ES2274456T3

ES2274456T3 - Uso de composiciones que comprenden un componente estrogenico para el tratamiento y la prevencion del dolor musculoesqueletico.

Info

Publication number: ES2274456T3
Application number: ES04734005T
Authority: ES
Inventors: Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink; Evert Johannes Bunschoten
Original assignee: Pantarhei Bioscience BV
Current assignee: Pantarhei Bioscience BV
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2024-05-19
Also published as: PL1624878T3; CA2526338C; WO2004103377A1; EP1624878B1; DE602004002591D1; CY1105766T1; PT1624878E; SI1624878T1; DE602004002591T9; CN100431545C; EP1624878A1; CA2526338A1; ATE340580T1; CN1816340A; US20060276414A1; DE602004002591T2; DK1624878T3

Abstract

Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo compuesto por: sustancias representadas por la siguiente fórmula (Ver fórmula) en dicha fórmula R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono; precursores que pueden liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando son utilizados en el presente método, siendo dichos precursores derivados de las sustancias estrogénicas según la fórmula de arriba, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de entre 1 y 25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un residuo glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre 1 y 20 unidades glucosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados anteriormente; en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de dolor musculoesquelético en un mamífero que reciba administración de un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2(COX-2), los inhibidores dela 17f-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la administración del componente estrogénico en una cantidad efectiva para prevenir dicho dolor musculoesquelético.

Description

Uso de composiciones que comprenden un componente estrogénico para el tratamiento y la prevención del dolor musculoesquelético.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de un componente estrogénico en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención del dolor musculoesquelético en un mamífero. Más concretamente, la presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento o la prevención del dolor musculoesquelético en un mamífero al que se le administre un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y las combinaciones de los
mismos.

Antecedentes de la invención

El cáncer de mama es uno de los tipos de cáncer más extendidos. Estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado que hasta el 60% de los tumores de mama en mujeres premenopáusicas expresan receptores de estrógeno, y que aproximadamente el 80% de los tumores de mama en mujeres postmenopáusicas son sensibles al estrógeno. Esto significa que se necesitan estrógenos para el crecimiento de tales tumores de mama tanto en pacientes premenopáusicos como en pacientes postmenopáusicos. Ahora se sabe que la formación in situ de estrógeno a partir de precursores biosintéticos de estrógeno en tumores realiza una contribución de gran importancia para el contenido de estrógeno de tumores de mama.

Se han identificado también otros numerosos trastornos, condiciones y enfermedades sensibles al estrógeno, entre los que se incluyen, pero no de manera limitada a los mismos, los cánceres uterinos y ováricos, el melanoma, la hiperplasia prostática benigna, los fibroides uterinos y la endometriosis.

El efecto biológico del estrógeno en la mama y otros tejidos está mediado por el receptor de estrógeno (RE), que es un miembro de una gran familia de factores de transcripción inducibles por ligandos. A partir de la unión a su receptor, el ligando comienza la disociación de proteínas de choque térmico del receptor, la dimerización del receptor, la fosforilación, y la unión a elementos de respuesta de ADN de genes objetivo. Después de su unión a ADN, el RE regula de manera diferenciada la transcripción de genes objetivo con o sin otros factores de transcripción y coactivadores/correpresores.

Los fármacos que bloquean de manera eficaz la unión del estrógeno con su receptor, llamados antiestrógenos, pueden inhibir los efectos estimulantes de la hormona sobre la proliferación celular y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento clínico del cáncer de mama. Clínicamente, los tumores positivos al receptor de estrógeno responden con una mayor frecuencia a los antiestrógenos que hacen que los tumores carezcan de un nivel importante de recep-
tores.

Un método alternativo de prevención del efecto estimulante del estrógeno sobre la proliferación celular es el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. La aromatasa es una de las enzimas P-450. Dicha enzima cataliza la aromatización del anillo A del esqueleto esteroide en el recorrido biosintético del esteroide comenzando a partir de la división de la cadena lateral del colesterol. Para ser más preciso, la aromatasa cataliza la conversión de la androstenediona en estrona, así como la conversión de la testosterona en estradiol. Por lo tanto, la aromatasa es una enzima que limita el ritmo para la biosíntesis de los últimos estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa son sustancias que pueden inhibir la actividad catalítica de la aromatasa y que pueden ser administradas en dosis no tóxicas, de manera que inhiban la biosíntesis del estrógeno.

El tratamiento de tumores sensibles al estrógeno, tales como el cáncer de mama, con los inhibidores de la aromatasa está ganando atención en aumento. Los resultados de la llamada prueba ATAC (anastrozol, tamoxifeno, solos o combinados), un estudio en 9.366 pacientes, demostraron que el anastrozol era significantemente mejor que el tamoxifeno para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano en lo que a la supervivencia sin enfermedad y la incidencia del cáncer de mama contralateral se refiere (Lancet 2002 Jun 22, 359(9324):2131-9). Asimismo, se demostró que el anastrozol se tolera mucho mejor que el tamoxifeno en lo que al cáncer endometrial, la descarga/sangrado vaginal, los eventos cerebrovasculares isquémicos, los eventos tromboembólicos y los ataques de calor respecta. No obstante, en comparación con el tamoxifeno, el anastrozol fue asociado a una incidencia significantemente mayor de trastornos musculoesqueléticos (definidos como dolor esquelético, dolor en las piernas, brazos o espalda) y fracturas.

También se puede conseguir la reducción de las concentraciones de estrógeno en el suero sanguíneo mediante la administración de dosis altas de progestógeno, análogo del GnRH, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) o de los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. No obstante, tal y como es el caso de los inhibidores de la aromatasa, la supresión a largo plazo de la producción endógena de estrógeno mediante la administración de estos fármacos también está relacionada con efectos secundarios notables.

Resumen de la invención

Los inventores han descubierto de manera inesperada que un efecto secundario muy indeseable del tratamiento con supresores de estrógenos, por ejemplo, el dolor musculoesquelético, puede ser tratado o prevenido eficazmente mediante la administración de una sustancia estrogénica que está representada por la siguiente fórmula:

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en dicha fórmula R1, R2, R3, R4 son, de forma independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono.

Un representante conocido de este grupo de sustancias estrogénicas es el 1,3,5(10)-estratrieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol, también conocidos con los nombres de estetrol, oestetrol y 15\alpha-hidroxiestriol. El estetrol es un estrógeno que es producido por el hígado fetal durante el embarazo humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el plasma materno ascienden a aproximadamente 1,2 ng/ml. en el embarazo de duración habitual y son aproximadamente 12 veces mayores en el plasma fetal que en el materno (Tulchinsky et al., 1975. J. Clin. Endocrinol. Metab., 40, 560-
567).

Es muy sorprendente que las sustancias estrogénicas presentes puedan ser usadas ventajosamente en el tratamiento o en la prevención del dolor musculoesquelético en pacientes que padecen un trastorno sensible al estrógeno sin actuar contra el efecto antiproliferante del supresor del estrógeno, puesto que el experto en la materia espera que las sustancias estrogénicas aumenten la proliferación celular. Dado que las sustancias estrogénicas presentes no parecen mostrar propiedades antagónicas del estrógeno, este descubrimiento es realmente inesperado.

Se observó que las sustancias estrogénicas presentes muestran una afinidad relativamente elevada para el receptor ER\alpha o, a la inversa, una afinidad relativamente baja para el receptor ER\beta. Se cree que esta especificidad del receptor está relacionada de alguna manera con la eficacia de las sustancias estrogénicas presentes en el método de la invención y, en particular, con la actividad proliferante muy baja o nula de estas sustancias. No obstante, los mecanismos que rigen las vías de señalización del ER que son responsables de esta eficacia continúan siendo entendidos en escasa medida, a pesar del considerable esfuerzo científico que está en marcha en este área. Sin embargo, es evidente que esta especificidad singular puede explicar bien porqué el componente estrogénico presente, al contrario que los estrógenos usados comúnmente, puede ser usado de manera adecuada para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético en pacientes que reciben supresor de estrógeno como parte del tratamiento de tumores sensibles al
estrógeno.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención del dolor musculoesquelético en un mamífero al que se le administra un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un componente estrogénico, donde el componente estrogénico es seleccionado del grupo compuesto por:

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sustancias representadas por la siguiente fórmula:

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en dicha fórmula R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono; precursores que puedan liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando son usados en el método presente; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores anteriormente mencionados. Por supuesto, las ventajas ofrecidas por la presente invención también pueden ser obtenidas utilizando un metabolito de las sustancias estrogénicas anteriormente mencionadas, aunque se prefiere el empleo de dichas sustancias estrogénicas.

El término "dolor musculoesquelético" se refiere a una sensación de dolor agudo en los músculos de piernas, brazos o espalda o en el esqueleto, en especial en las articulaciones. El término dolor musculoesquelético no comprende la osteoporosis, la cual es un efecto secundario muy conocido de un tratamiento prolongado con supresores de estrógeno.

En la forma en la que aquí es utilizado, el término "tumor" se refiere a un nuevo crecimiento de tejido, en el cual la multiplicación de células es incontrolada y progresiva. El término tumor comprende tanto los tumores malignos (por ejemplo, el cáncer de mama) como los tumores benignos (por ejemplo, la endometriosis).

El término "tumor sensible al estrógeno" se refiere a un tumor cuya formación y crecimiento son estimulados por estrógenos, distintos a los componentes estrogénicos según la presente invención, en especial el 17\beta-estradiol, el etinilestradiol, así como los precursores y los metabolitos de los mismos.

El término "cáncer", como es usado en este documento, se refiere a células que han sufrido una transformación maligna que las hace patológicas para el organismo huésped.

Las sustancias estrogénicas presentes no coinciden ni con los estrógenos biogénicos ni con los sintéticos que suelen ser aplicados en formulaciones farmacéuticas en las que el anillo de cinco miembros en el esqueleto esteroide comprende más bien tres sustituyentes del hidroxilo, en vez de entre cero y dos. En una forma de realización especialmente preferida, al menos uno de R1, R2, R3 y R4 representa un grupo hidroxilo, lo que significa que la sustancia de estrógeno contiene al menos 4 grupos hidroxilos. Preferiblemente, el componente estrogénico aplicado como componente activo en la composición presente es un estrógeno llamado biogénico, es decir, un estrógeno que se encuentra de forma natural en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o una mezcla de los mismos. Puesto que los estrógenos biogénicos están presentes de forma natural en el cuerpo fetal y en el femenino, no se espera que se produzcan efectos secundarios, en especial, no si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de tales estrógenos no excede sustancialmente las concentraciones que se producen de forma natural.

En una forma de realización preferida de la presente invención, la sustancia estrogénica contiene cuatro grupos hidroxilos. En otra forma de realización preferida, no más de tres de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno. Además, en la fórmula mencionada anteriormente, R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula, preferiblemente al menos dos, de forma más preferible al menos tres de los grupos R1, R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno.

Las sustancias estrogénicas según la fórmula comprenden varios enantiómeros, puesto que los átomos de carbono que portan sustituyentes del hidroxilo son activos quiralmente. En una forma de realización preferida, la sustancia estrogénica presente es el 15\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de realización preferida, la sustancia es el 16\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de realización más preferida, la sustancia es el 17\beta-hidroxi sustituido. De la forma más preferida, las sustancias estrogénicas son 15\alpha,16\alpha,17\beta-trihidroxi sustituidos. Los otros átomos de carbono activos quiralmente en el esqueleto esteroide de los componentes estrogénicos presentes tienen preferiblemente la misma configuración que los átomos de carbono correspondientes en 17\beta-estradiol y otros estrógenos biogénicos.

En una forma de realización preferida de la presente invención, R3 representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi. En otra forma de realización preferida, los grupos R1, R2 y R4 representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso la sustancia es 1,3,5(10)-estatrieno-3,15,16,17-tetrol. Un isómero preferido de la última sustancia es 1,3,5(10)-estatrieno-3,15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol(estetrol).

La invención también comprende el uso de precursores de las sustancias de estrógeno que constituyen un componente activo en el presente método. Estos precursores pueden liberar las sustancias de estrógeno mencionadas anteriormente cuando son usados en el presente método, por ejemplo, como resultado de una conversión metabólica. Estos precursores son seleccionados preferiblemente del grupo de derivados de las sustancias de estrógeno presentes, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de entre uno y veinticinco átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un residuo glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre una y veinte unidades glucosídicas por residuo. Ejemplos típicos de precursores que pueden ser usados de manera adecuada conforme a la invención son ésteres que puedan ser obtenidos mediante la reacción de los grupos hidroxilos de las sustancias de estrógeno con sustancias que contengan uno o más grupos carboxi (M+-OOC-), donde M+ representa un hidrógeno o (acali)metal catión. Por lo tanto, en una forma de realización especialmente preferida, los precursores son derivados de las sustancias de estrógeno, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos en dicha fórmula ha sido sustituido por -CO-R, donde R es un radical de hidrocarburo que comprenda a partir de entre uno y veinticinco átomos de carbono. R es preferiblemente hidrógeno, o un alquilo, alquenilo o radical arilo que comprenda a partir de entre uno y veinte átomos de carbono.

El presente método puede ser usado de manera adecuada para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético que es asociado a tratamientos farmacéuticos basados en un supresor de estrógeno, en particular a tratamientos que utilizan la administración ininterrumpida de un supresor de estrógeno durante un periodo de al menos 1 mes, en particular al menos 2 meses y, más particularmente, al menos 4 meses. Los supresores de estrógeno suelen ser empleados para prevenir la interacción entre estrógenos endógenos, de manera notable el 1713-estradiol, y los receptores de estrógeno en tejidos que sean sensibles a la proliferación inducida por estrógenos. Esto se puede conseguir de manera adecuada mediante el "bloqueo" del receptor de estrógeno con un antiestrógeno tal como el tamoxifeno, o mediante la prevención de la producción endógena del 17\beta-estradiol y estrona con la ayuda de un inhibidor de la aromatasa, progestógeno, análogo del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) o de los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Las vías biosintéticas que están involucradas en la producción endógena del estrógeno biogénico más importante, por ejemplo, el 17\beta-estradiol, pueden ser representadas como sigue a continuación:

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Tal y como se evidencia del diagrama de arriba, la aromatasa y la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 son enzimas clave en la producción endógena de 17\beta-estradiol. Consecuentemente, la inhibición de la aromatasa y de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en tejidos reducirá automáticamente la producción de 17\beta-estradiol en la misma.

El diagrama también muestra que la prostaglandina PGE2 puede estimular la actividad de la aromatasa. Consecuentemente, la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima responsable de la producción endógena de la PGE2 a partir del ácido araquidónico, causará automáticamente una reducción de la actividad de la aromatasa y una reducción correspondiente en la síntesis de estrógeno.

Así, se puede concluir que los inhibidores de la aromatasa, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), así como los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 pueden ser usados de manera adecuada para perjudicar la producción endógena de estrógenos.

La aromatasa cataliza la aromatización del anillo A del esqueleto esteroide en la vía biosintética del esteroide. Para ser más preciso, la aromatasa cataliza la conversión de la androestenediona en estrona, así como la conversión de la testosterona en estradiol. Por lo tanto, la aromatasa es una enzima que limita el ritmo para la biosíntesis de los últimos estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa son sustancias que pueden inhibir la actividad catalítica de la aromatasa. En el contexto de la presente invención, los inhibidores de la aromatasa son sustancias que pueden ser administradas a animales y, especialmente, a humanos, en dosis no tóxicas para inhibir la biosíntesis del estrógeno.

Actualmente, está disponibe una gama de inhibidores de la aromatasa, e incluye sustancias tales como la aminoglutetimida, el anastrozol, el exemestano, el vorozol, el letrozol, el fadrozol, el finrozol, la rogletimida, el atamestano, el formestano, el liarozol, YM 511;TZA-2237, CGS 16949A and MEN 11066. Los inhibidores de la aromatasa son aplicados ante todo en métodos de tratamento de cáncer de mama. También se ha sugerido que los inhibidores de la aromatasa pueden ser usados en el tratamiento de la endometriosis. Takayama et al. (Fertility Sterility 1998, 69(4);709-13) trataron con éxito un caso de una endometriosis postmenopáusica recurrente de agresividad inusual con un inhibidor de la aromatasa. El presente método es especialmente eficaz si el inhibidor de la aromatasa es seleccionado del grupo compuesto por el anastrozol, el exemestano, el formestano, el letrozol, el fadrozol, los precursores de estos inhibidores y combinaciones de los mismos.

La ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa, es una enzima ligada a la membrana responsable de la oxidación del ácido araquidónico en prostaglandinas que fue identificada en primer lugar hace más de 20 años. En la pasada década, no obstante, se ha progresado más en la comprensión del papel de las enzimas de la ciclooxigenasa en diversas condiciones patofisiológicas. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa, y se hace referencia a las mismas como COX-1 y COX-2. La enzima COX-1 es expresada de manera constitutiva y regula varias funciones rutinarias tales como la hemostasis vascular y la gastroprotección, mientras que la COX-2 es inducible (es decir, lugares de inflamación) por varios mediadores tales como factores de crecimiento, citoquinas y endotoxinas.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) producen sus efectos terapéuticos a través de la inhibición de la COX, la enzima que produce prostaglandinas. Los AINEs más tradicionales inhiben tanto la isoforma COX-1 como la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa. La inhibición no selectiva de la isoenzima COX conduce no sólo a efectos terapéuticos beneficiosos sino también a una cantidad de efectos perjudiciales. Ejemplos de inhibidores selectivos de la COX-2 incluyen: el celecoxib; el deracoxib; el valdecoxib; el rofecoxib; el parecoxib; el etoricoxib; el meloxicam; el etodolac; el lumiracoxib; la nimesulida; la leflunomida; el tilmacoxib y la flosulida.

Ejemplos de los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (inhibidores de la 17\beta-HSD tipo 1) incluyen: N-butil, N-metil, 9-[3',17'beta-(dihidroxi)-1',3',5'(10')-estratieno-16 alfa-yl]-7 bromononamida; N-butil, N-metil,7-[3',17'beta-dihidroxi-1',3',5'(10')-estratieno-6' beta-il]7-tiaheptanamida.

Los progestógenos que pueden ser usados para suprimir la secreción endógena de estrógenos incluyen: la rogesterona, el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona, la didrogesterona, la drospirenona, el 3-beta-hidroxidesogestrel, el 3-keto desogestrel (=etonogestrel), el 17-deacetil norgestimato, la 19-norprogesterona, la acetoxipregnenolona, el allilestrenol, la anagestona, la clormadinona, la ciproterona, la demegestona, el desogestrel, el dienogesto, la dihidrogesterona, la dimetisterona, la etisterona, el etinodiol diacetato, la flurogestona acetato, la gastrinona, el gestodeno, la gestrinona, la hidroximetilprogesterona, la hidroxiprogesterona, el linestrenol (=linoestrenol), la medrogestona, la medroxiprogesterona, el megestrol, el melengestrol, el nomegestrol, la noretindrona (=noretisterona), el noretinodrel, el norgestrel (incluye d-norgestrel y di-norgestrel), la norgestrienona, la normetisterona, la progesterona, el quingestanol, la (17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-yn-3-ona, la tibolona, la trimegestona, la algestona acetofenida, la nestorona, la promegestona, los ésteres de la 17-hidroxiprogesterona, 19- nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona oxima. Especialmente adecuados son los progestógenos seleccionados del grupo compuesto por la progesterona, el desogestrel, el etonogestrel, la gestodena, el dienogesto, el levonorgestrel, el norgestimato, la noretisterona, la drospirenona, la trimegestona, la didrogesterona, los precursores de estos progestógenos y las mezclas de los mismos.

Los análogos del GnRH que pueden ser usados para suprimir la síntesis del estrógeno endógeno incluyen la hormona gonadotrópica que libera horomonas (GnRH) así como los agonistas del GnRH y los antagonistas del GnRH. Ejemplos de análogos del GnRH adecuados incluyen el GnRH, la buserelina, la leuprorelina, la goserelina, el ganirelix, el cetrorelix, los precursores de estos análogos y combinaciones de los mismos.

Los antiestrógenos son sustancias que muestran afinidad por los receptores de estrógeno de mamíferos sin activar todas las respuestas que son características de la interacción entre los estrógenos y los mismos receptores. El término antiestrógeno, tal y como es usado en este documento, comprende tanto antiestrógenos que no activan la respuesta del receptor de estrógeno ("verdaderos" antagonistas) como antiestrógenos que pueden activar una respuesta del receptor de estrógeno selectivo.

Ejemplos de "verdaderos" antiestrógenos incluyen el ICI 164384, el ICI 182780, el ZM 189154, el EM-800, y el RU 58668. Los antiestrógenos que activan la actividad del receptor de estrógeno selectivo incluyen el tamoxifeno, el raloxifeno, el toremifeno, el idoxifeno, el droloxifeno, la nafoxidina, el oxifeno, el MER 25, el EM-652, la clomifena, el ciclofenil, el lasofoxifeno, el arzoxifeno, el levormeloxifeno, el zindoxifeno, el LY 117018, el LY 326315, el ZK 119010, el LY 357489, el GW 5638, el GW 7604, el TSE-424, el FC1271a y las mezclas de los mismos. El presente método es especialmente efectivo si el antiestrógeno es seleccionado del grupo compuesto por el ICI 164384, el ICI 182789, el raloxifeno, el tamoxifeno, los precursores de estas sustancias, y mezclas de los mismos. De la forma más preferible, el antiestrógeno es seleccionado del grupo compuesto por el tamoxifeno, el ICI 164384, el ICI 182789, los precursores de estas sustancias y mezclas de los mismos.

En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención, el supresor de estrógeno empleado es seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos y combinaciones de los mismos. Estos supresores de estrógeno tienen en común que pueden inhibir la secreción endógena de estrógenos. Los beneficios de la presente invención son especialmente notables cuando el componente estrogénico presente es administrado para tratar o prevenir dolor musculoesquelético causado por la administración de uno de estos inhibidores de secreción de estrógeno. Es posible que esto se deba al hecho de que estos inhibidores, a diferencia de los antiestrógenos, no evitan la interacción del presente componente estrogénico con el receptor de estrógeno. En una forma de realización aún más preferida, el supresor de estrógeno es seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los progestógenos y las combinaciones de los mismos.

De la forma más preferible, el supresor de estrógeno es un inhibidor de la aromatasa. Por lo general, los inhibidores de la aromatasa producen un dolor musculoesquelético más fuerte que los antiestrógenos, los progestógenos, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y los análogos del GnRH. Por lo tanto, se considera que la (co)administración del presente componente es especialmente eficaz en la supresión del dolor musculoesquelético inducido por los inhibidores de la aromatasa.

En una forma de realización especialmente preferida de la invención, el método comprende la coadministración de un supresor de estrógeno y el presente componente estrogénico. Se puede conseguir dicha coadministración mediante la administración de una única formulación que contenga tanto el componente estrogénico como el supresor de estrógeno o, de forma alternativa, estos principios activos pueden ser administrados de manera separada. En el caso de que estos principios activos sean administrados de manera separada, se prefiere que sean entregados con la misma frecuencia, en especial una vez al día. También se prefiere que sean administrados de manera esencialmente simultánea. De la forma más preferible, ambos principios activos son administrados usando el mismo modo de administración, preferiblemente, administración oral.

Tal y como se ha mencionado aquí anteriormente, los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos pueden ser empleados para prevenir la producción endógena del 17\beta-estradiol y la estrona. En el presente método, estos supresores de estrógeno son administrados preferiblemente en una cantidad suficiente para reducir la concentración en suero del 17\beta-estradiol en el mamífero a menos de 10 pg/ml., más preferiblemente a menos de 5 pg/ml.

Según una forma de realización especialmente preferida, la presente invención emplea la administración intravaginal o intrauterina de progestógeno para evitar la estimulación endométrica mediante el componente estrogénico. Preferiblemente, tal administración local de progestógeno es combinada con la administración sistémica del componente estrogénico. En otra forma de realización preferida, el método combina la administración intravaginal o intrauterina de progestógeno con la administración de un supresor de estrógeno a través de otra vía de entrega.

El presente método es especialmente efectivo cuando la administración es continuada durante un periodo de tiempo prolongado. Normalmente, el método comprende la administración ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 5 días. Preferiblemente, la administración ininterrumpida es continuada durante al menos 30 días, más preferiblemente durante al menos 90 días.

De conformidad con la presente invención, el componente estrogénico puede ser administrado entera) o parenteralmente. El término "administración parenteral", como es usado aquí, comprende la administración transdérmica, intravenosa, intranasal, intravaginal, pulmonar, bucal, subcutánea, intramuscular e intrauterina. El término "administration enteral" incluye tanto la administración oral como la rectal. Preferiblemente, el componente estrogénico es administrado por vía oral, intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intravaginal, intrauterina, pulmonar, bucal o rectal. En una forma de realización especialmente preferida, el supresor de estrógeno y el componente estrogénico son administrados de la misma manera, de la forma más preferible, por vía oral. El término administración oral, como es usado aquí, también comprende la administración de la alimentación oral forzada.

La administración oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal, rectal, bucal y pulmonar son apropiadas idealmente para (al menos) una administración de una vez diaria. La administración transdérmica es aplicada ventajosamente con frecuencias de entre una vez al día y una vez al mes. Las administraciones intravaginal e intrauterina son realizadas ventajosamente con frecuencias de administración de entre una vez a la semana y una vez al mes. La administración subcutánea e intramuscular también pueden ser llevadas a cabo de manera adecuada en la forma de inyecciones de depósito en intervalos de entre una semana y seis meses, preferiblemente en intervalos de entre cuatro semanas a tres meses.

Por motivos de conveniencia, el presente método utiliza preferiblemente intervalos de administración de un día, una semana o un mes. Los regímenes que emplean una administración oral, subcutánea, intravenosa, o intranasal una vez al día, transdérmica una vez a la semana, o administración intravaginal o subcutánea una vez al mes son especialmente preferidos.

El supresor de estrógeno empleado conforme a la presente invención es administrado preferiblemente por vía oral, intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucal. En el caso del cáncer de mama, puede ser ventajoso que se entregue el supresor de estrógeno localmente, por ejemplo, mediante administración transdérmica.

El presente método puede ser usado de manera adecuada para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético que esté asociado al tratamiento (profiláctico) de diversos tumores sensibles al estrógeno, incluidos el cáncer de mama, el cáncer uterino, el cáncer ovárico, la endometriosis, los fibroides uterinos, la hiperplasia prostática benigna y el melanoma. El término "cáncer uterino" comprende el cáncer endométrico y cáncer de cérvix. Se considera que el presente método es especialmente adecuado para tratar o prevenir el dolor musculoesquelético en mamíferos que padezcan cáncer de mama o cáncer endométrico. De la forma más ventajosa, el método de la presente invención es empleado en mamíferos, en particular en mamíferos hembra, que sufran cáncer de mama.

El método según la presente invención puede ser usado de manera adecuada para tratar mamíferos tales como ganado vacuno, animales domésticos y, en especial, humanos. El método puede ser usado para tratar tanto a hembras como a machos (por ejemplo, la hiperplasia prostática), siendo obtenidos los mejores resultados en hembras. El método puede ser aplicado ventajosamente en hembras premenopáusicas, perimenopáusicas y postmenopáusicas. De la forma más preferible, el presente método es usado para tratar hembras postmenopáusicas.

En otra forma de realización preferida, el presente método es usado para tratar un paciente positivo al receptor de estrógeno. El término "paciente positivo al receptor de estrógeno" se refiere a un paciente que padece tumores cuyo crecimiento es estimulado por el 17\beta-estradiol.

De forma independiente al modo de administración, el componente estrogénico es administrado preferiblemente en una cantidad eficaz para conseguir una concentración en suero sanguíneo de al menos un nanogramo por litro, más preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro, de la forma más preferible al menos 100 nanogramos por litro. Por lo general, la concentración resultante en el suero sanguíneo del componente estrogénico no excederá los 100 \mug por litro, preferiblemente no excederá los 50 \mug por litro, más preferiblemente no excederá los 25 \mug por litro.

De conformidad con el presente método, el componente estrogénico es administrado normalmente en una cantidad inferior a 1 mg. por kg. de peso corporal por día, preferiblemente inferior a 0,4 mg. por kg. de peso corporal por día. Para conseguir un impacto importante a partir de la administración del componente estrogénico, es aconsejable que se administre en una cantidad de al menos 1 \mug por kg. de peso corporal por día. Preferiblemente, la cantidad administrada es al menos 5 \mug por kg. de peso corporal por día.

La administración oral del componente estrogénico se realiza preferiblemente en una cantidad inferior a 400 \mug por kg. de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 200 \mug por kg. de peso corporal al día. Para conseguir un impacto importante de la administración del componente activo, es aconsejable que se administre por vía oral en una cantidad de al menos 2 \mug por kg. de peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada por vía oral es al menos 5 \mug por kg. de peso corporal al día. En el presente método, en especial cuando se emplea en humanos, el componente estrogénico es administrado normalmente en una dosis media de al menos 0,01 mg. al día, preferiblemente de al menos 0,05 mg. al día y, de la forma más preferible, de al menos 0,1 mg. al día. Normalmente, se mantiene la dosis máxima por debajo de 40 mg. al día, preferiblemente por debajo de 20 mg. al día.

El presente método de tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva del componente estrogénico a un mamífero que necesite tal terapia. La cantidad necesaria para ser efectiva será diferente de un individuo a otro y es determinada por factores tales como el género del individuo, la masa corporal, la vía de administración y la eficacia del componente estrogénico usado en cuestión.

En el presente método, en especial cuando es utilizado en humanos, el componente estrogénico es administrado normalmente por vía oral en una dosis media de entre 0,01 y 20 mg. al día, preferiblemente de entre 0,05 y 10 mg. al día. De forma similar, la dosis parenteral es preferiblemente al menos 0,05, preferiblemente al menos 0,1 mg. al día. Normalmente, la dosis media parenteral máxima se mantiene por debajo de 40 mg. al día, preferiblemente por debajo de 20 mg. al día.

Normalmente, el supresor de estrógeno es administrado en una cantidad de al menos 0,01 mg. Preferiblemente, el supresor de estrógeno es administrado en una dosis media diaria dentro del intervalo de 0,2 a 3.000 \mug por kg. de peso corporal. Preferiblemente, es administrado en una cantidad media diaria de entre 0,5 y 2.000 \mug por kg. de peso corporal. En humanos, el supresor de estrógeno es administrado de manera adecuada en una cantidad media diaria de entre 0,01 y 300 mg., preferiblemente entre 0,02 y 200 mg.

En una forma de realización preferida, el inhibidor de la aromatasa es administrado en una cantidad equivalente a una dosis oral de al menos 0,05 mg. de anastrozol, más preferiblemente de al menos 0,1 mg. de anastrozol y, de la forma más preferible, de al menos 0,3 mg. de anastrozol. Normalmente, el inhibidor de la aromatasa es administrado en una cantidad que no exceda el equivalente de una dosis oral de 30 mg. de anastrozol, preferiblemente que no exceda el equivalente de una dosis oral de 20 mg. de anastrozol, más preferible de una dosis oral de 10 mg.

En otra forma de realización preferida, el antiestrógeno es administrado en una cantidad equivalente a una dosis oral de al menos 1 mg. de tamoxifeno, más preferiblemente de al menos 4 mg. de tamoxifeno y, de la forma más preferible, de al menos 6 mg. de tamoxifeno. Por lo general, el antiestrógeno es administrado en una cantidad que no exceda el equivalente de una dosis oral de 200 mg. de tamoxifeno, preferiblemente que no exceda el equivalente de una dosis oral de 120 mg. de tamoxifeno, más preferiblemente de una dosis oral de 80 mg.

Además, la invención es ilustrada mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1

Con el fin de evaluar el efecto de las sustancias estrogénicas presentes en tumores, el estetrol fue probado en el modelo de tumor inducido por 7,12-dimetil-benzantraceno (DMBA) en ratas. Este modelo, desarrollado originalmente por Huggins et al., 1961 (Nature, 19, 204-207), ha sido usado extensamente y es un modelo generalmente aceptado con valor predictivo para agentes antitumorales en humanos. El crecimiento de los tumores inducidos por el DMBA depende del estradiol producido endógenamente o los estrógenos y la prolactina administrados exógenamente (Silvestre et al., 1982, Cancer Research, 42, 4943-4947). Se ha demostrado la efectividad como tratamientos antitumorales en el modelo del DMBA de la ovariectomía (Hollingswort et al., 1998, Breast Canc er Research and Treatment, 47, 63-70), los andrógenos (Dauvois et al., 1989, Breast Cancer Treatment, 14, 299-306), el tamoxifeno (Hollingswort et al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47, 63-70), los progestógenos (Kelly et al. 1979, Eur. J. Cancer, 15, 1243-1251; Russo et al., 1987, Lab. Invest. 57,112-137) y los análogos del GnRH (Hollingswort et al., 1998, Breast Cancer Research and Treatment, 47, 63-70).

Ochenta y cuatro ratas hembra Sprague-Dawley (Harlan, Holanda) fueron alojadas en grupo, mantenidas en un entorno de doce horas de oscuridad y doce horas de luz, y alimentadas con una dieta sin soja (SDS Inglaterra) y agua ad libitum. Los animales fueron pesados semanalmente. Una semana antes de la inducción de carcinoma mamario, doce animales (de cuarenta y tres días de edad) fueron castrados quirúrgicamente por medio de la extracción de los ovarios. A la edad de cincuenta días, a todos los animales les fue administrada una dosis oral única de 16 mg. de DMBA para inducir el desarrollo del tumor. A los animales les fue asignado posteriormente uno de siete grupos (n=12), recibiendo placebo o tratamiento como sigue a continuación:

\bullet: Grupo 1: los animales recibieron tratamiento oral de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido (20% de solución peso/volumen de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en agua);

\bullet: Grupo 2: los animales castrados quirúrgicamente recibieron el tratamiento de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido;

\bullet: Grupo 3: los animales recibieron el tamoxifeno antiestrógeno dado oralmente en una única dosis diaria de 3 mg/kg;

\bullet: Grupo 4: los animales recibieron etinilestradiol (EE) oralmente en una única dosis diaria de 0,025 mg/kg;

\bullet: Grupo 5: los animales recibieron etinilestradiol (EE) oralmente en una única dosis diaria de 0,125 mg/kg;

\bullet: Grupo 6: los animales recibieron estetrol (E4) oralmente en una única dosis diaria de 0,5 mg/kg; y

\bullet: Grupo 7: los animales recibieron estetrol (E4) oralmente en una única dosis diaria de 2,5 mg/kg.

Las dosis de EE y E4 estaban basadas en datos de estudios anteriores, los cuales mostraban la equipotencia de 0,025 mg/kg/día de EE y 0,5 mg/kg/día de E4 en modelos agonísticos de prevención de la resorción del hueso, prevención de los ataques de calor y de la cornificación vaginal. De forma similar, las dosis de 0,125 mg/kg/día de EE y de 2,5 mg/kg/día de E4 mostraron equipotencia en la estrogenicidad dentro del cuerpo en la prevención de la resorción del hueso, la prevención de los ataques de calor y de la cornificación vaginal.

Durante el periodo de tratamiento de ocho semanas, la aparición de tumores palpables y de un número de tumores fue determinada semanalmente. A las ocho semanas, en la necropsia, se tomaron mediciones finales. El número de tumores en la necropsia está representado en la figura 1. Tal y como se demuestra claramente mediante la ausencia de tumores en los animales ovariectomizados (grupo 2), el desarrollo de tumores mamarios inducidos por el DMBA es dependiente del estrógeno. Tal y como se esperaba, el tamoxifeno también mostró propiedades antitumorales mediante la inhibición del desarrollo de tumores mamarios en este modelo. Sorprendentemente, y en contraste con el efecto observado con la dosis de 0,125 mg/kg/día de EE, el E4 en una dosis agonística equipotente de 2,5 mg/kg/día eliminó considerablemente el desarrollo del tumor mamario. Asimismo, esta dosis particular de E4 fue tan efectiva como el tamoxifeno en la prevención del crecimiento de tumores inducidos por el DMBA.

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4

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Grupo 1: tratamiento oral con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido;

Grupo 2: animales castrados quirúrgicamente recibiendo tratamiento de placebo con 3,0 ml/kg/día de excipiente líquido;

Grupo 3: 3 mg/kg/día de tamoxifeno por vía oral;

Grupo 4: 0,025 mg/kg/día de etinilestradiol (EE) por vía oral;

Grupo 5: 0,125 mg/kg/día de EE por vía oral;

Grupo 6: 0,5 mg/kg/día de estetrol (E4) por vía oral;

Grupo 7: 2,5 mg/kg/día de E4 por vía oral;

Ejemplo 2

Un estudio de cruce controlado por placebo, aletorizado y doblemente ciego es llevado a cabo para mostrar que el estetrol disminuye el dolor musculoesquelético en pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama que han estado recibiendo terapia de supresor de estrógeno.

Se reúnen 20 pacientes postmenopáusicos que tengan cáncer de mama en estadificación clínica I o II, los cuales estén siendo tratados de forma adecuada quirúrgica, quimioterapéutica y/o radioterapéuticamente, que muestren una histología del tumor positiva al receptor de estrógeno y que no tengan contraindicaciones para la terapia esteroide, estén en tratamiento con un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa durante al menos tres meses y padezcan dolencias de dolor musculoesquelético (definido como dolor esquelético, dolor en las piernas, brazos o espalda). Además, durante la fase de selección fueron excluidos otros diagnósticos, tales como la artritis reumatoide y/o otras enfermedades esqueléticas o enfermedades articulatorias.

Los pacientes participan en un estudio clínico con una duración de 15 semanas y son aleatorizados como sigue a continuación:

Grupo 1 (n=10)

Los pacientes continúan con el tratamiento de antiestrógeno que han estado recibiendo previamente durante todo el periodo del estudio y reciben de forma adicional tratamiento oral diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis semanas. Cinco pacientes comienzan con 4 mg/día de tratamiento de estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual el tratamiento de antiestrógeno continúa y no se da tratamiento de estetrol ni de placebo adicional, se reinicia el tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciben placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral y los pacientes que reciben estetrol con placebo durante 6 semanas, después de lo cual el estudio es finalizado.

Grupo 2 (n=10)

Los pacientes continúan con el tratamiento del inhibidor de la aromatasa que han estado recibiendo previamente durante todo el periodo del estudio y reciben tratamiento oral adicional diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis semanas. Cinco pacientes comienzan con tratamiento de 4 mg/día de estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual continúa el tratamiento del inhibidor de la aromatasa y no se da tratamiento adicional de estetrol ni de placebo, se reinicia el tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciban placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral, y los pacientes que reciban estetrol, con placebo durante 6 semanas, después de las cuales el estudio es
finalizado.

Los sujetos visitan el centro de estudio una vez a la semana, durante las cuales los pacientes son controlados con mucha atención por su médico del estudio. Durante todas las visitas, se llevan a cabo reconocimientos físicos minuciosos, se extraen muestras de sangre y se completa un cuestionario, dirigido específicamente a la sensación de dolor muscoloesquelético en una escala gradual, así como dolencias climatéricas. Los objetivos principales del estudio son la mejora del dolor muscoloesquelético y la reducción de dolencias climatéricas, mientras que objetivos secundarios son la progresión clínica del tumor y cambios de marcadores tumorales.

Los resultados de este estudio muestran una asociación beneficiosa entre la administración de estetrol y la intensidad de la sensación del dolor musculoesquelético, así como con la presencia de dolencias climatéricas tales como ataques de calor. En el subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban de manera concomitante terapia de antiestrógeno y estetrol, el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante las semanas de tratamiento es significantemente inferior al del subconjunto que reciba de manera concomitante la terapia de antiestrógeno y el tratamiento de placebo. De forma similar, en el subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban de manera concomitante la terapia del inhibidor de la aromatasa y estetrol, el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante las semanas de tratamiento es significantemente inferior al del subconjunto que reciba de manera concomitante la terapia del inhibidor de la aromatasa y el tratamiento de placebo.

Asimismo, las respuestas a los cuestionarios muestran una reducción general en las dolencias climatéricas en pacientes que reciben tratamiento de estetrol adicional. Estos cambios beneficiosos tienden a ser más acentuados para el grupo de pacientes que reciben el tratamiento de estetrol en combinación con la terapia del inhibidor de la
aromatasa.

En comparación con valores de base de referencia y datos de recurrencia tumoral para estadios graduales de cáncer de mama I y II, la progresión clínica del tumor y los marcadores tumorales no muestran cambios negativos considerables durante el tratamiento con estetrol. De estos resultados se puede concluir que la combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente en pacientes de cáncer de mama postmenopáusicos para prevenir la existencia de dolor musculoesquelético y dolencias climatéricas.

Ejemplo 3

Usando el procedimiento tal y como se expone en el ejemplo 4, un estudio de cruce aleatorizado, controlado por placebo y doblemente ciego es realizado para mostrar que el estetrol reduce el dolor musculoesquelético en pacientes de cáncer de mama premenopáusicos que reciben terapia de supresor de estrógeno.

En estos pacientes premenopáusicos de cáncer de mama, se establece la ablación ovárica por medios radioterapéuticos, quirúrgicos o químicos, o es inducida de manera reversible mediante un análogo del GnRH. Los resultados obtenidos son similares al resultado clínico del que se ha informado para pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama en el ejemplo 4. De estos resultados se puede concluir que la combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente en pacientes premenopáusicos de cáncer de mama para prevenir la existencia de dolor musculoesquelético.

Ejemplo 4

Un estudio de cruce aleatorizado, controlado por placebo y doblemente ciego es llevado a cabo para mostrar que el tratamiento adicional de estetrol de pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama, que reciban terapia de supresor de estrógeno, induce cambios favorables en los perfiles de expresión genética de tumores que son obtenidos por aspiración de aguja fina, y reduce el dolor musculoesquelético.

Se reúnen veinte pacientes postmenopáusicos que tengan cáncer de mama en al menos estadificación clínica III, que tengan una masa tumoral macroscópica palpable, que muestren una histología tumoral positiva al receptor de estrógeno, que ya hayan sido tratados con un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa durante al menos tres meses, no tengan contraindicaciones para la terapia de esteroides y padezcan dolencias de dolor muscoloesquelético (definidas como dolor esquelético, dolor en las piernas, brazos o espalda). Asimismo, durante la fase de selección son excluidos otros diagnósticos, tales como artritis reumatoide y/o otras enfermedades esqueléticas o enfermedades articulatorias.

Los pacientes participan en un estudio clínico con una duración de quince semanas y son aleatorizados como sigue a continuación:

Grupo 1 (n=10)

Los pacientes continúan con el tratamiento de antiestrógeno que hayan estado recibiendo previamente durante todo el periodo del estudio y reciben tratamiento oral adicional diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis semanas. Cinco pacientes comienzan con tratamiento de 4 mg/día de estetrol oral y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante el cual continúa el tratamiento de antiestrógeno y no se da tratamiento adicional de estetrol ni de placebo, se reinicia el tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciban placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral y los pacientes que reciban estetrol, con placebo durante seis semanas, después de las cuales el estudio es finalizado.

Grupo 2 (n= 10)

Los pacientes continúan con el tratamiento del inhibidor de la aromatasa que hayan estado recibiendo previamente durante todo el periodo del estudio y reciben tratamiento oral adicional diariamente con 4 mg. de estetrol o un placebo durante seis semanas. Cinco pacientes comienzan con 4 mg/día de tratamiento oral de estetrol y cinco pacientes con tratamiento de placebo. Después de un periodo de lavado de tres semanas, durante las cuales continúa el tratamiento del inhibidor de la aromatasa y no se da tratamiento adicional de placebo ni de estetrol, se reinicia el tratamiento del estudio. Posteriormente, los pacientes que reciban placebo son tratados con 4 mg/día de estetrol oral, y los pacientes que reciban estetrol, con placebo durante seis semanas, después de las cuales el estudio es
finalizado.

Los pacientes visitan el centro del estudio una vez a la semana, durante la cual los pacientes son controlados con mucha atención por su médico del estudio. Durante todas las visitas, se realizan reconocimientos físicos a fondo, se extraen muestras de sangre y se completa un cuestionario, dirigido específicamente a la sensación de dolor musculoesquelético en una escala gradual. Además, se obtienen tres aspiraciones de aguja fina (AAF) del tumor macroscópico en línea de referencia, durante el lavado, y en la última visita después de la semana de estudio 15, respectivamente. De manera adicional y simultánea, los puntos y para todos los lugares con actividad tumoral macroscópica palpable, se anotan los tamaños del tumor. Los perfiles de expresión genética del tumor son determinados mediante el uso de una micromatriz de ADNc de AAF, tal y como es descrito por Sotiriou et al. (Breast Cancer Research 2002,4:R3). Los objetivos principales del estudio son cambios del perfil de expresión genética, la mejora del dolor musculoesquelético y la reducción de dolencias climatéricas, mientras que los objetivos secundarios son la progresión clínica del tumor y cambios de marcadores tumorales.

Los resultados de este estudio muestran una asociación favorable entre la administración de estetrol y los cambios en el perfil de la expresión genética involucrados en la regulación y la desregulación de la proliferación del tejido mamario. Sorprendentemente, la administración concomitante de estetrol y un antiestrógeno o un inhibidor de la aromatasa produce sinergísticamente un perfil molecular más beneficioso, es decir, los cambios son más acentuados de manera significativa, lo que puede ser anticipado sobre la base de los efectos de cada uno de los componentes individual solos.

Asimismo, los resultados de este estudio muestran una asociación beneficiosa entre la administración de estetrol y la intensidad de la sensación de dolor musculoesquelético. En el subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban terapia concomitante de antiestrógeno y estetrol, el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante las semanas del tratamiento es significantemente inferior al del subconjunto que reciba terapia concomitante de antiestrógeno y tratamiento de placebo. De forma similar, en el subconjunto de pacientes de cáncer de mama que reciban terapia concomitante del inhibidor de la aromatasa y estetrol, el valor medio de la sensación de dolor musculoesquelético durante las semanas del tratamiento es significativamente inferior al del subconjunto que reciba terapia concomitante del inhibidor de la aromatasa y tratamiento de placebo.

Las respuestas a los cuestionarios muestran una reducción general en las dolencias climatéricas en pacientes que reciben tratamiento adicional de estetrol. Asimismo, estos cambios beneficiosos tienden a ser más acentuados para el grupo de pacientes que reciban tratamiento adicional de estetrol y terapia del inhibidor de la aromatasa.

En comparación con valores de base de referencia y datos de la progresión tumoral para estadios graduales del cáncer de mama III y más, los tumores progresan más lentamente o los tamaños de tumores de forma macroscópica disminuyen en pacientes que reciben tratamiento adicional de estetrol. A partir de estos resultados se puede concluir que la combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente en pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama para ralentizar la progresión tumoral y para tratar el dolor musculo-
esquelético.

Ejemplo 5

A través del uso del procedimiento tal y como es expuesto en el ejemplo 6, se lleva a cabo un estudio de cruce aleatorizado, controlado por placebo y doblemente ciego para mostrar que el tratamiento adicional de estetrol de pacientes premenopáusicos de cáncer de mama, que reciban terapia de supresor de estrógeno, induce cambios favorables en los perfiles de expresión genética de tumores que son obtenidos mediante aspiración de aguja fina, y reduce el dolor musculoesquelético. En estos pacientes premenopáusicos de cáncer de mama, se establece la ablación ovárica a través de medios radioterapéuticos, quirúrgicos o químicos, o es inducida de manera reversible mediante un análogo del GnRH. Los resultados obtenidos son similares al resultado clínico del que se ha informado para pacientes postmenopáusicos de cáncer de mama en el ejemplo 6. A partir de estos resultados se puede concluir que la combinación de un supresor de estrógeno y estetrol puede ser empleada ventajosamente en pacientes premenopáusicos de cáncer de mama en el tratamiento de dolor musculoesquelético.

Claims

1. Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo compuesto por: sustancias representadas por la siguiente fórmula

5

en dicha fórmula R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con entre 1 y 5 átomos de carbono;

precursores que pueden liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando son utilizados en el presente método, siendo dichos precursores derivados de las sustancias estrogénicas según la fórmula de arriba, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo de ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de entre 1 y 25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un residuo glucosídico de cadena recta o ramificada que contenga entre 1 y 20 unidades glucosídicas por residuo;

y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados anteriormente;

en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de dolor musculoesquelético en un mamífero que reciba administración de un supresor de estrógeno seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos, los antiestrógenos y combinaciones de los mismos, comprendiendo dicho método la administración del componente estrogénico en una cantidad efectiva para prevenir dicho dolor musculoesquelético.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde al menos tres de los grupos R1, R2, R3 y R4 representan átomos de hidrógeno.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el método comprende la administración ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos cinco días, preferiblemente de al menos treinta días.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente estrogénico es administrado oral, intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucalmente.

6. Uso según la reivindicación 5, donde el componente estrogénico es administrado oral, intravaginal, intrauterina o transdérmicamente.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente estrogénico es administrado en una cantidad de al menos 1 \mug por kg. de peso corporal al día, preferiblemente de al menos 5 \mug por kg. de peso corporal al día.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el supresor de estrógeno es administrado oral, intranasal, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intravaginal, intrauterina, pulmonar, rectal o bucalmente.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el supresor de estrógeno es seleccionado del grupo compuesto por los inhibidores de la aromatasa, los análogos del GnRH, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, los progestógenos y combinaciones de los mismos.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el mamífero padece cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer ovárico, endometriosis, fibroides uterinos (leiomiomas), hiperplasia prostática benigna y melanoma.