ES2274456T3 - Uso de composiciones que comprenden un componente estrogenico para el tratamiento y la prevencion del dolor musculoesqueletico. - Google Patents
Uso de composiciones que comprenden un componente estrogenico para el tratamiento y la prevencion del dolor musculoesqueletico. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo compuesto por: sustancias representadas por la siguiente fórmula (Ver fórmula) en dicha fórmula R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono; precursores que pueden liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando son utilizados en el presente método, siendo dichos precursores derivados de las sustancias estrogénicas según la fórmula de arriba, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de entre 1 y 25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un residuo glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre 1 y 20 unidades glucosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados anteriormente; en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de dolor musculoesquelético en un mamífero que reciba administración de un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2(COX-2), los inhibidores dela 17f-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la administración del componente estrogénico en una cantidad efectiva para prevenir dicho dolor musculoesquelético.
Description
Uso de composiciones que comprenden un
componente estrogénico para el tratamiento y la prevención del dolor
musculoesquelético.
La presente invención se refiere al uso de un
componente estrogénico en la producción de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención del dolor
musculoesquelético en un mamífero. Más concretamente, la presente
invención se refiere a compuestos para el tratamiento o la
prevención del dolor musculoesquelético en un mamífero al que se le
administre un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto
por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1,
los progestógenos, los antiestrógenos y las combinaciones de
los
mismos.
mismos.
El cáncer de mama es uno de los tipos de cáncer
más extendidos. Estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado
que hasta el 60% de los tumores de mama en mujeres premenopáusicas
expresan receptores de estrógeno, y que aproximadamente el 80% de
los tumores de mama en mujeres postmenopáusicas son sensibles al
estrógeno. Esto significa que se necesitan estrógenos para el
crecimiento de tales tumores de mama tanto en pacientes
premenopáusicos como en pacientes postmenopáusicos. Ahora se sabe
que la formación in situ de estrógeno a partir de precursores
biosintéticos de estrógeno en tumores realiza una contribución de
gran importancia para el contenido de estrógeno de tumores de
mama.
Se han identificado también otros numerosos
trastornos, condiciones y enfermedades sensibles al estrógeno,
entre los que se incluyen, pero no de manera limitada a los mismos,
los cánceres uterinos y ováricos, el melanoma, la hiperplasia
prostática benigna, los fibroides uterinos y la endometriosis.
El efecto biológico del estrógeno en la mama y
otros tejidos está mediado por el receptor de estrógeno (RE), que
es un miembro de una gran familia de factores de transcripción
inducibles por ligandos. A partir de la unión a su receptor, el
ligando comienza la disociación de proteínas de choque térmico del
receptor, la dimerización del receptor, la fosforilación, y la unión
a elementos de respuesta de ADN de genes objetivo. Después de su
unión a ADN, el RE regula de manera diferenciada la transcripción
de genes objetivo con o sin otros factores de transcripción y
coactivadores/correpresores.
Los fármacos que bloquean de manera eficaz la
unión del estrógeno con su receptor, llamados antiestrógenos,
pueden inhibir los efectos estimulantes de la hormona sobre la
proliferación celular y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento
clínico del cáncer de mama. Clínicamente, los tumores positivos al
receptor de estrógeno responden con una mayor frecuencia a los
antiestrógenos que hacen que los tumores carezcan de un nivel
importante de recep-
tores.
tores.
Un método alternativo de prevención del efecto
estimulante del estrógeno sobre la proliferación celular es el
tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. La aromatasa es una
de las enzimas P-450. Dicha enzima cataliza la
aromatización del anillo A del esqueleto esteroide en el recorrido
biosintético del esteroide comenzando a partir de la división de la
cadena lateral del colesterol. Para ser más preciso, la aromatasa
cataliza la conversión de la androstenediona en estrona, así como
la conversión de la testosterona en estradiol. Por lo tanto, la
aromatasa es una enzima que limita el ritmo para la biosíntesis de
los últimos estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa son
sustancias que pueden inhibir la actividad catalítica de la
aromatasa y que pueden ser administradas en dosis no tóxicas, de
manera que inhiban la biosíntesis del estrógeno.
El tratamiento de tumores sensibles al
estrógeno, tales como el cáncer de mama, con los inhibidores de la
aromatasa está ganando atención en aumento. Los resultados de la
llamada prueba ATAC (anastrozol, tamoxifeno, solos o combinados), un
estudio en 9.366 pacientes, demostraron que el anastrozol era
significantemente mejor que el tamoxifeno para el tratamiento de
mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano en lo que a la
supervivencia sin enfermedad y la incidencia del cáncer de mama
contralateral se refiere (Lancet 2002 Jun 22,
359(9324):2131-9). Asimismo, se demostró que
el anastrozol se tolera mucho mejor que el tamoxifeno en lo que al
cáncer endometrial, la descarga/sangrado vaginal, los eventos
cerebrovasculares isquémicos, los eventos tromboembólicos y los
ataques de calor respecta. No obstante, en comparación con el
tamoxifeno, el anastrozol fue asociado a una incidencia
significantemente mayor de trastornos musculoesqueléticos
(definidos como dolor esquelético, dolor en las piernas, brazos o
espalda) y fracturas.
También se puede conseguir la reducción de las
concentraciones de estrógeno en el suero sanguíneo mediante la
administración de dosis altas de progestógeno, análogo del GnRH,
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) o de los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. No
obstante, tal y como es el caso de los inhibidores de la aromatasa,
la supresión a largo plazo de la producción endógena de estrógeno
mediante la administración de estos fármacos también está
relacionada con efectos secundarios notables.
Los inventores han descubierto de manera
inesperada que un efecto secundario muy indeseable del tratamiento
con supresores de estrógenos, por ejemplo, el dolor
musculoesquelético, puede ser tratado o prevenido eficazmente
mediante la administración de una sustancia estrogénica que está
representada por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en dicha fórmula R1, R2, R3, R4
son, de forma independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de
carbono.
Un representante conocido de este grupo de
sustancias estrogénicas es el
1,3,5(10)-estratrieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol,
también conocidos con los nombres de estetrol, oestetrol y
15\alpha-hidroxiestriol. El estetrol es un
estrógeno que es producido por el hígado fetal durante el embarazo
humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el plasma materno
ascienden a aproximadamente 1,2 ng/ml. en el embarazo de duración
habitual y son aproximadamente 12 veces mayores en el plasma fetal
que en el materno (Tulchinsky et al., 1975. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 40, 560-
567).
567).
Es muy sorprendente que las sustancias
estrogénicas presentes puedan ser usadas ventajosamente en el
tratamiento o en la prevención del dolor musculoesquelético en
pacientes que padecen un trastorno sensible al estrógeno sin actuar
contra el efecto antiproliferante del supresor del estrógeno,
puesto que el experto en la materia espera que las sustancias
estrogénicas aumenten la proliferación celular. Dado que las
sustancias estrogénicas presentes no parecen mostrar propiedades
antagónicas del estrógeno, este descubrimiento es realmente
inesperado.
Se observó que las sustancias estrogénicas
presentes muestran una afinidad relativamente elevada para el
receptor ER\alpha o, a la inversa, una afinidad relativamente
baja para el receptor ER\beta. Se cree que esta especificidad del
receptor está relacionada de alguna manera con la eficacia de las
sustancias estrogénicas presentes en el método de la invención y, en
particular, con la actividad proliferante muy baja o nula de estas
sustancias. No obstante, los mecanismos que rigen las vías de
señalización del ER que son responsables de esta eficacia continúan
siendo entendidos en escasa medida, a pesar del considerable
esfuerzo científico que está en marcha en este área. Sin embargo,
es evidente que esta especificidad singular puede explicar bien
porqué el componente estrogénico presente, al contrario que los
estrógenos usados comúnmente, puede ser usado de manera adecuada
para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético en pacientes que
reciben supresor de estrógeno como parte del tratamiento de tumores
sensibles al
estrógeno.
estrógeno.
Por consiguiente, un aspecto de la invención se
refiere a un método de tratamiento o prevención del dolor
musculoesquelético en un mamífero al que se le administra un
supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los
inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores
de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los
inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y
combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la
administración de una cantidad efectiva de un componente
estrogénico, donde el componente estrogénico es seleccionado del
grupo compuesto por:
\newpage
sustancias representadas por la siguiente
fórmula:
en dicha fórmula R1, R2, R3, R4
son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono;
precursores que puedan liberar una sustancia según la fórmula
mencionada anteriormente cuando son usados en el método presente; y
mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores anteriormente
mencionados. Por supuesto, las ventajas ofrecidas por la presente
invención también pueden ser obtenidas utilizando un metabolito de
las sustancias estrogénicas anteriormente mencionadas, aunque se
prefiere el empleo de dichas sustancias
estrogénicas.
El término "dolor musculoesquelético" se
refiere a una sensación de dolor agudo en los músculos de piernas,
brazos o espalda o en el esqueleto, en especial en las
articulaciones. El término dolor musculoesquelético no comprende la
osteoporosis, la cual es un efecto secundario muy conocido de un
tratamiento prolongado con supresores de estrógeno.
En la forma en la que aquí es utilizado, el
término "tumor" se refiere a un nuevo crecimiento de tejido,
en el cual la multiplicación de células es incontrolada y
progresiva. El término tumor comprende tanto los tumores malignos
(por ejemplo, el cáncer de mama) como los tumores benignos (por
ejemplo, la endometriosis).
El término "tumor sensible al estrógeno" se
refiere a un tumor cuya formación y crecimiento son estimulados por
estrógenos, distintos a los componentes estrogénicos según la
presente invención, en especial el
17\beta-estradiol, el etinilestradiol, así como
los precursores y los metabolitos de los mismos.
El término "cáncer", como es usado en este
documento, se refiere a células que han sufrido una transformación
maligna que las hace patológicas para el organismo huésped.
Las sustancias estrogénicas presentes no
coinciden ni con los estrógenos biogénicos ni con los sintéticos
que suelen ser aplicados en formulaciones farmacéuticas en las que
el anillo de cinco miembros en el esqueleto esteroide comprende más
bien tres sustituyentes del hidroxilo, en vez de entre cero y dos.
En una forma de realización especialmente preferida, al menos uno
de R1, R2, R3 y R4 representa un grupo hidroxilo, lo que significa
que la sustancia de estrógeno contiene al menos 4 grupos hidroxilos.
Preferiblemente, el componente estrogénico aplicado como componente
activo en la composición presente es un estrógeno llamado
biogénico, es decir, un estrógeno que se encuentra de forma natural
en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o una
mezcla de los mismos. Puesto que los estrógenos biogénicos están
presentes de forma natural en el cuerpo fetal y en el femenino, no
se espera que se produzcan efectos secundarios, en especial, no si
los niveles de suero que resultan de la administración exógena de
tales estrógenos no excede sustancialmente las concentraciones que
se producen de forma natural.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, la sustancia estrogénica contiene cuatro grupos
hidroxilos. En otra forma de realización preferida, no más de tres
de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno. Además, en la fórmula
mencionada anteriormente, R1 representa preferiblemente un átomo de
hidrógeno. En dicha fórmula, preferiblemente al menos dos, de forma
más preferible al menos tres de los grupos R1, R2, R3 y R4
representan un átomo de hidrógeno.
Las sustancias estrogénicas según la fórmula
comprenden varios enantiómeros, puesto que los átomos de carbono
que portan sustituyentes del hidroxilo son activos quiralmente. En
una forma de realización preferida, la sustancia estrogénica
presente es el 15\alpha-hidroxi sustituido. En
otra forma de realización preferida, la sustancia es el
16\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de
realización más preferida, la sustancia es el
17\beta-hidroxi sustituido. De la forma más
preferida, las sustancias estrogénicas son
15\alpha,16\alpha,17\beta-trihidroxi
sustituidos. Los otros átomos de carbono activos quiralmente en el
esqueleto esteroide de los componentes estrogénicos presentes
tienen preferiblemente la misma configuración que los átomos de
carbono correspondientes en 17\beta-estradiol y
otros estrógenos biogénicos.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, R3 representa un grupo hidroxilo o un grupo
alcoxi. En otra forma de realización preferida, los grupos R1, R2 y
R4 representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso la sustancia es
1,3,5(10)-estatrieno-3,15,16,17-tetrol.
Un isómero preferido de la última sustancia es
1,3,5(10)-estatrieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol(estetrol).
La invención también comprende el uso de
precursores de las sustancias de estrógeno que constituyen un
componente activo en el presente método. Estos precursores pueden
liberar las sustancias de estrógeno mencionadas anteriormente
cuando son usados en el presente método, por ejemplo, como
resultado de una conversión metabólica. Estos precursores son
seleccionados preferiblemente del grupo de derivados de las
sustancias de estrógeno presentes, donde el átomo de hidrógeno de
al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido sustituido por un
radical acilo de un hidrocarburo de ácido carboxílico, ácido
sulfónico o ácido sulfámico de entre uno y veinticinco átomos de
carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un residuo
glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre una y
veinte unidades glucosídicas por residuo. Ejemplos típicos de
precursores que pueden ser usados de manera adecuada conforme a la
invención son ésteres que puedan ser obtenidos mediante la reacción
de los grupos hidroxilos de las sustancias de estrógeno con
sustancias que contengan uno o más grupos carboxi (M+-OOC-), donde
M+ representa un hidrógeno o (acali)metal catión. Por lo
tanto, en una forma de realización especialmente preferida, los
precursores son derivados de las sustancias de estrógeno, donde el
átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos en
dicha fórmula ha sido sustituido por -CO-R, donde R
es un radical de hidrocarburo que comprenda a partir de entre uno y
veinticinco átomos de carbono. R es preferiblemente hidrógeno, o un
alquilo, alquenilo o radical arilo que comprenda a partir de entre
uno y veinte átomos de carbono.
El presente método puede ser usado de manera
adecuada para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético que es
asociado a tratamientos farmacéuticos basados en un supresor de
estrógeno, en particular a tratamientos que utilizan la
administración ininterrumpida de un supresor de estrógeno durante
un periodo de al menos 1 mes, en particular al menos 2 meses y, más
particularmente, al menos 4 meses. Los supresores de estrógeno
suelen ser empleados para prevenir la interacción entre estrógenos
endógenos, de manera notable el 1713-estradiol, y
los receptores de estrógeno en tejidos que sean sensibles a la
proliferación inducida por estrógenos. Esto se puede conseguir de
manera adecuada mediante el "bloqueo" del receptor de
estrógeno con un antiestrógeno tal como el tamoxifeno, o mediante la
prevención de la producción endógena del
17\beta-estradiol y estrona con la ayuda de un
inhibidor de la aromatasa, progestógeno, análogo del GnRH, los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) o de los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo
1.
Las vías biosintéticas que están involucradas en
la producción endógena del estrógeno biogénico más importante, por
ejemplo, el 17\beta-estradiol, pueden ser
representadas como sigue a continuación:
Tal y como se evidencia del diagrama de arriba,
la aromatasa y la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 son enzimas clave en la producción endógena
de 17\beta-estradiol. Consecuentemente, la
inhibición de la aromatasa y de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en
tejidos reducirá automáticamente la producción de
17\beta-estradiol en la misma.
El diagrama también muestra que la
prostaglandina PGE2 puede estimular la actividad de la aromatasa.
Consecuentemente, la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima
responsable de la producción endógena de la PGE2 a partir del ácido
araquidónico, causará automáticamente una reducción de la actividad
de la aromatasa y una reducción correspondiente en la síntesis de
estrógeno.
Así, se puede concluir que los inhibidores de la
aromatasa, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), así como los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
pueden ser usados de manera adecuada para perjudicar la producción
endógena de estrógenos.
La aromatasa cataliza la aromatización del
anillo A del esqueleto esteroide en la vía biosintética del
esteroide. Para ser más preciso, la aromatasa cataliza la
conversión de la androestenediona en estrona, así como la
conversión de la testosterona en estradiol. Por lo tanto, la
aromatasa es una enzima que limita el ritmo para la biosíntesis de
los últimos estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa son
sustancias que pueden inhibir la actividad catalítica de la
aromatasa. En el contexto de la presente invención, los inhibidores
de la aromatasa son sustancias que pueden ser administradas a
animales y, especialmente, a humanos, en dosis no tóxicas para
inhibir la biosíntesis del estrógeno.
Actualmente, está disponibe una gama de
inhibidores de la aromatasa, e incluye sustancias tales como la
aminoglutetimida, el anastrozol, el exemestano, el vorozol, el
letrozol, el fadrozol, el finrozol, la rogletimida, el atamestano,
el formestano, el liarozol, YM 511;TZA-2237, CGS
16949A and MEN 11066. Los inhibidores de la aromatasa son aplicados
ante todo en métodos de tratamento de cáncer de mama. También se ha
sugerido que los inhibidores de la aromatasa pueden ser usados en
el tratamiento de la endometriosis. Takayama et al.
(Fertility Sterility 1998, 69(4);709-13)
trataron con éxito un caso de una endometriosis postmenopáusica
recurrente de agresividad inusual con un inhibidor de la aromatasa.
El presente método es especialmente eficaz si el inhibidor de la
aromatasa es seleccionado del grupo compuesto por el anastrozol, el
exemestano, el formestano, el letrozol, el fadrozol, los
precursores de estos inhibidores y combinaciones de los mismos.
La ciclooxigenasa (COX), también conocida como
prostaglandina G/H sintasa, es una enzima ligada a la membrana
responsable de la oxidación del ácido araquidónico en
prostaglandinas que fue identificada en primer lugar hace más de 20
años. En la pasada década, no obstante, se ha progresado más en la
comprensión del papel de las enzimas de la ciclooxigenasa en
diversas condiciones patofisiológicas. Se han identificado dos
isoformas de la ciclooxigenasa, y se hace referencia a las mismas
como COX-1 y COX-2. La enzima
COX-1 es expresada de manera constitutiva y regula
varias funciones rutinarias tales como la hemostasis vascular y la
gastroprotección, mientras que la COX-2 es
inducible (es decir, lugares de inflamación) por varios mediadores
tales como factores de crecimiento, citoquinas y endotoxinas.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs) producen sus efectos terapéuticos a través de la inhibición
de la COX, la enzima que produce prostaglandinas. Los AINEs más
tradicionales inhiben tanto la isoforma COX-1 como
la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa. La
inhibición no selectiva de la isoenzima COX conduce no sólo a
efectos terapéuticos beneficiosos sino también a una cantidad de
efectos perjudiciales. Ejemplos de inhibidores selectivos de la
COX-2 incluyen: el celecoxib; el deracoxib; el
valdecoxib; el rofecoxib; el parecoxib; el etoricoxib; el
meloxicam; el etodolac; el lumiracoxib; la nimesulida; la
leflunomida; el tilmacoxib y la flosulida.
Ejemplos de los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
(inhibidores de la 17\beta-HSD tipo 1) incluyen:
N-butil, N-metil,
9-[3',17'beta-(dihidroxi)-1',3',5'(10')-estratieno-16
alfa-yl]-7 bromononamida;
N-butil,
N-metil,7-[3',17'beta-dihidroxi-1',3',5'(10')-estratieno-6'
beta-il]7-tiaheptanamida.
Los progestógenos que pueden ser usados para
suprimir la secreción endógena de estrógenos incluyen: la
rogesterona, el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona,
la didrogesterona, la drospirenona, el
3-beta-hidroxidesogestrel, el
3-keto desogestrel (=etonogestrel), el
17-deacetil norgestimato, la
19-norprogesterona, la acetoxipregnenolona, el
allilestrenol, la anagestona, la clormadinona, la ciproterona, la
demegestona, el desogestrel, el dienogesto, la dihidrogesterona, la
dimetisterona, la etisterona, el etinodiol diacetato, la
flurogestona acetato, la gastrinona, el gestodeno, la gestrinona, la
hidroximetilprogesterona, la hidroxiprogesterona, el linestrenol
(=linoestrenol), la medrogestona, la medroxiprogesterona, el
megestrol, el melengestrol, el nomegestrol, la noretindrona
(=noretisterona), el noretinodrel, el norgestrel (incluye
d-norgestrel y di-norgestrel), la
norgestrienona, la normetisterona, la progesterona, el
quingestanol, la
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-yn-3-ona,
la tibolona, la trimegestona, la algestona acetofenida, la
nestorona, la promegestona, los ésteres de la
17-hidroxiprogesterona, 19-
nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
oxima. Especialmente adecuados son los progestógenos seleccionados
del grupo compuesto por la progesterona, el desogestrel, el
etonogestrel, la gestodena, el dienogesto, el levonorgestrel, el
norgestimato, la noretisterona, la drospirenona, la trimegestona,
la didrogesterona, los precursores de estos progestógenos y las
mezclas de los mismos.
Los análogos del GnRH que pueden ser usados para
suprimir la síntesis del estrógeno endógeno incluyen la hormona
gonadotrópica que libera horomonas (GnRH) así como los agonistas
del GnRH y los antagonistas del GnRH. Ejemplos de análogos del GnRH
adecuados incluyen el GnRH, la buserelina, la leuprorelina, la
goserelina, el ganirelix, el cetrorelix, los precursores de estos
análogos y combinaciones de los mismos.
Los antiestrógenos son sustancias que muestran
afinidad por los receptores de estrógeno de mamíferos sin activar
todas las respuestas que son características de la interacción
entre los estrógenos y los mismos receptores. El término
antiestrógeno, tal y como es usado en este documento, comprende
tanto antiestrógenos que no activan la respuesta del receptor de
estrógeno ("verdaderos" antagonistas) como antiestrógenos que
pueden activar una respuesta del receptor de estrógeno
selectivo.
Ejemplos de "verdaderos" antiestrógenos
incluyen el ICI 164384, el ICI 182780, el ZM 189154, el
EM-800, y el RU 58668. Los antiestrógenos que
activan la actividad del receptor de estrógeno selectivo incluyen el
tamoxifeno, el raloxifeno, el toremifeno, el idoxifeno, el
droloxifeno, la nafoxidina, el oxifeno, el MER 25, el
EM-652, la clomifena, el ciclofenil, el
lasofoxifeno, el arzoxifeno, el levormeloxifeno, el zindoxifeno, el
LY 117018, el LY 326315, el ZK 119010, el LY 357489, el GW 5638, el
GW 7604, el TSE-424, el FC1271a y las mezclas de
los mismos. El presente método es especialmente efectivo si el
antiestrógeno es seleccionado del grupo compuesto por el ICI 164384,
el ICI 182789, el raloxifeno, el tamoxifeno, los precursores de
estas sustancias, y mezclas de los mismos. De la forma más
preferible, el antiestrógeno es seleccionado del grupo compuesto
por el tamoxifeno, el ICI 164384, el ICI 182789, los precursores de
estas sustancias y mezclas de los mismos.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, el supresor de estrógeno
empleado es seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de
la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), los
inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos y combinaciones de los
mismos. Estos supresores de estrógeno tienen en común que pueden
inhibir la secreción endógena de estrógenos. Los beneficios de la
presente invención son especialmente notables cuando el componente
estrogénico presente es administrado para tratar o prevenir dolor
musculoesquelético causado por la administración de uno de estos
inhibidores de secreción de estrógeno. Es posible que esto se deba
al hecho de que estos inhibidores, a diferencia de los
antiestrógenos, no evitan la interacción del presente componente
estrogénico con el receptor de estrógeno. En una forma de
realización aún más preferida, el supresor de estrógeno es
seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la
aromatasa, los análogos del GnRH, los progestógenos y las
combinaciones de los mismos.
De la forma más preferible, el supresor de
estrógeno es un inhibidor de la aromatasa. Por lo general, los
inhibidores de la aromatasa producen un dolor musculoesquelético
más fuerte que los antiestrógenos, los progestógenos, los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), los inhibidores de la 17\beta-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y los análogos del GnRH. Por
lo tanto, se considera que la (co)administración del
presente componente es especialmente eficaz en la supresión del
dolor musculoesquelético inducido por los inhibidores de la
aromatasa.
En una forma de realización especialmente
preferida de la invención, el método comprende la coadministración
de un supresor de estrógeno y el presente componente estrogénico.
Se puede conseguir dicha coadministración mediante la
administración de una única formulación que contenga tanto el
componente estrogénico como el supresor de estrógeno o, de forma
alternativa, estos principios activos pueden ser administrados de
manera separada. En el caso de que estos principios activos sean
administrados de manera separada, se prefiere que sean entregados
con la misma frecuencia, en especial una vez al día. También se
prefiere que sean administrados de manera esencialmente simultánea.
De la forma más preferible, ambos principios activos son
administrados usando el mismo modo de administración,
preferiblemente, administración oral.
Tal y como se ha mencionado aquí anteriormente,
los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1,
los progestógenos pueden ser empleados para prevenir la producción
endógena del 17\beta-estradiol y la estrona. En el
presente método, estos supresores de estrógeno son administrados
preferiblemente en una cantidad suficiente para reducir la
concentración en suero del 17\beta-estradiol en el
mamífero a menos de 10 pg/ml., más preferiblemente a menos de 5
pg/ml.
Según una forma de realización especialmente
preferida, la presente invención emplea la administración
intravaginal o intrauterina de progestógeno para evitar la
estimulación endométrica mediante el componente estrogénico.
Preferiblemente, tal administración local de progestógeno es
combinada con la administración sistémica del componente
estrogénico. En otra forma de realización preferida, el método
combina la administración intravaginal o intrauterina de
progestógeno con la administración de un supresor de estrógeno a
través de otra vía de entrega.
El presente método es especialmente efectivo
cuando la administración es continuada durante un periodo de tiempo
prolongado. Normalmente, el método comprende la administración
ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al
menos 5 días. Preferiblemente, la administración ininterrumpida es
continuada durante al menos 30 días, más preferiblemente durante al
menos 90 días.
De conformidad con la presente invención, el
componente estrogénico puede ser administrado entera) o
parenteralmente. El término "administración parenteral", como
es usado aquí, comprende la administración transdérmica,
intravenosa, intranasal, intravaginal, pulmonar, bucal, subcutánea,
intramuscular e intrauterina. El término "administration
enteral" incluye tanto la administración oral como la rectal.
Preferiblemente, el componente estrogénico es administrado por vía
oral, intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intravaginal, intrauterina, pulmonar, bucal o rectal.
En una forma de realización especialmente preferida, el supresor de
estrógeno y el componente estrogénico son administrados de la misma
manera, de la forma más preferible, por vía oral. El término
administración oral, como es usado aquí, también comprende la
administración de la alimentación oral forzada.
La administración oral, intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intranasal, rectal, bucal y pulmonar son apropiadas
idealmente para (al menos) una administración de una vez diaria. La
administración transdérmica es aplicada ventajosamente con
frecuencias de entre una vez al día y una vez al mes. Las
administraciones intravaginal e intrauterina son realizadas
ventajosamente con frecuencias de administración de entre una vez a
la semana y una vez al mes. La administración subcutánea e
intramuscular también pueden ser llevadas a cabo de manera adecuada
en la forma de inyecciones de depósito en intervalos de entre una
semana y seis meses, preferiblemente en intervalos de entre cuatro
semanas a tres meses.
Por motivos de conveniencia, el presente método
utiliza preferiblemente intervalos de administración de un día, una
semana o un mes. Los regímenes que emplean una administración oral,
subcutánea, intravenosa, o intranasal una vez al día, transdérmica
una vez a la semana, o administración intravaginal o subcutánea una
vez al mes son especialmente preferidos.
El supresor de estrógeno empleado conforme a la
presente invención es administrado preferiblemente por vía oral,
intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucal. En el caso
del cáncer de mama, puede ser ventajoso que se entregue el supresor
de estrógeno localmente, por ejemplo, mediante administración
transdérmica.
El presente método puede ser usado de manera
adecuada para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético que
esté asociado al tratamiento (profiláctico) de diversos tumores
sensibles al estrógeno, incluidos el cáncer de mama, el cáncer
uterino, el cáncer ovárico, la endometriosis, los fibroides
uterinos, la hiperplasia prostática benigna y el melanoma. El
término "cáncer uterino" comprende el cáncer endométrico y
cáncer de cérvix. Se considera que el presente método es
especialmente adecuado para tratar o prevenir el dolor
musculoesquelético en mamíferos que padezcan cáncer de mama o
cáncer endométrico. De la forma más ventajosa, el método de la
presente invención es empleado en mamíferos, en particular en
mamíferos hembra, que sufran cáncer de mama.
El método según la presente invención puede ser
usado de manera adecuada para tratar mamíferos tales como ganado
vacuno, animales domésticos y, en especial, humanos. El método
puede ser usado para tratar tanto a hembras como a machos (por
ejemplo, la hiperplasia prostática), siendo obtenidos los mejores
resultados en hembras. El método puede ser aplicado ventajosamente
en hembras premenopáusicas, perimenopáusicas y postmenopáusicas. De
la forma más preferible, el presente método es usado para tratar
hembras postmenopáusicas.
En otra forma de realización preferida, el
presente método es usado para tratar un paciente positivo al
receptor de estrógeno. El término "paciente positivo al receptor
de estrógeno" se refiere a un paciente que padece tumores cuyo
crecimiento es estimulado por el
17\beta-estradiol.
De forma independiente al modo de
administración, el componente estrogénico es administrado
preferiblemente en una cantidad eficaz para conseguir una
concentración en suero sanguíneo de al menos un nanogramo por
litro, más preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro, de
la forma más preferible al menos 100 nanogramos por litro. Por lo
general, la concentración resultante en el suero sanguíneo del
componente estrogénico no excederá los 100 \mug por litro,
preferiblemente no excederá los 50 \mug por litro, más
preferiblemente no excederá los 25 \mug por litro.
De conformidad con el presente método, el
componente estrogénico es administrado normalmente en una cantidad
inferior a 1 mg. por kg. de peso corporal por día, preferiblemente
inferior a 0,4 mg. por kg. de peso corporal por día. Para conseguir
un impacto importante a partir de la administración del componente
estrogénico, es aconsejable que se administre en una cantidad de al
menos 1 \mug por kg. de peso corporal por día. Preferiblemente, la
cantidad administrada es al menos 5 \mug por kg. de peso corporal
por día.
La administración oral del componente
estrogénico se realiza preferiblemente en una cantidad inferior a
400 \mug por kg. de peso corporal al día, preferiblemente
inferior a 200 \mug por kg. de peso corporal al día. Para
conseguir un impacto importante de la administración del componente
activo, es aconsejable que se administre por vía oral en una
cantidad de al menos 2 \mug por kg. de peso corporal al día.
Preferiblemente, la cantidad administrada por vía oral es al menos
5 \mug por kg. de peso corporal al día. En el presente método, en
especial cuando se emplea en humanos, el componente estrogénico es
administrado normalmente en una dosis media de al menos 0,01 mg. al
día, preferiblemente de al menos 0,05 mg. al día y, de la forma más
preferible, de al menos 0,1 mg. al día. Normalmente, se mantiene la
dosis máxima por debajo de 40 mg. al día, preferiblemente por
debajo de 20 mg. al día.
El presente método de tratamiento comprende la
administración de una cantidad efectiva del componente estrogénico
a un mamífero que necesite tal terapia. La cantidad necesaria para
ser efectiva será diferente de un individuo a otro y es determinada
por factores tales como el género del individuo, la masa corporal,
la vía de administración y la eficacia del componente estrogénico
usado en cuestión.
En el presente método, en especial cuando es
utilizado en humanos, el componente estrogénico es administrado
normalmente por vía oral en una dosis media de entre 0,01 y 20 mg.
al día, preferiblemente de entre 0,05 y 10 mg. al día. De forma
similar, la dosis parenteral es preferiblemente al menos 0,05,
preferiblemente al menos 0,1 mg. al día. Normalmente, la dosis media
parenteral máxima se mantiene por debajo de 40 mg. al día,
preferiblemente por debajo de 20 mg. al día.
Normalmente, el supresor de estrógeno es
administrado en una cantidad de al menos 0,01 mg. Preferiblemente,
el supresor de estrógeno es administrado en una dosis media diaria
dentro del intervalo de 0,2 a 3.000 \mug por kg. de peso
corporal. Preferiblemente, es administrado en una cantidad media
diaria de entre 0,5 y 2.000 \mug por kg. de peso corporal. En
humanos, el supresor de estrógeno es administrado de manera
adecuada en una cantidad media diaria de entre 0,01 y 300 mg.,
preferiblemente entre 0,02 y 200 mg.
En una forma de realización preferida, el
inhibidor de la aromatasa es administrado en una cantidad
equivalente a una dosis oral de al menos 0,05 mg. de anastrozol,
más preferiblemente de al menos 0,1 mg. de anastrozol y, de la
forma más preferible, de al menos 0,3 mg. de anastrozol.
Normalmente, el inhibidor de la aromatasa es administrado en una
cantidad que no exceda el equivalente de una dosis oral de 30 mg.
de anastrozol, preferiblemente que no exceda el equivalente de una
dosis oral de 20 mg. de anastrozol, más preferible de una dosis
oral de 10 mg.
En otra forma de realización preferida, el
antiestrógeno es administrado en una cantidad equivalente a una
dosis oral de al menos 1 mg. de tamoxifeno, más preferiblemente de
al menos 4 mg. de tamoxifeno y, de la forma más preferible, de al
menos 6 mg. de tamoxifeno. Por lo general, el antiestrógeno es
administrado en una cantidad que no exceda el equivalente de una
dosis oral de 200 mg. de tamoxifeno, preferiblemente que no exceda
el equivalente de una dosis oral de 120 mg. de tamoxifeno, más
preferiblemente de una dosis oral de 80 mg.
Además, la invención es ilustrada mediante los
siguientes ejemplos.
Con el fin de evaluar el efecto de las
sustancias estrogénicas presentes en tumores, el estetrol fue
probado en el modelo de tumor inducido por
7,12-dimetil-benzantraceno (DMBA) en
ratas. Este modelo, desarrollado originalmente por Huggins et
al., 1961 (Nature, 19, 204-207), ha sido usado
extensamente y es un modelo generalmente aceptado con valor
predictivo para agentes antitumorales en humanos. El crecimiento de
los tumores inducidos por el DMBA depende del estradiol producido
endógenamente o los estrógenos y la prolactina administrados
exógenamente (Silvestre et al., 1982, Cancer Research, 42,
4943-4947). Se ha demostrado la efectividad como
tratamientos antitumorales en el modelo del DMBA de la ovariectomía
(Hollingswort et al., 1998, Breast Canc er Research and
Treatment, 47, 63-70), los andrógenos (Dauvois
et al., 1989, Breast Cancer Treatment, 14,
299-306), el tamoxifeno (Hollingswort et
al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47,
63-70), los progestógenos (Kelly et al.
1979, Eur. J. Cancer, 15, 1243-1251; Russo et
al., 1987, Lab. Invest. 57,112-137) y los
análogos del GnRH (Hollingswort et al., 1998, Breast Cancer
Research and Treatment, 47, 63-70).
Ochenta y cuatro ratas hembra
Sprague-Dawley (Harlan, Holanda) fueron alojadas en
grupo, mantenidas en un entorno de doce horas de oscuridad y doce
horas de luz, y alimentadas con una dieta sin soja (SDS Inglaterra)
y agua ad libitum. Los animales fueron pesados semanalmente.
Una semana antes de la inducción de carcinoma mamario, doce
animales (de cuarenta y tres días de edad) fueron castrados
quirúrgicamente por medio de la extracción de los ovarios. A la edad
de cincuenta días, a todos los animales les fue administrada una
dosis oral única de 16 mg. de DMBA para inducir el desarrollo del
tumor. A los animales les fue asignado posteriormente uno de siete
grupos (n=12), recibiendo placebo o tratamiento como sigue a
continuación:
- \bullet
- Grupo 1: los animales recibieron tratamiento oral de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido (20% de solución peso/volumen de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua);
- \bullet
- Grupo 2: los animales castrados quirúrgicamente recibieron el tratamiento de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido;
- \bullet
- Grupo 3: los animales recibieron el tamoxifeno antiestrógeno dado oralmente en una única dosis diaria de 3 mg/kg;
- \bullet
- Grupo 4: los animales recibieron etinilestradiol (EE) oralmente en una única dosis diaria de 0,025 mg/kg;
- \bullet
- Grupo 5: los animales recibieron etinilestradiol (EE) oralmente en una única dosis diaria de 0,125 mg/kg;
- \bullet
- Grupo 6: los animales recibieron estetrol (E4) oralmente en una única dosis diaria de 0,5 mg/kg; y
- \bullet
- Grupo 7: los animales recibieron estetrol (E4) oralmente en una única dosis diaria de 2,5 mg/kg.
Las dosis de EE y E4 estaban basadas en datos de
estudios anteriores, los cuales mostraban la equipotencia de 0,025
mg/kg/día de EE y 0,5 mg/kg/día de E4 en modelos agonísticos de
prevención de la resorción del hueso, prevención de los ataques de
calor y de la cornificación vaginal. De forma similar, las dosis de
0,125 mg/kg/día de EE y de 2,5 mg/kg/día de E4 mostraron
equipotencia en la estrogenicidad dentro del cuerpo en la prevención
de la resorción del hueso, la prevención de los ataques de calor y
de la cornificación vaginal.
Durante el periodo de tratamiento de ocho
semanas, la aparición de tumores palpables y de un número de
tumores fue determinada semanalmente. A las ocho semanas, en la
necropsia, se tomaron mediciones finales. El número de tumores en
la necropsia está representado en la figura 1. Tal y como se
demuestra claramente mediante la ausencia de tumores en los
animales ovariectomizados (grupo 2), el desarrollo de tumores
mamarios inducidos por el DMBA es dependiente del estrógeno. Tal y
como se esperaba, el tamoxifeno también mostró propiedades
antitumorales mediante la inhibición del desarrollo de tumores
mamarios en este modelo. Sorprendentemente, y en contraste con el
efecto observado con la dosis de 0,125 mg/kg/día de EE, el E4 en
una dosis agonística equipotente de 2,5 mg/kg/día eliminó
considerablemente el desarrollo del tumor mamario. Asimismo, esta
dosis particular de E4 fue tan efectiva como el tamoxifeno en la
prevención del crecimiento de tumores inducidos por el DMBA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 1: tratamiento oral con 3,0 ml/kg/día de
excipiente líquido;
Grupo 2: animales castrados quirúrgicamente
recibiendo tratamiento de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente
líquido;
Grupo 3: 3 mg/kg/día de tamoxifeno por vía
oral;
Grupo 4: 0,025 mg/kg/día de etinilestradiol (EE)
por vía oral;
Grupo 5: 0,125 mg/kg/día de EE por vía oral;
Grupo 6: 0,5 mg/kg/día de estetrol (E4) por vía
oral;
Grupo 7: 2,5 mg/kg/día de E4 por vía oral;
Un estudio de cruce controlado por placebo,
aletorizado y doblemente ciego es llevado a cabo para mostrar que
el estetrol disminuye el dolor musculoesquelético en pacientes
postmenopáusicos de cáncer de mama que han estado recibiendo
terapia de supresor de estrógeno.
Se reúnen 20 pacientes postmenopáusicos que
tengan cáncer de mama en estadificación clínica I o II, los cuales
estén siendo tratados de forma adecuada quirúrgica,
quimioterapéutica y/o radioterapéuticamente, que muestren una
histología del tumor positiva al receptor de estrógeno y que no
tengan contraindicaciones para la terapia esteroide, estén en
tratamiento con un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa
durante al menos tres meses y padezcan dolencias de dolor
musculoesquelético (definido como dolor esquelético, dolor en las
piernas, brazos o espalda). Además, durante la fase de selección
fueron excluidos otros diagnósticos, tales como la artritis
reumatoide y/o otras enfermedades esqueléticas o enfermedades
articulatorias.
Los pacientes participan en un estudio clínico
con una duración de 15 semanas y son aleatorizados como sigue a
continuación:
Los pacientes continúan con el tratamiento de
antiestrógeno que han estado recibiendo previamente durante todo el
periodo del estudio y reciben de forma adicional tratamiento oral
diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis
semanas. Cinco pacientes comienzan con 4 mg/día de tratamiento de
estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después
de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual el
tratamiento de antiestrógeno continúa y no se da tratamiento de
estetrol ni de placebo adicional, se reinicia el tratamiento del
estudio. Posteriormente, los pacientes que reciben placebo son
tratados con 4 mg/día de estetrol oral y los pacientes que reciben
estetrol con placebo durante 6 semanas, después de lo cual el
estudio es finalizado.
Los pacientes continúan con el tratamiento del
inhibidor de la aromatasa que han estado recibiendo previamente
durante todo el periodo del estudio y reciben tratamiento oral
adicional diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante
seis semanas. Cinco pacientes comienzan con tratamiento de 4 mg/día
de estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo.
Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual
continúa el tratamiento del inhibidor de la aromatasa y no se da
tratamiento adicional de estetrol ni de placebo, se reinicia el
tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciban
placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral, y los pacientes
que reciban estetrol, con placebo durante 6 semanas, después de las
cuales el estudio es
finalizado.
finalizado.
Los sujetos visitan el centro de estudio una vez
a la semana, durante las cuales los pacientes son controlados con
mucha atención por su médico del estudio. Durante todas las
visitas, se llevan a cabo reconocimientos físicos minuciosos, se
extraen muestras de sangre y se completa un cuestionario, dirigido
específicamente a la sensación de dolor muscoloesquelético en una
escala gradual, así como dolencias climatéricas. Los objetivos
principales del estudio son la mejora del dolor muscoloesquelético
y la reducción de dolencias climatéricas, mientras que objetivos
secundarios son la progresión clínica del tumor y cambios de
marcadores tumorales.
Los resultados de este estudio muestran una
asociación beneficiosa entre la administración de estetrol y la
intensidad de la sensación del dolor musculoesquelético, así como
con la presencia de dolencias climatéricas tales como ataques de
calor. En el subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban
de manera concomitante terapia de antiestrógeno y estetrol, el
valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante las
semanas de tratamiento es significantemente inferior al del
subconjunto que reciba de manera concomitante la terapia de
antiestrógeno y el tratamiento de placebo. De forma similar, en el
subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban de manera
concomitante la terapia del inhibidor de la aromatasa y estetrol,
el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante
las semanas de tratamiento es significantemente inferior al del
subconjunto que reciba de manera concomitante la terapia del
inhibidor de la aromatasa y el tratamiento de placebo.
Asimismo, las respuestas a los cuestionarios
muestran una reducción general en las dolencias climatéricas en
pacientes que reciben tratamiento de estetrol adicional. Estos
cambios beneficiosos tienden a ser más acentuados para el grupo de
pacientes que reciben el tratamiento de estetrol en combinación con
la terapia del inhibidor de la
aromatasa.
aromatasa.
En comparación con valores de base de referencia
y datos de recurrencia tumoral para estadios graduales de cáncer de
mama I y II, la progresión clínica del tumor y los marcadores
tumorales no muestran cambios negativos considerables durante el
tratamiento con estetrol. De estos resultados se puede concluir que
la combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser
empleada ventajosamente en pacientes de cáncer de mama
postmenopáusicos para prevenir la existencia de dolor
musculoesquelético y dolencias climatéricas.
Usando el procedimiento tal y como se expone en
el ejemplo 4, un estudio de cruce aleatorizado, controlado por
placebo y doblemente ciego es realizado para mostrar que el
estetrol reduce el dolor musculoesquelético en pacientes de cáncer
de mama premenopáusicos que reciben terapia de supresor de
estrógeno.
En estos pacientes premenopáusicos de cáncer de
mama, se establece la ablación ovárica por medios
radioterapéuticos, quirúrgicos o químicos, o es inducida de manera
reversible mediante un análogo del GnRH. Los resultados obtenidos
son similares al resultado clínico del que se ha informado para
pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama en el ejemplo 4. De
estos resultados se puede concluir que la combinación de un
supresor de estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente
en pacientes premenopáusicos de cáncer de mama para prevenir la
existencia de dolor musculoesquelético.
Un estudio de cruce aleatorizado, controlado por
placebo y doblemente ciego es llevado a cabo para mostrar que el
tratamiento adicional de estetrol de pacientes postmenopáusicos de
cáncer de mama, que reciban terapia de supresor de estrógeno,
induce cambios favorables en los perfiles de expresión genética de
tumores que son obtenidos por aspiración de aguja fina, y reduce el
dolor musculoesquelético.
Se reúnen veinte pacientes postmenopáusicos que
tengan cáncer de mama en al menos estadificación clínica III, que
tengan una masa tumoral macroscópica palpable, que muestren una
histología tumoral positiva al receptor de estrógeno, que ya hayan
sido tratados con un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa
durante al menos tres meses, no tengan contraindicaciones para la
terapia de esteroides y padezcan dolencias de dolor
muscoloesquelético (definidas como dolor esquelético, dolor en las
piernas, brazos o espalda). Asimismo, durante la fase de selección
son excluidos otros diagnósticos, tales como artritis reumatoide
y/o otras enfermedades esqueléticas o enfermedades
articulatorias.
Los pacientes participan en un estudio clínico
con una duración de quince semanas y son aleatorizados como sigue a
continuación:
Los pacientes continúan con el tratamiento de
antiestrógeno que hayan estado recibiendo previamente durante todo
el periodo del estudio y reciben tratamiento oral adicional
diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis
semanas. Cinco pacientes comienzan con tratamiento de 4 mg/día de
estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después
de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual continúa
el tratamiento de antiestrógeno y no se da tratamiento adicional de
estetrol ni de placebo, se reinicia el tratamiento del estudio.
Posteriormente, los pacientes que reciban placebo son tratados con
4 mg/día de estetrol oral y los pacientes que reciban estetrol, con
placebo durante seis semanas, después de las cuales el estudio es
finalizado.
Los pacientes continúan con el tratamiento del
inhibidor de la aromatasa que hayan estado recibiendo previamente
durante todo el periodo del estudio y reciben tratamiento oral
adicional diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante
seis semanas. Cinco pacientes comienzan con 4 mg/día de tratamiento
oral de estetrol y cinco pacientes con tratamiento de placebo.
Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante las cuales
continúa el tratamiento del inhibidor de la aromatasa y no se da
tratamiento adicional de placebo ni de estetrol, se reinicia el
tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciban
placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral, y los pacientes
que reciban estetrol, con placebo durante seis semanas, después de
las cuales el estudio es
finalizado.
finalizado.
Los pacientes visitan el centro del estudio una
vez a la semana, durante la cual los pacientes son controlados con
mucha atención por su médico del estudio. Durante todas las
visitas, se realizan reconocimientos físicos a fondo, se extraen
muestras de sangre y se completa un cuestionario, dirigido
específicamente a la sensación de dolor musculoesquelético en una
escala gradual. Además, se obtienen tres aspiraciones de aguja fina
(AAF) del tumor macroscópico en línea de referencia, durante el
lavado, y en la última visita después de la semana de estudio 15,
respectivamente. De manera adicional y simultánea, los puntos y
para todos los lugares con actividad tumoral macroscópica palpable,
se anotan los tamaños del tumor. Los perfiles de expresión genética
del tumor son determinados mediante el uso de una micromatriz de
ADNc de AAF, tal y como es descrito por Sotiriou et al.
(Breast Cancer Research 2002,4:R3). Los objetivos principales del
estudio son cambios del perfil de expresión genética, la mejora del
dolor musculoesquelético y la reducción de dolencias climatéricas,
mientras que los objetivos secundarios son la progresión clínica
del tumor y cambios de marcadores tumorales.
Los resultados de este estudio muestran una
asociación favorable entre la administración de estetrol y los
cambios en el perfil de la expresión genética involucrados en la
regulación y la desregulación de la proliferación del tejido
mamario. Sorprendentemente, la administración concomitante de
estetrol y un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa produce
sinergísticamente un perfil molecular más beneficioso, es decir,
los cambios son más acentuados de manera significativa, lo que
puede ser anticipado sobre la base de los efectos de cada uno de
los componentes individual solos.
Asimismo, los resultados de este estudio
muestran una asociación beneficiosa entre la administración de
estetrol y la intensidad de la sensación de dolor
musculoesquelético. En el subconjunto de pacientes de cáncer de
mama que reciban terapia concomitante de antiestrógeno y estetrol,
el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante
las semanas del tratamiento es significantemente inferior al del
subconjunto que reciba terapia concomitante de antiestrógeno y
tratamiento de placebo. De forma similar, en el subconjunto de
pacientes de cáncer de mama que reciban terapia concomitante del
inhibidor de la aromatasa y estetrol, el valor medio de la
sensación de dolor musculoesquelético durante las semanas del
tratamiento es significativamente inferior al del subconjunto que
reciba terapia concomitante del inhibidor de la aromatasa y
tratamiento de placebo.
Las respuestas a los cuestionarios muestran una
reducción general en las dolencias climatéricas en pacientes que
reciben tratamiento adicional de estetrol. Asimismo, estos cambios
beneficiosos tienden a ser más acentuados para el grupo de
pacientes que reciban tratamiento adicional de estetrol y terapia
del inhibidor de la aromatasa.
En comparación con valores de base de referencia
y datos de la progresión tumoral para estadios graduales del cáncer
de mama III y más, los tumores progresan más lentamente o los
tamaños de tumores de forma macroscópica disminuyen en pacientes
que reciben tratamiento adicional de estetrol. A partir de estos
resultados se puede concluir que la combinación de un supresor de
estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente en pacientes
postmenopáusicos de cáncer de mama para ralentizar la progresión
tumoral y para tratar el dolor musculo-
esquelético.
esquelético.
A través del uso del procedimiento tal y como es
expuesto en el ejemplo 6, se lleva a cabo un estudio de cruce
aleatorizado, controlado por placebo y doblemente ciego para
mostrar que el tratamiento adicional de estetrol de pacientes
premenopáusicos de cáncer de mama, que reciban terapia de supresor
de estrógeno, induce cambios favorables en los perfiles de expresión
genética de tumores que son obtenidos mediante aspiración de aguja
fina, y reduce el dolor musculoesquelético. En estos pacientes
premenopáusicos de cáncer de mama, se establece la ablación ovárica
a través de medios radioterapéuticos, quirúrgicos o químicos, o es
inducida de manera reversible mediante un análogo del GnRH. Los
resultados obtenidos son similares al resultado clínico del que se
ha informado para pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama en
el ejemplo 6. A partir de estos resultados se puede concluir que la
combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser
empleada ventajosamente en pacientes premenopáusicos de cáncer de
mama en el tratamiento de dolor musculoesquelético.
Claims (10)
1. Uso de un componente estrogénico seleccionado
del grupo compuesto por: sustancias representadas por la siguiente
fórmula
en dicha fórmula R1, R2, R3, R4
son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de
carbono;
precursores que pueden liberar una sustancia
según la fórmula mencionada anteriormente cuando son utilizados en
el presente método, siendo dichos precursores derivados de las
sustancias estrogénicas según la fórmula de arriba, donde el átomo
de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido
sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de entre 1 y 25
átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un
residuo glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre
1 y 20 unidades glucosídicas por residuo;
y mezclas de una o más de las sustancias y/o
precursores mencionados anteriormente;
en la producción de una composición farmacéutica
para el tratamiento o la prevención de dolor musculoesquelético en
un mamífero que reciba administración de un supresor de estrógeno
seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la
aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), los
inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y
combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la
administración del componente estrogénico en una cantidad efectiva
para prevenir dicho dolor musculoesquelético.
2. Uso según la reivindicación 1, donde R3
representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde al
menos tres de los grupos R1, R2, R3 y R4 representan átomos de
hidrógeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el método comprende la administración
ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al
menos cinco días, preferiblemente de al menos treinta días.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el componente estrogénico es administrado oral,
intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucalmente.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
componente estrogénico es administrado oral, intravaginal,
intrauterina o transdérmicamente.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el componente estrogénico es administrado en una
cantidad de al menos 1 \mug por kg. de peso corporal al día,
preferiblemente de al menos 5 \mug por kg. de peso corporal al
día.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el supresor de estrógeno es administrado oral,
intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucalmente.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el supresor de estrógeno es seleccionado del
grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos
del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), los inhibidores de la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1,
los progestógenos y combinaciones de los mismos.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde el mamífero padece cáncer de mama, cáncer
uterino, cáncer ovárico, endometriosis, fibroides uterinos
(leiomiomas), hiperplasia prostática benigna y melanoma.
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