positiva ao tinham contra-inc Q U Θ receptcr de estrogenio lo me {/) 0 c de dor dor nas fa se de ;xe: npl O 8. tratamento esteróide, e que estavam a ser tratadas com um antí estrogénio ou um inibidor da aromatase durante pe.' tres meses e que se quexxevarn que sorriam musculoesquelética {definida como dor esquelética, pernas, braços ou costas) . Além de que, durante a selecção foram excluídos outros diagnósticos, como por artrite reumatóíde e/ou outras doenças esqueléticas ou doenças articulares ,

:acao de A

As doentes participaram num estudo clínico com uma di semanas e foram aleatorízadas da seauinte maneira: ipo 1 (n=10)

As doente s continuara m com o tratamento de anties crogénio que est avam a r eceber pre V X amen t Θ ao período do estudo e recebe r am dur ante s ei s semanas a d i c x onaZ .mente um t rat amento oral diá c om 4 mq de estetrol ou de um placebo. C o c, o doeni es começa ram um tratamento oral com 4 mg/día de estetrol e cinco doentes com um tratamento de placebo. Após um período de lavagem de três semanas, durante o qual o tratamento de antíestrogénio continua e nã c 0 adir .ini strado π 0 n hum t ratame nto 8 CÍ X C x onal de es tecrol nem cie p 1 ace K .kx \J r (~\ escudo 0. C 0X808 mento foi reini ciado. Seg XI - mamente, dura n te 6 S Θ manas 8 S 0.0 81 i x Θ S Q ue receb Θ Γ 8ΓΓΙ P iâC Θ i. no foram r rat 8. O u x c ΟΓΓι 4 mg/ dia de estetrol Ο Γ 3 X e 8 S G. o ices que r ece fc θ Γ 8 O! 0 S 10 n- H 0 1 ........1 o o m piaceb o, dep 01S Q O Q u. al o 0 S tud 0 foi dado 25

Grupo 2 ;n=10;

As doentes continuaram com o tratamento do inibidor da aromatase que estavam a receber previamente ao período do estudo e receberam durante sets semanas adicionalmente um tratamento oral diário adicional de 4 mg de estetrol ou de um placebo. Cinco doentes começaram um tratamento oral com 1 mg/dia de estetrol e cinco doentes com um tratamento de placebo. Após um um período de lavagem de três semanas, durante o qual o tratamento do inibidor da aromatase continua e não é administrado nenhum tratamento adicional de estetrol nem de placebo, o estudo do tratamento é reiniciado. Seguidamente, durante 6 semanas as doentes que receberam placebo foram tratadas com 4 mq/dia de estetrol oral, e as doentes que receberam estetrol, com placebo, depois das quais o estude foi dado por finalizado.

Os indivíduos visitam o centro de estudo uma vez por semana, durante as quais as doentes são vigiadas de perto pelo seu médico assistente. Em todas as consultas, foram realizados reconhecimentos físicos exaustivos, foram recolhidas amostras de sangue for completado questionário, dirigido especificamente para a sensação da dor muscoloesquelética numa escala gradual, assim como queixas climatéricas. Os objectívos principais do estudo são a melhoria da dor muscoloesquelético e a redução das queixas climatéricas, enquanto que os objectívos secundários são a progressão clínica do tumor e as mudanças dos marcadores tumoraís.

Os resultados deste estudo mostram uma associação benéfica entre a administração do estetrol e a intensidade da sensação da dor musculoesquelética, assirn como com a existência de queixas climatéricas como por exemplo sufocos. No subconjunto aas doentes com cancro da mama que receberam de maneira concomitante tratamento com antiestrogénio e estetrol, o valor médio da sensação de dor musculoesquelética durante as semanas de 26 rratamento foi significantemente inferior ao do subconjunto que recebeu de maneira concomitante o tratamento com sntiestrogénic-e o tratamento com placebo. Da mesma maneira, no subconjunto das doentes com cancro da mama que receberam de maneira concomitante o tratamento com o inibidor da aromatase e do estetrol, o valor médio da sensação da dor muscuioesquelética durante as semanas de rratamento foi srgnificantemenre inferior ao do subconjunto que recebeu de maneira concomitante o rratamento com o inibidor da aromatase e o tratamento de placebo.

Além de que, as respostas aos questionários mostraram uma redução generalizada das queixas climatéricas em doentes que receberam um tratamento adicional com estetrol. Estas mudanças benéficas tenderam a ser mais acentuadas para o grupo das doentes que receberam o tratamento de esterrol combinado com o tratamento inibidor da aromatase.

Em comparação com valores da base de referência e os dados de recorrência tumoral para as fases de cancro da mama I e II, a progressão clinica do tumor e dos marcadores tumorais não mostraram mudanças negativas consideráveis durante o tratamento com o estetrol. Destes resultados podemos concluir que a combinação de um supressor de estrogénio e com o estetrol pode ser vantajosamente empregue em doentes com cancro da mama pós-menopáusicas para prevenir a existência da dor muscuioesquelética e queixas climatéricas.

Exemplo 3

Utilizando o método como é exposto no exempl clinico aieatorizaao, controlado com placebo em foi realizado para mostrar que o estetrol muscuioesquelética em doentes com cancro que receberam um tratamento rnenopáusicas estrogénio. o 4, um e dupla ocul reduz a da mama supressor nsaio tacãc dor pré- do 27 .cif do a a oração do '0 O T meios quírn icos, ou rj çq H ' .oterap êuti CGS f ou foi rn duzida de ma nerra por meio Qg χχτη ana logo ho GdR i. Os resultados ob tidos aos result a dos clí nicos descr itos no exemp j p 4 em c a n c c:a mame aara as doentes pos-menopa combinado com o este U este s que um supressor de estrogénio ol pode ser vantajosamente empj doentes pre-menopausicas com cancn existência da dor muscuioesauelética da mama pa -Cl Ç. 'P' r cempio ensaio clín ico aleato ri z oci litdÇâO, cru Zad.O f T Ο X r e a ada -cional com estetrol r ias da mama, que receberam um j, controiaao com pxaceoo em oupia zado para mostrar que o tratamento ias doentes pós-menopáusicas com cancro iratamento supressor de estrogénio, induziu a mudanças favoráveis nos perfis de expressão genética dos tumores que foram obtidos por aspiração com agulha fina, e diminuiu a dor musculoesquelética.

Foram seleccionadas vinte doentes pós-menopáusicas que tinham cancro da mama em pelo menos fase clinica III, com uma massa tumoral macroscópica palpável, que mostravam uma histologia tumoral positiva ao receptor de estrogénio, que já tinham sido tratadas durante pelo menos três meses com um antiestrogénio ou um inibidor da aromatase, não tinham nenhuma contra-indicacáo ao tratamento com esteróides e que se queixavam da dor muscoloesqueiética (definidas como dor esquelética, der nas pernas, nos braccs ou nas costas) , Assim, durante a fase de selecção foram excluídos outros diagnósticos, como por exemplo a artrite reumatóide e/ou outras doenças esqueléticas ou doenças âJ4COCU.l.âir0S . 28 .pa: d u a·- S eCÍUl Π’ aur; ram ; cloentes continuaram com o tratamento cie antxestrogen: itavam a receber previamente ao período do estud ns semanas receberam diariamente um tratamento or jm 4 ma de estetrol ou de placebo. Cinco pacientes tratamento com 4 mg/dxa de estetrol oral e cinco pacientes com tratamento de placebo. Após um período de lavagem de três semanas, durante o qual continuaram o tratamento com antrestrogénio e não foi dado nenhum tratamento adicional com estetrol nem com placebo, o estudo do tratamento foi reiniciado. Seguxdamente, as doentes que receberam placebo foram tratadas durante seis semanas, com 4 mg/dia de estetrol oral e as doentes que receberam estetrol, com placebo depois do qual o estudo foi dado por finalizado. irupo 2 (n= 10) durante sei “ial com 4 mg ''_> "t J— U "t 1__L i l [0 n t tratament o d

As doentes continuaram com o tratamento do inibidor da aroma que estavam a receber antes do período do estudo e semanas receberam um tratamento oral diário adicion de estetrol ou com placebo. Cinco doentes iniciara 4 mg/día de estetrol e cinco doentes com ;i, e as uoenres que .s semanas, depois do receberam estei uai o estudo fc ido doí pia- - 0 b o Após um período d° lavagem de três semanas, dura qua. _ S COi ram com o trâ tamento inibidor da aroma tase r ot dado nenhu IQ ΓΓαΟαΓΓίθηΟ o a dicional de placebo o e S CUGO Cl, o r t ratamento f oi reiniciado. Segu r ciai mprif-p as d que 0 c 0 ο Θ Σ a. m placebo fo ram tlaLãdc s com 4 mg Orla C e es ; e as

As doent am o centro de estudo uma vez por sem doentes são vigiadas de perto pelo seu méc 29 ;ensac ima 'AAF i ao turno durante o ρ e r r o o. o cí 0 semana de estudo, r tempo, os pontos e p macroscópica paipaveJ perfis de expressa; qenet; ido :ros CÓD V1 s iras, r oram 7~ s, f O r .“· m r 0 c olhidas am um 0; U est: .onário r : mus culoe squ eicrica nu ..das três aspiraçõe s c- como O cd se de re na ú 1tima vi 51 la â ηΐ CD (/) te . Adiciona í ττ\0 n 10 s locais com activ; .d ad- tados os ram anhos do do t* 11 rn 0 r foram e t Ic de AAF, ta 1 e como 0 .urnor. us .na por Sotiriou et (Breast Câncer Research 2002, 4:R3) us d objectivos principais do estudo são as mudanças do per expressão genética, a melhoria da dor musculoesquelética e a diminuição das queixas climatéricas, enquanto que os objectivos secundários são a progressão clinica do tumor e as mudanças dos marcadores tumorais.

Os resultados deste estudo mostraram uma associação favorável entre a administração de estetrol e as mudanças no perfil de expressão genética envolvidos na regulação e na desregulação da proliferação dc tecido mamário. Surpreendentemente, a administração concomitante do estetrol e de um antiestrogénio ou um inibidor da aromatase produziu sinergeticamente um perfil molecular ma is benéfico, isto é, as mudanças sao significativamente mais acentuadas, o que pode ser antecipado com base dos efeitos de cada um dos componentes sozinhos.

Assim, os resultados desce estu benéfica 0 Ή tre a administração do sensação da dor musculoesquelética com canc r 0 da rã a ma crue receberem mostrarz stetrol e p o _ntens; antiestrogénío e estetrol, ΓΓ1 li SCUlO6SQU0ié tlCa QUΓ3 1 i LΘ signíficantemente inferior o valor médio da as semanas do ao do subconjunto S θ Π S α Ç d O CÍ ci t r 3. t alue n t o que recebe urn 30 piacefco. ia mesma r 'Ci3.Pi Θ ΙΓα no subconji mto G d S G c lentes co aa mama que recebe ram tra tamenco cone omiuanre c om o ini aromaras p 0 Q 0 C 18tlOir o vai -or rr lédio da sensação muscuioe sque íetica Aura n 0 0 as sem anas do tratamer signiíic atív amente inferi ΟΓ 8.0 dO S ubconj unt o que rec "c ir a l a m θ π to . r. a π l 0 c om o xnít jidor Gd aromatas .ratamento dí ;ebo im

'BSpOStlaS aeneralizada nas

iueiA questionários is climatérica;

UlTl Llat άΓΓίθΠ L O âQlCi ΟΠ â - benéficas tenderam a de Θ í :ro. 3SÍ ira ram uma £ 0 Cí . u cão Q doentes que : :eceb e ram Γ+ (D modo, e stas muda n ÇdS .ad as para o g rupo aas io nal com estet rol e um itamento com o inibidor da aromatase

Em comparação com valores da base de referência e os dados da progressão tumoral para as fases graduais do cancro da mama III e superiores, os tumores progrediram mais lentamente ou os tamanhos de tumores de forma macroscópica diminuíram nas doentes que receberam um tratamento adicional de estetrol. A partir de estes resultados podemos concluir que um supressor de estrogénio combinado com o estetrol pode ser vantajosamente empregue em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama para diminuir a ;umo] veiocidaae ae progressão muscuíoesauelética. txempio t dupla ocultação .zaçao do meuoao e como e exposto no exempio t, toi irco aleatorizado, controlado com placebo rc receberam um tratamento com um supressor do estrogénio, induziu a mudanças favoráveis nos perfis de expressão genética dos tumores que foram obtidos mediante a aspiração com agulha fina, 31 e reduziu a dor musculoesquelética. Nestas doentes pré- menopáusícas com cancro da mama, a ablação dos ovários foi estabelecida por meios químicos, cirúrgicos ou radioterapêuticos, ou foi induzida reversivelmente por meio de um análogo do GnRH. Os resultados obtidos são idênticos aos resultados clínicos descritos no exemplo 6 para as doentes pós-menopáusicas com cancro da mama. A partir destes resultados podemos concluir que um supressor de estrogénio combinado com o estetrol pode ser vantajosamente empregue em doentes pré- menopáusicas com cancro da mama para o tratamento da dor musculoesquelética.

Lisboa, 27 de Dezembro de 200

Pela Requerente O Agente Oficial

32

Claims (1)

1. BB IV X ND I CAÇOE S v CE V x .kWWWtSWK ] ' í .· V. }* ' \: j ( \ / ' OH R \J~\ / /Λ *1: «< em que tu... R2, R3, tu são, dá títoutirt lhd.èft®:h-;lsbEíti um átomo de um ciusTsc tidmdblit ou um grupo tdcôbi sou 1 a X Éttdstt de carbono; precursores capazes de libertar uma substância de acordo com a fórmula anteriormente miunoioEiads: butudc são utilizadas no bitbdt da presente Invenção, sendo os dift-ís precursores derivados àãs substâncias estrogénicas úé acordo ttt:': 0 fórmula anterior, caracterizada por c 0 de hidrogénio de pelo menos um bdi grupos hdàtáddlds ser psu: um rudEcml uciuc dt um diAEsdadEastdtt ds d t ildo m f: > V: ,,,. , ;í;,í, ,,.¾ ^,ν'; ί.ϊ,,ΟΟ 1 OS cg -g ,·νν:··; guq: p; 'd·' th íuo t: o o t tu t :: t: t .v õ :-¾. o.-¾ i ,¾. m w o o o t -¾ t; o mv? i.t o o: 1 1' 'ό.; um ro-j g 1 si'S'3sí dicο dt mmdttt 1:0::¾¾.¾ ou "õoL íiiáetvâsi aue ccm j. 3 das t u dt d 11 ot.tuõ tto DisKursOítl Õ5t3io:I:to:to:o S o;ou stu.MsS.» tã taxl US oiti doddSd: 1 dit: futíttodllt " ?"-K Pura O ttttutiotil.t OU d:dddddd li E d d-i;t àE'd d d-d .1 'd d' dd 'd d.l >:*· ‘v d dsl bidin hddí f Γΐ'ί :Ç; :Ç; e: administração d.t o;t: caracterizada por caracterizada por pc meno; res qc crupos Ri epresentarem átomos de hidroaénio. reivxnaicaçc : empreender utilização de acordo com quaisquer d ares, caracterizada por c método .nisl .nterrupta do componente estrogenico ouram inco dias, preferencialmente de período de pelo meno; menos Lrriira oras. <. A utilização de acordo com quaisquer das reivindicações interiores, caracterizada por o componente estrogénico ser admi nis t r a cio p°r -- i a oral, íntranasal, transdérmí ca, subcutâ nea , intr amu scular r 1 ntravenosa, intravaginai, intra-uter ona, Ό U13T ona r, rec "C 3. _L ou d u c a r . 6 . o “ilizscão de acordo c om a reivindicação 5 , caracteri zada por o ΟΟΓΠΌΟΓ ient e estrogénico ser administrado por via o rai r 1Γ: L-I a v a Oilidi f in^ χ3 -uterina ou transdérmica . ores, caracterizada por o 5 pg por kg de pes de pelo mer ias reivina: 65trOO'S-iC ta dc rnrpora caracterizada por , caracterizada por grucc conoo^v supressí j do i d 'J μ.' t .C.OreS Gg ístoaénios 17β 1 7 R - h 1 H- '0X1Θ í .de aesiaroaena: ιτηη i n A utilização de acordo com quaisquer das reivindicacce eriores, caracterizada por o mamífero ter cancro da mama ,cro uterino, cancro dos ovários, endometriose, fibrcidí rinas (leiomiomas), híperplasia benigna da próstata íacao de :om a reivindicação 10, caracterizada por o mamnero sofrer de cancro da mama Dezembj Fciã Regue r 0 hO QT ite Ofi