PT1606246E - Processo para a preparaão de 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2- enamidas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2—CIANO—3—HIDROXI—N—(FENIL)BUT-2- ENAMIDAS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de 2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-enamidas a partir de 2-ciano-N-(fenil)acetamida, em particular à preparação de 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida a partir de 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida. 0 composto 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida é conhecido (documento US 5679709). São descritos processos para a preparação da 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida, por exemplo, nos documentos US 5519042 ou US 5700822. As desvantagens dos processos conhecidos são um rendimento reduzido e uma pureza reduzidos.
Descobriu-se agora que é possível preparar 2-ciano-3-hidroxi-N-[fenil]but-2-enamida a partir de 2-ciano-N-(fenil)acetamida na presença de anidrido do ácido acético e hidróxido de sódio. 1 A invenção refere-se, por conseguinte, a um processo para a
obtenção do composto da fórmula I
O) em que RI representa a) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) halogéneo, g) benzilo, h) fenilo, i) -O-fenilo, k) -CN, l) -O-fenilo, mono ou polissubstituido com 1) alquilo (C1-C4) , 2) halogéneo, 3) O-CF3 ou 4) -O-CH3, e 2 R2 representa a) alquilo (Ci-C4) , b) halogéneo ou c) átomo de hidrogénio, que é caracterizado por um composto da fórmula II,
(II) onde RI e R2 são como definido acima, ser transformado na presença de anidrido do ácido acético, pelo menos, um solvente e, pelo menos, uma base do grupo dos hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, soda cáustica na forma sólida ou na forma de solução alcalina, amidas, tal como amida sódica, alcoolatos, tal como etilato de sódio ou terc-butilato de sódio, compostos organometálicos, tal como n-butil-lítio ou misturas das bases, e o composto da fórmula I formado ser subsequentemente isolado. 3
A invenção refere-se ainda a um processo para a obtenção do composto da fórmula III
(III)
que é caracterizado por um composto da fórmula IV
ser transformado na presença de água, hidróxido de sódio, anidrido do ácido acético e um solvente adicional, e o composto da fórmula III formado ser subsequentemente isolado.
Na preparação do composto da fórmula I procede-se de modo a que o composto da fórmula II ou (2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida) seja primeiro previamente colocado num solvente e a solução ou suspensão obtida seja arrefecida. Em seguida efectua-se a adição de hidróxido de sódio aquoso e anidrido do ácido acético e mistura-se ou agita-se a mistura reaccional obtida sob arrefecimento.
Após um tempo de reacção adequado, provoca-se a precipitação do composto da fórmula I com um ácido. 0 isolamento do composto da fórmula I efectua-se, por exemplo, por 4 cristalização ou extracção, por exemplo, com acetato de etilo ou tolueno. A cristalização é fomentada pelo arrefecimento da suspensão ou por evaporação adicional dos solventes.
Pelo termo "solvente" entende-se, por exemplo, água, solventes orgânicos, por exemplo: solventes cetónicos, tais como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona; hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano; álcoois, tais como etanol, isopropanol ou n-butanol; éteres, tais como éter diisopropilico, dietoximetano ou éter dietilenoglicoldimetilico; hidrocarbonetos, tal como tolueno; ésteres, tal como acetato de etilo; solventes apróticos, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo ou N-metilpirrolidinona ou misturas dos solventes mencionados, ou podem ser empregues catalisadores de transferência de fases, tal como sais quaternários de amónio ou de fosfónio, por exemplo brometo de dimetilditetradecilamónio, cloreto de benzil-trietil-amónio, Alliquat® 336 (cloreto de 3-metil-trioctilamónio), hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, ou cloreto de tetrabutilfosfónio; éteres de coroa ou criptandos, tal como 18-coroa-6 ou criptando 222 [= 4,7,13,16,21,24-HEXAOXA-l,10-DIAZABICICLO- (8.8.8)HEXACOSANO]; ou polietilenoglicóis, o que é particularmente vantajoso no caso de solventes pouco misciveis com água, tal como o tolueno. 5
Pelo termo "bases" entende-se hidróxidos alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, soda cáustica na forma sólida ou na forma de solução alcalina com concentrações diferentes, amidas, p. ex., amida sódica; alcoolatos, p. ex., etilato de sódio, terc-butilato de sódio, compostos organometálicos, p. ex., n-butil-litio ou misturas das bases inorgânicas mencionadas. A água existente na solução alcalina é depois incluída no cálculo para a preparação da mistura reaccional.
Pelo termo "halogéneo" entende-se flúor, cloro, bromo e iodo. Pelo termo "-alquilo(Ci-C4)" entende-se resíduos hidrocarbonados, tais como metilo, etilo, propilo, n-butil ou iso-butilo. São ácidos adequados, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou misturas dos ácidos.
De um modo preferido, para a reacção de acordo com a invenção, utiliza-se 150 mole até 300 mole de anidrido do ácido acético e 100 mole até 550 mole de hidróxido de sódio por 100 mole do composto da fórmula II ou IV. A quantidade utilizada em solvente perfaz, em geral, entre 3 kg e 11 kg por cada kg do composto das fórmulas II ou IV, de um modo preferido entre 4 kg e 6 kg. 6 0 tempo de reacção situa-se, em geral, entre poucos minutos e 24 horas, de um modo preferido em 1 até 3 horas consoante a composição da mistura e a gama de temperaturas seleccionada. A temperatura reaccional perfaz entre -5 °C e 50 °C, de um modo preferido entre 0 °C e 30 °C, em particular 10 °C.
Foi possível reduzir o teor residual de substrato de partida do composto da fórmula II ou 2-ciano-N-(4-trif luorometil-fenil) acetamida para um teor abaixo de 0,5% na 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida isolada. A substância de partida para a reacção de acordo com a invenção pode ser preparada de acordo com processos conhecidos da literatura, por exemplo do documento DE 1900947. O produto do processo é biologicamente activo e é adequado, por exemplo, para o tratamento de artrite reumatóide ou esclerose múltipla. São vantajosos, no processo de acordo com a invenção, os tempos de reacção muito curtos, a supressão de passos de purificação adicional, os elevados rendimentos e a elevada pureza do produto preparado. A vantagem do processo de acordo com a invenção é a transformação essencialmente completa no composto da fórmula I ou 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida e um teor total de produto secundário de menos de 1%. 7
Exemplo 1
Preparaçao de 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida
Num reactor de teflon com frita pesaram-se 2,5 g de 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida e 0,127 g de brometo de dimetilditetradecilamónio. Cobriu-se o reactor com árgon e carregou-se com 15 mL de dietoximetano. Ligou-se a agitação e arrefeceu-se até aos 15 °C. Adicionou-se manualmente 1,73 mL de NaOH aquoso a 50% e juntou-se, de forma doseada, ao longo de 5 até 20 min. um total de 2,12 mL de anidrido do ácido acético. Em seguida efectuou-se um controlo múltiplo por HPLC da mistura reaccional. Agitou-se a suspensão durante mais 8,5 horas (h) após a adição de anidrido do ácido acético.
Em seguida arrefeceu-se o reactor até aos 5 °C. Ao longo de de 10 (minutos) min. adicionou-se respectivamente 3,20 mL de água e 2,90 mL de HC1 a 37%, mantendo-se a temperatura interna do reactor nos 5 °C. Agitou-se durante lha esta temperatura. Subsequentemente doseou-se, em cada reactor, 13,0 de mL de água, aqueceu-se até aos 10 °C e agitou-se durante 1 h. Expeliu-se a suspensão branca com árgon. Lavou-se as substâncias sólidas remanescentes 3 vezes com respectivamente 15,0 mL de água, secou-se a 45 °C e 150 mbar até que o peso se manteve constante, pesou-se e analisou-se por HPLC. Método HPLC para 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil) fenil]but-2-enamida Técnica de teste: Cromatografia liquida (Farmacopeia
Europeia)
Aparelho: Cromatografo liquido: Waters Alliance
Separations Module 2690
Coluna: Material: aço inoxidável Comprimento: 100 mm Diâmetro interno: 4,6 mm Fase estacionária: Waters Symmetry-C18 granulomet 3,5 pm Fase móvel: Acetonoitrilo: 350 mL Água: 650 mL Trietilamina: 5 mL com H3PO4 85% ajustar a pH 6,0 Volume de injecção: 10 pL
Temperatura do aplicador de
amostra: 12°C
2 0 0 C
Temperatura da coluna:
Fluxo : 0,8 mL/min
Tempo de corrida: 45 min Detecção: UV/Vis, 210 nm
Solução padrão: Trata-se 14,0 mg de padrão de referência em 2 mL de acetonitrilo com ultra-sons e preenche-se até aos 20 mL . Solução teste: Dissolve-se 12,5 mg de substância com acetonitrilo R até aos 25 mL.
Tempos de retenção (min.): 2-Ciano-3-hidroxi-N- [ (4-trifluorometil)-fenil]but-2 enamida: 2-Ciano-N-(4-trifluorometil fenil)acetamida: 4-Trifluorometilanilina:
Absoluto6,4 ± 10%12,8 ± 10% 14,1 ± 10%
Relativo1,02,0 ± 10% 2,2 ± 10% Cálculo:
FN . 100 _ = % de produto secundário EF FN = Área do pico do respectivo produto secundário cromatograma da solução teste EF = Soma de todas as áreas de pico no cromatograma da sol de teste excepto o pico de injecção no ção 10
Exemplos 2 até 7
Os ensaios da tabela 1 realizaram-se analogamente ao exemplo 1.
Tabela 1: Várias misturas de solventes
Exemplo pTC(1) Solvente Volume [mL] Equivalente molar PTC Rendimento [% do valor teórico] 2 Brometo de dimetilditetra-decilamónio Tolueno 30 0,1 48,3 3 Brometo de dimetilditetra-decilamónio Tolueno 30 0, 05 53,6 4 Brometo de dimetilditetra-decilamónio Dietoxi- metano 25 0,1 65, 4 5 Cloreto de benzil-trietilamónio Dietoxi- metano 30 0, 05 73,7 6 Brometo de dimetilditetra-decilamónio Dietoxi- metano 30 0,05 79,4 7 Cloreto de benzi-ltrietilamónio Dietoxi- metano 15 0,1 77, 8 (1) PTC significa catalisador de transferência de fases 11
Exemplo 8:
Num reactor de teflon com frita colocou-se 2,5 g de 2- ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida e 15 mL de acetona.
Ligou-se a agitação e arrefeceu-se até aos 15 °C. Adicionou-se manualmente 1,73 mL de NaOH aquoso a 50 o, "0 e juntou- se, de forma doseada e ao longo de 5 até 2 0 min. , 2, 12 mL de anidrido do ácido acético, efectuando-se entretanto várias recolhas de amostra e controlo por HPLC. Agitou-se a suspensão durante mais 8,5 h após a adição do anidrido do ácido acético e arrefeceu-se até aos 5 °C. Ao longo de 10 min., adicionou-se respectivamente 3,20 mL de água e 2,90 mL de HC1 a 37%, mantendo-se a temperatura interna do reactor nos 5 °C. Agitou-se durante lha esta temperatura. Em seguida juntou-se, de forma doseada, 13.0 mL de água, aqueceu-se até aos 10 °C e agitou-se durante 1 h. Expeliu-se as suspensões brancas com árgon. Lavou-se as substâncias sólidas remanescentes 3 vezes com, respectivamente, 15.0 mL de água esterilizada, secou-se a 45 °C a 150 mbar até que o peso se manteve constante, pesou-se e analisou-se por HPLC. Rendimento 2,76 g (92% do valor teórico, pureza HPLC 98,3)
Exemplo 9:
Pesaram-se 9,1 g de 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida num balão de 200 mL de quatro tubuladuras e suspendeu-se depois por adição de 49 mL de metilisobutilcetona (suspensão fina ligeiramente amarela), que foi subsequentemente arrefecida até aos 10 °C. A esta temperatura adicionou-se 17,8 mL de NaOH a 33% directamente de uma proveta. A temperatura subiu entretanto para os 12 °C e formou-se uma suspensão de cor 12
creme dificilmente agitável. Agitou-se vigorosamente a mesma durante 10 min. Em seguida junta-se, gota a gota, ao longo de 1 h e 20 min., 9,7 mL de anidrido do ácido acético a 7 até 12 °C. A suspensão viscosa converteu-se com isto numa solução cor-de-laranja ligeiramente turva, a partir da qual, após 50 min, de uma adição gota a gota (juntou-se aproximadamente 7 mL) , cristalizou uma substância sólida o que levou a que se observasse uma subida de temperatura espontânea (máximo acima de 12°C). Após a recolha de amostras e da análise por HPLC revelavam-se ainda aproximadamente 1,29% da área do pico da substância de partida 2-ciano-N-(4-trifluorometil- fenil)acetamida na mistura reaccional. Não se interrompeu a adição gota a gota. No final da adição gota a gota, após lhe 20 min. alcançou-se, após a análise por HPLC, a transformação completa (aproximadamente 0,13% de área do pico de 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida).
Agitou-se 50 min. adicionais e arrefeceu-se entretanto até aos 3 até 5 °C. Juntou-se depois, gota a gota, a esta temperatura, 11,5 mL de água ao longo de 10 min., a mistura tinha um valor de pH de 7,1. Em seguida juntou-se, gota a gota, ao longo de 1 h, 16 mL de HC1 a 37%, de modo que se alcançou, à temperatura constante, um valor de pH de 1,1.
Após 25 min. adicionais de agitação, o valor de pH situava-se ainda em 1,1 (suspensão de cor creme, não homogénea, agitável, logo após aproximadamente 7 mL de HC1) . Ao longo dos próximos 20 min., adicionou-se, gota a gota, 47,5 mL de água, em que a temperatura subiu para os 10 °C. O pH subiu para 1,7. Subsequentemente agitou-se posteriormente 40 min. Em seguida filtrou-se a suspensão por sucção e lavou-se o resíduo 5 vezes com 30 mL de água para eliminar os cloretos. Obteve-se uma 13 substância sólida de cor creme, que foi seca a 40 °C sob pressão reduzida. Rendimento: 9,8 g (91% do valor teórico, pureza por HPLC 99,0)
As reacções de acordo com a tabela 2 realizaram-se analogamente aos exemplos 8 e 9.
Tabela 2
Exemplo Solvente Equivalente anidrido do ácido acético Equivalente NaOH Rendimento [% do valor teórico] Produto (pureza por HPLC) 10 n-Butanol 1,5 2,25 47 66, 7 11 i-Propanol 1,5 2,25 63 69,3 12 Acetona 1,5 2,25 92 98,3 13 Metilisobutilcetona 1,5 2,25 74 93,8 14 Metilisobutilcetona 1,5 2,26* 54 84, 1 15 Metilisobutilcetona 2,5 5,00** 91 99,0 16 N-Metilpirrolidona 1,5 2,26 58 66,5 * NaOH a 30% ** NaOH a 33%
Lisboa, 14 de Julho de 2010 14
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a obtenção do composto da fórmula I(D em que RI representa a) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) halogéneo, g) benzilo, h) fenilo, i) -O-fenilo, k) -CN, l) -O-fenilo, mono ou polissubstituido com 1) alquilo (C1-C4) , 2) halogéneo, 3) O-CF3 ou 4) -O-CH3, e 1 R2 representa a) alquilo (C1-C4) , b) halogéneo ou c) átomo de hidrogénio, que é caracterizado por um composto da fórmula II,(II) R2 onde RI e R2 são como definido acima, ser transformado na presença de anidrido do ácido acético, pelo menos, um solvente e, pelo menos, uma base do grupo dos hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, soda cáustica na forma sólida ou na forma de solução alcalina, amidas tal como amida sódica, alcoolatos, tal como etilato de sódio ou terc-butilato de sódio, compostos organometálicos, tal como n-butil-litio ou misturas das bases, e o composto da fórmula I formado ser subsequentemente isolado.
- 2 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto da fórmula III(III) ser preparado a partir de um composto da fórmula IVe o composto da fórmula III formado ser subsequentemente isolado.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente empregue ser água, solventes cetónicos, tais como acetona, metiletilcetona, dietoximetano ou metilisobutilcetona; hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano; álcoois, tais como etanol, isopropanol ou n-butanol; éteres, tais como éter diisopropílico, dietoximetano ou éter dietilenoglicoldimetílico; hidrocarbonetos, tal como tolueno; ésteres, tal como acetato de etilo; solventes apróticos, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo ou 3 N-metilpirrolidinona, ou misturas dos solventes mencionados, ou serem empregues catalisadores de transferência de fases, tal como sais quaternários de amónio ou de fosfónio, por exemplo brometo de dimetilditetradecilamónio, cloreto de benzil-trietil- amónio, cloreto de 3-metil-trioctilamónio, hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, ou cloreto de tetrabutilfosfónio; éteres de coroa ou 4,7,13,16,21,24-HEXAOXA-l,10-DIAZABICYCLO-(8.8.8)HEXACOSANO]; ou polietilenoglicóis.
- 4. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, caracterizado por ser provocada a precipitação do composto das fórmulas I ou III com um ácido, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou misturas dos ácidos.
- 5. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, caracterizado por serem empregues 150 mole até 300 mole de anidrido do ácido acético e de 100 mole até 550 mole de hidróxido de sódio por 100 mole do composto das fórmulas II ou IV.
- 6. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5, caracterizado por o solvente ser empregue numa quantidade de 3 kg até 11 kg, relativamente a 1 kg do composto das fórmulas II ou IV, de um modo preferido de 4 kg até 6 kg. 4 Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 6, caracterizado por a temperatura reaccional perfazer de -5 °C até 50 °C, de um modo preferido de 0 °C até 30 °C, em particular 10 °C. Lisboa, 14 de Julho de 2010
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Families Citing this family (5)
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Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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