PT1539964E

PT1539964E - Quimeras colectina-proteína activadora do complemento

Info

Publication number: PT1539964E
Application number: PT03794818T
Authority: PT
Inventors: Finn Matthiesen; Leif Kongerslev; Dietmar Weilguny
Original assignee: Natlmmune As
Priority date: 2002-09-10
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2007-04-30
Also published as: DK1539964T3; ES2279981T3; AU2003260286A1; CN1694961A; DE60310736T2; ATE349538T1; EP1539964A2; WO2004024925A2; US20060188963A1; DE60310736D1; WO2004024925A3; EP1539964B1; WO2004024925A8; JP2005537807A

Description

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DESCRIÇÃO "Quimeras colectina-proteína activadora do complemento" Campo da invenção A presente invenção refere-se a uma proteína de fusão capaz de activar o sistema do complemento, a métodos para a produção da referida proteína de fusão assim como a uma composição farmacêutica compreendendo a referida proteína de fusão e a métodos para o tratamento de doenças, em particular infecções, com a referida proteína de fusão.

Antecedentes da invenção

Os animais desenvolveram diferentes estratégias complexas para se protegerem contra infecções. As respostas imunitárias podem ser divididas em dois grupos principais, a resposta imunitária adaptativa, em que ocorre uma adaptação e em que células desempenham um papel dominante e a resposta imunitária inata, que está disponível instantemente e que se baseia principalmente em moléculas presentes nos fluidos corporais. 0 sistema imunitário inato está operacional no momento do nascimento, em contraste com a defesa imunitária adaptativa que apenas durante a infância obtém o seu poder completo de protecção do corpo (Janeway et al.r 1999).

As bactérias que entram no corpo pelas superfícies mucosas ou através da pele quebrada são imediatamente reconhecidas por colectinas, uma família de proteínas solúveis que reconhecem configurações de hidratos de carbono distintas que estão presentes sobre as superfícies de micróbios e ausentes nas células do organismo pluricelular. As colectinas pertencem assim ao grande e diversificado grupo de receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunitário inato. Nos seres humanos, são conhecidas três colectinas, embora possam existir outras; as vacas, por exemplo, têm mais. As colectinas têm como alvo as partículas às quais se ligam quer para assimilação por fagócitos quer para activação da cascata do complemento, e destes modos podem mediar a sua destruição. 2

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As colectinas exibem todas a seguinte arquitectura: possuem uma região N-terminal rica em cisteinas que parece formar ligações dissulfureto intercadeia, seguida por uma região semelhante a colagénio, uma região de hélice α de serpentina enrolada e finalmente um domínio de lectina do tipo C que é a região de reconhecimento de padrões e é referida como o domínio de reconhecimento de hidratos de carbono (CRD). 0 nome colectina deriva da presença de ambos os domínios de colagénio e de lectina. A região de hélice α de serpentina enrolada inicia a trimerização dos polipéptidos individuais para formar hélices triplas de colagénio, gerando desse modo subunidades de colectina que consistem, cada uma, em 3 polipéptidos individuais, enquanto a região N-terminal medeia a formação de oligómeros de subunidades. As diferentes colectinas exibem estruturas de ordem superior distintas, tipicamente tetrâmeros de subunidades ou hexâmeros de subunidades. 0 agrupamento de grandes números de domínios de ligação permite às colectinas ligarem-se com elevada avidez às paredes celulares microbianas, apesar de uma relativamente baixa afinidade intrínseca de cada CRD individual pelos hidratos de carbono.

As CRD do tipo C encontram-se em proteínas com uma ocorrência disseminada, tanto na perspectiva filogenética como na funcional. As diferentes CRD das diferentes colectinas permitem-lhes reconhecer uma gama de componentes da superfície microbiana distintos expostos em diferentes microorganismos. As CRD terminais estão distribuídas de um modo tal que todas as três superfícies alvo de domínio que apresentam locais de ligação têm um espaçamento de aproximadamente 53 Á (Sheriff et al., 1994; Weis & Drickamer, 1994). Esta propriedade de reconhecimento de padrões pode contribuir mais para a ligação selectiva de superfícies microbianas. A região colagenosa ou possivelmente as caudas N-terminais das colectinas, são reconhecidas por receptores específicos sobre fagócitos, e constitui o local de ligação para proteases associadas que são activadas para iniciar a cascata do complemento por ligação do domínio CRD a um alvo. A lectina de ligação a manano (MBL), também denominada lectina de ligação a manose ou proteína de ligação a manose, é uma colectina que tem ganho grande interesse como uma parte 3

ΕΡ 1 539 964 /PT importante do sistema imunitário inato. A MBL liga-se a estruturas de hidratos de carbono especificas que se encontram sobre a superfície de uma gama de microorganismos incluindo bactérias, leveduras, protozoários parasitas e vírus, e verificou-se que exibe actividade antibacteriana através da morte mediada por activação dos componentes do complemento líticos, terminais, ou através da promoção de fagocitose. A deficiência em MBL está associada com a susceptibilidade a infecções frequentes por uma variedade de microorganismos na infância, e possivelmente também em adultos. A CRD de MBL reconhece preferencialmente hexoses com grupos 3- e 4-OH equatoriais, tais como manose, glucose, N-acetilmanosamina e N-acetilglucosamina, enquanto os hidratos de carbono que não cumprem este requisito estereoquímico, tais como a galactose e a D-fucose, não são ligados (Weis et al., 1992). A selectividade relativamente aos hidratos de carbono é obviamente um aspecto importante da discriminação próprio/não próprio pela MBL e é provavelmente mediada pela diferença na prevalência de resíduos de manose e N-acetilglucosamina nas superfícies microbianas, sendo um exemplo o elevado teor de manose na parede celular de leveduras como a Saccharomyces cerevisiae e a Candida albicans. As estruturas dos hidratos de carbono na glicosilação de proteínas de mamífero são usualmente completadas com ácido siálico, que evita a ligação de MBL a estes hidratos de carbono oligoméricos e assim evita o reconhecimento pela MBL de superfícies 'próprias'. Igualmente, a estrutura trimérica de cada subunidade de MBL pode ter importância para o reconhecimento do alvo. 0 complemento é um grupo de proteínas presentes no plasma sanguíneo e nos fluidos tissulares que auxiliam as defesas do corpo após uma infecção. 0 sistema do complemento é activado através de pelo menos três vias distintas, designadas a via clássica, a via alternativa e a via da MBLectina (Janeway et al., 1999) . A via clássica é iniciada quando o factor 1 do complemento (Cl) reconhece imunoglobulina ligada à superfície. 0 complexo Cl é composto por duas enzimas proteolíticas, Clr e Cls, e uma parte não enzimática, Clq, que contém domínios de reconhecimento de imunoglobulinas. Clq e MBL partilham características estruturais, possuindo ambas as moléculas uma aparência do tipo bouquet quando visualizadas por microscopia 4

ΕΡ 1 539 964 /PT electrónica. Igualmente, tal como Clq, a MBL encontra-se em complexo com duas enzimas proteolíticas, as proteases associadas à lectina de ligação a manano (MASP). As três vias geram todas a convertase para o factor do complemento 3 (C3), que assegura a ligação de C3b à superfície da superfície activante, i.e. o patogénio microbiano alvo. A conversão de C3 em C3b ligada à superfície é crucial no processo de eliminação do patogénio microbiano por fagocitose ou lise (Janeway et al., 1999).

Certos oligossacáridos específicos de O-antigénio de Salmonella foram relatados como activando o complemento em soro de porquinho-da-índia deficiente em C4 e mostrou-se mais tarde que a Salmonella do serogrupo C reage com MBL e portanto activa o complemento pela via da MBLectina, que é também denominada a via da MBL de activação do complemento ou a via da lectina.

Especulou-se durante algum tempo que o sistema imunitário inato pode colaborar com o sistema imunitário adaptativo na produção de respostas imunitárias específicas como exemplificado pela resposta de anticorpos após a infecção ou a vacinação. 0 grupo de Fearon mostrou que a ligação do fragmento C3d do factor do complemento C3 sobre uma proteína antigénica através de fusão por tecnologia génica pode aumentar a imunogenicidade do antigénio 1000 vezes ou mais. As aplicações práticas desta técnica, ou quaisquer modificações, são ainda aguardadas. A importância do sistema do complemento para as respostas imunitárias normais foi primeiro sugerida por Pepys, que encontrou respostas de anticorpos debilitadas a eritrócitos de ovelha, um antigénio dependente do timo, em ratinhos em que foi eliminado C3 com factor de veneno de cobra. A ideia de uma ligação entre a imunidade inata e a adaptativa foi suportada por relatórios que demonstram reduzidas respostas de anticorpos primários a antigénios dependentes do timo e troca debilitada de IgM para IgG em pacientes e animais experimentais com deficiências de C4, C2 e C3. O mecanismo pode envolver a geração de ligandos derivados de C3 para ligação de antigénios ou complexos contendo antigénios a receptores do complemento sobre linfócitos B ou células 5 ΕΡ 1 539 964 /PT apresentadoras de antigénio. Assim, o bloqueio de CRI (CD35) e CR2 (CD21) em ratinhos com anticorpos específicos anti-CRl e anti-CR2 ou com proteína receptora solúvel reduziu as respostas de anticorpos à imunização e as experiências com ratinhos knock-out deficientes em CRI e CR2 mostram a necessidade destes receptores para respostas a antigénios dependentes do timo. Em adição, pacientes com deficiência na adesão de leucócitos, que não têm a molécula de adesão CD11/CD18, CR3, demonstram respostas de anticorpos debilitadas e não conseguem trocar de IgM para IgG. 0 fragmento derivado de C3, C3d, um ligando específico de CR2, como atrás mencionado, mostra um forte efeito adjuvante dependente da dose.

Deficiências da via clássica do complemento (Cl, C2, C4 e C3) estão associadas com infecções por bactérias encapsuladas. A principal razão para isto é provavelmente a reduzida eficiência de mecanismos de defesa opsónicos e bactericidas causados por disfunção do complemento. Contudo, podem também ser consideradas respostas imunitárias debilitadas a antigénios polissacarídicos. A influência do complemento em respostas a antigénios independentes do timo não foi extensivamente estudada, e a informação disponível é contraditória. Assim, baixas respostas de anticorpos a antigénios independentes do timo têm sido claramente documentada em ratinhos sem C3 e cães deficientes em C3. Por outro lado, alguns relatórios verificam que os pacientes deficientes em C3 parecem responder normalmente à imunização com vacinas de polissacáridos.

As ficolinas, tais como a MBL, são lectinas que contêm um domínio semelhante a colagénio. Ao contrário da MBL, contudo, possuem um domínio semelhante a fibrinogénio, que é similar às cadeias β e γ do fibrinogénio. As ficolinas formam também oligómeros de subunidades estruturais, cada uma composta por três polipéptidos idênticos de 35 kDa. Cada subunidade é composta por uma região amino-terminal, rica em cisteína; um domínio semelhante a colagénio que consiste em repetições em tandem de sequências tripleto Gly-Xaa-Yaa (onde Xaa e Yaa representam qualquer aminoácido); uma região pescoço ("neck"); e um domínio semelhante a fibrinogénio. Os oligómeros de 6

ΕΡ 1 539 964 /PT ficolinas compreendem duas ou mais subunidades, especialmente foi observada uma forma tetramérica de ficolina.

Algumas das ficolinas desencadeiam a activação do sistema do complemento substancialmente de maneira similar à realizada pela MBL. Este desencadear do sistema do complemento resulta na activação de novas serina-proteases (MASP) como atrás descrito. 0 domínio semelhante a fibrinogénio de várias lectinas possui uma função similar ao CRD de lectinas do tipo C, incluindo MBL, e assim funciona como receptores de reconhecimento de padrões para discriminar patogénios do próprio.

As ficolinas séricas possuem uma especificidade de ligação comum para com GlcNAc (N-acetilglucosamina), elastina ou GalNAc (N-acetilgalactosamina). 0 domínio semelhante a fibrinogénio é responsável pela ligação aos hidratos de carbono. Em soro humano, foram identificados dois tipos de ficolinas, conhecidas como L-ficolina (P35, ficolina L, ficolina 2 ou hucolina) e H-ficolina (antigénio Hakata, ficolina 3 ou b2-macroglicoproteína termolábil), e ambos possuem actividade de lectina. A L-ficolina reconhece GlcNAc e a H-ficolina reconhece GalNAc. Outra ficolina conhecida como M-ficolina (proteína relacionada com P35, Ficolina 1 ou Ficolina A) não é considerada como sendo uma proteína sérica e é encontrada em leucócitos e nos pulmões. A L-ficolina e a H-ficolina activam a via do complemento da lectina em associação com MASP. A M-Ficolina, a L-ficolina e a H-ficolina possuem actividade de lectina independente de cálcio.

As MASP (serina-proteases associadas a MBL) compreendendo MASP-1, MASP-2 e MASP-3 são enzimas proteolíticas que são responsáveis pela activação da via da lectina. A estrutura global das MASP assemelha-se à dos dois componentes proteolíticos do primeiro factor na via clássica do complemento, Clr e Cls. A via da lectina é iniciada quando a MBL ou uma ficolina associada com MASP-1, MASP-2, MASP-3 e sMAP, se liga a uma estrutura de hidrato de carbono das superfícies de e.g. bactérias, leveduras, protozoários parasitas, vírus. A MASP-2 é a componente enzimática que - 7

ΕΡ 1 539 964 /PT como Cls na via clássica - cliva as componentes do complemento C4 e C2 para formar a C3-convertase C4bC2a, que é comum a ambas as vias de activação, a via clássica e a da lectina.

As MASP-1, MASP-2, MASP-3 e sMAP são codificadas por dois genes; sMAP é uma forma truncada de MASP-2, e MASP-3 é produzida a partir do gene da MASP-1 por splicing alternativo. 0 gene da MASP-1 possui uma região de codificação da cadeia H que é comum a MASP-1 e MASP-3, que é seguida por repetições em tandem de regiões de codificação do domínio de protease que são específicas de MASP-3 e MASP-1. A família MASP pode ser dividida em duas linhagens filogenéticas - linhagens tipo TCN e tipo AGY. A linhagem tipo TCN, que inclui a MASP-1, possui um codão TCN (onde N representa A, G, C ou T) que codifica o local activo serina, a presença de uma ponte de dissulfureto de ansa de histidina e divisão de exões. Em contraste, a linhagem tipo AGY, que inclui MASP-2, MASP-3, Clr e Cls, é caracterizada por um codão AGY (onde Y representa C ou T) que codifica o local activo serina, a ausência de uma ansa de histidina e um exão único.

As MASP-1, MASP-2, MASP-3, Clr e Cls consistem em seis domínios: dois domínios Clr/Cls/Uegf/proteína morfogenética do osso 1 (CUB); um domínio semelhante ao factor de crescimento epidérmico (EGF); dois domínios de proteína de controlo do complemento (CCP) ou repetições de consenso curtas (SCR), e um domínio de serina-protease. Os resíduos de histidina (H), ácido aspártico (D) e serina (S) são essenciais para a formação do centro activo no domínio de serina-protease. Apenas a MASP-1 possui dois resíduos de cisteína adicionais na cadeia leve, que formam uma ponte de dissulfureto (S-S) da ansa de histidina, como se encontra na tripsina e na quimiotripsina. Por ligação de MBL e ficolinas a hidratos de carbono na superfície de um patogénio, a forma de pro-enzima de uma MASP é clivada entre o segundo CCP e o domínio de protease, o que resulta numa forma activa que consiste em dois polipéptidos - cadeias pesada e leve (também conhecidas como cadeias A e B). 8

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Sumário da invenção A presente invenção refere-se a proteínas de fusão capazes de activar o sistema do complemento. Assim, a presente invenção refere-se a uma proteína de fusão compreendendo uma primeira sequência polipeptídica derivada de uma proteína activadora da via do complemento da lectina (= proteína activadora do complemento) ou um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida proteína da via de activação do complemento da lectina, em que a referida primeira sequência polipeptídica é capaz de activar a via do complemento da lectina; e uma segunda sequência polipeptídica derivada de uma colectina ou um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida colectina, em que a referida segunda sequência polipeptídica é capaz de se associar com um ou mais hidratos de carbono; em que a referida proteína activadora do complemento não é uma colectina. A proteína de fusão é adequada para utilização no tratamento que consiste na criação, reconstituição, melhoria e/ou estimulação da actividade opsónica e/ou bactericida do sistema do complemento, í.e. aumento da capacidade da defesa imunitária para reconhecer e matar patogénios microbianos, e assim, a invenção refere-se a um medicamento compreendendo a proteína de fusão.

Igualmente, noutro aspecto, a invenção refere-se à utilização da proteína de fusão tal como definida atrás, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição clínica num indivíduo disso necessitado, compreendendo a administração ao referido indivíduo da proteína de fusão como atrás definida.

Noutro aspecto, a invenção refere-se à utilização da proteína de fusão como atrás definida, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma condição clínica, tal como uma infecção, num indivíduo disso necessitado, compreendendo a administração, ao referido indivíduo, da proteína de fusão de uma primeira sequência polipeptídica derivada de uma proteína capaz de formar oligómeros de unidades estruturais; e uma segunda sequência polipeptídica derivada de uma lectina de ligação a manose 9 ΕΡ 1 539 964 /PT (MBL, em que a referida primeira sequência polipeptídica e a referida segunda sequência polipeptídica não é derivada da mesma proteína, e a referida proteina de fusão é capaz de associação com serina-protease associada a manose (MASP). A primeira sequência polipeptídica é preferivelmente derivada de uma proteina capaz de formar tetrâmeros, pentâmeros e/ou hexâmeros de uma unidade estrutural. Numa concretização preferida a primeira sequência polipeptídica e a segunda sequência polipeptídica são como se descreve adiante.

Adicionalmente, a invenção refere-se a um método para a produção da proteína de fusão, assim como de uma sequência de ácido nucleico isolada que codifica a proteína de fusão, um vector compreendendo a sequência e uma célula compreendendo o vector.

Desenhos A Figura 1 mostra a sequência de ficolina L. A Figura 2 mostra a sequência da MBL. A Figura 3 mostra um exemplo de uma proteína de fusão.

As Figuras 4-8 mostram plasmídeos como descritos no

Exemplo 1. A Figura 9 mostra um alinhamento de proteínas de fusão descritas no Exemplo 1. A Figura 10 mostra dois Western blots como discutidos no Exemplo 2.

Definições

Colectinas: Uma família de proteínas de reconhecimento de hidratos de carbono estruturalmente relacionadas, de imunidade inata, incluindo a lectina de ligação a manano (MBL) e as proteínas surfactantes A e D. O nome refere-se à presença de uma região semelhante a colagénio e um domínio de lectina tipo C. 10

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Complemento: Um grupo de proteínas presentes em plasma sanguíneo e fluido tissular que auxilia as defesas do corpo após uma infecção. O complemento está envolvido na destruição de células estranhas e na atracção de fagócitos para a área de conflito no corpo.

Conjugado: Uma associação formada entre dois compostos, por exemplo, entre um determinante imunogénico e uma colectina e/ou um homólogo de colectina ou entre um determinante imunogénico e um sacárido. A associação pode ser uma associação física gerada e.g. pela formação de uma ligação química, tal como e.g. uma ligação covalente. CRD: Domínio de reconhecimento de hidratos de carbono, um domínio de lectina tipo C que se encontra no terminal C de colectinas.

Determinante imunogénico: Uma molécula, ou uma sua parte, contendo um ou mais epítopos que irão estimular o sistema imunitário de um organismo hospedeiro para formar uma resposta secretória, humoral e/ou celular específica do antigénio, ou uma molécula de ADN que é capaz de produzir esse imunogénio num vertebrado.

Resposta imunitária: Resposta a uma composição imunogénica compreendendo um determinante imunogénico. Uma resposta imunitária envolve o desenvolvimento no hospedeiro de uma resposta imunitária celular e/ou humoral à composição administrada ou à vacina em questão. Uma resposta imunitária envolve geralmente a acção de um ou mais de i) os anticorpos criados, ii) células B, iii) células T auxiliares, iv) células T supressoras, v) células T citotóxicas e iv) complemento dirigido especificamente ou inespecificamente a um determinante imunogénico presente numa composição imunogénica administrada.

Lectina: Proteínas que se ligam especificamente a hidratos de carbono. MASP: Serina-protease associada a manose 11

ΕΡ 1 539 964 /PT MBL: Lectina de ligação a manano ou lectina de ligação a manose.

Complexo de subunidades = complexo de unidades estruturais de três proteínas de fusão individuais, como o complexo de subunidades atrás discutido para MBL e ficolinas.

Descrição detalhada da invenção

Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma proteína de fusão capaz de activar o sistema do complemento de modo a auxiliar na prevenção ou no tratamento de doenças, em particular doenças infecciosas. A proteína de fusão é composta por uma primeira sequência polipeptídica derivada de uma proteína activadora da via do complemento da lectina (= proteína activadora do complemento) ou de um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida proteína da via de activação do complemento da lectina, em que a referida primeira sequência polipeptídica é capaz de activar a via do complemento da lectina; e uma segunda sequência polipeptídica derivada de uma colectina ou de um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida colectina, em que a referida segunda sequência polipeptídica é capaz de se associar com um ou mais hidratos de carbono; em que a referida proteína activadora do complemento não é uma colectina.

Combinando uma sequência polipeptídica derivada de uma proteína activadora da via do complemento da lectina e uma sequência polipeptídica derivada de uma colectina, é possível desenhar uma proteína de fusão possuindo afinidade de ligação para com uma variedade de hidratos de carbono, preferivelmente hidratos de carbono bacterianos e virais e ao mesmo tempo possuindo actividade activadora do sistema do complemento.

Primeira sequência polipeptídica A primeira sequência polipeptídica pode ser derivada de qualquer proteína activadora da via do complemento da lectina. 12

ΕΡ 1 539 964 /PT A referida proteína activadora da via do complemento da lectina pode ser proteína activadora da via do complemento da lectina de ocorrência natural assim como variantes ou homólogos da referida proteína activadora da via do complemento da lectina, em que os referidos variantes ou homólogos i complemento mantiveram a da lectina. actividade activadora da via do

Prefere-se que a proteína de fusão seja capaz de formar complexos de subunidades, cada um consistindo em 3 proteínas de fusão individuais como atrás definido.

Igualmente, a primeira sequência polipeptídica é preferivelmente capaz de formar complexos oligoméricos com a primeira sequência polipeptídica de outra proteína de fusão, em que a referida outra proteína de fusão pode ser idêntica à primeira proteína de fusão. Assim, pode ser proporcionado um complexo oligomérico de duas ou mais proteínas de fusão ou dois ou mais complexos de subunidades, possuindo o referido complexo oligomérico uma avidez de ligação para com hidratos de carbono bacterianos ou virais superior à da proteína de fusão monomérica. Numa concretização preferida o complexo oligomérico é um complexo de subunidades dimérico, mais preferivelmente um complexo de subunidades trimérico, mais preferivelmente um complexo de subunidades tetramérico.

Numa concretização preferida a proteína activadora da via do complemento da lectina é uma ficolina conforme atrás definida. A referida ficolina pode ser L-ficolina, H-ficolina ou M-ficolina ou suas variantes ou seus homólogos. Numa concretização preferida a proteína activadora da via do complemento da lectina é a L-ficolina.

Noutra concretização a primeira sequência polipeptídica compreende o domínio de fibrinogénio da lectina, e/ou a região pescoço de uma lectina, tal como uma ficolina ou um seu homólogo ou uma sua variante.

Quando a primeira sequência polipeptídica é derivada de ficolina ou de uma variante ou de um homólogo de ficolina, prefere-se que a primeira sequência polipeptídica compreenda o domínio semelhante a colagénio de ficolina ou de uma variante 13

ΕΡ 1 539 964 /PT ou um homólogo de ficolina. Noutra concretização, prefere-se que a primeira sequência polipeptidica compreenda o dominio rico em Cisteina da ficolina ou de uma variante ou um homólogo de ficolina. É ainda mais preferido que a primeira sequência polipeptidica compreenda o dominio semelhante a colagénio e o dominio rico em Cisteina da ficolina ou de uma variante ou um homólogo de ficolina. É mais preferido que a primeira sequência polipeptidica compreenda o dominio semelhante a colagénio da L-ficolina ou de uma variante ou um homólogo da L-ficolina. Noutra concretização, é mais preferido que a primeira sequência polipeptidica compreenda o dominio rico em Cisteina da L-ficolina ou de uma variante ou um homólogo da L-ficolina. É ainda mais preferido que a primeira sequência polipeptidica compreenda a região N-terminal de L-ficolina incluindo dois resíduos de aminoácido de Cisteina. É ainda mais preferido que a primeira sequência polipeptidica compreenda o domínio semelhante a colagénio e o domínio rico em Cisteina da L-ficolina ou de uma variante ou um homólogo de L-ficolina.

Numa concretização preferida particular a ficolina possui uma das sequências enumeradas adiante com referência à sua base de dados e número de acesso. Para cada uma das sequências descrevem-se a região rica em Cisteina e a região semelhante a colagénio. NP 003656. ficolin 3 precursor; ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing) 3 (Hakata antigèn) [Homo sapiens] [gi:4504331] 90.. 299 /region_name="pfam00147, fibrinogen_C, Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain” 90.. 299 /region_name="smart00186, FBG, Fibrinogen-rélated domains (FReDs); Domain presenTatthe C-termini of fibrinogen beta and gamma chains, and a variety of fibrinogeii-related proteins, including tenascin and Drosophila scabrous" 1 mdllwilpsl wllllggpac Iktqehpscp gpreleaskv vllpscpgap gspgekgapg 14

14 ΕΡ 1 539 964 /PT 61 pqgppgppgk mgpkgepgdp vnllrcqegp rncrellsqg atlsgwyhlc Ipegralpvf 121 cdmdtegggw Ivfqrrqdgs vdffrswssy ragfgnqese fwlgnenlhq Itlqgnwelr 181 veledfngnr tfahyatfri Igevdhyqla Igkfsegtag dslslhsgrp fttydadhds 241 snsncavivh gawwyascyr snlngryavs daaahkygid wasgrgvghp yrrvrmmlr XP_116792. similar to Ficolin 2 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 2) (Ficolin-B) (Ficolin B) (Serum lectin P35) (EBP-37) (Hucolin) (LFicolin) [Homo sapiens] [gi:20477458] 91.. 168 /region_name="pfam00147, fibrinogen_C, Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain" 91-168 /region_name=,,smart00l86, FBG, Fibrínogen-related domains (FReDs); Domain present at the C-termini of fibrinogen beta and gamma chains, and a variety of fibrínogen-related proteins, including tenascin and Drosophila scabrous" 1 mgpallalsf Iwtmaltedt cpamleyval nsepgmaskn psrrhglsll wdqgpgarg 61 vrtdqgpsga dpgslelhge cpifpseqvi Ithhnnypfs tedqdndrda encavhyqga 121 wwyaschlsh Ingvylggar dsftnginwk sgkgnnysyk vsemkvrpt 000602. Ficolin 1 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 1) (Fi-colin-A) (Ficolin A) (M-Ficolin) [gi:20455484] 1.. 29 /gene="FCN1" /region_name=”Signal" /note="POTENTIAL.n 30.. 326 /gene="FCN1" /region_name="Mature Chain" /note="FICOLIN 1." 55-93 /gene="FCN1" /region_name=''Domain" /note="COLLAGEN-LIKE." 133 /gene="FCN1" /region_name="Conflict" /note="T -> N (IN REF. 1)." 144.. 290 /gene="FCN1" /region_name="Domain" /note=''FIBRINOGEN C-.TERMINAL." 287 /gene=,,FCN1" /region_name=',Conflict,, /note="N -> S (IN REF. 1)." 305 /gene="FCN1" /site_type="glycosylation" /note=”N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 1 melsgatmar glavllvlfl hiknlpaqaa dtcpevkwg legsdkltil rgcpglpgap 61 gpkgeagvig ergerglpga pgkagpvgpk gdrgekgmrg ekgdagqsqs catgprnckd 121 lldrgyflsg whtiylpdcr pltvlcdmdt dgggwtvfqr rmdgsvdfyr dwaaykqgfg 181 sqlgefwlgn dnihaltaqg sselrvdlvd fegnhqfaky ksfkvadeae kyklvlgafv 241 ggsagnsltg hnnnffstkd qdndvsssnc aekfqgawwy adchasnlng lytmgphesy 301 anginwsaak gykysykvse mkvrpa // 075636. Ficolin 3 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 3) (Collagen/fibrinogen domain-containing lectin 3 P35) (Hakata antigen) [gi:13124185] 1.. 21 /gene="FCN3" /region_name=”Signar /note=MPOTENTIAL." 22-299 /gene="FCN3" /region_name="Mature chain" /note="FICOLIN 3." 48-80 /gene=nFCN3" /region_name="Domain" /note=’COLLAGEN-LIKE." 50/gene=,,FCN3'7site_type=”hydroxylation'’ 53 /gene="FCN3" /site_type=''hydroxylation" 59 /gene="FCN3" /site_type=“hydroxylation" 65 /gene-'FCN3*7site_type='hydroxylation" 68 /gene-'FCN3" /site_type="hydroxylation" 77 /gene-'FCN3" /site_type=”hydroxylation” 15

15 ΕΡ 1 539 964 /PT 119.. 265 /gene="FCN3" /region_name="Domain" /note="FIBRINOGEN C-TERMINAL." 189 /gene=,,FCN3" /site.type^^lycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL).1' 1 mdllwilpsl wllllggpac Iktqehpscp gpreleaskv vllpscpgap gspgekgapg 61 pqgppgppgk mgpkgepgdp vnllrcqegp rncrellsqg atlsgwyhlc Ipegralpvf 121 cdmdtegggw Ivfqrrqdgs vdffrswssy ragfgnqese fwlgnenlhq Itlqgnwelr 181 veledfngnr tfahyatfrl Igevdhyqla Igkfsegtag dslslhsgrp fttydadhds 241 snsncavivh gawwyascyr snlngryavs daaahkygid wasgrgvghp yrrvrmmlr XP_130120. similar to Ficolin 2 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 2) (Ficolin-B) (Ficolin B) (Serum lectin P35) (EBP-37) (Hucolin) [Mus mus-culus] [gi:20823464] 59.. 95 /region_name-'Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref-'CDD:ofam0139r 59.. 89 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)” /note-'Collagen" /db xref="CDD:pfam01391" 60.. 95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref="CDD:pfam01391" 60.. 95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)” /note="Collagen" /db xref="CDD:pfam0139Γ 60.. 95 /region_name-’Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref="CDD;pfamQ1391" 60.. 95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref-"CDD:ofam0139r 60.. 95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref="CDD:pfam01391" 61 ..95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref="CPD:Dfam01391° 61.. 95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen” /db xref="CDD:pfam01391" 61 ..95 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db xref="CDD:ofam01391" 103.. 312 /region_name=”Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain" /note=”fibrinogen C" /db xref="CDD:pfam00147" 103.. 312 /region_name="Fibrinogen-related domains (FReDs)" /note=’FBG" /db xref="CDD:smart00186" 1 malgsaalfv Itltvhaagt cpelkvidle gykqltilqgcpglpgaagp kgeagakgdr 61 gesglpgipg kegptgpkgn qgekgirgek gdsgpsqsca tgprtckell tqghfltgwy 121 tiylpdcrpl tvlcdmdtdg ggwtvfqrrl dgsvdffrdw tsykrgfgsq Igefwlgndn 181 ihalttqgts elrvdlsdfe gkhdfakyss fqiqgeaeky klilgnflgg gagdsltphn 241 nrlfstkdqd ndgstsscam gyhgawwysq chtsnlngly Irgphksyan gvnwkswrgy 301 nysckvsemk vrli NP_056654. ficolin 2 isoform d precursor; ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2 (hucolin); ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2; hucolin [Homo sapiens] [gi:8051590] 39..95 /region_name=“collagen-like domain" 16

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 meldravgvl gaatlllsfl gmawalqaad tcpevkmvgl egsdkltilr gcpglpgapg 61 dkgeagtngk rgergppgpp gkagppgpng apgepqpclt gd NP_056653. ficolin 2 isofortn c precursor; ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2 (hucolin); ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2 hucolin [Homo sapiens] [gi:8051588] . 39-95 /region_name="collagen-like domain" 102.. 143 /region_name="Fibrinogen bela and gamma chains, C-terminai globular dorosin" /note="fibr!nogen C” /db xref^ÇDD^pfeunOOl 47" 102.. 143 /region_name="FÍbrinogen-related domains (FReDs)’ /note="FBG" /db xref="CDD:smart00186" 1 meldravgvl gaatlllsfl gmawalqaad tcpevkmvgl egsdkltilr gcpglpgapg 61 dkgeagtngk rgergppgpp gkagppgpng apgepqpclt gprtckdlld rghflsgwht 121 iylpdcrplt vlcdmdtdgg gwtvsvglgr ggqpgspggq aahlvgehtl efsillvgds 181 qr NP_056652. ficolin 2 isoform b precursor; ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2 (hucolin); ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2 hucolin [Homo sapiens] [gi:8051586] siq peptide 1..25 mat peptide 26-275 60-275 /region_name-'FBG domain" /note-fibrinogen beta/gamma homology" 64-275 /region_name="Fibrinogen-related domains (FReDs)" /note="FBG" /db xref="CDD:smartOQ186" 64..274 /region_name="Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain" /note=”fibrinogen_Cn /db xref="CDD:pfam00147" mnlrfrmjrtwl γί<t»óflllef) ηιηοΐΑ/οΙηοο/Ί 4ΛΛΛθΙ*ΛΓ»ηίΊ ηΟηΙ/Ο/ΊΛΛΛΛ ηηίιΛηΰηΛηΛ 61 Itgprtckdl Idrghflsgw htiylpdcrp Itvlcdmdtd gggwtvfqrr vdgsvdfyrd 121 watykqgfgs rlgefwlgnd nihaltaqgt selrvdlvdf ednyqfakyr sfkvadeaek 181 ynlvlgafve gsagdsltfh nnqsfstkdq dndlntgnca vmfqgawwyk nchvsnlngr 241 ylrgthgsfa nginwksgkg ynysykvsem kvrpa MP 001994. ficolin 1 precursor, ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing) 1 [Homo sapiens] [gi:8051584] sia peptide 1..27 mat peptide 28-326 40-108 /region_náme="collagei>like domain” 50.. 105 /region_name="Coliagen triple helix repeat (20 copies)" /note=”Collagen" /db xref="CDD:pfam01391" 51-107 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)” /note="Collagen“ /db xref="CDD:pfam01391" . 52..106 /region_name="Gollagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen“ /db xref="CDD-Pfam01391* 115-326 /region_name=”FBG domain" /note="fibrinogen beta/gamma homology" 115.. 326 /region_name="Fibrinogen-related domains (FReDs)” /note="FBG" /db xref="CDD:smart00186" 17

ΕΡ 1 539 964 /PT 115.. 325 /region_name='’Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain" /note=nfibrinogen_C" /db xref="CDD:pfamQ0147" variation 315 /db xref="dbSNP:1128428" variation 316 /db xref="dbSNP:1128429" variation 317 /db xref="dbSNP:1128430" 1 melsgatmar glavllvlfl hiknlpaqaa dtcpevkwg legsdkltil rgcpglpgap 61 gpkgeagvig ergerglpga pgkagpvgpk gdrgekgmrg ekgdagqsqs catgprnckd 121 lldrgyflsg whtiylpdcr pltvlcdmdt dgggwtvfqr rmdgsvdfyr dwaaykqgfg 181 sqlgefwlgn dnihaltaqg sselrvdlvd fegnhqfaky ksfkvadeae kyklvlgafv . 241 ggsagnsltg hnnnffstkd qdndvsssnc aekfqgawwy adchasnlng lylmgphesy 301 anginwsaak gykysykvse mkvrpa NP_004099. ficolin 2 isoform a precursor; ficolin (collagen/fibrinogen,domain- ' containing lectin) 2 (hucolin); ficolin (collagen/fibrinogen domain-containing lectin) 2; hucolin [Homo sapiens] [gi:4758348] siq peptide1..25 . mat peotide 26..313 39.. 95 /region_name="collagen-like domain" 98.. 313 /region_name="FBG domain” /note="fibrinogen beta/gamma homology” 102.. 313 /region_name=”Fibrinogen-related domains (FReDs)" /note="FBG" /db xref-'CDD:smart00186" 102-312/regionjiame="Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain" /note="ffbrinogen_C" /db xref="CDD:pfam00147 1 meldravgvl gaatlllsfl gmawalqaad tcpevkmvgl egsdkltilr gcpglpgapg 61 dkgeagtngk rgergppgpp gkagppgpng apgepqpclt gprtckdlld rghflsgwht 121 iylpdcrplt vlcdmdtdgg gwtvfqrrvd gsvdfyrdwa tykqgfgsrl gefwlgndni 181 haltaqgtse Irvdlvdfed nyqfakyrsf kvadeaekyn Ivlgafvegs agdsltfhnn 241 qsfstkdqdn dlntgncavm fqgawwyknc hvsnlngryl rgthgsfang inwksgkgyn 301 ysykvsemkv rpa Q9WTS8. Ficolin 1 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 1) (Fi-colin-A) (Ficolin A) (M-Ficolin) 1 ..22 /gene="FCN1" /region_name="Signar 7note=”POTENTIAL." 23.. 335 /gene="FCN1" /region_name=“Mature chain" /note="FICOLIN 1." 50. .88 /gene="FCN1" /region_name=“Domain" /note=“COLI_AGEN-LIKE." 152-298 /gene='FCN1" /region_name="Domain” /note="FIBRINOGEN C-TERMINAL.” 271 /gene="FCN1" /site„type=”glycosylation" /note=,,N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 1 mwwpmlwafp vllclcssqa Igqesgacpd vkivglgaqd kvaviqscps fpgppgpkge 61 pgspagrger glqgspgkmg ppgskgepgt mgppgvkgek gergtasplg qkelgdalcr 121 rgprsckdll trgifltgwy tiylpdcrpl tvlcdmdvdg ggwtvfqrrv dgsinfyrdw 1,81 dsykrgfgnl gtefwlgndy Ihlltangnq elrvdlrefq gqtsfakyss fqvsgeqeky 241 kltlgqfleg tagdsltkhn nmafsthdqd ndtnggknca alfhgawwyh dchqsnlngr 301 ylpgshesya dginwlsgrg hrysykvaem kiras Q15485, Ficolin 2 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 2) (Fi-colin-B) (Ficolin B) (Serum lectin P35) (EBP-37) (Hucolin) (L-Ficolin) [gi: 13124203] 18

18 ΕΡ 1 539 964 /PT 1. .25 /gene="FCN2" /region_name="Signal" /note="POTENTI AL." 26.. 313 /gene="FCN2" /region_name=“Mature Chain" /note="FICOLIN 2." 54.. 92 /gene-'FCN2" /region_name=nDomain” /note="COLLAGEN-LIKE." 131 ..277 /gene="FCN2" /region_name-'Domain" /note="FIBRINOGEN C-TERMINAL." 240 /gene="FCN2" /siteJype-"glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 300 /gene="FCN2" /siteJype=,,glycosylation1· /note="N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 1 meldravgvl gaatlllsfi gmawalqaad tcpevkmvgl egsdkltilr gcpglpgapg 61 dkgeagtngk rgergppgpp gkagppgpng apgepqpcll gprtckdlld rghflsgwht 121 iylpdcrplt vlcdmdtdgg gwtvfqrrvd gsvdfyrdwa tykqgfgsrl gefwlgndni 181 haltaqgtse Irvdlvdfed nyqfakyrsf kvadeaekyn Ivlgafvegs agdsltfhnn 241 qsfstkdqdn dlntgncavm fqgawwyknc hvsnlngryl rgthgsfang inwksgkgyn 301 ysykvsemkv rpa 070497. Ficolin 2 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 2) (Fi-colin-B) (Ficolin B) (Serum lectin P35) (EBP-37) (Hucolin) [gi:13124181] <1.15 /gene="FCN2" /region_name="Signar /note="POTENTIAL." 16.. >306/gene="FCN2" /region_name-'Mature Chain” /note=”FICOLIN 2." 41.79 /gene="FCN2" /region_name="Domain" /note-'COLLAGEN-LIKE." 130.. 276 /gene="FCN2" /region_name="Domain" /note-'FIBRINOGEN C-TERMINAL." 299 /gene="FCN2" /site_type="glycosylation" /note=''N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 11gsaalfvlt Itvhaagtcp elkvldlegy kqltilqgcp glpgaagpkg eagakgdrge 61 sglpgipgke gptgpkgnqg ekgirgekgd sgpsqscatg prtckelltq ghfltgwyti 121 ylpdcrpmtv Icdmdtdggg wtvfqrrldg svdffrdwts ykrgfgsqlg efwlgndnih 181 alttqgtsel rvdlsdfegk hdfakyssfq iqgeaekykl ilgnflggga gdsltphnnr 241 Ifstkdqdnd gstsscamgy hgawwysqch tsnlnglylr gphksyangv nwkswrgyny 301 sckvse 070165. Ficolin 1 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 1) (Fi-colin-A) (Ficolin A) (M-Ficolin) [gi:13124179] 1.22 /gene=”FCN1" /region_name="Signal" /note="POTENTIAL." 23.. 334 /gene="FCN1" /region„name="Mature chain" /note-'FICOLIN 1" 50.. 88 /gene="FCNl" /region_name="Domain" /note="COLLAGEN-LlKE." 152.. 298 /gene=“FCN1" /region_name=”Domain" /note="FIBRINOGEN C-TERMINAL.” . 261 /gene="FCN1" /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL)." 1 mqwptlwafs gllclcpsqa Igqergacpd vkwglgaqd kvwiqscpg fpgppgpkge 61 pgspagrger gfqgspgkmg pagskgepgt mgppgvkgek gdtgaapslg ekelgdtlcq 121. rgprsckdll trgifltgwy tihlpdcrpl tvlcdmdvdg ggwtvfqrrv dgsidffrdw 181 dsykrgfgnl gtefwlgndy Ihlltangnq elrvdlqdfq gkgsyakyss fqvseeqeky 241 kltlgqfleg tagdsltkhn nmsftthdqd ndansmncaa Ifhgawwyhn chiqsnlngry 301 Isgshesyad ginwgtgqgh hysykvaemk iras 19

ΕΡ 1 539 964 /PT Ρ57756. Rcolin 2 precursor (Collagen/fibrinogen domain-containing protein 2) (Fico-lin-B) (Ficolin B) (Serum lectin P35) (EBP-37) (Hucolin) [gi:13124114] 1.. 22/gene="FCN2"/regionjiame="Signal"/note="POTENTIAL" 23.. 319 /gene-'FCN2" /region_name="Mature chain" /note="FICOLIN 2." 48.. 86 /gene=’,FCN2’,/region_name=nDomain" /note="COLLAGEN-LIKE." 137.. 283 /gene="FCN2"7region_name="Domain" /note="FIBRINOGEN C-TERMINAL." 306/gene=”FCN2" /site_type="glycosylationn /note-'N-LINKED (GLCNAC...) (PO-TENTIAL),” 1 mvlgsaalfv Islcvteltl haadtcpevk vldlegsnkl tilqgcpglp galgpkgeag 61 akgdrgesgl pghpgkagpt gpkgdrgekg vrgekgdtgp sqscatgprt ckelltrgyf 121 Itgwytiylp dcrpltvlcd mdtdgggwtv fqrridgtvd ffrdwtsykq gfgsqlgefw 181 Igndnihalt tqgtnelrvd.ladfdgnhdf akyssfqiqg eaekyklilg nflgggagds 241 Itsqnnmlfs tkdqdndqgs sncavryhga wwysdchtsn Inglylrglh ksyangvnwk 301 swkgynysyk vsemkvrli JC5980: ficolin-A precurs - mouse [gi:7513652] 1.. 21 /region_name="domain" /note-'signal sequence" 50.. 64 /region_name="domain" /note=,,collagen-liken 68.. 106 /region_name="domain" /note-'collagen-like" 123.. 334/region_name="domaín" /note="fibrinogen beta/gamma homology fflabel FBG" 1 mqwptlwafs gllclcpsqa Igqergacpd vkwglgaqd kvwiqscpg fpgppgpkge 61 pgspagrger gfqgspgkmg pagskgepgt mgppgvkgek gdtgaapslg ekelgdtlcq 121 rgprsckdll trgifltgwy tihlpdcrpl tvlcdmdvdg ggwtvfqrrv dgsidffrdw 181 dsykrgfgnl gtefwlgndy Ihlltangnq elrvdlqdfq gkgsyakyss fqvseeqeky 241 kltlgqfleg tagdsltkhn nmsftthdqd ndansmncaa Ifhgawwyhn chqsnlngry 301 Isgshesyad ginwgtgqgh hysykvaemk iras S61517. ficolin-1 precurs- human [gi:2135116] 1.326 /note="36K HLA-cross-reactive plasma protein; hucolin, 35K" 1.22 /region_name="domain“ /note=”signal sequence" 52.. 108 /region_name-‘region" /note=iicollagen-like" 115.. 326/region_name="domain" /note="fibrinogen beta/gamma homology #label FBG" 305 /site_type="binding“ /note="carbohydrate (Asn) (covalent)" 1 melsgatmar glavllvlfl hiknlpaqaa dtcpevkwg legsdkltil rgcpglpgap 61 gpkgeagvig ergerglpga pgkagpvgpk gdrgekgmrg ekgdagqsqs catgprnckd 121 lldrgyflsg whniylpdcr pltvlcdmdt dgggwtvfqr rmdgsvdfyr dwaaykqgfg 181 sqlgefwlgn dnihaltaqg sselrvdlvd fegnhqfaky ksfkvadeae kyklvlgafv 241 ggsagnsltg hnnnffstkd qdndvsssnc aekfqgawwy adchasslng lylmgphesy 301 anglnwsaak gykysykvse mkvrpa A47172. transforming growth factor-beta 1-binding protein homolog ficolin-alpha -pig [gi;423206] 112.. 323 /region_name="domain" /note="fibrinogen beta/gamma. homology #label FBG" 20

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 mdtrgvaaam rplvllvafl ctaapaldtc pevkwgleg sdklsilrgc pglpgaagpk 61 geagasgpkg gqgppgapge pgppgpkgdr gekgepgpkg esweteqclt gprtckellt 121 rghilsgwht iylpdcqplt vlcdmdtdgg gwtvfqrrsd gsvdfyrdwa aykrgfgsql 181 gefwlgndhi haltaqgtne Irvdlvdfeg nhqfakyrsf qvadeaekym Mgafvegn 241 agdsltshnn slfttkdqdn dqyasncavl yqgawwynsc hvsnlngryl ggshgsfang • 301 vnwssgkgyn ysykvsemkf rat JC4942. ficolin-1 precursor -human [gi:2135117] 1.. 22 /region_narr’.e="dom3in" /noíe="signal sequence"

45.. 101 /region_name="region",/note=’collagen-likeB 108.. 319 /region_name="domain” /note=nfibrinogen beta/gamma homology #label FBG” 111 ..315 /region_name-'region” /note=*fibrinogen-like" 298 /siteJype="binding" /note-'carbohydrate (Asn) (covalent)" 1 marglavllv Iflhiknlpa qaadtcpevk wglegsdkl tilrgcpglp gapgpkgeag 61 vigergergl.pgapgkagpvgpkgdrgekg mrgekgdagq sqscatgpm ckdlldrgyf 121 Isgwhtiylp dcrpltvlcd mdtdgggwtv fqrrmdgsvd fyrdwaaykq gfgsqlgefw 181 Igndnihalt aqgsselrvd Ivdfegnhqf akyksfkvad éaekyklvlg afvggsagns 241 Itghnnnffs tkdqdndvss sncaekfqga wwyadchasn Inglylmgph esyanginws 301 aákgykysyk vsemkvrpa AAF44911. symbòl=BG:DS00929...[gi:7287873] 1 mkscffvlfl wtllfevgqs sphtcpsgsp ngihqlmlpe eepfqvtqck ttardwiviq 61 rrldgsvnfn qswfsykdgf gdpngeffig Iqklylmtre qphelfiqlk hgpgatvyah 121 fddfqvdset elyklervgk ysgtagdslr yhinkrfstf drdndesskn caaehgggww 181 fhsclsr O primeiro polipéptido preferivelmente compreende pelo menos 10, tal como pelo menos 12, por exemplo pelo menos 15, tal como pelo menos 20, por exemplo pelo menos 25, tal como pelo menos 30, por exemplo pelo menos 35, tal como pelo menos 40, por exemplo pelo menos 50 residuos de aminoácido consecutivos da proteína activadora do complemento ou de uma variante ou um homólogo da referida proteina. Estes variante ou homólogo são preferivelmente pelo menos 70%, tal como 80%, por exemplo 90%, tal como 95%, idênticos à proteina activadora do complemento. A primeira sequência polipeptidica da proteina de fusão é preferivelmente capaz de activar a via do complemento da lectina quando ligada directa ou indirectamente a um alvo, tal como uma bactéria ou um virus. Numa concretização preferida a primeira sequência polipeptidica é capaz de se associar com pelo menos uma proteina MASP, tal como uma proteína MASP seleccionada do grupo que consiste em MASP-1, MASP-2 e MASP-3 ou seus homólogos ou variantes funcionais. Em particular o primeiro polipéptido é capaz de se associar com a referida pelo menos uma proteína MASP quando fazendo parte da proteína 21

ΕΡ 1 539 964 /PT de fusão. Assim, a primeira sequência polipeptidica é capaz de proporcionar a proteína de fusão com actividade activadora do sistema do complemento.

Numa concretização preferida particular a primeira sequência polipeptidica compreende pelo menos os resíduos de aminoácido correspondentes a 1-54 da sequência da L-ficolina da Figura 1, tais como 1-. 55 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-69 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-77 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-90 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-93 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-131 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 1-207 da sequência de L-ficolina da

Figura 1. Em particular a primeira sequência polipeptidica compreende os resíduos de aminoácido seleccionados de: 1-55 da sequência de L-ficolina da Figura 1, 1-54 da sequência de L-ficolina da Figura 1, 1-50, ou 1-77 da sequência de L-ficolina da Figura 1. Numa concretização mais preferida a primeira sequência polipeptidica possui os resíduos de aminoácido seleccionados de: 1-55 da sequência de L-ficolina da Figura 1, 1-54 da sequência de L-ficolina da Figura 1, 1-50, ou 1-77 da sequência de L-ficolina da Figura 1. Noutra concretização a primeira sequência polipeptidica compreende pelo menos os resíduos de aminoácido correspondentes a 60-90 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 55-90 da sequência de L-ficolina da Figura 1, tais como 54-92 da sequência de L-ficolina da Figura 1.

Prefere-se que a primeira sequência polipeptidica e a segunda sequência polipeptidica sejam seleccionadas de modo a incluir o motivo X-X-G-X-X-G pelo menos 5 vezes, tal como pelo menos 7 vezes, preferivelmente numa sequência consecutiva. É mais preferido seleccionar a primeira sequência polipeptidica e a segunda sequência polipeptidica de modo a que o atrás mencionado motivo seja substituído uma vez com o motivo X-X-G-X-G. Nos motivos X significa qualquer aminoácido diferente de Glicina, e G significa Glicina.

Segunda sequência polipeptidica A segunda sequência polipeptidica é preferivelmente capaz de se associar com um ou mais hidratos de carbono. Isto pode 22 ΕΡ 1 539 964 /PT ser realizado por incorporação pelo menos do domínio de reconhecimento de hidratos de carbono da colectina em questão. Assim, a segunda sequência polipeptídica preferivelmente compreende o domínio CRD de uma colectina ou um seu homólogo ou uma sua variante.

Preferivelmente a colectina é seleccionada do grupo que consiste em MBL (lectina de ligação a manose), SP-A (proteína A surfactante pulmonar), SP-D (proteína D surfactante pulmonar), BK (ou BC, conglutinina bovina) e CL-43 (colectina-43) . Mais preferivelmente a colectina é MBL.

Numa concretização preferida particular a colectina possui uma das sequências enumeradas adiante com referência à sua base de dados e número de acesso.

Colectinas SEQ ID NO: 42 Q9NPY3 Complement component C1q receptor precursor (Complement component 1, q subcomponent, receptor 1) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBL/SPA receptor) (CD93 antigen) (CDw93) gi|21759074|sp|Q9NPY3|CD93_HUMAN[21759074] FEATURES Location/Qualifiers source 1..652 /organism="Homo sapiens" /db_xref-'taxon;9606" gene 1. .652 /gene-'C1QRV’ /note="CD93”

Protein 1..652 /gene=”C1QRr /product=”Complement component C1q receptor precursor"

Region 1,.21 /gene=“C1QR1"/regionj7ame="Signal"

Region 22..652 /gene=”C1QR1” /region_name="Mature chain" /note=”COMPLEMENT COMPONENT C1Q RECEPTOR."

Region 22 /gene="C1QRT' /region_name="Conflict" /note=T -> V (IN AA SE-QUENCE).*

Region 24..580 /gene=’C1QR1" /region_name="Domain” /note=”EXTRACELLULAR (POTENTIAL)."

Region 32..174 /gene=*C1 QR1" /region_name="Domain“ /note='C-TYPE LECTIN." Region 36 /gene=”C1QRr /region name="Conflict" /note="C -> T (IN AA SE-QUENCE).*'

Region 38..39 /gene="C1QR1" /region_name="Conflict" /note="TA -> RI (IN AA SEQUENCE).’

Region 155 /gene=”C1QR1“ /region_name="Conflicf /note="S -> N (IN REF. 1)." Region 186 /gene="C1QRl" /regionjiame="Conflid" /note="G -> A (IN AA SEQUENCE).".

Region 260..301 /gene-'C1QR1" /region_name-'Domain" /note="EGF-LIKE 1." Bond bond(264,275) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(271,285) /gens="C1QR1" /bond_type="dÍsu!fide” /note="BY SIMILAR-. ITY."

Bond bond(287,300) /gene="C1QRr /bond_type=’,disulfide” /note="BY SIMILAR-ITY.”

Region 302..344 /gene-'C1QR1" /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 2,” Bond bond(306,317)7gene="C1QR1"/bond_type="dÍsulfide" /note=uBY SIMILAR-ITY."

Bond bond(311,328)/gene-'€1QR1"/bond_type="disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY." 23

23 ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 318 /gene="C1QR1" /regbn_name="Variant" /note=”V -> A. /FTId=VAR_013573."

Site 325 /gene="C1QR1" /siteJype="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Bond bond(330,343) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY."

Region 345..384 /gene-'ClQRr/region_name="Domainn /note="EGF-LIKE 3, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(349,358) /gene="C1QR1" /bondtype="disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(354,367) /gene="C1QR1n/bond_type="disulfide,,/note=,,BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(369,383) /gene="C1QRT' /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY."

Region 385..426 /gene="C1QR1” /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 4, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(389,400) /gene="C1QRr/bondJype="disulfide"/note="BY SIMILÀR-ITY.“

Bond bond(396,409) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(411,425) /gene="C1QRr /bond_type=”disulfide* /note="BY SIMILAR-ITY."

Region 427.,468 /gene="C1QR1” /region_narne=”Domain" /note=”EGF-LIKE 5, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(431,443) /gene=nC1QRT' /bond_type=”disulfide" /note="BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(439,452) /gene="C1QRT,/bond_type=Bdisulfide" /note-'BY SIMILAR-ITY."

Bond bond(454,467) /gene="C1QR1" /bond__type=”disulfide" /note=”BY SIMILAR-ITY."

Region 492 /gene="C1QRr /region_name="Conflicr /note=*S -> A (IN AA SE-QUENCE)."

Region 496 /gene="C1QR1" /region_name="Conflict" /note="R -> Q (IN AA SE-QUENCE)."

Region 504 /gene="C1QR1" /region_name="Conflict" /note="R -> G (IN AA SE-QUENCE)."

Region 541 /gene="C1QRr /region_name="Conflicf /note="P -> S (IN REF. 1)." Region 581..601 /gene-'C1QRr/region_name='Transmembrane region" /note="POTENTIAL."

Region 594..601 /gene="C1QRr/region_name=”Domain" /note-'POLY-LEU." Region 602..652 /gene="C1QRT' /region_name="Domain" /note=”CYTOPLASMIC (POTENTIAL)." ORIGIN 1 matsmgllll llllltqpga gtgadteaw cvgtacytah sgklsaaeaq nhcnqnggnl 61 atvkskeeaq hvqrvlaqll rreaaltarm skfwiglqre kgkcldpslp Ikgfswvggg 121 edtpysnwhk elmsciskr cvsllldlsq pllpsrlpkw segpcgspgs pgsniegfvc 181 kfsfkgmcrp lalggpgqvt yttpfqttss sleavpfasa anvacgegdk detqshyflc 241 kekapdvfdw gssgplcvsp kygcnfnngg chqdcfeggd gsflcgcrpg frllddlvtc 301 asrnpcsssp crggatcvlg phgknytcrc pqgyqldssq Idcvdvdecq dspcaqecvn 361 tpggfrcecw vgyepggpge gacqdvdeca Igrspcaqgc tntdgsfhcs ceegyvlage 421 dgtqcqdvde cvgpggplcd slcfntqgsf hcgclpgwvl apngvsclmg pvslgppsgp 481 pdeedkgekegstvpraata.sptrgpeglpkatpttsrpslssdapitsaplkmlapsgs 541 pgywrepsih hataasgpqe paggdssvat qnndgtdgqk lllfyilgtv vaillllala 601 Iglívyrkrr akreekkekk pqnaadsysw vperaesram enqysptpgt dc 24

24 ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 43 BAC05523 collectin placenta 1 [Mus musculus] gi|21901969|dbj|BAC05523.11[21901969] FEATURES Location/Qualifiers source 1..742 /organism="Mus musculus” /db_xref=*taxon:10090” /tissueJib-'Liver”

Protein 1.742/product=”collectin placenta 1" CDS 1. .742 /gene="CL-P1” /coded_by="AB078434.1:92..2320” ORIGIN1 mkddfaeeee vqsfgykrfg iqegtqctkc knnwalkfsi vllyilcall titvailgyk 61 wekmdnvtd gmetshqtyd nkltavesdl kklgdqagkk alstnselst frsdildlrq 121 qlqèitekts knkdtleklq angdslvdrq sqlketlqnn stlittvnkt Iqayngyvtn 181 Iqqdtsvlqg nlqsqmysqs wimnlnnln Itqvqqrnli snlqqsvddt slaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtledmnsql ssftgqmdni 301 ttisqaneqs Ikdlqdlhkd tenrtavkfs qleerfqvfe tdívniisni sytahhlrtl 361 tsnlndvrtt ctdtltrhtd dltslnntlv nirtdsislr mqqdmmrskl dtevanlsw 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp kgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergtigpv gppgergskg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkdglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgame plalqneptp 601 asevngcpph wknftdkcyy fslekeifed aklfcedkss hlvfinsree qqwikkhtvg 661 reshwigltd seqesewkwl dgspvdyknw kagqpdnwgs ghgpgedcag ti-yagqwndf 721 qcdeinnfic ekereavpss il SEQ ID NO: 45 AAM34742 46-kDa collectin precursor [Bos taurus] gi|21105685|gb|AAM34742.1 |AF509589_1 [21105685] sig_peptide 1 ..20

Region 67..245/region_name="collagen-like region"

Region 245..371 /region name=”carbohydrate recognition domain" CDS 1..371 /gene="CL-46" /coded by="join<AF509589.1:1454..1652, AF509589.1:5950..6066, AF509589Í1:6402..6509, AF509589.1:6823..6930,AF509589.1:7289..7405, AF509589.1:8021..8104,AF509589.1:10318..10700)" ORIGIN 1 mlllplsvll lltqpwrslg aemkiysqkt langctlwc rppegglpgr dgqdgregpq 61 gekgdpgspg pagragrpgp agpigpkgdn gsagepgpkg dtgppgppgm pgpagregps 121 gkqgsmgppg tpgpkgdtgp kggmgapgmq gspgpaglkg ergapgelga pgsagvagpa -181 gaigpqgpsg argppglkgd rgdpgergak gesgladvna Ikqrvtileg qlqrlqnafs 241 rykkavlfpd gqavgkkifk tagavksysd aqqlcreakg qlasprsaaé neavaqlvra 301 knndaflsmn.distegkfty ptgeslvysn wasgepnnnn agqpencvqi yregkwndvp •361 csepllvice f SEQ ID NO: 47 XP_139613 similar to collectin sub-family member 10; collectin liver 1; collectin 34 [Mus musculus] gi|20903807|ref|XP_139613.11[20903807] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..420 /organism=nMus musculus" /strain="C57BL/6J" /db_xref=,,taxon: 10090" /chromosome="15"

Protein 1.420 /product="similar to collectin sub-family member 10; collectin liver 1; collectin 34" 25

25 ΕΡ 1 539 964 /PT Région 152..269 /regíon_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)” /note="CLECT" /db_xref="CDD:smart00034"

Region 165..269 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c” /db_xref=“CDD:pfam00059"

Region 362..419 /region_name="Ubiquitin-conjugating enzyme E2, catalytic domain homologues”/note=”UBCc"/db_xref="CDD:smart00212"

Region 363..419/region_name="Ubiquitin-conjugating enzyme"/note-'UQ con” /db xref="CDD:pfam00179" CDS .1 ..420 /gene="LOC239447" /coded_by="XM_139613.1:1 ..1263" /db_xref="lnterimlD:239447" ORIGIN 1 mngfrvllrs nlsmllllal Ihfqslgldv dsrsaaevca thtispgpkg ddgergdtge 61 egkdgkvgrq gpkgvkgelg dmgaqgnigk sgpigkkgdk gekgllgipg ekgkagticd 121 cgryrkwgq Idisvarlkt smkfiknvia gireteekfy yivqeekpyr eslthcrirg 181 gmlampkdev vntliadyva ksgffrvfig vndleregqy vftdntplqn ysnwkeeeps 241 dpsghedcve mlssgrwndt echltmyfvs slqedliedc Ireqgllvqv tpanqellfg 301 idtflgpmsc vyqrtgtkqk lysqcrlwdg lakkqtneta niatfckgae pnrgsrpcgq 361 kqemmtlmms gnkgittfpe sdnlfkwvgt migaagtide dlkyklslns pwtliihpq SEQ ID NO: 48 XP_123211 similar to collectin sub-family member 12 (Mus musculus] gi|20876566|ref|XP_123211.1 ([20876566] FEATURES Location/Qualifiers source 1.742 /òrganism='Mus musculus” /strain="C57BL/6J”/db_xref="taxon: 10090”/chromosome="18"

Protein 1.742 /product="similar to collectin sub-family member 12"

Region 79..320 /region_name=’V-type ATPase 116kDa subunit family*' /note=”V_ATPase_sub_a" /db_xref=”CDD:pfam01496’

Region 92..337 /region_name=’lntermediatefilament protein" /note="filamenf' /db_xref="CDD:pfamOÕÕ38" Region 607.731 /region_name=”C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECT“ /db_xref="CDD:smart00034”

Region 624.732 /region_name="Lectin C-type domain" /note=’lectin_c" /db xref="CDD:pfam00059" CDS 1.742 /gene="LOC225157" /coded_by="XM_123211.177..2305" /db_xref="lnterimlD:225157" ORIGIN 1 mkddfaeeee vqsfgykrfg iqegtqctkc knnwalkfsi vllyilcall titvailgyk 61 wekmdnvtd gmetshqtyd nkltavesdl kklgdqagkk alstnselst frsdildlrq 121 qlqeitekts knkdtleklq angdslvdrq sqlketlqnn sflittvnkt Iqayngyvtn 181 Iqqdtsvlqg nlqsqmysqs wimnlnnln Itqvqqmli snlqqsvddt slaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtiedmnsql ssftgqmdni 301 ttisqaneqs Ikdlqdlhkd tenrtavkfs qleerfqvfe.tdivniisni sytahhlrtl 361 tsnlndvrtt ctdtltrhtd dltslnntlv nirldsislr mqqdmmrskl dtevanlsw 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp kgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergtigpv gppgergskg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkdglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgame plalqneptp 601 asevngcpph wknftdkcyy fslekeifed aklfcedkss hlvfinsree qqwikkhtvg 661 reshwigltd seqesewkwl dgspvdyknw kagqpdnwgs ghgpgedcag li-yagqwndf 721 qcdeinnfic ekereavpss il SEQ ID NO: 49 NP_571645 mannose binding-like lectin [Danio rerio] gi|18858997|ref|NP_571645.11[18858997] sig_peptide 1 .,23 26

ΕΡ 1 539 964 /PT mat_peptide 24..251 /product=”mannose binding-like leclin"

Region 24..36./region_name="N-tenrninal segment"

Region 33.70 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db_xref-'CDD:pfam0139Γ Region 33.70 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db_xref="CDD:pfam01391"

Region 37..101 /regionjiame="collagen-likestructure"

Region 37.70 /region_name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db_xref="CDD:pfam01391"

Region 71.74 /region_name="break in collagen structure"

Region 102..132 /region_name="neck region"

Region 133..251 /region_name="carbohydrate recognition domain” /note="CRD" Region 134..247 /region_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECT /db_xref="CDD:smart00034"

Region 146-247 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS 1.,251 /gene=nmbl"/coded_by="NM_131570.1:68..823’/note=,,collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose;mannose binding-like lectin" /db_xref="LocuslD:58091" ORIGI.N 1 mallklflga llllqlvlql magaadpqsl ncpayagvpg tpghnglpgr dgrvgrdgan 61 gpkgekgepg vnvqgppgka gppgpagakg ergpsglpgq dcmsdslkse Iqklsdkial 121 iekwnfktf kkvgqkyyvt ddveetfdkg mqycssngga Mprtleen allkvfvssa 181 fkrlfiritd rekegefvdt drkkltftnw gpnqpdnykg aqdcgaiads glwddvscds 241 lypiiceiei k 27

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 50 NP_569057 collectin sub-family member 12, isoform I; scavenger receptor with C-type lectin; collectin placenta 1 [Homo sapiens] gi| 18641360|ref|NP_569057.11[18641360] FEATURES Location/Qualifiers source 1..742 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606"/chromòsome="18"/map="18pter-p11.3"

Protein 1..742 /product="colIectin sub-family member 12, isoform I" /note=’isoform I is encoded by transcript variant I; scavenger receptor with C-type lectin; collectin placenta 1"

Region 79..328 /region_name="V-type ATPase 116kDa subunit family" /note-’V_ATPase_sub_a" /db_xref="CDD:pfam01496" Region 443..589 /region_name="collagen-like domain"

Region 607..731 /region_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="ClECT" /db_xref="CDD:smart00034”

Region 624..732 /region_name=nLectin C-type domain" /note=”lectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059”

Region 668..719 /region_name="Beta-lactamase" /note="beta-lactamase" /db_xref="CDD:pfam00144" CDS 1..742 /gene="COLEC12"/coded_by="NM_130386.1:172..240011 /db_xref=''Locusl D:81035" ORIGIN 1 mkddfaeeee vqsfgykrfg iqegtqctkc knnwalkfsi illyilcall titvailgyk 61 wekmdnvtg gmetsrqtyd dkltavesdl kklgdqtgkk aistnselst frsdildlrq 121 qlreitekts knkdtleklq asgdalvdrq sqlketlenn sflittvnkt Iqayngyvtn 181 Iqqdtsvlqg nlqnqmyshn wimnlnnln Itqvqqmli tnlqrsvddt sqaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtledmnsql nsftgqmeni 301 ttlsqaneqn Ikdlqdlhkd aenrtaikfn qleerfqlfe tdivniisni sytahhlrtl 361 tsnlnevrtt ctdtltkhtd dltslnntla nirldsvslr mqqdlmrsrl dtevanlsvi 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp rgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergpigpa gppgerggkg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkeglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgaw plalqneptp 601 apedngcpph wknftdkcyy fsvekeifed aklfcedkss hlvfintree qqwikkqmvg 661 reshwigltd serenewkwl dgtspdyknw kagqpdnwgh ghgpgedcag liyagqwndf 721 qcedvnnfic ekdretvlss al SEQ ID NO: 51 NP_110408 collectin sub-family member 12, isoform II; scavenger receptor with C-type lectin; collectin placenta 1 [Homo sapiens] gi|18641358[ref|NPJ 10408.2|[18641358] FEATURES Location/Qualifiers source 1..622 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome=”18" /map="18pter-p11.3"

Protein 1..622 /product="collectin sub-family member 12, isoform II" /note="isofomn II is encoded by transcript variant II; scavenger receptor with C-type lectin; collectin placenta 1"

Region 79..328 /region_name="V-type ATPase 116kDa subunit family" /note="V_ATPase_sub_a"/db_xref="CDD:pfamOl496"

Region 443..589 /region_name=’collagen-like domain" CDS 1..622 /gene="COLEC12"/coded_by="NM_030781.2:172..2040" /db_xref="LocuslD:81035" ORIGIN 1 mkddfaeeee vqsfgykrfg iqegtqctkc knnwalkfsi illyilcall titvailgyk 61 wekmdnvtg gmetsrqtyd dkltavesdl kklgdqtgkk aistnselst frsdildlrq 121 qlreitekts knkdtleklq asgdalvdrq sqlketlenn sflittvnkt Iqayngyvtn 28

ΕΡ 1 539 964 /PT 181 Iqqdtsvlqg niqnqmyshn vvimnlnnln Itqvqqmli tnlqrsvddt sqaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtledmnsql nsftgqmeni 301 ttisqáneqn Ikdlqdlhkd aenrtaikfn qleerfqlfe tdivniisni sytahhlrtl 361 tsnlnevrtt ctdtltkhtd dltslnntla niddsvslr mqqdlmrsrl dtevanlsvi 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp rgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergpigpa gppgerggkg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkeglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgaw plalqneptp 601 apednskskp slqpggqgsa ca .SEQ ID NO: 52 NP 569716 collectin sub-family nriember 12 [Mus musculus] gi| 1'8485494|ref |NP_569716.11[18485494] FEATURES Location/Qualifiers source 1..742 /organism="Mus musculus” /db_xref=”taxon:10090”

Protein 1.742 /pmduct=”collectin sub-family member 12"

Region 79..320 /region_name=” V-type ATPase 116kDa subunit family" /note=”V_ATPase_sub_a" /db_xref="CDD:pfam01496"

Region 607..731 /region_name-‘C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECT” /db_xref=”CDD:smart00034"

Region 629..732 /region_name="Lectin C-type domain" /note=nlectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS1.742 /gene="Colec12" /coded_by=”NM_130449.1:77..2305” /db_xref=“LocuslD:140792" /db_xreí-"MGD:2152907” ORIGIN1 mkddfaeeee vqsfgykrfg ihegtqctkc innwalkfsi vllyilcall titvailgyk 61 wekmdnvsd gmetshqtyd nkltavesdl kklgdqagkk alstnselst frsdildlrq 121 qlqeitekts knkdtleklq angdslvdrq sqlketlqnn sflittvnkt Iqayngyvtn 181 Iqqdtnvlqg nlqsqmysqs wimnlnnln Itqvqqmli snlqqsvddt slaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtledmnsql ssftgqmdni 301 ttisqaneqs Ikdlqdlhkd tenrtavkfs qleerfqvfe tdivniisni sytahhlrtl 361 tsnlndvwtt ctdtltrhtd dltslnntlv niridsislr mqqdmmrskl dtevanlsw 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp kgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergtigpv gppgergskg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkdglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgame plalqneptp 601 asevngcpph wknftdkcvy fslekeiled aklfcedkss hlvfinsree qawikkhtvg 661 reshwigltd seqesewkwl dgspvdyknw kagqpdnwgs ghgpgedcag li-yagqwndf 721 qcdeinnfic ekereavpss il SEQ ID NO: 53 AAL61856 43kDa collectin precursor [Bos taurus] gi|18252111|gb|AAL61856.11[18252111] FEATURES Location/Qualifiers source 1.321 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913"

Protein 1.321 /product="43kDa collectin precursor" /name="CL-43; conglutinin; SP-D"

Region 1.166 /region_name="collagen-like"

Region'167,.193/region_name="alpha-helical neck"

Region 195..321 /reglonjiame="carbohydrate-récognÍtÍon domain" 29

ΕΡ 1 539 964 /PT CDS 1.321 /gene-'CL43" /coded by="join(AY071822.1:2945..3143, AY071822.1:5843..5950, AY071822.1:6273..6344, AY071822.1:6734..6850,AY071822.1:7039..7122, AY071822.1:9525..9910)" ORIGIN 1 mlplplsill lltqsqsflg eemdvysekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq 61 gekgdpgppg mpgpagregp sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk 121 geigtpgpgg aigpqgpsga mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmmlege 181 vqriqnivtq yrkavtfpdg qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen 241 eavtqlvrak nkhaylsmnd iskegkftyp tggsldysnw apgepnnrak degpenclei 301 ysdgnwndie creerlvice f SEQ ID NO: 44 AAL61855 43kDa collectin precursor [Bos taurus] gi|18252109|gb|AAL61855.11[18252109] FEATLÍRES Location/Qúalifiers source 1:321 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913"/tissue_type="HverJ' Protein 1.321 /product="43kDa collectin precursor" /name="CL43; conglutinin; SP-D’ CDS 1.321 /gene="CL43“ /coded_by="AY071821.1:172.. 1137" ORIGIN 1 mlplplsill lltqsqsflg eemdvysekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq 61 gekgdpgppg mpgpagregp sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk 121 gergtpgpgg aigpqgpsga mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmmlege 181 vqriqnivtq yrkavtfpdg qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen 241 eavtqlvrak nkhaylsmnd iskegkftyp tggsldysnw apgepnnrak degpenclei 301 ysdgnwndie creerlvice f SEQ ID NO: 46 BAB22581 data source:SPTR, source key:Q9Y6Z7, evidence:ISS~homolog to COLLECTIN 34-putative [Mus musculus] gi|12833584|dbj|BAB22581.1|[12833584] FEATURES Location/Qúalifiers source 1 ..272 /organism="Mus musculus" /strain="C57BL/6J" /db_xref=TANTOM_DB:1010001H16” /db_xref="MGD:1904296" /db_xref="taxon:10090"/clone="1010001H16" /sex="male" /tissuejype="heart" /clone_lib="RIKEN full-length enriched mouse cDNA library" /dev_stage="adult"

Protein 1.272 /name="data source:SPTR, source key:Q9Y6Z7, evidence:ISS ho-molog to COLLECTIN 34 putative" CDS 1.272 /coded_by="AK003121.1:81.899" /dbxref="MGD:'1918943" ORTGIN 1 mmmrdlalag mlislaflsl Ipsgcpqqtt edacsvqilv pglkgdagek gdkgapgrpg 61 rvgptgekgd mgdkgqkgtv grhgkigpig akgekgdsgd igppgpsgep gipcecsqlr 121 kaigemdnqv tqlttelkfi knavagvret eskiyllvke ekryadaqls cqarggtlsm 181 pkdeaanglm asylaqagla rvfigindle kegafvysdr spmqtfnkwr sgepnnayde 241 edcvemvasg gwndvachit myfmcefdke nl SEQ ID NO: 54 NP_034905 mannose binding lectin, liver (A) [Mus musculus] gi|6754654|ref|NP__034905.11(6754654] FEATURES Location/Qúalifiers source 1.239 /organism="Mus musculus" /db_xref="taxon:10090" /chromosome="14" /map="14 15.0 cM"

Protein 1.239 /product="mannose binding lectin, liver (A)" miscjeature 19.239 /partial /note="mature protein based on homology to rat MPB- A" 30

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 126..236 /region name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note=’ClECr /db_xref="CDD:smart00034"

Region 135..237/region_name-'Lectin C-type domain" /note="lectin c" /db xref="CDD:pfam00059" CDS 1..239 /gene="Mbl1" /coded_by="NM 010775.1:121 ..840" /db_xref="LocuslD:17194" /db_xref="MGD:96923” ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirilkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqeyat giaflgitde 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO: 55 NP_034906 mannose binding lectin, serum (C) [Mus musculus] gi|6754656|ref]NP_034906.1|[6754656] sig_peptide 1..18

Region 120..241 /region_name=”C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note=McLECr' /db_xref="CDD:smart00034”

Region 140..242 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS 1..244 /gene="Mbl2" /coded_by=”NM_010776.1:177..911" /note="polysaccharide-binding component of RaRF; sequence similarity to man-nose-binding proteins" /db_xref="LocuslD:17195" /db_xref=”MGD:96924" ORIGIN .1 msiftsflll cwtvvyaet Itegvqnscp wtcsspgln gfpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralm 121 wvlfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkal csefqgsvat pmaeensai qkvakdiayl 181 gitdvrvegs fedltgnrvr ytnwndgepn ntgdgedcw ílgngkwndv pcsdsflaic 241 efsd SEQ ID NO: 56 NP_006429 colledin sub-family member 10; collectin liver 1; collectin 34 [Homo sapiens] gi|5453619|ref|NP_006429.1|[5453619] FEATURES Location/Qualifiers source 1..277 /organism=”Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606” /chromosome="8" /map="8q23-q24.r Protein 1..277 /product="collectin sub-family member 10" /note="collectin liver 1; collectin 34"

Region 152. 271 /region_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /riote="CLECT" /db_xref="ÇDD:smart00034"

Region 165..272 /region name-'Lectin C-type domain" /note="iectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS 1 ..277 /gene="COLEC10" /coded_by="NM_006438.2:76..909" /db_xref="LocuslD: 10584" ORIGIN 1 mngfasllrr nqfillvlfl Iqiqslgldi dsrptaevca thtispgpkg ddgekgdpge 61 egkhgkvgrm gpkgikgelg dmgdrgnigk tgpigkkgdk gekgligípg ekgkagtvcd 121 cgryrkfvgq Idisiarlkt smkfvknvia gireteekfy yivqeeknyr eslthcrirg 181 gmlampkdea antliadyva ksgffrvfig vndleregqy mftdntplqn ysnwnegeps 241 dpyghedcve mlssgrwndt echltmyfvc efikkkk SEQ ID NO: 57 BAB72147 collectin placenta 1 [Homo sapiens] gi|17026101 |dbj|BAB72147.1|[17026101] FEATURES Location/Qualifiers source 1.742 /organism=”Homo sapiens" /db„xref="taxon:9606" /sex="female" /tissue_lib="placenta"

Protein 1.742 /product="collectin placenta 1" 31

ΕΡ 1 539 964 /PT CDS 1..742 /gene-‘CL-P1'7codèd_by="AB005145.1:71..2299" ORIGIN 1 mkddfaeeee vqsfgykrfg iqegtqctkc knnwalkfsi illyilcall titvailgyk 61 wekmdnvtg gmetsrqtyd dkltavesdl kklgdqtgkk aistnselst frsdildlrq 121 qlreitekts knkdtleklq asgdalvdrq sqlketlenn sflittvnkt Iqayngyvtn 181 Iqqdtsvlqg nlqnqmyshn wimnlnnln Itqvqqrnli tnlqrsvddt sqaiqriknd 241 fqnlqqvflq akkdtdwlke kvqslqtlaa nnsalakann dtíedmnsql nsftgqmeni 301 ttisqaneqn Ikdlqdlhkd aenrtaikfn qleerfqlfe tdivniisni sytahhlrtl 361 tsnlnevrtt ctdtltkhtd dltslnntla nirldsvslr mqqdlmrsrl dtevanlsvi 421 meemklvdsk hgqliknfti Iqgppgprgp rgdrgsqgpp gptgnkgqkg ekgepgppgp 481 agergpigpa gppgerggkg skgsqgpkgs rgspgkpgpq gpsgdpgppg ppgkeglpgp 541 qgppgfqglq gtvgepgvpg prglpglpgv pgmpgpkgpp gppgpsgaw plalqneptp 601 apedngcpph wknftdkcyy fsvekeifed aklfcedkss hlvfintree qqwikkqmvg 661 reshwigltd serenewkwl dgtspdyknw kagqpdnwgh ghgpgedcag liyagqwndf 721 qcedvnnfic ekdretvlss al SEQ ID NO: 58 AAF63470 mannose binding-like lectin precursor [Carassius auratus] gi|7542474|gb| AAF63470.1|AF227739_1 [7542474] sig_peptide<1..13

Region 14..25 /region_name-'N-terminal segment”

Region 26..93 /region_name="collagen-like structure"

Region 60..63 /region_name="break in collagen structure”

Region 94..124 /region_name="neck region” Region 125..246 /region_name="carbohydrate recognition domain" /note="CRD" CDS 1..246 /gene=',MBL" /codedJ>y="AF227739.1:<1..742” /note="collectin with structurai homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose" ORIGIN 1 llllqfalql Idgaepqnln cpayggvpgt pghnglpgrd grdgkdgaig pkgekgesgv 61 svqgppgkag ppgtagekge rgpsgpqgsp gsesvleslk seiqqlkaki atfekvssvc 121 hfrkvgqkyy itdgwgnfd qglkscmefg gtmvsprtsa enqallklw ssglgskkpy 181 igvtdrkteg qfvdtegkql tftnwgpgqp ddykglqdcg viedtglwdd ggcgdirpim 241 ceidik SEQ ID NO:.59 AAF63469 mannose binding-like lectin precursor [Danio rerio] gi|7542472|gb|AAF63469.1|AF227738_1 [7542472] sig_peptide 1..23 mat_peptide 24..251 /product=”mannose binding-like lectin”

Region 24..36 /region_name="N-terminal segment"

Region 37..101 /region_name="collagen-like structure"

Region 71..74 /region_name="break in collagen structure"

Region 102..132 /region_name-'neck region"

Region 133..251 /region_name='.,carbohydrate recognition domain" /note="CRD" CDS 1..251 /gene=”mbl" /coded__by=*AF227738.1:68..823” /notè=’collectin with structurai homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose” ORIGIN 1 mallklflga llllqlvlql magaadpqsl ncpayagvpg tpghnglpgr dgrvgrdgan 61 gpkgekgepg vnvqgppgka gppgpagakg ergpsglpgq dcmsdslkse Iqklsdkial 121 iekwnfktf kkvgqkyyvt ddveetfdkg mqycssngga Ivlprtleen allkvfvssa 181 fkdfirítd rekegefvdt drkkltftnw gpnqpdnykg aqdçgaiads glwddvscds 241 lypiiceiel k 32

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 60 AAF63468 mannose binding-like lectin precursor [Cyprinus carpio] gi|7542470|gb|MF63468.1 |AF227737J [7542470] sig_peptide 1.23 mat_peptide 24..256 /product="mannose binding-like lectin"

Region 24..35 /region_name=“N-terminal segment"

Region 36..103 /region_name="collagen-like structure"

Region 70..73 /region_name="break in collagen structure”

Region 104..134 /region_name="neck region"

Region 135..256 /region_name="carbohydrate recognition domain” /note=“CRD" CDS 1..256 /gene="MBLB /coded_by="AF227737.1:67..837" /note="collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose". ORIGIN 1 malfklflgt llllqfalql Idgaepqnln cpayggvpgt pghnglpgrd grdgkdgaig 61 pkgekgesgv svqgppgkag ppgpagekge rgptgsqgsp gsesvleslk seiqqlkaki 121 atfekvasvg hfrqvgqkyy itdgwgtfd qglkfckdfg gtmvfprtsa enqallklw 181 ssglsskkpy igvtdreteg rfvntegkql tftnwgpgqp ddykglqdcg viedsglwdd 241 gscgdirpim ceidnk SEQ ID NO: 61 AAK97540 surfactant protein A precursor [Gallus gallus] gi115420996|gb| AAK97540.1 |ÀF411083_1 [15420996] sig_peptide 1 ..18

Region 19..34 /region_name="N-terminal segment"

Region 35..43 /region_name="putative collagen structure"

Region 44..76 /region_name="putative coil structure"

Region 77..97 /region_name="alpha-helical coil-coil structure; neck region"

Region 98..222 /region_name-'carbohydrate recognition domain"

Site 121.123/site_type="glycosylation"

Site 181.183/site_type="glycosylation" /note="conserved" CDS 1 ..222 /gene="SP-A" /coded_by="AF411083.1:61..729" ORIGIN 1 mlsysfcmia aavalltpch aqncagapel psipgvsgll glgalkryfg sllwpygeek 61 Ipecqwlqrq qdlstssdde Ignvllnlrq nlqlegvla Idgkitkvge kifasngkev 121 nfssalesce etggUatpm neeenkaimg ivkqynryay Igikesdtag qfkyvnnqpl 181 nytswqqyep ngkgtekcve mytdgnwkdr kcnlyrltvc ey SEQ ID NO: 62 JN0450 conglutinin precursor - bovine gi|346501|pir||JN0450[346501] FEATURÉS Location/Qualifiers source 1.371 /organism="Bos taurus" /db_xref=”taxon:9913"

Protein 1.371 /product="conglutinin precursor" /note-'C3b-bindíng protein”

Region 1.20/region_name="domain"/note="signal sequence"

Region 21..371 /region_name="product" /note="conglutinin”

Region 46..214 /region_naTne=*region” /note="collagen-like"

Site 63 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 63 /site_type="modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Region 75..371/regionjiame="producr/note="conglutinin-N"

Site 78 /síte_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pio)"

Site 87 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 87 /site_type="modified" /note=’5-hydroxylysine (Lys)" 33

ΕΡ 1 539 964 /PT

Site 96 /site_type=,,modrfied" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 99 /site_type-'binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 99 /site_type="modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 108 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 111 /site_type="modified" /note-'4-hydroxyproline (Pro)”

Site 129 /site_type="modified" /note=“4-hydroxyproline (Pro)“

Site 132 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)“

Site 135 /site_type=”binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 135 /site_type="modified"/note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 141 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 141 /site_type="modified" /note-’5-hydroxylysine (Lys)"

Site 147 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)”

Site 153 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 159 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 159 Vsitejy pe="modifiedn /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 162 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 162 /site_type-’modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 171 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 195 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 198 /site_type="bindingH /note=”carbohydrate (Lys) (covalent)”

Site 198 /site_type="modified" /note=”5-hydroxylysine (Lys)“

Site 210 /site_type-'binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 210 /site_type=”modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)”

Regbn 248..369 /region_name=”domain" /note=”C-type lectin homology #label LCH"

Site 337 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)” ORIGIN 1 mlllplsvll lltqpwrslg aemttfsqki lanactlvmc splesglpgh dgqdgrecph 61 gekgdpgspg pagragrpgw vgpigpkgdn gfvgepgpkg dtgprgppgm pgpagregps 121 gkqgsmgppg tpgpkgetgp kggvgapgiq gfpgpsglkg ekgapgetga pgragvtgps 181 gaigpqgpsg argppglkgd rgdpgetgak gesglaevna Ikqrvtildg hlrrfqnafs 241 qykkavlfpd gqavgekifk tagavksysd aeqlcreakg qlasprssae neavtqmvra 301 qeknaylsmn distegrfty ptgeilvysn wadgepnnsd egqpencvei fjpdgkwndvp 361 cskqllvice f SEQ ID NO: 63 A57250 mannan-binding protein - chicken (fragment) gi| 1362725|pir||A57250[1362725] FEATURES Location/Qualifiers source 1..30 /organism="Gallus gallus" , /db_xref=''taxon:903r

Protein 1..30 /product="mannan-binding protein" /note="collectin"

Site 28 /site_type=,,modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)'' ORIGIN 1 lltcdkpeek myscpiiqcs apavnglpgd SEQ ID NO: 64 A53570 collectin-43 - bovine gi|1083017|pir||A53570[1083017] FEATURES Location/Qualifiers source 1..301 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913" 1

Protein 1..301 /próduct="collectin-43" /note="lectin CL-43"

Region 177..299 /region_name="domain" /note="C-type lectin homology #label LCH" 34

ΕΡ 1 539 964 /PT ORIGIN 1 eemdvysekt Itdpctlvvc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmrnlege vqrlqnivtq yrkavlfpdg 161 qavgekifkt agavksysda eqicreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 iskegkftyp tggsldysnw apgepnnrak degpencleí ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ ID NO: 65 AAF28384 lung surfactant protein A [Sus scrofa] gi|6782434|gb|AAF28384.1 |AF133668J [6782434] FEATURES Location/Qualifiers source 1..116 /organism="Sus scrofa" /db_xref="taxon:9823"

Protein <1 ..116 /product-'lung surfactant protein A" /function="involved in the innate immune system and lipid homeostasis within the lung" /name="collectin; SPA; SP-A" CDS 1 ..116 /gene="SFTPA" /coded_by="AF133668.1:<1..353" ORIGIN 1 avgekvfstn gqsvafdvir elcaraggri aaprspeene aiasivkkhn tyaylglveg 61 ptagdffyld gtpvnytnwy pgeprgrgke kcvemytdgq wndmcqqyr laicef SEQ ID NÓ: 66 AAF22145 lung surfactant protein D precursor; SPD; SP-D; CP4 [Sus scrofa] gi|6760482|gblAAF22145.2|AF132496_1 [6760482] sig peptide 1..20 mat_peptide 21..378 /product=”lung surfactant protein D" CDS 1 ..378 /gene=''SFTPD" /coded_by=”AF132496.2:44..1180" ORIGIN 1 mlllplsvli lltqpprslg aemktysqra vanacalvmc spmenglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpglpg avgragmpgl agpvgpkgdn gstgepgakg digpcgppgp pgipgpagke 121 gpsgqqgnig ppgtpgpkge tgpkgevgal gmqgstgarg paglkgerga pgergap- . gsa 181 gaagpagatg pqgpsgargp pglkgdrgpp gergakgesg Ipgitalrqq vetlqgqvqr 241 Iqkafsqykk velfpngrgv gekifktggf ektfqdaqqv ctqaggqmas prseteneal 301 sqlvtaqnka afismtdikt egnftyptge plvyanwapg epnnnggssg aencveifpn 361 akwndkacge Irlvicef SEQ ID NO: 67 P41317 MANNOSE-BINDING PROTEIN C PRECURSOR (MBP-C) (MANNAN-BINDING PROTEIN) (RA-REACTIVE FACTOR P28A SUBUN^ (RARF/P28A) gi|1346477|sp|P41317|MABC_MOUSE[1346477] FEATURES Location/Qualifiers source 1.244 /organism="Mus musculus" /db_xref="taxon: 10090" gene 1.244/aene="IVIBL2"

Protein 1.244/gene="MBL2" /product="MANNOSE-BINDlNG PROTEIN C PRECURSOR”

Region .1.18 /gene="WIBL2" /region_name="SigήaΓ, /note=”BY SIMILARITY."

Region 3 /gene="MBL2" /region_name="ConfÍict" /note="l -> L (IN REF. 1)."

Region 15 /gene="MBL2" /region_name=”Conflict" /note="V -> À (IN REF. 1)." Region 19..244 /gene="MBL2" /region_name="Mature chain" /note="MANNOSE-BINDING PROTEIN C." 35

ΕΡ 1 539 964 /PT

Bond bond(29) /gene=nMBL2" /bond_type="disulfide" /note-'1NTERCHAIN (BY SIMILARITY)."

Bond bond(34) /gene="MBL2" /bond_type="disulfide” /note="INTERCHAIN (BY SIMILARITY)."

Region 38..96 /gene="MBL2" /region_name=,,Domain" /note="CÓLLAGEN-LIKE (G-X-Y)."

Site 43 /gene=”MBL2" /site_type="hydraxylation" /note=”(POTENTIAL)."

Site 58 /gene=“MBL2" /site_type="hydroxylation" /note="(POTENTIAL)."

Site 69 /gene="MBL2" /site_type="hydroxy|ation" /note="(POTENTIAL)."

Site 78 /gene=”MBL2" /sitetype-'hydroxylation" /note=”(POTENTIAL)."

Site 81 /gene="MBL2" /site_type="hydroxylation" /note="(POTENTIAL)."

Region 149..242 /gene="MBL2" /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(151,240) /gene="MBL2" /bond_type="disulfide"7note=,,BY SIMILARITY." Bond bond(218,232) /gene="MBL2" /bondJype="disulfide" /note="BY SIMILARITY.” ORIGIN 1 msiftsflll cwtwyaet Itegvqnscp wtcsspgln gfpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralrn 121 wvlfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkaí csefqgsvat prnaeensai qkvakdiayl 181 gitdvrvegs fedltgnrvr ytnwndgepn ntgdgedcvv ilgngkwndv pcsdsflaic 241 efsd SEQ ID IMO: 68 P39039 MANNOSE-BINDING PROTEIN A PRECURSOR (MBP-A) (MANNAN-BINDING PROTEIN) (RA-REACTIVE FACTOR POLYSACCHARIDE-BINDING . COMPONENT P28B POLYPEPTIDE) (RARF P28B) gi|729972|sp|P39039|MABA_MOUSE[729972] FEATURES Location/Qualifiers source 1..239 /organism="Mus musculus" /db_xref="taxon:10090" gene Τ..239 /gene="MBLr

Protein 1..239 /gene="MBL1" /product="MANNOSE-BINDING PROTEIN A PRECURSOR"

Region 1..17/gene="MBL1’7region_name=’Signar/note="BY SIMILARITY."

Region 18..239 /gene="MBL1" /region_name="Mature chain" ./note="MANNOSE-BINDING PROTEIN A." Region 37..89 /gene="MBL1“ /region_name="Domain" /note="COLLAGEN-LIKE (G-X-Y)."

Region 144..239 /gene="MBL1" /région_name="Domain’/note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(146,235) /gene="MBL1" /bond_type="disulfide" /note-"BY SIMILARITY." Bond bond(213,227) /gene="MBLT' /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrgtqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirílkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqevat giaflgitde 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO: 69 P42916 COLLECTIN-43 (ÇL-43) gi| 1168967|sp|P42916|CL43_BOVI N[1168967] FEATURES Location/Qualifiers source 1..301 /organism="Bos taurus" /db_xref-'taxon:9913"

Protein 1.301 /product^COLLECTIN^S" 36

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 29..142 /region_name="Domain" /note=’COLLAGEN-LIKE (G-X-Y)."

Region 202..301 /region_name="Domain” /note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM).”

Bond bond(204,299)/bond_type="disulfide" /note-'BY SIMILARITY."

Bond bond(277,291) /bondJype="disulfide" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 eemdvysekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdrgdpgekgarg etsvlevdtl rqrmrnlege vqrlqnivtq yrkavlfpdg 181 qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 iskegkftyp tggsldysnw apgepgnrak degpenclei ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ ID NO: 70 CAB56155 DMBT1/8kb.2 protein [Homo sapiens] gi|5912464|emb|CAB56155.11[5912464] sigjpeptide 1;.26 matjpeptide 26..2412 /product="DMBT1/8kb.2 protein” CDS 1..2412 /gene-ΌΜΒΤ1 ” /coded_by=”AJ243212.1:107..7345“ /note="Sequence is an alternative splice form of the DMBT1 gene that is expressed in human adult trachea. Isoforms of DMBT1 are identical to the collectin binding protein gp-340. Full-length cDNA clone contains 1 bp deletions in oodons 100 and 1751, that were corrected by comparison with the genomic exons” ORIGIN 1 mgistvilem cllwgqvlst ggwiprttdy aslipsevpl dttvaegspf pseltlestv 61 aegspisles tlettvaegs lipsestles tvaegsdsgl alrlvngdgr cqgrveilyr 121 gswgavcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghe- sylws 181 cphngwlshn cghgedagvi csaaqpqstl rpeswpvris ppvptegses slalrlvngg 241 drcrgrvevl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqlgcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsapqsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtsdanw crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesylw scphngwlsh ncqhsedagv icsaahswst pspdtlptit 481 Ipastvgses slalrlvngg drcqgrvévl yrgswgtvcd dswdtndanv vcrqlgcgwa 541 mlapgnarfg qgsgpivldd vrcsgnesyl wscphngwls hncghsedag vicsgpessl 601 alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg 661 sgpivlddvr csghesylws cpnngwlshn cghhedagví csaaqsrstp rpdtlstitl 721 ppstvgsess Itlrlvngsd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtndanw crqlgcgwat 781 sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghhedagv icsvsqsrpt 841 pspdtwptsh astagpessl alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtsdanwc 901 rqlgcgwats apgnarfgqg sgpivlddvr csgyesylws cphngwlshn cqhsedagvi 961 csaahswstp spdtlptitl pastvgsess lalrlvnggd rcqgrvevly qgswgtvcdd 1021 swdtndanw crqlgcgwarin sapgnarfgq gsgpivldda rcsghesylw scphngwlsh 1081 ncghsedagv icsasqsrpt pspdtwptsh astàgsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr 1141 gswgtvcddy wdtndanvac rqlgcgwams apgnarfgqg sgpivlddvr csghesylws 1201 cphngwlshn. cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsha stsQsessSâ Irlvnggdrc 1261 qgrvevlyrg swgtvcddyw dtndanwcr qlgcgwatsa pgnarfgqgs gpivlddvrc 1321 sghesylwsc phngwlshnc ghhedagvic sasqsqptps pdtwptshas tagsesslal 1381 rlvnggdrcq grvevlyrgs wgtvcddywd tndanwcrq Igcgwatsap gnarfgqgsg 1441 pivkldvrcs ghesylwscp hngwlshncg hhedagvics afqsqptpsp dtwptsrast 1501 agsestlalr Ivnggdrcrg n/evlyqgsw gtvcddywdt ndanwcrql gcgwamsapg 1561 naqfgqgsgp ivlddvrcsg hepylwscph ngwlshncgh hedagvicsa aqsqstprpd 1621 twtttnlpal tvgsesslal rlvnggdrcr grvevlyrgs wgtvcddswd tndanwcrq 1681 Igcgwamsap gnarfgqgsg pivlgdvrcs gnesylwscp hkgwlthncg hhedagvics 37

ΕΡ 1 539 964 /PT 1741 atqinstttd wwhpttttta rpssncggfl fyasgtfssp sypayypnna kcvweievns 1801 gyrinlgfsn Ikleahhncs fdyveifdgs Inssillgki cndtrqifts synrmtihfr 1861 sdisfqntgf lawynsfpsd atlrlvnlns syglcagrve iyhggtwgav cddswtiqea 1921 ewcrqlgcg ravsalgnay fgsgsgpitl ddvecsgtes tlwqcrnrgw fshncnhrpd 1981 agvicsgnhl stpapflnit rpnnyscggf Isqpsgdfss pfypgnypnn akcvwdievq 2041 nnyrvtvifr dvqleggcny dyievfdgpy rsspliarvc dgargsftss snfmsirfis 2101 dhsitrrgfr aeyysspsnd stnllclpnh mqasvsrsyl qslgfsasdl vistwngyye 2161 crpqitpnlv iftipysgcg tfkqadndti dysnlltaav sggiiknrtd Irihvscrml 2221 qntwvdtmyi andtihvann tiqveevqyg nfdvnisfyt sssflypvts rpyyvdlnqd 2281 lyvqaeilhs davltlfvdt cvaspysndf tsltydlirs gcvrddtygp ysspslríar 2341 frfrafhfln rfpsvylrck mwcraydps srcyrgcvlr skrdvgsyqe kvdvvlgpiq 2401 Iqtpprreee pr SEQ ID NO: 71 BM81747 collectin 34 [Homo sapiens] gi|5162875|dbj|BAA81747.1|[5162875] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..277 /organism="l-|omo sapiens* /db_xref="taxon:9606n Pratein 1.277 /product=*collectin 34" CDS 1 .277 /coded_by=”AB002631.1:6. .839" ORIGIN1 mngfasllrr nqfillvlfl Iqiqslgldi dsrptaevca thtispgpkg ddgekgdpge 61 egkhgkvgrm gpkgikgelg dmgdrgnigk tgpigkkgdk gekgllgipg ekgkagtvcd 121 cgryrkfvgq Idisiarlkt smkfvknvia gireteekfy yivqeeknyr eslthcrirg 181 gmlampkdea antliadyva ksgffrvfig vndleregqy mftdntplqn ysnwnegeps 241 dpyghedcve mlssgrwndt echltmyfvc efikkkk SEQ ID NO: 72 AAB94071 mannan-binding lectin; collectin [Gallus gallus] gi|2736145|gb|AAB94071.11[2736145] FEATURES Location/Qualifiers source 1.238 /organism="Gallus gallus" /strain="White Leghom" /db_xref="taxon:9031" /tissue_type="liver"

Protein 1..>238 /product="mannan-binding lectin" /name="c-type lectin" /note="mannan-binding protein; MBP; mannose-binding protein; MBL; collectin" CDS 1.238 /gene="cMBI" /coded_by="AF022226.1:1..>714" ORIGIN 1 mmatsllttd kpeekmyscp iiqcsapavn glpgrdgrdg pkgekgdpge glrglqglpg 61 kagpqglkge vgpqgekgqk gergiwtdd Ihrqitdlea kirvleddls rykkalslkd 121 wnigkkmfv stgkkyr.íek gkslcakags vlaspmeae ntalkdlidp ssqayigisd 181 aqtegrfmyl sggpltysnw kpgepnnhkn edcaviedsg kwndldcsns nifiicel SEQ ID NO: 73 AAB36019 mannan-binding protein, MBP=lectin {N-temninal} [chickens, serum, Peptide Partial, 30 aa] [Gallus gallus] gijl 311692[gb|AAB36019.11[1311692] FEATURES Location/Qúalifiers source 1.30/organisin="Gallus gallus" /db_xref="taxon:903r

Protein 1.30 /partial /product="mannan-binding protein" /name='1ectÍn" /note="MBP" ORIGIN 1 litcdkpeek myscpiiqcs apavngipgd SEQ ID NO: 74.. AAB27504 conglutinin (N) {N-terminal} [cattle, Peptide Partial, 60 aa] [Bos taurus] gi|386660|gb|AAB27504.11[386660] FEATURES Location/Qualifiers source 1.60/organism="Bos taurus" /db_xref-1axon:9913”

Protein 1 ..60 /partial /product=“conglutinin (N)". ORIGIN 1 aemttfsqki lanactlvmc splesglpgh dgqdgrecph gekgdpgspg pagragrpgw 38

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQID NO: 75 CAA53511 collectin-43 [Bos taurus] gi|499385|emb|CAA53511.1 ([499385] FEATURES Location/Qualifiers source 1..301 /organism=*Bos taurus" /db_xref=”taxon:9913" /tissue_type="liver“ /cloneJib=“lambda gt 1Γ Protein 1..301 /product="collectin-43" matjpeptide 1..301 /product=“collectir*-43" CDS 1..301 /coded_by="X75912.1 :<1 ..906" /db_xref="SWISS-PROT:P42916" ORIGIN 1 eemdvyxekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmmlege vqrtqnivtq yrkavlfpdg 161 qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 iskegkftyp tggsldysnw apgepgnrak degpenclei ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ ID NO: 76 AAA82010 mannosa-binding protein C [Mus musculus] gi|773288|gb|AAA82010.1| [773288] FEATURES Location/Qualifiers source 1..244 /organism=”Mus musculus" /strain="BALB/c" /db_xref="taxon:10090" /clone="Lambda 14 and 52; Cosi 1 A" /clone_lib="NIH/3T3 Swiss mouse embryo cell line and BALB/c pWE15 cosmid li-brary"

Protein 1 ..244 /product="mannose-binding protein C"

Site 1,.59/site_type="signal-peptide'7note="signal-peptide and collagen-like region" mat_peptide <59.>98 /product="mannose-binding protein C"/note=*collagen-like domain" mat_peptide <98..>121 /product-'mannose-binding protein C" /note="linking-peptide domain" mat_peptide <121 ..244 /product="carbohydrate recognition domain" CDS 1 „244 /gene="Mbl2" /coded_by="joÍn(U09013.1:470..644,U09014.1:43..159, U09015.1:97..165,U09016.1:576..949)n ORIGIN 1 msiftsflll cwtwyaet Itegvqnscp wtcsspgln gfpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralm 121 wvlfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkal csefqgsvat pmaeensai qkvakdiayl 181 gitdvrveqs fedltgnrvr ytnwndgepn ntgdgedcw ilgngkwndv pcsdsflaic 241 éfsd SEQ ID NO: 77 AAA82009 mannose-binding protein A [Mus musculus] gi|773280|gb|AAA82009.11[773280| sig__peptide 1..18 mat_peptide 19..239 /product="unnamed" mat_péptide 19..>52 /product="mannose-binding protein A" /note="collagen-|jke region" mat peptide <52„>91 /product="mannose-binding protein A” /note="collagen-like domain" mat_peptide <91 ..>116 /produçt=“mannose-binding protein A" /note="linking-pept'ide domain" CDS 1 „239 /gene="Mbl1 · /coded_by="join(U09007.1:275..428,U09008.1:287..403, U09009.1:166„240,U0901Ò.1:78..451)" ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 39

ΕΡ 1 539 964 /PT 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirilkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaiprnae enkaiqevat giaflgitde 181 ategqfmyvfggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa

Lung surfactant protein $EQ ID NO: 78 P35247 Pulmonary surfactant-associated protein D precursor (SP-D) (PSP-D) gi|464486|sp|P35247|PSPD_HUMAN[464486] FEATURES Location/Qualifiers source 1.375/organism-'Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" gene 1.375/gene="SFTPD"/note="SFTP4; PSPD"

Protein 1.375 /gene-'SFTPD" /produd="Pulmonary surfactant-associated protein D precursor*'

Region 1..20/gene="SFTPD" /region_name-’Signar /note="BY SIMILARITY." Region 21 ..375 /gene="SFTPD" /region_name="Mature chain" /note="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN D."

Region 31 /gene-'SFTPD"/region_name="Conflict"/note="M -> T (IN REF. 2)." Region 46..222 /gene-'SFTPD” /region_name="Domain" /note="COLLAGEN-LIKE.” Region 59/gene-'SFTPD" /region_name="Conflicf /note="P -> F (IN REF. 3).”

Site 78 /gene="SFTPD‘' /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMU-ARITY).'*

Site 87 /gene='SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note=''(BY SIMILARITY)."

Site 90 /gene="SFTPD" /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Site 96 /gene="SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)."

Site 99 /gene-'SFTPD” /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)."

Region 122 /gene="SFTPD" /region_name="Conflict" /note="A -> P (IN REF. 2)."

Site 171 /gene="SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)."

Site 177 /gene=”SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)." Region 180 /gene-'SFTPD" /region_name="Conflict" /note="T -> A (IN REF. 2)." Region 206/gene="SFTPD"/region_name-’Conflict"/note-'D-> P (IN REF. 3)." Region 223..252 /gene=”SFTPD" /region_name="Domain" /note-'COILED COIL (POTENTIAL)."

Region 227..253 /gene-'SFTPD" /region_name-'Helical region"

Region 254.256 /gene-'SFTPD" /region_name-'Hydrogen bonded tum"

Region 257..260 /gene-'SFTPD" /region_name="Beta-strand region"

Region 261.262 /gene="SFTPD" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 263..272 /gene="SFTPD" /region_name="Beta-strand region"

Region 274..283 /gene="SFTFD" /region_name="Helical region"

Region 279..375 /gene="SFTPD" /region_name=''Domain" /note=“C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(281,373) /gene="SFTPD" /bond_type="disulfide"

Region 284..285 /gene="SFTPD" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 287..288 /gene=”SFTPD" /region_name="Beta-strand region”

Region 294..307 /géne="SFTPD" /region_name="Helical region”

Region 308 /gene="SFTPD" /region_name="Hydrogen bonded turn"

Region 311.316 /gene="SFTPD" /regipn_name=''Beta-strand region"

Region 321.322 /gene="SFTPD" /regton_name="Hydrogen bonded turn"

Region 325 /gene="SFTPD" /region_name="Beta-strand region"

Region 327..3287gene="SFTPD" /region_name="Hydrogen bonded tum" 40

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 331 /gene="SFTPD” /region_name-‘Beta-strand region"

Region 337 /gene="SFTPD" /region_name="Beta-strand region"

Region 339.-.340 /gene="SFTPD” /region_name="Hydrogen bonded tum”

Region 345..347 /gene="SFTPD" /region_name="Helical region"

Bond bond(351,365) /gene-'SFTPD" /bond_type="disulfide"

Region 351..354 /gene="SFTPD”/region_name-'Beta-strand region”

Region 356..357 /gene-'SFTPD" /region_name=”Flydrogen bonded tum".

Region 360..363 /gene="SFTPD" /region_name="Beta-strand region"

Region 365..366/gene-'SFTPD" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 369..375/gene-'SFTPD"/region_name="Beta-strand region”

Region 374 /gene="SFTPD" /region_name="Conflict” /note="E -> EH (IN REF. 3)." ORIGIN 1 mllfllsalv lltqplgyle aemktyshrt mpsactlvmc ssvesglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpglpg aagqagmpgq agpvgpkgdn gsvgepgpkg dtgpsgppgp pgvpgpagre 121 galgkqgnig pqgkpgpkge agpkgevgap gmqgsagarg lagpkgergv pgergvpgnt 181 gaagsagamg pqgspgargp pglkgdkgip gdkgakgesg Ipdvaslrqq vealqgqvqh 241 Iqaafsqykk velfpngqsv gekifktagf vkpfteaqll ctqaggqlas prsaaenaal 301 qqlwaknea aflsmtdskt egkftyptge slvysnwapg epnddggsed cveiftngkw 361 ndracgekrl wcef SEQ ID NO: 79 NPJ302395 microfibrillar-associated protein 4; microfibril-associated glycoprotein 4 [Homo sapiens] gi|23111005|ref|NP_002395.1|[23111005] FEATURES Location/Qualrfiers source 1..255 /organism="Homo sapiens" /db_xref=”taxon:9606'7chromosome="17" /map="17p11.2”

Protein 1..255 /product=”microfibrillar-associated protein 4’ /note=''microfibriF associated glycoprotein 4"

Region 36..255/region_name="smart00186, FBG, Fibrinogen-related domains (FReDs); Domain present at the C-termini of fibrinogen beta and gamma chains, and a variety of fibrinogen-related proteins, including tenascin and Drosophila scabrous"

Region 38..254 /region_name="pfam00147, fibrinogenC, Fibrinogen beta and gamma chains, C-terminal globular domain* CDS 1 ..255 /gene="MFAP4“ /coded_by="NM_002404.1:26..793" /db_xfef="LocuslD:4239'7db_xref=’MIM:600596" ORTGIN 1 mkallalpll lllstppcap qvsgirgdal erfdqqpld cddiyaqgyq sdgvyliyps 61 gpsvpvpvfc dmtteggkwt vfqkrfngsv sffrgwndyk Igfgradgey wlglqnmhll 121 tlkqkyelrv dledfennta yakyadfsis pnavsaeedg ytlfvagfed ggagdslsyh 181 sgqkfstfdr dqdlfvqnca alssgafwfr schfanlngf ylggshlsya nginwaqwkg 241 fyyslkrtem kirra SEQ ID NO: 80 1KMRA Chain A, Solution Nmr Structure Of Surfactant Protein B (11-25) (Sd- B11-25).gi|22219056|pdb|1KMR|A[22219056] FEATURES Location/Qualifiers source 1..15 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606’'

SecStr 3..11 /sec_str_type-'helix" /note-'helix 1" ORIGIN 1 cralikriqa mipkg SEQ ID NO: 81 41

ΕΡ 1 539 964 /PT Ρ50404 Pulmonary surfactant-associated protein D precursor (SP-D) (PSP-D) gí|1709879|sp|P50404|PSPD_MOUSE[1709879] FEATURES Location/Qualifiers source 1..374 /organism="Mus musculus“ /db_xref="taxon:10090" gene 1..374 /gene="SFTPD" /note="SFTP4"

Protein 1.374 /gene="SFTPD"/product="Pulmonary surfactant-associated protein D precursor"

Region 1 ..19 /gene="SFTPDu /region_name="Signar /note="BY SIMILARITY." Region 20..374 /gene-"SFTPD" /region_name="Mature chain" /note="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN D."

Region 45..221 /gene-'SFTPD" /region_name=”Domain" /note="COLLAGEN-UKE." Site 89 /gene="SFTPD" /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Region 222..253 /gene="SFTPD" /region_name="Domain" /note="COILED COIL (POTENTIAL)."

Region 278 .374 /gene='SFTPD" /region_name="Domain“ /note=’C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(280.372) /gene="SFTPD" /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY." . Bond bond(350,364) /gene="SFTPD" /bond_type-'disulfide" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 mlpflsmlvl Ivqplgnlga emkslsqrsv pntctlvmcs ptenglpgrd grdgregprg 61 ekgdpglpgp mglsglqgpt gpvgpkgeng sagepgpkge rglsgppglp gipgpagkeg 121 psgkqgnigp qgkpgpkgéa gpkgevgapg mqgstgakgs tgpkgergap gvqgapgnag 181 aagpagpagp qgapgsrgpp glkgdrgvpg drgikgesgl pdsaalrqqm ealkgklqrl 241 evafshyqka alfpdgrsvg dkifrtadse kpfedaqemc kqaggqlasp rsatenaaiq 301 qlitahnkaa flsmtdvgte gkftyptgep Ivysnwapge pnnnggaenc veiftngqwn 361 dkacgeqrlv icef SEQ ID NO: 82 P06908 Pulmonary surfactant-associated protein A precursor (SP-A) (PSP-A) (PSAP) gi|1172693|sp|P06908|PSPA_CANFA[1172693] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..248 /organism="Canis familiaris" /db_xref="taxon:9615" gene 1..248/gene="SFTPA1" /note="SFTPA; SFTP1"

Protein 1.248 /gene=''SFTPAr /product="Pulmonary surfactant-associated protein A precursor"

Region 1:17/gene="SFTPA1"/region_name="Signar Region 18..248 /gene=”SFTPA1" /region_name="Mature chain" /note="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN A.”

Site 20 /gene="SFTPAr /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Region-28..Í00 /aene="SFTPA1“ /reqion_name="Domain" /note="COLLAGEN-LIKE."

Region 153..248 /gene="SFTPA1"/region_name="Domain'7note=nC-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(155,246) /gene="SFTPA1" /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY."

Site 207 /gene="SFTPA1" /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (PROBABLE)." . 42

ΕΡ 1 539 964 /PT

Bond bond{224,238) /gene=HSFTPA1" /bond type-'disulfide" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 mwlrclalal tllmvsgien ntkdvcvgnp gípgtpgshg Ipgrdgrdgv kgdpgppgpl 61 gppggmpghp gpngmtgapg vagergekge pgergppglp asldeelqtt Ihdlrhqilq 121 tmgvlslhes llwgrkvfs snaqsinfnd iqelcagagg qiaapmspee neavasivkk 181 yntyaylglv espdsgdfqy mdgapvnytn wypgeprgrg keqcvemytd gqwnnknclq 241 yrlaicef SEQ ID NO: 83 P12842 Pulmonary surfactant-associated protein A precursor (SP-A) (PSP-A) (PSAP) gi|131413|sp|P12842|PSPA_RABIT[131413] FEATURES Location/Qualifiers source 1..247 /organism-Oryctolagus cuniculus" /db_xref-'taxon:9986" gene 1 ..247 /gene="SFTPA1" /note=”SFTPA; SFTP1”

Protein 1..247 /gene-'SFTPAr /product=”Pulmonary surfactant-associated protein A precursor"

Region 1..15/gene="SFTPA1" /region_name="Signal" /note="POTENTIAL."

Region 12 /gene="SFTPA1" /region_name="Variant" /note=”S -> P."

Region 16..247 /gene=”SFTPA1" /region_name="Mature Chain" /note="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN A."

Region 27..99 /gene=”SFTPAr /region_name="Domain” /note="COLLAGEN-LIKE." Region 57..60 /gene-'SFTPA1 * /region_name=”Conflicf /note="GPMG -> APWA (IN REF. 2)."

Region 152..247 /gene=nSFTPA1" /region__name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(154,245) /gene="SFTPA1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Site 206 /gene="SFTPA1" /site_type=”glycosylation" /note=''N-LINKED (GLCNAC...) (PROBABLE)."

Bond bond(223,237) /gene=''SFTPA1" /bond_type=“disulfide" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 mlllslaltl isapasdtcd tkdvcigspg ipgtpgshgl pgrdgrdgvk gdpgppgpmg 61 ppggmpglpg rdgligapgv pgergdkgep gergppglpa yideelqatl helrhhalqs 121 igvlslqgsm kavgekifst ngqsvnfdai revcaraggr iavprsleen eaiaslvker 181 ntyaylglae gptagdfyyl dgdpvnytnw ypgeprgqgr ekcvemytdg kwndknclqy 241 rlvicef SEQ ID NO: 84 NP_033186 surfactant associated protein D [Mus musculus] gi|6677921|ref|NP_033186.11[6677921] sig_peptide 1.19 matjDeptide 20..374 /product="surfactant associated protein D*

Region 260..373 /region_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)”/note=”CLECr/db_xref="CDD:smart00034" .

Region 271 ..374 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db xref="CDD:pfam00059" CDS 1.374 /gene="Sftpd" /coded_by="NM_009160.1:43.. 1167" /db_xref=”LocuslD:20390"/db_xref="MGD:109515" ORIGIN 1 mlpflsmlvl Ivqplgnlga emkslsqrsv pntctlvmcs ptenglpgrd grdgregprg . 61 ekgdpglpgp mglsglqgpt gpvgpkgeng sagepgpkge rglsgppglp gipgpagkeg 43

43 ΕΡ 1 539 964 /PT 121 psgkqgnigp qgkpgpkgea gpkgevgapg mqgstgakgs tgpkgergap gvqgapgnag 181 aagpagpagp qgapgsrgpp glkgdrgvpg drgikgesgl pdsaalrqqm ealkgklqrl 241 evafshyqka alfpdgrsvg dkifrtadse kpfedaqemc kqaggqlasp rsatenaaiq 301 qlitahnkaa flsmtdvgte gkftyptgep Ivysnwapge pnnnggaenc veiftngqwn 361 dkacgeqrlv icef SEQID NO: 85 1B08C Chain C, Lung Surfactant Protein D (Sp-D) (Fragment) gi|6573321 |pdb|1 B08|C[6573321 ] FEATURES Location/Qualifiers source 1..158 /organism=’Homo sapiens’ /db_xref=*taxon:9606"

SecStr 13-36 /sec_str_type="helix"/note="helix 7"

Regíon 38..158 /region_name="Domain 3” /note="NCBI Domains’

SecStr 39-44 /sec_str_type="sheet" /note=’strand 2Γ SecStr 45..51 /sec_str_type=’sheet" /note=*strand 22”

SecStr 53..56 /sec_str_type="sheet" /note="strand 23"

SecStr 57..67 /sec_str_type=’helix" /note="helix 8”

Bond bond(64,156) /bond_type=”disutfide"

SecStr 77..90 /sec_str_type="helix" /note-'helix 9"

SecStr 93..96 /sec_str type="sheet" /note="strand 24“ Hetjoin(bond(100),bond(100),bond(100),bond(104),bond(104), . bond(104),bond(127),bond(132),bond(133)) /heterogen="( CA. 8)’

Het join(bond(104),bond(133),bond(133).hond(133)) /heterogen="( CA, 9 )'*

SecStr 107..110 /sec_str_type="sheet" /note="strand 25"

SecStr 112..115 /sec_str_type="sheet" /note=”strand 26’

Het join(bond(124),bond(126),bond(132),bond(144),bond(145), bond(145),bond(145),bond(145),bond(145),bond(145). bondíMSJ.bondí^sj.bond^S^bondíMSj.bondÍMS), bond(145),bond(145).bond(145),bond(145)lbond(145), bond(145),bond(145),bond(145),bond(145),bond(145), bond(145))/heterogen="( CA, 7 )

SecStr 133.139 /sec_str_type="sheet" /note=”strand 27*

Bond bond(134,148)/bond_type="disulfide"

SecStr 141.147 /sec_str_type="sheet" /note="str3nd 28"

SecStr 150-158 /sec_str_type-'sheet" /note="strand 29’ ORIGIN 1 eaeagsvasl rqqvealqgq vqhlqaafsq ykkvetfpng qsvgekifkt agfvkpftea 61 qllctqaggq lasprsaaen aalqqlwak neaaflsmtd sktegkftyp tgeslvysnw 121 apgepnddgg sedcveiftn gkwndracge krlwcef SEQ ID NO: 86 1B08B Chain B, Lung Surfactant Protein D (Sp-D) (Fragment) gi|6573320|pdb|1 B08|B[6573320] FEATURES Location/Qualifiers source 1-158 /organism-Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606''

SecStr 11 -34 /sec_str_type-'helix" /note="helix 4”

Region 37..158 /region_name="Domain 2" /note="NCBI Domains"

SecStr 39-44 /sec_strlype="sheet" /note="strand .11"

SecStr 45-51 /sec_str_type="sheet" /note="strand 12"

SecStr 53-56 /$ec_$tr_type="sheef /note="strand 13"

SecStr 57-67 /sec_str_type="helix" /note="helix 5" 44

ΕΡ 1 539 964 /PT

Bond bond(64,156) /bond_type=”disulfide"

SecStr 77..90 /sec_str_lype="he(ix“ /note="helix 6"

SecStr 93..96 /sec_str_type="sheet" /note=''strand 14“

SecStr 97-100/sec_str_type-'sheet'1/note="strand 15“ . Hetjoin(bond(100),bond(100),bond(100),bond(104)lbond(104)I bond(104),bond(127),bond(132),bond(133)) /heterogen-'( CA, 5)"

Het join(bond(104),bond(133),bond(133),bond(133)) /heterogen-'( CA, 6)"

SecStr 107..110 /sec_str type=”sheet“ /note="strand 16" Hetjoin(bond(124),bõnd(Í26),bond(132),bond(144),bond(145), bond(l45)) /heterogen-’(CA, 4)"

SecStr 133-139 /sec_str_type=”sheet" /note="strand 17"

Bond bond(134,148) /bond_type=“disulfide"

SecStr 141-147 /sec_str_type="sheet" /note="strand 18"

SecStr 150-153 /sec_str_type="sheet" /note="strand 19"

SecStr 154..158 /sec_str_type=”sheet" /note="strand 20" ORIGIN 1 eaeagsvasl rqqvealqgq vqhlqaafsq ykkvelfpng qsvgekifkt agfvkpftea 61 qllctqaggq lasprsaaen aalqqlwak neaaflsmtd sktegkftyp tgeslvysnw 121 apgepnddgg sedcveiftn gkwndracge krlwcef - SEQ ID NO: 87 1B08A Chain A, Lung Surfactant Protein D (Sp-D) (Fragment) gi|6573319|pdb|1 B08|A[6573319] FEATURES Location/Qualifiers source 1..158 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606“

SecStr 10-36 /sec_str_type-'helix" /note="helix 1"

Region 38-158/region_name-'Domain 1"/note="NCBI Domains"

SecStr 39-44 /sec_str_type-'sheet" /note="strand 1"

SecStr 45-51 /sec_str_type="sheet" /note="strand 2"

SecStr 53-56 /sec_str_type=”sheet" /note="strand 3"

SecStr 57-67 /sec_str_type-"helix" /note="helix 2"

Bond bond(64,156j”/bond Jype="disulfide"

SecStr 77-90 /sec_str_type="helix" /note=“helix 3"

SecStr 93..96 /sec_str_type="sheet" /note="strand 4"

SecStr 97-100 /sec_str_type="sheet” /note=“strand 5" Heljoin(bond(100),bor!d(100),borid(100),bond(104),bond{104), bond(104),bond(127),bond(132),bond(133)) /heterogen="( CA, 2 )*

Het join(bond(104),bond(133),bond(133),bond(133)) /heterogen-‘( CA, 3)"

SecStr 107..110 /sec_strjtype="sheet" /note="strand 6"

Het join(bond(124),bond(126),bond(132),bond(144),bond(145), bond(145)) /heterogen="( CA, 1)"

SecStr 133-139 /sec_str_type="sheet" /note="strand 7"

Bond bond(134,148) /bond_type="disutfide"

SecStr 141 „147 /sec_str_type="sheet" /note=’strand 8"

SecStr 150-153 /sec_str_type="sheef /ncte“"str3nd 9"

SecStr 154..158 /sec_strjype="sheef /nòte="strand 10" ORIGIN 1 eaeagsvasl rqqvealqgq vqhlqaafsq ykkvelfpng qsvgekifkt agfvkpftea 61 qllctqaggq lasprsaaen aalqqlwak neaaflsmtd sktegkftyp tgeslvysnw 121 apgepnddgg sedcveiftn gkwndracge krlwcef SEQ ID NO: 88 NP_060049 deleted in malignant braintumors 1 isoform c precursor [Homo sapiens] gi|8923740|ref|NP_060049.11[8923740] 45

ΕΡ 1 539 964 /PT sig_peptide 1..25 mat_peptide 26..2403 /product-'deleted in malignant brain tumors 1 isoform c” Region 102..202 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 105..202 /region_name="Scavenger receptor cystéine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref=,,CDD:pfam00530"

Region 234..334 /region name="Scavenger receptor Cys-rich” /note-'SR" /db_xref="CDD:SR”

Region 237..334 /region_narne="Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 363..463 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 366..463 /region_name-'Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 484..584/region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note-'SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 487..584 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR"/db_xref="CDD:pfam00530"

Region 594..692 /region_name-'Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db xref=”CDD:SR“

Region 595..692 /regionjiame="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530”

Region 723..823 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref-'CDD:SR"

Region 726..823 /region name-'Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 852..952 /region name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /dbxref-'CDD:SR"

Region 855..952 /region__name="Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR” /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 983..1083 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" ' /db_xref="CDD;SR"

Region 986..1083 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR"/db_xref="CDD:pfam00530" ΡάΠίΛΠ 111*3 1*319 /roninn namaz^.Qrowanncir rarOntnr Pup-rinh11 /παΙο-'^Ο11 I >V^IVI I I I ·6>ιι ll.l&MV\)IVII · ·ν*ι ‘ ·υ· VVHVCIIV|CI uyoi IVI I ÍIIV/IÇ” un /db_xref="CDD:SR" Region 1115..1212 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note=”SRCR” /db_xref="CDD:pfam00530" Region 1241..1341 /region_name=“Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR” /db_xref="CDD:SR" Region 1244..1341 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530" Region 1370..1470 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db xref-'CDD:SR"

Region 1373..1470 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR"/db_xref-'CDD:pfam00530"

Region 1499..1599 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR” /db_xref="CDD:SR"

Region 1502..1599 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note=nSRCR"/db_xref="CDD:pfam00530”

Region 1630..1730 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR" 46

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 1633..1730 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR7db_xref=nCDD:pfam00530"

Region 1756..1867 /region_name-'Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB” /db_xref="CDD:CUB"

Region 1756..1864 /region_name="CUB domain" /note=."CUB” /db_xref="CDD:pfam0043r

Region 1873..1976 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 1885..1976 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR7db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1998..2106 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB"/db_xref="CDD:CUB*

Region 1998..2104 /region_name="CUB domain" /note=”CUB“ /db_xref="CDD:pfam00431 ”

Region 2117..2371 /region_name="Zona pellucida-like domain" /note="zona_pellucida" /db_xref="CDD:pfam00100"

Region 2117.2368 /region_name="Zona pellucida (ZP) domain" /note="ZP" /db xref="CDD:ZP" . CDS 1..2403/gene="DMBT1’7coded_by="NM_017579.1:107..7318“ /note=”isoform c is encoded by transcript variant 3” /db_xref=TocuslD:1755" /db_xref="MIM:601969” ORIGIN 1 mgistvilem cllwgqvlst ggwiprttdy aslipsevpl dttvaegspf pseltlesta 61 aegspisles tlestvaegs lipsestles tvaegsdsgl alrlvngdgr cqgrveilyr 121 gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghesylws 181 cphngwlshn cghgedagvi csaaqpqstl rpeswpvrls ppvptegses slalrlvngg 241 drcrgrvevl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqigcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsaplsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrveviy rgswgtvcdd swdtsdànw crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesylw scphngwlsh ncqhsedagv icsdtlptit Ipastvgses 481 slalrlvngg drcqgrvevl yrgswgtvcd dswdtndanv vcrqigcgwa mlapgnarfg 541 qgsgpivldd vrcsgnesyl wscphngwls hncghsedag vicsgpessl alglvnggdr 601 cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwats apgnarfgqg sgpividdvr 661 csghesylws cpnngwlshn cghhedagví csaaqsrstp rpdtlstitl ppstvgsess 721 Itlrlvngsd rcqgrveviy rgswgtvcdd swdtndanw crqlgcgwat sapgnarfgq 781 gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghhedagv icsvsqsrpt pspdtwptsh 841 astagsess! alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtsdanwc rrigcgwats 901 apgnarfgqg sgpividdvr csgyesylws cphngwlshn cqhsedagvi csaahswstp 961 spdtlptitl pastvgsess lalrlvnggd rcqgrveviy qgswgtvcdd swdtndanw 1021 crqlgcgwam sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghsedagv 1081 icsasqsrpt pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcddy 1141 wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg sgpividdvr csghesylws cphdgwlshn 1201 cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsha stagsessla Irlvnggdrc qgrvevlyrg 1261 pwgtvcddyw dtndanvvcr qlgcgwatsa pgnarfgqgs gpivlddvrc sghesylwsc 1321 phngwlshnc ghhedagvic sasqsqptps pdtwptshas tagsesslal rlvnggdrcq 1381 grvevlyrgs wgtvcddywd tndanwcrq igcgwatsap gsarfgqgsg pialddvrcs 1441 ghesylwscp hngwlshncg hhedagvics asqsqptpsp dtwptsrast agsestlalr 1501 Ivnggdrcrg rvevlyqgsw gtvcddywdt ndanwcrql gcgwamsapg naqfgqgsgp 1561 ivlddvrcsg hesylwscph ngwishncgh hedagvicsa aqsqstprpd twlttnlpal 1621 tvgsesslal rivnggdrcr grvevlyrgs wgtvcddswd tndanwcrq Igcgwamsap . 1681 gnarfgqgsg pivlddvrcs gnesylwscp hkgwlthncg hhedagvics.atqinstttd 1741 wwhpttttta rpssncggfl fyasgtfssp sypayypnna kcvweievns gyrinlgfsn 1801 Ikleahhncs fdyveifdgs Insslllgki cndtrqifts synrmtibfr sdisfqntgf 1861 lawynsfpsd atlrlvnlns syglcagrve iyhggtwgtv cddswtiqea ewcrqlgcg 47

ΕΡ 1 539 964 /PT 1921 ravsalgnay fgsgsgpitl ddvecsgtes tlwqcmrgw fshncnhred agvicsgnhl 1981 stpapflnit rpntdyscgg flsqpsgdfs spfypgnypn nakcvwdiev qnnyrvtvif 2041 rdvqleggcn ydyievfdgp yrsspliarv cdgargsfts ssnfmsirfi sdhsitrrgf 2101 raeyysspsn dstnlldpn hmqasvsrsy Iqslgfeasd Ivistwngyy ecrpqitpnl 2161 viftipysgc gtfkqadndt idysnfltaa vsggiikrrt dlrihvscrm Iqntwvdtmy 2221 randtihvan ntiqveevqy gnfdvnisfy tsssflypvt srpyyvdlnq dlyvqaeilh 2281 sdavltlfvd tcvaspysnd ftsltydlir sgcvrddtyg pysspslria rfrfrafhfl 2341 nrfpsvylrc kmwcraydp ssrcyrgcvl rskrdvgsyq ekvdwlgpi qlqtpprree 2401 epr SEQ ID NO: 89 NP 015568 deleted in malignant brain lumors 1 isoform b precursor [Homo sapiens] gi|6633801 |reflNP_015568.1|[6633801] sigjjeptide 1..25 mat_peptide 26..2413 /product="deleted in malignant brain tumors 1. isoform b" Region 102..202 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 105..202 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR"/dbjcref="CDD:pfam00530"

Region 234..334 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref=”CDD:SR"

Region 237..334 /region_name=”Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR,7db_xref="CDD:pfam00530"

Region 363..463 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref='CDD:SR"

Region 366..463 /region_name=”Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note=”SRCR"/db_xref="CDD:pfam00530"

Region 494..594 /region name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 497..594 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR'' /db_xref="CDD:pfam00530”

Region 602..702 /region name="Scavenger receptor Cys-rich” /note=°SRu /db_xref=”CDD:SR"

Region 605..702 /region name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note=”SRCR" /db_xref=irCDD:pfam00530"

Region 733..833 /region name='Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 736..833 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR'7db_xref="CDD:pfam00530”

Region 862..962 /region name="Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 865..962 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR7db_xref="CDD;pfam00530"

Region 993..1093 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note-'SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 996..1093 /region_name-"Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR'7db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1122..1222 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR” /db_xref="CDD:SR"

Region 1125..1222/region_name-'Scayengerreceptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530" 48

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 1251.. 1351 /region name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 1254..1351 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1380..1480 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 1383..1480 /regionjiame=”Scavenger receptor cysteine-rich domain" ynote="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530*

Region 1509..1609 /regfc>n_name="Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db_xref-'CDD:SR“

Region 1512..1609 /region_name="Scávenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1640..1740 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref-'CDD:SR"

Region 1643..1740 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note=’SRCRM /db_xref=*CDD:pfam00530" Région 1766..1877/region_name=”Domainfirstfound in Clr, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB" /db_xref="CDD;CUB,,

Region 1766..1874 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam0043r

Region 1883..1986 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich” /note=”SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 1895..1986 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref-'CDD:pfam00530n

Region 2008..2115/region_name=”Domain firstfound in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note-*CUB" /db_xref=“CDD:CUB"

Region 2008..2114 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 2127..2381 /region_name="Zona pellucida-like domain" /note="zona_pellucida" /db_xref="CDD:pfam00100"

Region 2127..2378 /region_name="Zona pellucida (ZP) domain" /note="ZP" /db xref="CDD:ZP” CDS 1..2413 /gene="DMBTr /coded_by="NM_007329.1:107..7348" ydb_xref="LocuslD:1755"/db_xref="MIM:601969" ORIGIN 1 mgistvilem cllwgqvlst ggwiprttdy aslipsevpl dqtvaegspf psestiesta R1 ooncniclfiic llnoactlac h/oancrlcnl âlrlt/nnr4nr r>nnnfoikrr v i UCglvas^g ivaeygueyi Cl li i Vi wifvjiv&nyi 121 gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghesylws 181 cphngwlshn cghgedagvi csaaqpqstl rpeswpvris ppvptegses slalrlvngg 241 drcrgrvèvl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqlgcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsapqsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtsdanw crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesylw scphngwlsh ncqhsedagv icsaahswst pspdtlptit 481 Ipastvgses slalrlvngg drcqgrvèvl yrgswgtvcd dswdtndanv vcrqlgcgwa 541 mlapgnarfg qgsgpivldd vrcsgnesyl wscphngwls hncghsedag vicsgpessl 501 alrlvnggdr cqgrveviyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg 661 sgpivlddvr csghesylws cpnngwlshn cghhedagvi csaaqsrstp rpdtlstitl 721 ppstvgsess Itlrlvngsd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtndanw crqlgcgwam 781 sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghhedagv icsvsqsrpt 841 pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrveviyr gswgtvcdds wdtsdanwc 901 rqlgcgwats apgnarfgqg sgpivlddvr csgyesylws cphngwlshn cqhsedagvi 961 csaahswstp spdtlptitl pastvgsess lalrlvnggd rcqgrvevly qgswgtvcdd 1021 swdtndanw crqpgcgwam sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesypw scphngwlsh 49

ΕΡ 1 539 964 /PT 1081 ncghsedagv icsasqsrpt pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr 1141 gswgtvcddy wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg sgpivlddvr csghesylws 1201 cphngwlshn cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsha stagsessla Irlvnggdrc 1261 qgrvevlyrg swgtvcddyw dtndanwcr qlgcgwatsa pgnarfgqgs gpivlddvrc 1321 sghesylwsc phngwlshnc ghhedagvic sasqsqptps pdtwptshas tagsesslal 1381 rlvnggdrcq grvevlyrgs wgtvcddywd tndanwcrq Igcgwatsap gnarfgqgsg 1441 pivlddvrcs ghesylwscp hngwlshncg hhedagvics asqsqptpsp dtwptsrast 1501 agsestlalr Ivnggdrcrg rvevlyqgsw gtvcddywdt ndanwcrql gcgwamsapg 1561 naqfgqgsgp ivlddvrcsg hesylwscph ngwlshncgh hedagvicsa aqsqstprpd 1621 twlttnlpal tvgsesslal rlvnggdrcr grvevlyrgs wgtvcddswd tndanwcrq 1681 Igcgwamsap gnarfgqgsg pivlddvrcs gnesylwscp hkgwlthncg hhedagvics 1741 atqinstttd wwhpttttta rpssncggfl fyasgtfssp sypayypnna kcvweievns 1801 gyrinlgfsn Iklaahhncs fdyveifdgs Insslllgki cndtrqifts synrmtihfr 1861 sdisfqntgf lawynsfpsd atlrlvnlns syglcagrve iyhggtwgtv cddswtiqea 1921 ewcrqlgcg ravsalgnay fgsgsgpitl ddvecsgtes tlwqcmrgw fshncnhred 1981 agvicsgnhl stpapflnit rpntdyscgg flsqpsgdfs spfypgnypn nakcvwdiev 2041 qnnyrvtvif rdvqleggcn ydyievfdgp yrsspliarv cdgargsfts ssnfmsirfi 2101 sdhsitrrgf raeyysspsn dstnllclpn hmqasvsrsy Iqslgfsasd Ivistwngyy 2161 écrpqitpnl viftipysgc gtfkqadndt idysnfltaa vsggiikrrt dlrihvscrm 2221 Iqntwvdtmy iandtihvan ntiqveevqy gnfdvnisfy tsssflypvt srpyyvdlnq 2281 dlyvqaeilh sdavltlfvd tcvaspysnd ftsltydlir sgcvrddtyg pysspslria 2341 rfrfrafhfl nrfpsvylrc kmwcraydp ssrcyrgcvl rskrdvgsyq ekvdwlgpi 2401 qlqtpprree epr SEQ ID NO: 90 NP_004397 deleted in malignant brain tumors 1 isoform a precursor [Homo sapiens] gi|4758170|ref|NP_004397.11[4758170] sig_peptide 1..25 mat_peptide 26..1785 /product="deleted in malignant brain tumors 1 isoform a” Region 102.202 /region_name=“Scavenger receptor Cys-rich” /note=“SR" /db_xref=nCDD:SR"

Region 105..202 /region name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 234..334 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note=“SR" /db„xref="CDD;SR"

Region 237..334 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR“ /db_xref=“CDD:pfam00530"

Region 363. .463 /region_name=”Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR”

Region 366..463 /region_name=”Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 494..594 /region_namé~'Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db_xref-'CDD:SR"

Region 497..594 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain” /note="SRCR" /db_xref=''CDD:pfam00530"

Region 623..723 /region_name-"Scavenger receptor Cys-rich” /note="SR" /db_xref="CDD:SR"

Region 626..723 /reg'ton_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 752..852 /region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref="CDD:SR" 50

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 755..852 /region_name=’Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 881..981 /region_name=“Scavenger receptor Cys-rich" /note=”SR" /db_xref=”CDD:SR"

Region 884..981 /region_name=''Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1012..1112/region_name="Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR" /db_xref=,,CDD:SR"

Region 1015..1112 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR" /db_xref="CDD:pfam00530"

Region 1138..1249 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note=”CUB" /db_xref-’CDD:CUB"

Region 1138..1246 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 1255..1358 /region_name-'Scavenger receptor Cys-rich" /note="SR“ /db_xréf="CDD:SR"

Region 1267..1358 /region_name="Scavenger receptor cysteine-rich domain" /note="SRCR"/db_xret="CDD:pfam00530”

Region 1380..1488 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB" /db_xref="CDD:CUB"

Region 1380..1486 /region_name="CUB domain" /note="CllB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 1499..1751 /region_name="Zona pellucida-like domain" /note=''zona_pellucida” /db_xref=”CDD:pfam00100"

Region 1499..1750 /region_name="Zona pellucida (ZP) domain" /note="ZP" /db_xref="CDD:ZP" CDS 1..1785/gene="DMBT1" /coded_by="NM_004406.1:107..5464" /db_xref="LocuslD:1755” /db_xref="MIM:601969" ORIGIN 1 mgistvilem cllwgqvlst ggwiprttdy aslipsevpl dqtvaegspf psestlesta 61 aegspisles tlestvaegs lipsestles tvaegsdsgl alrivngdgr cqgrveilyr 121 gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghesylws 181 cphngwlshn cghgedagvi csaaqpqstl rpeswpvris ppvptegses slairlvngg 241 drcrgrvevl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqlgcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsapqsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtsdanw crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesytw scphngwish ncqhsedagv icsaahswst pspdtiptit 481 Ipastvgses slairlvngg drcqgrvevl yqgswgtvcd dswdtndanv vcrqpgcgwa 541 msapgnarfg qgsgpivldd vrcsghesyp wscphngwls hncghsedag vicsasqsrp 601 tpspdtwpts hástagsess lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd ywdtndanw 661 crqlgcgwam sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwish ncghhedágv 721 icsasqsqpt pspdtwptsh astagsessl alrivnggdr cqgrvevlyr gswgtvcddy 781 wdtndanwc rqlgcgwats apgnarfgqg sgpivlddvr csghesylws cphngwlshn 841 cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsra stagsestla Irlvnggdrc rgrvevlyqg 901 swgtvcddyw dtndanwcr qlgcgwamsa pgnaqfgqgs gpivlddvrc sghesylwsc 961 phngwlshnc ghhedagvic saaqsqstpr pdtwlttnlp altvgsess! alrivnggdr 1021 crgrvevlyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg sgpivlddvr 1081 csgnesylws cphkgwlthn cghhedagvi csatqinstt tdwwhptttt tarpssncgg 1141 flfyasgtfs spsypayypn nakcvweiev nsgyrinlgf snlkleahhn csfdyveifd 1201 gslnsslllg kicndtrqif tssynrmtihfrsdisfqnt gflawynsfp sdatlrlvnl 1261 nssyglcagr veiyhggtwg tvcddswtiq eaewcrqlg cgravsajgn ayfgsgsgpi 1321 tlddvecsgt estlwqcmr gwfshncnhr edagvicsgn hlstpapfln itrpntdysc 1381 ggflsqpsgd fsspfypgny pnnakcwvdi evqnnyrvtv ifrdvqlegg cnydyievfd 1441 gpyrssplia rvcdgargsf tsssnfmsir fisdhsitrr gfraeyyssp sndstnllcl 51

ΕΡ 1 539 964 /PT 1501 pnhmqasvsr sylqslgfsa sdlvistwng yyecrpqitp nlviftipys gcgtfkqadn 1561 dtidysnflt aavsggiikr rtdlrihvsc rmlqntwvdt myiandtihv anntiqveev 1621 qygnfdvnis fytsssflyp vtsrpyyvdl nqdlyvqaei Ihsdavltlf vdtcvaspys 1681 ndftsltydl irsgcvrddt ygpysspslr iarfrfrafh flnrfpsvyl rckmwcray 1741 dpssrcyrgc vlrskrdvgs yqekvdwlg piqlqtpprr eeepr SEQ ID NO: 91 LNBQC1 pulmonary surfactant protein C - bovine gi|7428752|pir||LNBOC1 [7428752] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..34 /organism-’Bos taurus" /db_xref="taxon:9913"

Protein 1 ..34 /product="pulmonary surfactant protein C" /note=”pulmonary surfactant protein PSP-6"

Site 4 /site_type="binding" /note="palmitate (Cys) (covalent)"

Site 5 /site_type="binding" /note="palmitate (Cys) (covalent)" ORIGIN 1 lipccpvnik rllivwwv llvwivgal Imgl SEQ ID NO: 92 LNDGC1 pulmonary surfactant protein C-dog gi|7428750|pir||LNDGC1 (7428750] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..35 /organism-'Canis familiaris" /db_xref=”taxon:9615”

Protein 1 ..35 /product="pulmonary surfactant protein C"

Site 5 /site_type="binding" /note="palmitate (Cys) (covalent)"

ORIGIN 1 Igipcfpssl krlliiwvi vlwvvivga llmgl II SEQ ID NO: 93 JN0450 conglutinin precursor - bovine gi|346501|pir||JN0450[346501] FEATURES Location/Qualifiers source 1.371 /organism=”Bos taurus” /db_xref="taxon:9913"

Protein 1.371 /product="conglutinin precursor"/note="C3b-binding protein”

Region 1.20 /region_name="domain" /note="signal sequence"

Region 21 ..371 /regÍon_name-'product" /note="conglutinin'’

Region 46..214 /regionname=”region" /note="collagen-like"

Site 63 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 63 ./site_type=nmodified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Region 75..371 /regíon_name="producf7note="conglutinin-N"

Site 78 /síte_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 87 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 87 /site_type-'modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 96 /site_type="modifíed" /note='4-hydroxyproline (Pro)"

Site 99 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)”

Site 99 /site_type="modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 108/site_type=”modified"/nòte="4-hydroxyproline (Pro)”

Site 111 /site_type=,modified,, /note=”4-hydroxvproline (Pro)"

Site 129/site_type="modified"/note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 132 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 135/site_type="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)”

Site 135 /site_type="modified7note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 141 /site_type-’binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 141 /site_type=”modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)” .

Site 147 /siteJype="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)” -Site 153/site_type="modified"/note="4-hydroxyproline (Pro)” 52

ΕΡ 1 539 964 /PT

Site 159/sitejype-'binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 159 /site_type=,'modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 162 /site_type—'binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 162 /sitç_1ype="modified" /hote-'5-hydroxylysine (Lys)'1 Site 171 /site_type="modified" /note=''4-hydroxyproline (Pro)” . Site 195 /site_type=“modified" /note-'4-hydroxyproline (Pro)”

Site 198 /sitejype="binding" /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 198/site_type="modified" /note=" 5-hyd roxy ly si ne (Lys)”

Site 210 /site_type-"binding” /note="carbohydrate (Lys) (covalent)"

Site 210/site_type="modified" /note='5-hydroxylysine (Lys)"

Region 248..369 /region_name=”domain" /note=”C-type lectin homology #label LCH"

Site 337 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)" ORIGIN 1 mlllplsvll lltqpwrslg aemttfsqki lanactlvmc splesglpgh dgqdgrecph 61 gekgdpgspg pagragrpgw vgpigpkgdn gfvgepgpkg dtgprgppgm pgpagregps 121 gkqgsmgppg tpgpkgetgp kggvgapgiq gfpgpsglkg ekgapgetga pgragvtgps 181 gaigpqgpsg argppglkgd rgdpgetgak gesglaevna Ikqrvtildg hlrrfqnafs 241 qykkavlfpd gqavgekifk tagavksysd aeqlcreakg qlasprssae neavtqmvra 301 qeknaylsmn distegrfty ptgeilvysn wadgepnnsd egqpencvei fpdgkwndvp 361 cskqllvicef SEQ ID NO: 94 A45225 pulmonary surfactant protein D precursor - buman gi|346375|pir||A45225[346375] FEÁTURES Location/Qualifiers source 1..375 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" ’

Protein 1..375/product=”pulmonary surfactant protein D precursor" /note="SP-D” Region 1..20 /region_name="domain" /note=”signal sequence"

Region 21..375 /region name-'product" /note="pulmonary surfactant protein D” Region 21..45 /region_name="domain" /note="non-collagenous"

Region 46..222 /region_name="domain" /note="collagenous"

Site 90 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)”

Region 223..375/region_name="domain"/note=nnon*coHagenous”

Region 254..373 /region_name=“domain" /note="C-type lectin homology #label LCH"

Bond bond(281,373) /bond_type-’disulfide"

Bond bond(351,365) /bond_type="disulfide" ORIGIN 1 mllfllsalv lltqplgyle aèmktyshrt mpsactlvmc ssvesglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpglpg aagqagmpgq agpvgpkgdn gsvgepgpkg dtgpsgppgp pgvpgpagre 121 galgkqgnig pqgkpgpkge agpkgevgap gmqgsagarg lagpkgergv pgergvpgnt 181 gaagsagamg pqgspgargp pglkgdkgip gdkgakgesg Ipdvaslrqq vealqgqvqh 241 Iqaafsqykk velfpngqsv gekifktagf vkpfteaqll ctqaggqlas prsaaenaal 301 qqlwaknea aflsmtdskt egkftyptge slvysnwapg epnddggsed cveiftngkw 361 ndracgekrl wcef SEQ ID NO: 95 LNHUC pulmonary surfactant protein C precursor, long splice form - human gi|71983|pir||LNHUC[71983] 53

ΕΡ 1 539 964 /PT FEATURES Location/Qualifiers source 1.197 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606"

Protein 1.197 /product="pulmonary surfactant protein C precursor, long splice form" /note=”3.7 kDa surfactant polypeptide; pulmonary surfactant protein SP5; pulmonary surfactant proteolipid SP-C; pulmonary surfactant proteolipid SPL(pVal)"

Region 1.197 /region_name="product" /note="pulmonary surfactant protein C precursor, short splice form"

Region 1.145 /region_name="product" /note="pulmonary surfactant protein C precursor, short splice form"

Region 1.23 /region_name="domain" /note="propeptide"

Region 24..58 /region_name="product" /note="pulmonary surfactant protein C"

Site 28 /site_type="binding" /note="palmitate (Cys) (covalent)"

Site 29 /site_type="binding" /note-'palmitate, (Cys) (covalent)"

Region 152..197 /region_name="product” /note="pulmonary surfactant protein C precursor, short splice form" ORIGIN 1 mdvgskevlm esppdysaap rgrfgipccp vhikrlliw vwvlivwi vgallmglhm 61 sqkhtemvle msigapeaqq rlalsehlvt tatfsigstg Iwydyqqll iaykpapgtc 121 cyimkiapes ipslealnrk vhnfqmecsl qakpavptsk Igqaegrdag sapsggdpaf 181 Igmavntlcg evplyyi SEQ ID NO: 96 LNDGPS pulmonary surfactant protein A precursor - dog gi|71970|pir||LNDGPS[71970] FEATURES Location/Qualifiers source 1.248 /organism=''Canis familiaris" /db_xref="taxon:9615"

Protein 1.248 /product-’pulmonary surfactant protein A precursor" /note="pulmonary surfactant 32K apoprotein; pulmonary surfactant-associated protein PSP-A"

Region 1.17 /region_name="domain"/note="signal sequence"

Region 18..248 /region_name="produqt" /note="pulmonary surfactant protein A"

Site 20 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)"

Region 28..102 /region_name="region" /note-'collagen-Iike"

Site 30 /sitejype-'modified" /note-’4-hydroxyproline (Pro)"

Region 127..246/region_name="domain" /note="C-type lectin homology #label LCH"

Site 207 /site_type-'binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)" ORIGIN 1 mwlrclalal tllmvsgien ntkdvcvgnp gipgtpgshg Ipgrdgrdgv kgdpgppgpl 61 gppggmpghp gpngmtgapg vagergekge pgergppglp asldeelqtt Ihdlrhqilq 121 tmgvlslhes llwgrkvfs sgaqsinfnd iqelcagagg qiaapmspee neavasivkk 181 yntyaylglv espdsgdfqy mdgapvnytn wypgeprgrg keqcvemytd gqwnnknclq 241 yrlaicef SEQ ID NO: 97 LNHUPS pulmonary surfaGtant protein A precursor (genomic clone) - human gi|71967|pir||LNHUPS[71967] FEATURES Location/Qualifiers source 1.248/organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606"

Protein 1.248 /product="pulmonary surfactant protein A precursor (genomic done)" /note="alveolar próteinosis protein; pulmonary surfactant 32K apoprotein; pulmonary surfactant-associated protein (PSP-A)"

Region 1.20/regionjiame=,,domain"/note="signal sequence"

Region 21.248 /region_name="producf /note="pulmonary surfactant protein A"

Bond bond(26) /bond_type="disulfide“ /note="interchain“ 54

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 28..100 /region_name="domain" /note="collagenous"

Site 30 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 33 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site' 36 /siteJype=,,modified" /note=”4-hydroxyproline (Prp)“

Site 42 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 51 /site_type="modified" /note="5-hydroxylysine (Lys)"

Site 57 /site_type="modified" /note="4-hydroxyprorme (Pro)"

Site 63 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 76 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)’

Site 79 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)*

Site 82 /site_type="modified" /note=”4-hydroxyproline (Pro)"

Site 88 /site_type="modified" /note-‘5-hydroxylysine (Lys)"

Site 91 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 97 /site_type="modified” /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Region 127..246 /region_name=”domain" /note="C-type lectin homology fflabel LCH”

Bond bond(155,246) /bond_type="disulfide"

Site 207 /site_type="binding" /note="carbohydrate (Asn) (covalent)”

Bond bond(224,238) /bond_type=”disulfide" ORIG1N1 mwlcplalnl ilmaasgavc evkdvcvgspgipgtpgshg Ipgrhgrdgl kgdlgppgpm 61 gppgempcpp gndglpgapg ipgecgekge pgergppglp ahldeelqat Ihdfrhqilq 121 trgalslqgs imtvgekvfs sngqsitfda iqeacaragg riavpmpee neaiasfvkk 181 yntyayvglt egpspgdfry sdgtpvnytn wyrgepagrg keqcvemytd gqwndmcly 241 srlticef SEQ ID NO: 98 A53570 collectin-43 - bovine gi|1083017|pir||A53570[1083017] FEAfURES Location/Qualifiers source 1..301 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913”

Protein 1..301 /prociuct=ncollectin-43" /note="lectin CL-43"

Region 177,.299 /région_name="domain" /note=”C-type lectin homology fflabel LCH" ORIGIN 1 eemdvysekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmrnlege vqrlqnivtq yrkavlfpdg 181 qavgeklfkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 iskegkftyp tggsldysnw apgepnnrak degpenclei ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ ID NO: 99 S33603 surfactant protein D - bovine gi|423283|pir||S33603[423283 FEATLÍRES Location/Qualifiers source 1..369/organism="Bos taurus" /db_xref-’taxon:9913"

Protein 1 ..369 /product="surfactant protein D"

Region 248..367 /region name="domain" /note=”C-type lectin homology fflabel LCH” “ ORIGIN 1 mlllplsvll lltqpwrslg aemkiysqkt manactlvmc sppedglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpgspg pagragmpgp.agpiglkgdn gsagepgpkg dtgppgppgm pgpagregps 55

ΕΡ 1 539 964 /PT 121 gkqgsmgppg tpgpkgdtgp kggvgapgiq gspgpaglkg ergapgdpga pgragapgpr 181 gaigpqgpsg argppglkgd rgtpgergak gesglaevna Irqrvgileg qlqrlqnafs 241 qykkamlfpn grsvgekifk tvgsektfqd aqqictqagg qlpsprsgae nealtqlata 301 qnkaaflsms dtrkegtfiy ptgeplvysn wapqepnndg gsencveifp ngkwndkvcg 361 eqrlvicef SEQ ID NO: 100 MF28384 lung surfactant protein A [Sus scrofa] gi|6782434|gb|AAF28384.1 |AF133668J [6782434] FEATURES Location/Quaiifiers source 1..116 /organism="Sus scrofa" /db_xref="taxon:9823"

Protein <1 ..116 /product="lung surfactant protein A" ffunction-'involved in the innate immune system and lipid homeostasis within the lung" /name-'collectin; SPA; SP-A" CDS1 ..116 /gene="SFTPA" /coded_by="AF133668.1:<1 ..353” ORIGIN 1 avgekvfstn gqsvafdvir elcaraggri aaprspeene aiasivkkhn tyaylglveg 61 ptagdffyid gtpvnytnwy pgeprgrgke kcvemytdgq wndrncqqyr laicef SEQ ID NO: 101 AAF22145 lung surfactant protein D precursor; SPD; SP-D; CP4 [Sus scrofa] gi|6760482|gb|AAF22145.2|AF132496_1 [6760482] sig_peptide 1..20 mat_peptide 21 ..378 /product="lung surfactant protein D" CDS.1..378 /gene=“SFTPD" /coded_by="AF132496.2:44..1180" ORIGIN 1 mlllplsvli lltqpprslg aemktysqra vanacalvmc spmenglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpgipg avgragmpgi agpvgpkgan gstgepgakg aigpcgppgp pgipgpagke 121 gpsgqqgnig ppgtpgpkge tgpkgevgal gmqgstgarg paglkgerga pgergapgsa 181 gaagpagatg pqgpsgargp pglkgdrgpp gergakgesg Ipgitalrqq vetlqgqvqr 241 Iqkafsqykk velfpngrgv gekifktggf ektfqdaqqv ctqaggqmas prseteneal 301 sqlvtaqnka aflsmtdikt egnftyptge plvyanwapg epnnnggssg aencveifpn 361 gkwndkacge Irlvicef 56

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 102 P15783 PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN C (SP-C) (PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEOLIPID SPL(VAL)) gi|131422|sp|P15783|PSPC_B0VIN[131422] FEATURES Location/Qualifiers source 1..34 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913” gene 1 ..34 /gene="SFTPC" /note="SFTP2’

Protein 1 ..34 /gene="SFTPC” /product="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN Cn

Site 4 /gene="SFTPC“ /site_type="lipid-binding" /note="PALMITATE (BY SIMILARITY)."

Site 5 /gene="SFTPC" /sitejtype="lipid-binding" /note=”PALMITATE (BY SIMILARITY)."

Region 21 /gene="SFTPC" /regionname-Oonflict" /note="L -> V (IN REF. 2)." Region 26 /gene="SFTPC" /region_name="Conflict" /note=nl -> V (IN REF. 2)." Region 28..34 /gene="SFTPC" /region_name="Conflicr /note="GALLMGL -> IGAMLAM (IN REF. 2).’ ORIGIN 1 lipccpvnik rlliwww llwvivgal Imgl SEQ ID NO: 103 P35246 PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN D PRECURSOR (SP-D) (PSP-D) gi|464485|sp|P35246|PSPD_BOVIN[464485] FEATURES Location/Qualifiers source 1..369/organism="Bos taurus" /db_xref=ntaxon:99l 3” gene 1..369 /gene=”SFTPD" /note="SFTP4"

Protein 1.369 /gene="SFTPD" /product="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN D PRECURSOR"

Region 1..20 /gene="SFTPD" /region_name="Signal" /note="BY SIMILARITY." Region 21..369 /gene="SFTPD” /region_name="Mature Chain" /note="PULMONARY SURFACTANT-ASSOCIATED PROTEIN D."

Region 46..216 /gene="SFTPD" /region_name="Domain" /note="COLLAGEN-LIKE." Site 78 /gene="SFTPD” /site_type=”hydroxylation” /note="(BY SIMILARITY)."

Site 87 /gene=“3FTPD' /siíe_type="hydroxylation” /note="(BY SIMILARITY)."

Site 90 /gene=”SFTPD" /site_type="glycosylation" /note="POTENTIAL."

Site 96 /gene="SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note=“(BY SIMILARITY)."

Site 99 /gene="SFTPD“ /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)."

Site 165 /gene="SFTPD" /site_type="hydroxylation'' /note="(BY SIMILARITY)."

Site 171 /gene="SFTPD" /site_type="hydroxylation" /note="(BY SIMILARITY)." Region 217..248 /gene-’SFTPD" /region_name="Domain" /note="COILED COIL (POTENTIAL)."

Region 273..369 /gene="SFTPD“ /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(275,367) /gene="SFTPD" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(345,359) /gene="SFTPD" /bond_type="disuíflde" /note="BY SIMILARITY." ORIGIN 1 mlllplsvll lltqpwrslg aemkiysqkt manactlvmc sppedglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpgspg pagragmpgp agpiglkgdn gsagepgpkg dtgppgppgm pgpagregps 57

57 ΕΡ 1 539 964 /PT 121 gkqgsmgppg tpgpkgdtgp kggvgapgiq gspgpaglkg ergapgepga pgragapgpa 181 gaigpqgpsg argppglkgd rgtpgergak gesglaevna Irqrvgileg qlqrlqnafs 241 qykkamlfpn grsvgekifk tvgsektfqd aqqictqagg qlpsprsgae.nealtqlata 301 qnkaaflsms dtrkegtfiy ptgeplvysn wapqepnndg gsencveifp ngkwndkvcg 361 eqrivicef SEQ ID NO: 104 P42916 COLLECTIN-43 (CL-43) gi|1168967|sp|P42916|CL43_BOVIN[116896η FEATURES Loçation/Qualifiers source 1..301 /organism="Bos taurus" /db xref="taxon:9913"

Protein 1..301 /product=“COLLECTIN-43"

Region 29..142 /region_name="Domain" /note="COLLAGEN-LIKE (G-X-Y)."

Region 202..301 /regionjiame="Domain" /note="C-TYPE LECTIN (SHORT FORM)."

Bond bond(2Ó4,299) /bond_type="disulfÍde" /note="BY SIMILARITY.”

Bond bond(277,291) /bond_type-ndisulfide" /note="BY SIMILARITY,” ORIGIN1 eemdvysekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgmpgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmmlege vqrlqnivtq yrkavlfpdg 181 qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 Iskegkftyp tggsldysnw apgepgnrak degpenclei ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ ID NO: 105 CAB56155 DMBT1/8kb.2 protein [Homo sapiens] gi|5912464|emb|CAB56155.1|[5912464] sig_peptide 1..26 mat_peptide 26..2412/product=”DMBT1/8kb.2 protein" CDS 1..2412 /gene="DMBT1“ /coded_by="AJ243212.1:107..7345” /note="Sequence is an altemative splice form of the DMBT1 gene that is expressed in human adult trachea. Isoforms of DMBT1 are identical to the collectin binding protein gp-340. Full-length cDNA clone contains 1 bp deletions in codons 100 and 1751, that were corrected by comparison with the genomic exons” ORIGIN 1 íTiyistvilcrM c!! Wy cj vlsi QQVii ρ rltciy aslipsevp! dttvaegspf pseltlestv 61 aegspisles tlettvaegs lipsestles tvaegsdsgl alrlvngdgr cqgrveilyr 121 gswgavcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghesylws 181 cphngwlshn cghgedagvi csaaqpqstl rpeswpvris ppvptegses slalrlvngg 241 drcrgrvevl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqlgcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsapqsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtsdanw crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesylw scphngwlsh ncqhsedagv icsaahswst pspdtlptit 481 Ipastvgses slalrlvngg drcqgrvevl yrgswgtvcd dswdtndanv vcrqlgcgwa 541 mlapgnarfg qgsgpivldd vrcsgnesy! wscphngwls hncghsedag vicsgpessl. 601 alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg 661 sgpivlddvr csghesylws cpnngwlshn cghhedagvi csaaqsrstp rpdtlstitl 721 ppstvgsess Itlrivngsd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtndanw crqlgcgwat 781 sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghhedagv icsvsqsrpt 841 pspdtwptsh astagpessl alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtsdanwc 901 rqlgcgwats apgnarfgqg sgpivlddvr csgyesylws cphngwlshn cqhsedagvi 961 csaahswstp spdtlptitl pastvgsess lalrlvnggd rcqgrvevly qgswgtvcdd 1021 swdtndanvv crqlgcgwam sapgnarfgq gsgpivldda rcsghesylw scphngwlsh 58

ΕΡ 1 539 964 /PT 1081 ncghsedagv icsasqsrpt pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr 1141 gswgtvcddy wdtndanvac rqlgcgwams apgnarfgqg sgpivlddvr csghesylws 1201 cphngwlshn cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsha stagsessla Irlvnggdrc 1261 qgrvevlyrg swgtvcddyw dtndanwcr qlgcgwatsa pgríarfgqgs gpivlddvrc 1321 sghesylwsc phngwlshnc ghhedagvic sasqsqptps pdtwptshas tagsesslal 1381 rlvnggdrcq grvevlyrgs wgtvcddywd tndanwcrq Igcgwatsap gnarfgqgsg 1441 pivlddvrcs ghesylwscp hngwlshncg hhedagvics afqsqptpsp dtwptsrast 1501 agsestlalr Ivnggdrcrg rvevlyqgsw gtvcddywdt ndanwcrql gcgwamsapg 1561 naqfgqgsgp ivlddvrcsg hepylwscph ngwlshncgh hèdagvicsa aqsqstprpd. 1621 twlttnlpal tvgsesslal rivnggdrcr grvevlyrgs wgtvcddswd tndanwcrq 1681 Igcgwamsap gnarfgqgsg pivlgdvrcs gnesylwscp hkgwlthncg hhedagvics 1741 atqinstttd wwhpttttta rpssncggfl fyasgtfssp sypayypnna kcvweievns 180.1 gyrinlgfsn Ikleahhncs fdyveifdgs Insslllgki cndtrqifts synrmtihfr 1861 sdisfqntgf lawynsfpsd atlrlvnlns syglcagrve iyhggtwgav cddswtiqea ,1921 ewcrqlgcg ravsalgnay fgsgsgpitl ddvecsgtes tlwqcrnrgw fshncnhred 1981 agvicsgnhl stpapflnit rpnnyscggf Isqpsgdfss pfypgnypnn akcvwdievq 2041 nnyrvtvifr dvqleggcny dyievfdgpy rsspliarvc dgargsftss snfmsirfis 2101 dhsitrrgfr aeyysspsnd stnllclpnh mqasvsrsyl qslgfsasdl vistwngyye 2161 crpqitpnlv iftipysgcg tfkqadndti dysnlltaav sggiikrrtd Irihvscrml 2221 qntwvdtmyi andtihvann tiqveevqyg nfdvnisfyt sssflypvts rpyyvdlnqd 2281 lyvqaeilhs davltlfvdt cvaspysndf tsltydlirs gcvrddtygp ysspslriar 2341 frfrafhfln rfpsvylrck mwcraydps srcyrgcvlr skrdvgsyqe kvdwlgpiq 2401 Iqtpprreee pr SEQ ID NO: 106 MD49696 gp-340 variant protein [Homo sapiens] gi|5733598|gb|AAD49696.1 |AF159456_1 [5733598] FEATURES Location/Qualifiers source 1..2413/organism-'Homo sapiens” /db_xref="taxon:9606" /chromosome=,ΊO,, /map="10q25.3-26.1"

Protein 1 ..2413 /product="gp-340 variant protein" /name-'scavenger receptor cysteine-rich protein SRCR" /note=“putative receptor for SP-D” CDS 1,.2413 /gene="DMBT1" /coded_by="AF159456.1:10,7..7348" ORIGIN 1 mgistvilem cllwgqvlst ggwiprttdy aslipsevpl dqtvaegspf psestlesta 61 aegspisles tlestvaegs lipsestles tvaegsdsgl alrivngdgr cqgrveilyr 121 gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnawfgqg sgpialddvr csghesylws 1A1 mhnnu/lQhn rnhnpHanvi roaanrwiQtl rnPQ\A/n\/rÍQ Qlâlrlwnnn • w wr* *C3 ·· · —g-. . r—— * — t,r,r'lw3wwu 241 drcrgrvevl yrgswgtvcd dywdtndanv vcrqlgcgwa msapgnaqfg qgsgpivldd 301 vrcsghesyl wscphngwlt hncghsedag vicsapqsrp tpspdtwpts hastagpess 361 lalrlvnggd rcqgrvevly rgswgtvcdd swdtsdanvv crqlgcgwat sapgnarfgq 421 gsgpivlddv rcsgyesylw scphngwlsh ncqhsedagv icsaahswst pspdtlptit 481 Ipastvgsas slalrlvngg drcqgrvevl yrgswgtvcd dswdtndanv vcrqlgcgwa 541 mlapgnarfg qgsgpivldd vrcsgnesyl wscphngwls hncghsedag vicsgpessl 601 alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg 661 sgpivlddvr csghesylws cpnngwlshn cghhedagvi csaaqsrstp rpdtlstitl 791 nnQh/nçfasQ ItlrlunncH rmnn/a\/l\/ rnQtwnh/rHri suwHtnrianxA/ rrnlnnnvA/am i ·»··».» igww · « » .J . 3««· ”3* - -V»- w.,v>t· IUW"» v vi\(iyvy?rMi i p 781 sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesylw scphngwlsh ncghhedagv icsvsqsrpt 841 pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr gswgtvcdds wdtsdanwc 901 rqlgcgwats apgnarfgqg sgpivlddvr csgyesylws cphngwlshn cqhsedagvi 961 csaahswstp spdtlptitl pastvgsess lalrlvnggd rcqgrvevly qgswgtvcdd 1021 swdtndánw crqpgcgwam sapgnarfgq gsgpivlddv rcsghesypw scphngwlsh 1081 ncghsedagv, icsasqsrpt pspdtwptsh astagsessl alrlvnggdr cqgrvevlyr 1141 gswgtvcddy wdtndanwc rqlgcgwams apgnarfgqg sgpivlddvr csghesylws 1201 cphngwlshn cghhedagvi csasqsqptp spdtwptsha stagsessla Irlvnggdrc 59

ΕΡ 1 539 964 /PT 1261 qgrvevlyrg swgtvcddyw dtndanwcr qlgcgwatsa pgnarfgqgs gpivlddvrc 1321 sghesylwsc phngwlshnc ghhedagvic sasqsqptps pdtwptshas tagsesslal 1381 rlvnggdrcq grvevlyrgs wgtvcddywd tndariwcrq Igcgwatsap gnarfgqgsg 1441 pivlddvrcs ghesylwscp hngwlshncg hhedagvics asqsqptpsp dtwptsrast 1501 agséstlalr Ivnggdrcrg rvevlyqgsw gtvcddywdt ndanwcrql gcgwamsapg 1561 naqfgqgsgp ivlddvrcsg hesylwscph ngwlshncgh hedagvicsa aqsqstprpd 1621 twlttnlpal tvgsesslal rlvnggdrcr grvevlyrgs wgtvcddswd tndanwcrq 1681 Igcgwamsap gnarfgqgsg pivlddvrcs gnesylwscp hkgwlthticg hhedagvics 1741 alqinstttd wwhputlta rpssncggfl fyasgtfssp sypayypnna kcvweievns 1801 gyrinlgfsn Ikleahhncs fdyveifdgs Insslllgki cndtrqifts synrmtihfr 1861 sdisfqntgf lawynsfpsd atlrlvnlns syglcagrve iyhggtwgtv cddswtiqea 1921 ewcrqlgcg ravsalgnay fgsgsgpitl ddvecsgtes tlwqcmrgw fshncnhred 1981 agvicsgnhl stpapflnit rpntdyscgg flsqpsgdfs spfypgnypn nakcvwdiev 2041 qnnyrvtvif rdvqleggcn ydyievfdgp yrsspliarv cdgargsfts ssnfmsirfi 2101 sdhsitrrgf raeyysspsn dstnllclpn hmqasvsrsy Iqslgfsasd Ivistwngyy 2161 ecrpqilpnl viftipysgc gtfkqadndt idysnfltaa vsggiikrrt dlríhvscrm 2221 Iqntwvdtmy iandtihvan ntiqveevqy gnfdvnisfy tsssflypvt srpyyvdlnq 2281 dlyvqaeilh sdavltlfvd tcvaspysnd.ftsltydlir sgcvrddtyg pysspslria 2341 rfrfrafhfl nrfpsvylrc kmwcraydp ssrcyrgcvl rskrdvgsyq ekvdwlgpi 2401 qlqtpprree epr SEQ ID NO:107 MD31380 surfactant protein D precursor [Mus musculus] gi|4877556|gb|AAD31380.1 |AF047742_1 [4877556] sigjieptide 1..19 mat_peptide 20. .374 /product="surfactant protein D” CDS 1..374 /gene="Sftp4" /coded_by="join(AF047741.1:5705..5900, AF047742.1:312..428, AF047742.1:669..785;AF047742.1:1112..1228, AF047742.1:1977..2093,AF047742.1:3162..3245, AF047742.1:5010..5386)" ORIGIN 1 mlpflsmlvl Ivqplgnlga emkslsqrsv pntctlvmcs ptpnglpgrd grdgregprg 61 ekgdpglpgp mglsglqgpt gpvgpkgeng sagepgpkge rglsgppglp gipgpagkeg 121 psgkqgnigp qgkpgpkgea gpkgevgapg mqgstgakgs tgpkgergap gvqgapgnag 181 aagpagpagp qgapgsrgpp glkgdrgvpg drgikgesgl pdsaalrqqm ealkgklqrl 241 evafshyqka alfpdgrsvg dkifrtadse kpfedaqemc kqaggqlasp rsatenaaiq 301 qlitahnkaa flsmtdvgte gkftyptgep Ivysnwapge pnnnggaenc veiftngqwn 361 dkacgeqrlv icef SEQ ID NO: 108 B61249 pulmonary surfactant protein C - dog gi|539712|pir[|B61249[539712] FEATURES Location/Qualifiers source 1..35/organism="Canisfamiliaris" /db_xref="taxon :9615’

Protein 1..35/product="pulmonary surfactant protein C" ORIGIN 1 Igipcfpssl krtliivwi vlwwivga llmgl SEQ ID NO: 109 S00609 pulmonary surfactant protein C - bovine gi|89749|pir||S00609[89749] FEATURES Location/QualÍfiers source 1..34 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913"

Protein 1..34 /product="pulmonary surfactant protein C” /note="pulmonary surfactant protein PSP-6" 60

ΕΡ 1 539 964 /PT

Site 4 /site_type="binding" /note="palmitate (Cys) (covalent)”

Site 5 /site_type="binding" /note="pa'lmitate (Cys) (covalent)” ORIGIN 1 lipccpvnik rlliwwvv llvvvivgal Imgl .SEQ ID NO: 110 A43628 pulmonary surfactánt protein A - human (fragmente) gi|280854|pir||A43628[280854] FEATURES Location/Qualifiers source 1..35 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606"

Protein 1,35 /product="pulmonary surfactant protein A" ORIGIN 1 gqsitfdagk eqcvemytdg qwndrnclyl ticef SEQ ID NO: 111 AAB48076 Surfactant protein B (SP-B) [Oryctolagus cuniculus] gi|1850933|gb|AAB48076.11[ 1850933] FEATURES Location/Qualifiers source 1.370/organism-Oryctolagus cuniculus” A^xref^axon^effVtissueJype-liver"

Protein 1.370 /product="Surfactant protein B (SP-B)" CDS 1.370/gene="SP-B" /coded by="join(U40853.1:2194..2263,U40853.1:2591..2718, U40853.1:2941.3012,1140853.1:3257..3382, U40853.1:3590..3727,U40853.1:3925..4014, U40853.1:6043..6226,U40853.1:6421.6581, U40853.1:7266..7346,U40853.1:7829..7891)" /note=”Surfactant protein B (SP-B) is a key component of lung surfactant, a surface active material secreted by type II epithelial cells of lung alveolus; SP-B maintains biophysical properties and physiological function of surfactant; Pulmonary surfactant associated protein" ORIGIN 1 makshlppwl lllllptlcg pgtavwatsp lacaqgpefw cqsleqalqc kalghclqev 61 wghvgaddlc qecqdivnil tkmtkeaifq dtirkflehe cdvlplkllv pqchhvldvy 121 fpltityfls qinakaicqh Iglcqpgspe ppldplpdkl vlptllgalp akpgphtqdl 181 saqrfpiplp Icwlcrtllk riqamipkgv lamaváqvch wpiwggic qclaerytvi 241 llevllghvl pqlvcglvlr cssvdsigqv pptlealpge wlpqdpecpl cmsvttqam 301 iseqtrpqav ybaclssqld kqeceqfvel htpqllslls rgwdaraicq algacvatls 361 plqciqsphf. SEQ ID NO: 112 1901176A surfactant protein A gi|382753|prf||1901176A[382753] FEATURES Location/Qualifiers source 1.247 /organism="Oryctolagus cuniculus" /db_xref="taxon:9986" ORIGIN 1 mlllslaltl isapasdtcd tkdvcigspg ipgtpgshgl pgrdgrdgvk gdpgppgpmg 61 ppggmpglpgrdgligapgv pgergdkgep gergppglpa yldeelqatl hlelrhhalqs 121 igvlslqgsm kavgekifst ngqsvnfdai revcaraggr iaivkevprs leeneaiasr 181 ntyaylglae gptagdfyyl dgdpvnytnw ypgeprgqgr ekcvemytdg kwndknclqy 241 rlvicef SEQ ID NO: 113 CAA53510 lung surfactant protein D [Bos taurus] gl|415939|emb|CAA53510.11[415939] sig_peptide 1.20 mat_peptide 21 ..369 /product="lung surfactánt protein D" CDS 1.369/coded_by-'X75911.1:102..1211"/db_xref="SWISS-PROT:P35246" .ORIGIN 1 mHIpIsvIllítqpwrsIg aemkiysqkt manactlvmc sppedglpgr dgrdgregpr 61

ΕΡ 1 539 964 /PT 61 gekgdpgspg pagragmpgp agpiglkgdn gsagepgpkg dtgppgppgm pgpagregps 121 gkqgsmgppg tpgpkgdtgp kggvgapgiq gspgpaglkg ergapgepga pgragapgpa 181 gaigpqgpsg argppglkgd rglpgergak gesglaevna Irqrvgileg qlqrlqnafs 241 qykkamlfpn grsvgekifk tvgsektfqd aqqictqagg qlpsprsgae nealtqlata 301 qnkaaflsms dtrkegtfiy ptgeplvysn wapqepnndg gsencveifp ngkwndkvcg 361 eqrlvicef SEQ IDNO: 114 CAA53511 collectin-43 [Bos taurus] gi|499385|emb|CAA53511.11[499385] FEATURES Location/Qualifiers source 1:.301 /organism="Bos taurus" /db_xref="taxon:9913" /tissue_type="llver" /clone_lib="lambda gt 11"

Protein 1.301 /product="collectin-43" mat_peptide 1.301 /product=ncollectin-43" CDS 1.301 /coded_by="X75912.1 :<1..906” /db_xref="SWISS-PROT:P42916" ORIGIN 1 eemdvyxekt Itdpctlwc appadslrgh dgrdgkegpq gekgdpgppg mpgpagregp 61 sgrqgsmgpp gtpgpkgepg peggvgapgm pgspgpaglk gergapgpgg aigpqgpsga 121 mgppglkgdr gdpgekgarg etsvlevdtl rqrmrnlege vqrlqnivtq yrkavlfpdg 181 qavgekifkt agavksysda eqlcreakgq lasprssaen eavtqlvrak nkhaylsmnd 241 iskegkftyp tggsldysnw apgepgnrak degpenclei ysdgnwndie creerlvice 301 f SEQ IDNO: 115 CAA46152 lung surfactant protein D [Homo sapiens] gi|34767|emb|CAA46Í52.1|[34767] -· sig_peptide 1.20 mat_peptide 21.375 /product="lung surfactant protein D’ CDS 1 ..375 /gene="hsp-D” /coded_by="X65018.1:172..1299" /db_xref=’SWISS-PROT:P35247" ORIGIN 1 mllfllsalv lltqplgyle aemktyshrt tpsactlvmc ssvesglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpglpg aagqagmpgq agpvgpkgdn gsvgepgpkg dtgpsgppgp pgvpgpagre 121 gplgkqgnig pqgkpgpkge agpkgevgap gmqgsagarg lagpkgergv pgergvpgna 181 gaagsagamg pqgspgargp pglkgdkgip gdkgakgesg Ipdvaslrqq vealqgqvqh 241 Iqaafsqykk velfpngqsv gekifktagf vkpfteaqll ctqaggqlas prsaaenaal 301 qqlwaknea aflsmtdskt egkftyptge slvysnwapg epnddggsed cveiftngkw 361 ndracgekrí wcef SEQ IDNO: 116 AA.492788 iung surfactant protein G [Rattus norvegicus] gi|595282|gb|AAA92788.11[595282] FEATURES Location/Qualifiers source 1.. 194 /organism="Rattus norvegicus" /db_xref=Mtaxon:10116” /clone-.'sp-c" /tissue_type="liver"

Protein 1.194 /product=”lung surfactant protein C" CDS 1 ..194 /gene="sp-c" /coded_by="join(U07796.1:1673..1714.U07796.1:2841. .2999, U07796.1:3252..3377,U07796.1:3598..3707, U07796.1:4053..4200)" ORIGIN 1 mdmgskevlm esppdystgp rsqfripccp vhlkrlliw wwlwwi vgallmglhm 62

62 ΕΡ 1 539 964 /PT 61 sqkhtemvle msiggapetq krlalsehtd tiatfsigst givlydyqrl Itaykpapgt 121 ycyimkmape sipslealar kfknfqakss tptsklgqee ghsagsdsds sgrdlaflgl 181 avstlcgvlp lyyi SEQ ID NO: 117 AAA31468 surfadant protein A [Oryctolagus cuniculus] gi|431446|gb|AAA31468.11[431446] FEATURES Location/Qualifiers sòurce 1..247 /organism="Oryctolagus cuniculus" /strain=”New Zealand White" /db_xref="taxon:9986" /tissue_type="liver" /dev_stage=’adult"

Protein 1.247 /product="surfactant protein A" CDS 1 ..247 /coded_by="join(L19387.1:3864..4032, L19387.1:4241 „4360, L19387.1:5010..5087,L19387.15533..5909)" ORIGIN1 mlllslaltl isapasdtcd tkdvcigspg ipgtpgshgl pgrdgrdgvk gdpgppapwa 61 ppggmpglpg rdgligapgv pgergdkgep gergppglpa yldeelqatl helrhhalqs 121 igvlslqgsm kavgekifst ngqsvnfdai revearaggr iavprsleen eaiasivker 181 ntyaylglae gptagdfyyl dgdpvnytnw ypgeprgqgr ekcvemytdg kwndkndqy 241 rlvicef

Mannose binding lectin SEQ ID NO: 1 NP_034897 mannan-binding lectin serinè protease 2 [Mus musculus] gi|6754642|ref|NP_034897.11[6754642] sig peptide 1.15 mat_peptide 16..185 /product="mannan-binding lectin serine protease 2"

Region 28..137 Vregionjiamo-'Domain firstfound in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein"7note="CUB’ /db_xref="CDD:smart00042"

Region 28..134 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 138..180/regionjiame="Calcium-binding EGF-like domain" /note="EGF_CA"/db_xref="CDD:smart00179" variation 172 /allele=T /allele="V" /db_xref="dbSNP:3167338" CDS 1.185 /gene="Masp2" /coded_by="NM_010767.1:32..589" /db_xref="LocuslD:17175" /db_xref=;,MGD: 1330832" ORIGIN 1 mrlliflgll wslvatllgs kwpepvfgrl vspgfpekya dhqdrswtlt appgyrlrly 61 fthfdlelsy rceydfvkls sgtkvlatic gqestdteqa pgndtfyslg pslkvtfhsd 121 ysnekpftgf eafyaaedvd ecrvslgdsv pcdhychnyl ggyycscrag yvlhqnkhtc 181 seqsl SEQ ID NO: 2 AAH10760 Similar to mannose binding lectin, serum (C) [Mus musculus] gi114789670|gb | AAH10760.1 [[14789670] source 1 „244 /organism=”Mus musculus" /strain="FVB/N" /db_xref="taxon: 10090" /clone="MGC:18500 IMAGE:4212216" /ti$sueJype=“.Liver, normal. 5 month old male mouse." /clone lib="NCI. CGAP Li9" 4ab_host="DH10B" /note="Vector: PCMV-SPORT6"

Protein 1 „244 /product=”Similar to mannose binding lectin, serum (C)" 63

ΕΡ 1 539 964 /PT CDS 1..244 /coded_by="BC010760.1:192..926" ORIGIN 1 msiftsflll cwtwyaet ltegvqnscp wtcsspgln gtpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralm 121 wvjfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkal csefqgsvat prnaeensai qkvakdiayl 181 gitdvrvegs fedltgnrvr ytnwndgepn ntgdgedcw ilgngkwndv pcsdsflaic 241 efsd SEQ ID NO: 3 AAH21762 mannose binding lectin, liver (A) [Mus musculus] gi| 18256010|gb| AAH21762.11[18256010] source 1..239 /organism-'Mus musculus" /strain="FVB/N" /db_xref="taxon:10090" /clone="MGC:3Ò242 IMAGE:5132514"/tissue_type="Liver, normal. 5 month old male mouse." /doneJib=”NCI_CGAP Li9" /lab_host="DH10B" /note=“Vector: PCMV-SPORT6"

Protein 1 ..239 /product=”mannose binding lectin, liver (A)” /db_xref=”LocuslD:17194" CDS 1 ..239 /coded_by="BC021762.1:75..794“ /db_xref="LocuslD:17194" ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirilkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqevat giaflgitde 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdépnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO: 4 Q9NPY3 Complement component Clq receptor precursor (Complement component 1, q subcomponent receptor 1) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBL/SPA receptor) (CD93 antigen) (CDw93) gi|21759074|sp|Q9NPY3|CD93_HUMAN[21759074] source 1 ..652 /organism=*Homo sapiens" /db_xref=”taxon:9606 gene 1 ..652 /gene=”C1 QR1" /note="CD93"

Protein 1 ..652 /gene-'C1QR1" /product="Complement component C1q receptor precursor"

Region 1..21 /gene="C1QRr /region_name="Signaln Region 22..652 /gene="C1QR1" /règion_name="Mature chain" /note="COMPLEMENT COMPONENT C1Q RECEPTOR.

Region 22 /gene="C1QR1" /region_name="Conflict" /note=“T -> V (IN AA SEQUENCE)."

Region 24..580 /gene="C1 QR1" /region_name="Domain” /note-'EXTRACELLULAR (POTENTIAL).”

Region 32..174 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN." Region 36 /gene="C1 QR1" /region name="Conflicf /note="C -> T (IN AA SEQUENCE)."

Region 38..39 /gene="C1QR1" /region_name="Conflict’ /note=”TA -> RI (IN AA SEQUENCE)."

Region 155 /gene="C1QRT' /region_name-'Conflict" /note-’S -> N (IN REF. 1)." Region 186 /gene="C1QR1“ /region_name="Conflict" /note="G -> A (IN AA SEQUENCE)."

Region 260..301 /gene-'ClQRT' /region_name="Domain“ /note="EGF-LIKE 1." Bond bond(264,275) /gene-'C1QRr /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(271,285) /gene="C1QRr/bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY." 64

ΕΡ 1 539 964 /PT

Bond bond(287,300) /gene="C1QRr /bondJype="disulfide" /note='BY SIMILARITY."

Region 302..344 /gene=''C 1QR1" /region_name="Domain" /note="EGF-UKE 2.” .Bond bond(306,317) /gene="C1QRr /bondJype="disulfide" /note=’BY SIMILARITY."

Bond bond(311,328) /gene-’C1 QR1 ” /bond type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Region 318 /gene="C1QRT' /region_name="Varianr /note="V -> A. /FTId=VAR 013573."

Site 325 /gêne="ClQR1" /site type="glycosylation" /note-’N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Bond bond(330,343) /gene=*C1QRr /bond_type="disulfide” /note=”BY SIMILARITY."

Region 345..384 /gene="C1QR1” /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 3, CALCÍUM-BINDING (POTENTIAL).”

Borid bond(349,358) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(354,367) /geneF’’C1QRl” /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY."

Bond ,bond(369,383) /gene-'C1QR1n /bond_type="disulfide" /note-"BY SIMILARITY."

Region 385..426 /gene="C1QRV' /region_name="Damáin" /note-'EGF-LIKE 4, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL).’

Bond bond(389,400) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note=''BY SIMILARITY.”

Bond bond(396,409) /gene=”C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY.”

Bond bond(411,425) /gene="C1QR1" /bond Jype="disulfÍde" /note=”BY SIMILARITY.”

Region 427..468 /gene="C1QRl" /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 5, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)." Bond bond(431,443) /gene="C1QR1" /bond_type-'disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(439,452) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY."

Bond bond(454,467) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY."

Region 492 /gene="C1QR1” /region_name=”Conflict" /note="S -> A (IN AA SEQUENCE)."

Region 496 /gene=”C1QR1" /region_name="Conflict” /note="R Q (IN AA SEQUENCE).”

Region 504/gene=”C1QR1" /region_name="Conflict" /note="R -> G (IN AA SEQUENCE)."

Region 541 /gene="C1QRr /region_name="Conflicf /note="P -> S (IN REF. 1)." Region 581..601 /gene="C1QR1" /region name="Transmembrane region" /notes"POTENTIAL."

Region 594..601 /gene="C1QRV /region_name="Domain" /note=”POLY-LEU." Region 602..652 /gene="C1QR1" /region name="Domain" /note="CYTOPLASMIC (POTENTIAL)." ORIGIN 1 matsmgllll llllltqpga gtgadteaw cvgtacytah sgklsaaeaq nhcnqnggnl 61 atvkskeeaq hvqrvlaqll rreaâltarm skfwiglqrekgkcldpslp Ikgfswvggg 121 edtpysnwhk elrnsciskr cysllldlsq pllpsrlpkw segpcgspgs pgsniegfvc 181 kfsfkgmcrp lalggpgqvt yttpfqttss sleavpfasa anvacgegdk detqshyflc 241 kekapdvfdw gssgplcvsp kygcnfnngg chqdcfeggd gsflcgcrpg Wlddlvtc 65

ΕΡ 1 539 964 /PT 301 asmpcsssp crggatcvlg phgknytcrc pqgyqldssq Idcvdvdecq dspcaqecvn 361 tpggfrcecw vgyepggpge gacqdvdeca Igrspcaqgc tntdgsfhcs ceegyvlage 421 dgtqcqdvde cvgpggplcd slcfntqgsf hcgclpgwvl apngvsctmg pvstgppsgp 481 pdeedkgeke gstvpraata sptrgpegtp katpttsrps Issdapitsa plkmlapsgs 541 pgvwrepsih hataasgpqe paggdssvat qnndgtdgqk lllfyilgtv vaillllala 601 Igllvyrkrr akreekkekk pqnaadsysw vperaesram enqysptpgt dc SEQ )D NO; 5 089103 Complement component C1 q receptor precursor (Complement component 1, q subcomponent, receptor 1) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBL/SPA receptor) (CD93 antigen) (Cell surface antigen AA4) (Lymphocyte antigen 68) gi|21541998|sp|O89l03|CD93_MOUSE[21541998 source 1..644 /organism="Mus musculus”/db_xref="taxon:10090" gene 1..644 /gene="C1QR1" /note="CD93; C1QRP; LY68; AA4"

Protein 1..644 /gene="C1QR1* /product="Complement component C1q receptor precursor"

Region 1..22 /gene="C1QR1" /region_name="SÍgnaP' /note="POTENTIAL."

Region 23..644 /gene-’C1QR1"/region_name=”Mature chain” /note=’COMPLEMENT COMPONENT C1Q RECEPTOR."

Region 23..572 /gene=*C1QR1" /region_name="Domain” /note="EXTRACELLULAR (POTENTIAL).'

Region 31..173 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN." Site 102 /gene="C1QR1" /site_type="glycosylatton" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Region 257..298 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note=”EGF-LIKE 1." Bond bond(261,272) /gene=’C1QRr /bond_type=”disulfide" /note="BY SIMILARITY.·

Bond bond(268,282) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfiden /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(284,297)/gene="C1QR1"/bond type=”disulfide" /note-“BY SIMILARITY."

Region 299..341 /gene="C1QRr/region_name="Domain’/note="EGF-LIKE 2." Bond bond(303,314) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY.”

Bond bond(308,325) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note=’BY SIMILARITY."

Site 322 /gene="C1QRr /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Bond bond(327,340) /gene="C1QRTVbond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Region 342..381 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 3, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(346,355) /gene-"C1QR1" /bond_type=“disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(351,364) /gene="C1QR1" /bond type=*disuífide* /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(366,380) /gene=”C1QRr /bond_type="disulfide· /note=’BY SIMILARITY."

Region 382..423 /gene="C1 QR1" /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 4, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(386,397) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY." 66

66 ΕΡ 1 539 964 /PT

Bond bond(393,406) /gene="C1QR1 ” /bond_type="disulfide" /note-’BY SIMILARITY."

Bond bond(408,422) /gene="C1QR1" /bondJype="disulfide” /note="BY SIMILARITY."

Region 424..465 /gene=”CÍQRr /region_narne="Domain” /note=”EGF-LIKE 5, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL).”

Bond bond(428,440) /gene="C1QRT' /bond_type=''disulfiden /note=”BY SIMILARITY.1'

Bond bond(436,449) /gene="C1QR1“ /bondJype=’'disulfide" /note-'BY SIMILARITY."

Bond bond(451,464) /gene-'C1QRT' /bond_type="disulfide" /note-'BY SIMILARITY."

Region 573..593/gene="C1QRr/region_name="Transmembrane region" /note="POTENTIAL." .

Region 594..644 /gene="C1QRr /region_name="Domain" /note-'CYTOPLASMIC (POTENTIAL)." ORIGIN1 maistglfll Igllgqpwag. aaadsqawc egtacytahw gklsaaeaqh rcnenggnla 61 tvkseeçarh vqqaltqllk tkapleakmg kfwiglqrek gnctyhdlpm rgfswvggge 121 dtaysnwyka sksscifkrc vslildlslt phpshlpkwh espcgtpeap gnsiegflck 181 fnfkgmcrpl alggpgrvty ttpfqattss leavpfasva nvacgdeaks ethyflcnek 241 tpgifhwgss gplcvspkfg csfnnggcqq dcfeggdgsf rcgcrpgfrl Iddlvtcasr 301 npcssnpctg ggmchsvpls enytcrcpsg yqldssqvhc vdidecqdsp caqdovntlg 361 sfhcecwvgy qpsgpkeeac edvdecaaan spcaqgcint dgsfycscke gyivsgedst 421 qcedidecsd argnpcdslc fntdgsfrcg cppgwelapn gvfcsrgtvf selparppqk 481 ednddrkest mpptempssp sgskdvsnra qttglfvqsd iptasvplei eipsevsdvw 541 feigtylptt sghskpthed svsahsdtdg qnillfyilg twaislllv lalgiliyhk 601 rrakkeeike kkpqnaadsy swvperaesq apenqysptp gtdc SEQ ID NO: 6 P09871 Complement C1 s component precursor (C1 esterase) gi)115205|sp)P09871 |C1S_HL)MAN[115205] source 1..688 /organism=”Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606“ gene 1..688 /gene="C1S"

Protein 1..688 /gene="C1S" /product="Complement C1s component precursor” /PP 4 21 42” _> iwi i iw<^i v fa i.tí.

Region 1..15 /gene="C1S” /règion_name="Signar

Region 16..437 /gene="C1S" /region_name=”Mature Chain" /note="COMPLEMENT C1S HEAVY CHAIN." Region 16..130 /gene="C1S" /region_name-'Domáin" /note=”CUB 1."

Bond bond(65,83) /gene="C1S" /bond_type="disulfide"

Region 131..172 /gene="C1S”/region_name="Domain" /note="EGF-LIKE, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL).”

Bond bond(135,147) /gene="C1S“ /bond_type="disulfide”

Bond bond(143,156) /gene="C1SB /bond_type="disulfide"

Site 149/gene="C1S” /site_type-'hydroxylation" /note="(PROBABLE)."

Bond bond(158,171) /gene="C1S"/bond_type="disu,lfide" . Site 174/gen'e="C1S" /slte_type=“glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC.,.)." Region 175..290/gene="C1S” /region_name="Domain“ /note="CUB 2."

Bond bond(175,202) /gene="C1S" /bónd_type="disuinde" Bond bond(234,251) /gene="C1S" /bond_type="disulfide" Region 293..355 /gene="C1S" /region_name="Domain'! /note="SUSH11.”

Bond bond(294,341)7gene="C1S” /bond_type=”disulfide" 67

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 294 /gene="C1S" /region_name=“Conflicf /note=“C -> K (IN REF. 6)."

Bond bond(321,354) /gene="C1S" /bond_type="disulfide“

Region 358..422 /gene="C1 S”7region_name="Domain" /noto="SUSHI 2."

Bond bond(359,403) /gene="C1 S" /bond_type="disulfide"

Bond bond(386,421) /gene="C1 S" /bond_type="disulfide”

Site 406 /gene="C1S* /site_type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...)." Bond bond(425,549) /gene="C1S" /bond_type="disuiriden /note="INTERCHAIN.’ Region 438..688 /gene=“C1S" /region_name-‘Mature Chain" /note="COMPLEMENT C1S LIGHT CHAIN." Region 438..688 /gene="C1S" /region_name="Domain" /note="SERINE PROTEASE."

Site 475 /gene="C1S" /site_type="active” /note="CHARGE RELAY SYSTEM." Region 513 /gene="C1S" /region name="Conflict" /note='G -> GG (IN REF. 5)."

Site 529 /gene="C1S" /sitejype=?’active" /note="CHARGE RELAY SYSTEM." Region 573 /gene="C1S" /region_name=*Conflicf /note="T-> A (IN REF. 7)"

Bond bond(595,618) /gene="C1S" /bond_type="disulfide"

Bond bond(628,659) /gene="C1S" /bond_typé="disulfiden Site 632 /gene="C1S” /site_type="active" /note="CHARGE RELAY SYSTEM." Region 645..646 /gene="C1 S" /region name="Conflict" /note="TK -> GR (IN REF. 7)." ' ORIGIN 1 mwcivlfsll awvyaeptmy geilspnypq aypseveksw dievpegygi hlyfthldie 61 Isencaydsv qiisgdteeg rlcgqrssnn phspiveefq vpynklqvif ksdfsneerf 121 tgfaayyvat dinectdfvd vpcshfcnnf iggyfcscpp eyflhddmkn cgvncsgdvf 181 taligelasp nypkpypens rceyqirlek gfq wvtlrr edfdveaads agncldslvf 241 vagdrqfgpy cghgfpgpln ietksnaldi ifqtdltgqk kgwklryhgd pmpcpkedtp . 301 nsvwepakak yvfrdwqit cldgfeweg rvgatsfyst cqsngkwsns klkcqpvdcg 361 ipesiengkv edpestlfgs virytceepy yymengggge yhcagngswv nevlgpelpk 421 cvpvcgvpre pfeekqriig gsdadiknfp wqvffdnpwa ggalineywv Itaahwegn 481 reptmyvgst svqtsrlaks kmltpehvfi hpgwkllevp egrtnfdndi alvrlkdpvk 541 mgptvspicl pgtssdynlm dgdlglisgwgrtekrdrav rlkaarlpva plrkckevkv 601 ekptadaeay vftpnmicag gekgmdsckg dsggafavqd pndktkfyaa glvswgpqcg 661 tyglytrvkn yvdwimktmq enstpred SEQ ID NO: 7 NP_036204 complement component 1, q subcomponent, receptor 1; complement component C1 q receptor [Homo sapiensj gi|6912282lref|NP_036204.1 {[6912282] source 1..652 /organism~"Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome=M20" /map="20p11-21"

Protein 1.652 /product=”complement component 1, q subcomponent, receptor Γ /note="complement component C1q receptor"

Region 32..130 /region_name="smart00034, CLECT, C-type léctin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD); Many of these domains function as calcium-dependent carbohydrate binding modules"

Region 47..128/region_name=”pfam00059, lectin_c, Lectin C-type domain. This family includes both long and short form C-type"

Region 385..426 /region_name="smart00179, EGF CA, Calcium-binding EGF-like domain" CDS 1.652 /gene="C1QR1" /coded_by="NM_012072.2:149..2107" /note-'dq/MBL/SPA receptor" /db_xref="LocuslD:229l8“ /db_xref="MIM:120577" ORIGIN 1 matsmgllll llllltqpga gtgadteaw cvgtacytah sgklsaaeaq nhcnqnggnl 61 atvkskeeaq hvqrvlaqll rreaaltarm skfwiglqre kgkcldpslp Ikgfswvggg 121 edtpysnwhk elmsciskr cvsllldlsq pllpnrlpkw segpcgspgs pgsniegfvc 68

68 ΕΡ 1 539 964 /PT 181 kfsfkgmcrp lalggpgqvt yttpfqltss sieavpfasa anvacgegdk detqshyflc 241 kekapdvfdwgssgplcvsp kygcnfnngg chqdcfeggd gsflcgcrpg frllddlvtc '301 asrnpcsssp crggatcvlg phgknytcrc pqgyqldssq Idcvdvdecq dspcaqecvn 361 tpggfrcecw vgyepggpge gacqdvdeca Igrspcaqgc tntdgsfhcs ceegyvlage 421 dgtqcqdvde cvgpggplcd slcfntqgsf hcgclpgwvl apngvsctmg pvslgppsgp 481 pdeedkgeke gstvpraata sptrgpegtp katpttsrps Issdapitsa plkmlapsgs 541 sgvwrepsih hataasgpqe paggdssvat qnndgtdgqk lllfyilgtv vaillllaia 601 Igllvyrkrr akreekkekk pqnaadsysw vperaesram enqysptpgt dc SEQ ID NO: 8 NP_000233 soluble mannose-binding lectin precursor, mannose-binding lectin; mannose binding protein; Mannose-binding lectin 2, soluble (opsonic defect) [Homo sapiens] gi|4557739|ref|NP_000233.1|[4557739] sig_peptide 1..20 mat_peptide 21..248 /product="soluble mannose-binding lectin" variation 54 /allele=“D" /allele=‘G“ /db_xref=”dbSN P:1800450" variation 57 /allele="E" /altele="G" /db_xref="dbSNP:1800451"

Region 134..245 /region_name="smart00034, CLECT, C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD); Many of these domains function as calcium-dependent carbohydrate binding modules"

Region 144..246 /region_name="pfam00059, lectin_c, Lectin C-type domain. This family includes both long and short forni C-type” CDS 1..248 /gene="MBL2" /coded_by=HNM_000242.1:66..812" /db_xref=“Locusl D:4153" /db_xref="MIM:154545” ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatpmaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 9 P11226 Mannose-binding protein C precursor (MBP-C) (MBP1) (Mannan-binding protein) (Mannose-binding lectin) gi|126676|sp|P11226|MABC_HUMAN[126676] source 1 ..248 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606” gene 1 ..248 /gene=”MBL2" /note="MBL"

Protein 1..248/gene=nMBL2"/product="Mannose-binding protein C precursor" ' Region 1.. 20 /gene="MBL2" /region_name="Signal"

Region 21..248 /gene="MBL2" /region_name="Máture chain" /note="MANNOSE-BINDING PROTEIN C." Region 21..41 /gene="MBL2" /region_name="Domain" /note="CVS-RICH."

Region 24 /gene="MBL2” /region_name="Varianr /note="T -> A (IN CHINESE). /FTId=VAR_013294."

Region 42..99 /gene='MBL2" /region_name=nDomain" /note="COLLAGEN-LIKE." Site 47/gene-’MBL2"/site_type="hydroxylationw ·

Region 52 /gene="MBL2" /region_name="Variant" /note="R -> C (IN 0.05% OF EUROPEAN AND AFRICAN POPULATIONS). /FTId=VAR_008543."

Region 54 /gene="MBL2" /region_name="Variant" /note="G -> D (IN CAUCASÍAN AND CHINESE POPULATIONS). /FTId=VAR_004182."

Region 57 /gene="MBL2" /region_name=,lVariant" /note:="G -> E (IN WEST AFRICAN POPULATION)./FTId=VAR_004183." 69

69 ΕΡ 1 539 964 /PT

Site 73 /gene="MBL2" /site_type="hydroxylation"

Site 797gene=“MBL2" /site_type="hydroxylation"

Site 82 /gene="MBL2" /site_type="hydroxylation1'

Site 88/gene="MBL2" /site_type="hydroxylation“

Region 109 /gene="MBL2" /regionjiame="Hydrogen bonded turn"

Region 110.129 /gene-'MBL2" /region_name="Helicaf region"

Region 130 /gene="MBL2" /region_name="Hydrogen bonded turn"

Region 132..T34 /gene="MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 135..136 /gene="MBL2" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 137..147 /gene="MBL2"/region_name="Beta-strand region"

Region 148..157 /gene="MBL2"/region_name="Helical region"

Region 153..246 /gene=’MBL2" /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN (SHORTFORM)."

Bond bond(155,244)/gene="MBL2" /bond_type="disulfide"

Region 158..159 /gene="MBL2" /region_name-’Hydrogen bonded tum"

Region 161..162 /gene="MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 168..177 /gene="MBL2" /region_name="Helical region"

Region 182.. 187 /gene="MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 192..193 /gene-'MBL2" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 196..197 /gene="MBL2" /region name="Beta-strand region"

Region 198..199 /gene=”MBL2" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 202 /gene-'MBL2" /region_name=”Beta-strand region"

Region 208 /gene-'MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 210..211 /gene="MBL2" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 216..218 /gene="MBL2" /règion_name="Helical region"

Bond bond(222,236) /gene="MBL2" /bond_type="disulfide"

Region 222!.225 /gene=”MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 227..228 /gene="MBL2” /region_name="Hydrogen bonded turn"

Region 231.234 /gene="MBL2" /region_name="Beta-strand region"

Region 236..237 /gene="MBL2" /region_name="Hydrogen bonded tum"

Region 239..248 /gene="MBL2" /region_name="Beta-strand region" ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllknqq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 10 Q9ET61 Complementcomponent C1q receptor precursor (Complement component 1, q subcomponent, receptor 1) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBL/SPA receptor) (CD93 antigen) (Cell surface antigen AA4) gi|21541989|sp|Q9ET61 |CD93_RAT[21541989] source 1,643 /organism="Rattus norvegicus" /db_xref="taxon: 10116" gene 1.643 /gene="Ç1QR1" /note="CD93; C1QRP2” .

Protein 1.643 /gene=”C1QRr /product="Complement component C1q receptor precursor"

Region 1.23 /gene="C1QR1" /region_name-'Signal" /note="POTENTiAL."

Region 24..643 /gene="C1QR1" /region_name="Mature Chain” . /note="COMPLEMENT COMPONENT C1Q RECEPTOR."

Region 24..571 /gene="C1QRr /region_name="Domain" /note="EXTRACELLULAR (POTENTIAL)."

Region 31.173 /gene-'C1QRr /region_name="Domain" /note="C-TYPE LECTIN." 70

70 ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 257..298 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note="EGF-LIKE 1." Bond bond(261,272) /gene="C1QRr /bond_type="disulfide" /note-'BY SIMILARITY."

Bond bond(268,282) /gene="C1QR1" /bond type=”disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(284,297) /gene=,,C1QRr /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Region 299..341 /gene="C1QR1" /region_name-'Domain" /note="EGF-LIKE 2.” Bond bond(303,314) /gene="C1 QR1" /bond type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(308,325) /gene=,'C1QR1" /bond_type="disiilfide" /note="BY SIMILARITY."

Site 322 /gene-'C1QR1" /site type="glycosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Bond bond(327t340) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Region 342..381 /gene="C1QRr/region_name="Domain"/note=”EGF-LIKE 3, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(346,355) /gene="C1QR1" /bond type="disulftde‘ /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(351,364) /gene="C1QR1“ /bond_type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(366,380) /gene="C1QR1" /bond type="disulfide" /note=”BY SIMILARITY."

Region 382..423 /gene="C1QR1" /region_name="Domain" /note=*EGF-LlkE 4, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(386,397) /gene=”C1QRr /bond_type="disulfide" /note=“BY SIMILARITY.”

Bond bond(393,406) /gene="ClQRT' /bond_type="disulfide” /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(408,422) /gene=’,C1QR1"/bondJype="disuffide"/note="BY SIMILARITY."

Region 417 /gene="C1QRr /region_name="Conflic(" /note="E -> K (IN REF. 2)." Region 424..462 /gene="C1QR1" /region_name="Domain” /note=”EGF-LIKE 5, CALCIUM-BINDING (POTENTIAL)."

Bond bond(428,437) /gene="C1QR1" /bond_tvDe="disulfiden /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(433,446) /gene=''C1QR1n /bond type="disulfide" /note="BY SIMILARITY."

Bond bond(448,461) /gene="C1QR1" /bond_type="disulfide’' /note="BY SIMILARITY."

Site 498 /gene="C1QRr /site type="glyoosylation" /note="N-LINKED (GLCNAC...) (POTENTIAL)."

Region 572..592 /gene="C1QR1" /regíon_name="Transmembrane region" /note="POTENTIAL."

Region 593..643/gene=”C1QRr/region name="Domain" /note="CYTOPLASMIC (POTENTIAL)." , ORIGIN1 mvtstgllll Igllgqlwag aaadseawc egtacytahw gklsaaeaqh rcnenggnla 61 tvkseeearh vqealaqllk tkapsetkig kfwiglqrek gkctyhdlpm kgfswvggge 121 dttysnwyka skssciskrc vslildlslk phpshlpkwh espcgtpdap gnsiegflck 181 fnfkgmcspl alggpgqlty ttpfqattss Ikavpfasva nwcgdeaes ktnyylcket 241 tagvfhwgss gplcvspkfg csfnnggcqq dcfeggdgsf rcgcrpgfrl Iddlvtcasr 71

ΕΡ 1 539 964 /PT 301 npcssnpctg ggmchsvpls enytchcprg yqldssqvhc vdidecedsp cdqecintpg 361 gfhcecwvgy qssgskeeac edvdectaay spcaqgctnt dgsfycscke gyimsgedst 421 qcedidedg npcdtlcint dgsfrcgcpa gfelapngvs ctrgsmfsel.parppqkedk 481 gdgkestvpl tempgslngs kdvsnraqttdlsiqsdsstasvpleievs seasdvwldl 541 gtylpttsgh sqpthedsvp ahsdsdtdgq klllfyilgt waislllal alglliylkr 601 kakkeeikek kaqnaadsys wiperaesra penqysptpg tdc SEQID NO: 11 NP_006601 mannan-binding lectin serine protease 2, isoform 1 precursor; MBL-associatad plasma protein of 19 kD; small MBL-associated protein [Homo sapiens] gi|21264363|ref|NP_006601,2|[21264363] sig_peptide 1 ..15 mat_peptide 16..444 /product="mannan-binding lectin serine protease 2, isoform 1, Chain A”

Region 28..136 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB” /db_xref="CDD:smart00042"

Region 28..134 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 138..180/region name=“Calcium-binding EGF-like domain" /note="EGF_CA" /db_xref="CDD:smart00179" variation 155 /allele=“H" /allele="R" /db_xref="dbSNP:2273343"

Region 184..295 /region_name=“Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note=’’CUB" /db_xref="CDD:smart00042"

Region 184..293 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD;pfam00431 ”

Region 300..361 /region_name="Domain abundant in complement control proteins" /note="CCP,7db_xref=,'CDD:smart00032”

Region 300..361 /region_name="Sushi domain (SCR repeat)" /note-'sushi". /db_xref="CDD:pfam00084"

Region 366..430 /region_name="Domain abundant in complement control proteins" /note="CCP" /db _xref="CDD:smart00032n

Region 366..430 /region_name-'Sushi domain (SCR repeat)" /note="sushi" /db_xref="CDD:pfam00084" variation 377 /allele="A" /allele=”V" /db_xref=’dbSNP:2273346"

Region 444..679 /region_name="Trypsin-like serine protease" /note="Tryp_SPc" /db_xref="CDD:smart00020" mat_peptide 445..686 /product="mannan-binding lectin serine protease 2, isoform 1, chain B“

Region 445..679 /region_name="Trypsin“ /note="trypsin" /db xref-'CDD:pfam00089" CDS 1..686/gene="MASP2"/coded_by="NM_006610.2;22..2082" /db_xref="LocuslD:10747" /db_xref="MIM:605102" ORIGIN1 mrlltllgll cgsvatplgp kwpepvfgrl aspgfpgeya ndqerrwtlt appgydrly 61 fthfdlelsh Iceydfvkls sgakvlatlc gqestdtera pgkdtfyslg sslditfrsd 121 ysnekpftgf eafyaaedid ecqvapgeap tcdhhchnhl ggfycscrag yvlhmkrtc 181 salcsgqvft qrsgelsspe yprpypklss ctysisleeg fsvildfves fdvethpetl 241 cpydflkiqt dreehgpfcg ktlphrietk sntvtitfvt desgdhtgwk ihytstaqpc 301 pypmappngh vspvqakyil kdsfsifcet gyellqghlp Iksftavcqk dgswdrpmpa 361 csivdcgppd dlpsgrveyi tgpgvttyka viqysceetf ytmkvndgky vceadgfwts 421 skgekslpvc epvcglsart tggriyggqk akpgdfpwqv lilggttaag allydnwvlt 481 aahavyeqkh dasaldirmg tlkrlsphyt qawseavfih egythdagfd ndialiklnn 541 kwinsnitp iclprkeaes fmrtddigta sgwgltqrgf lamlmyvdi pivdhqkcta 601 ayekppyprg svtanmlcag lesggkdscrgdsggalvfl dseterwfvg givswgsmnc 72

ΕΡ 1 539 964 /PT 661 geagqygvyt kvinyipwie niisdf SEQ ID NO: 12 NP_631947 mannan-binding lectin serine protease 2, isoform 2 precursor; MBL-associated plasma protein òf 19 kD; small MBL-associated protein [Homo sapiens] gi|21264361 |ref]NP_631947.11[21264361] sig_peptide 1..15 mat_peptide 16..185 /product="mannan-binding lectin serine protease 2, isoform 2” Region 28..136 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB" /db_xref="CDD:smart00042"

Region 28..134 /region_name="CUB domain” /note=”CUB’ /db_xref="CDD:pfam00431 ”

Region 138..180/region_name="Calcium-binding EGF*like domain" /note="EGF_CA" /db_xref="CDD:smart00179" variation 155/allele=*H" /allele=BR" /db_xref="dbSNP:2273343" CDS 1..185/gene="MASP2" /coded_by="NM_139208.1:22„579" /db_xref="LocuslD:10747"/db_xref="MIM:605102“ ORIGIN.1 mrtltllgll cgsvatplgp kwpepvfgrl aspgfpgeya ndqerrwtlt appgyrtrly 61 fthfdlelsh Iceydfvkls sgakvlatlc gqestdtera pgkdtfyslg sslditfrsd 121 ysnekpftgf eafyaaedid ecqvapgeap tcdhhchnhl ggfycscrag yvlhrnkrtc 181 seqsl SEQ ID NO: Í3 NP_624302 mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 2. precursor; protease, serine, 5 (mamose-binding protein-assodated); manan-binding lectin serine protease-1; Ra-reactive factor serine protease p100 [Homo sapiens] gi|21264359|ref|NP_624302.11[21264359] sig_peptide 1..19 matjDeptide 20..445 /product=”mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 2, Chain A" variation 21 /allele=T /allele=nT' /db_xref="dbSNP:1062049"

Region 23..138 /region_name="Domain first found in Clr, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB" /db_xref="CDD:smart00042"

Region 23..135 /region_name=“CUB domain" /note=".CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 139..181 /region_name="Calcium-binding EGF-like domain" /note="EGF_CA" /db_xref=”CDD:smart00179"

Region 185..294 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 190..296 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein.” /note="CUB” /db xref="CDD:smart00042" variation 235 /allele="Q" /allefè="E" /db_xref="dbSNP;3203210'' variation 258 /allele="P" /allele="A" /db_xref="dbSNP;866085"

Region 301-362 /region_name="Domain abundant in çomplement control proteins" /note="CCP"/db_xref="CDD:smart00032”

Region 301-362 /region_name="Sushi domain (SCR repeat)" /note-'sushi" /db_xref-'CDD:pfam00084"

Region 367..432 /region_name="Domain abundant in çomplement control proteins" /note=”CCP" /db_xref="CDD:smart00032"

Region 367-432 /region_name="Sushi domain (SCR repeat)" /note="sushi" /db_xref="CDD:pfam00084" mat_peptide 446-728 /product-'mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 2, chain B" 73

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 449..711 /region jiame="Trypsin-like serine protease" /note-TrypJSPc" /db_xref-"CDD:smartOOÕ20" Region 450..711 /regionname="Trypsin" /note="trypsin" /db_xref="CDD:pfam00089" variation 616 /allele="A" /allele="V" /db_xref="dbSNP:2461280"

Region 661..703/region jiame=Blmmunoglobulin A1 protease"/note=“IGAr /db_xref="CDD:pfam02395" CDS 1..728/gene="MASPr/coded_by="NM 139125.1:51..2237" /d b_xref-' Locus ID:5648" /db_xref="M!M:600521" ORIGIN 1 mrwlllyyal cfslskasah tvelnnmfgq iqspgypdsy psdsevtwni tvpdgfrikl 61 yfmhfnless ylceydyvkv etedqvlatf cgrettdteq tpgqewlsp gsfmsitfrs 121 dfsneerftg fdahymavdv deckeredee Iscdhychny iggyyescrf gyilhtdnrt 181 crvecsdnlf tqrtgvitsp dfpnpypkss eclytielee gfmvnlqfed ifdiedhpev 241 pcpydyikik vgpkvlgpfc gekapepist qshsvlilfh sdnsgenrgw rlsyraagne 301 cpelqppvhg kiepsqakyf fkdqvlvscd tgykvlkdnv emdtfqiecl kdgtwsnkip . 361 tckivdcrap gelehglitf strnnlttyk seikyscqep yykminnntg iytcsaqgvw 421 mnkvlgrslp tdpecgqps rslpslvkri iggmaepgl fpwqaliwe dtsrvpndkw 481 fgsgallsas wiltaahvlr sqrrdttvip vskehvtvyl glhdvrdksg avnssaarw 541 Ihpdfniqny nhdialvqlq epvpigphvm pvclprlepe gpaphmlglv agwgisnpnv 6Ò1 tvdeiissgt rtlsdvlqyv klpwphaec ktsyesrsgn ysvtenmfca gyyeggkdtc 661 Igdsggafvi fddlsqrww qglvswggpe ecgskqvygv ytkvsnyvdw vweqmglpqs 721 wepqver SEQ ID NO: 14 NP_001870 mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 1, precursor; protease, serine, 5 (mannose-binding protein-associated); manan-binding lectin serine protease-1; Ra-réactive factor serine protease p100 [Homo sapiens] gi|21264357|ref|NP_001870.3|[212643571 sig_peptide 1..19 mat_peptide 20..448 /product="mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 1, chain A" variation 21 /allele-'Γ/allele='T’/db_xref="dbSNP:1062049”

Region 23..138 /region_name="Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein." /note="CUB" /db_xref="CDD:smart00042"

Region 23.:135 /region_name="CUB domain" /note="CUB” /db_xref="CDD:pfam00431"

Region 139..181 /region name="Calcium-binding EGF-like domain" /note=“EGF_CA" /db_xrêf="CDD:smart00179'

Region 185..294 /region_name="CUB domain" /note="CUB" /db_xref="CDD:pfam00431n

Region 190..296/region_name-'Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein."7note="CUB” /db_xref="CDD:smart00042" variation 235 /allele="Q" /allele=nE" /db_xref="dbSNP:3203210" variation 258 /allele="P" /allele="A" /db_xref="dbSNP:866085"

Region 301..362 /region name="Domain abundant in complement control proteins" /note="CCP" /db_xref="CDD:smart00032"

Region 301..362 /region_name="Sushi domain (SCR repeat)" /note="sushi” /db_xref="cpp:pfam00084"

Region 367..432/region_name-'Domain abundant in complement control proteins" /note=”CCP" /db_xref="CDD:smart00032"

Region 367. 432 /region_name="Sushi domain (SCR repeat)" /note="sushi" /db_xref=”CDD:pfam00084" 74

ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 448..691 /region_name='Trypsin-like serine protease" /note="Tryp_SPc" /db_xref="CDD:smart00020” mat_peplide 449-699 /product="mannan-binding lectin serine protease 1, isoform 1, chain B*

Region 449..691 /region_náme=’Trypsin" /note="trypsin” /db_xref=”CDD:pfam00089" ·

Region 644..675/region_name="lmmunoglobulin A1 protease" /note="IGA1" /db_xref="CDD:pfam02395" CDS 1..699 /gene="MASP1" /coded_by="NM_001879.3:51 ..2150" /db_xref="LocuslD:5648“ /db_xref="MI M.600521" ORIGIN 1 mrwlllyyal cfslskasah tvelnnmfgq iqspgypdsy psdsevtwni tvpdgfrikl 61. yfmhfnless ylceydyvkv etedqvlatf cgrettdteq tpgqewlsp gsfmsitfrs 121 dfsneerftg fdahymavdv deckeredee Iscdhychny iggyycscrf gyilhtdnrt 181 civecsdnlf tqrtgvitsp dfpnpypkss eclytielee gfmvnlqfed ifdiedhpev 241 pcpydyikik vgpkvlgpfc gekapepist qshsvlilfh sdnsgenrgw rlsyraagne 301 cpeiqppvhg kiepsqakyf fkdqvlvscd tgykvlkdnv emdtfqiecl kdgtwsnkip 361 tckivdcrap gelehglitf strnnlttyk seikyscqep yykmlnnntg Iytcsaqgvw 421 mnkvlgrslp tclpvcglpk fsrklmarif ngrpaqkgtt pwiamlshln gqpfcggsll 481 gsswivtaah clhqsldped ptlrdsdlls psdfkiilgk hwrlrsdene qhlgvkhttl 541 hpqydpntfe ndvalvelle spvlnafvmp iclpegpqqe gamvivsgwg kqflqrfpet 601 Imeieipivd hstcqkayap Ikkkvtrdmi cagekeggkd acagdsggpm vtlnrergqw 661 ylygtvswgd dcgkkdrygv ysyihhnkdw iqrvtgvrn SEQIDNO: 15 XP_122683 similar to mannose binding lectin, liver (A) [Mus musculus] gi|20872845|ref|XP_122683.1 ([20872845] source 1..239 /organism="Mus musculus" /strain=”C57BL/6J" /db xref="taxon:10090" /chromosome="14"

Protein 1..239 /product="similar to mannose binding lectin, liver (A)"

Region 126..236 /region_name=nC-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECr /db_xref="CDD:smart00034"

Region 135..237 /region_name-lectin C-type domain"/note="lectin c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS 1-239 /gene="MbHu /coded_by="XMJ22683.1:10..729" /db__xref="LocuslD:17194"/db_xref="MGD:96923" ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr xxxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqevat giaflgitde 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO:16 AAM21196 C-type mannose-binding lectin [Oncorhynchus mykiss] gi|20385163|gb|AAM21196.1 |AF363271 _1 [20385163] source 1.. 185 /organism="Oncorhynchus mykiss" /db_xref="taxon;8022”

Protein 1 „185 /product="C-type mannose-binding lectin" CDS 1-185/gene="MBL" /coded_by="AF363271.1:25-582" ORIGIN 1 meklaillll sasialgdan Itqllglepl Iktkveqttp eaqveavqeg ikegscpsdw 61 ytygshcfkf vsiqqsfvds eqnclalggn lasvhslley qfmqaltkda nghlhstwlg 121 gfdaikegtw mwsdgsrfdy tnwdtdepnn agegedclhm naasaklwfd vpcewkfasl 181 csrrm 75

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 17 AAD45377 mannose-binding lectin [Sus scrofa] gi|5566370|gb|MD45377.1 |AF164576_1 [5566370] source 1..240 /organism="Sus scrofa" /db_xref=”taxon:9823" /tissue_type="liver* Protein 1 ..240 /product="mannose-binding lectin" CDS 1 ..240 /coded_by=”AF164576.1:1. .723" ORIGIN 1 mslfpslhll llivmtasht etencediqn tclviscdsp ginglpgkdg Idgakgekge 61 pgqgliglqg Ipgmvgpqgs pgipglpglk gqkgdsgidp gnslanlrse Idnikkwlif 121 aqgkqvgkkl yltngkkmsf ngvkalcaqf qasvatptns renqaiqela gteaflgitd 181 eytegqfvdl tgkrvryqnw ndgepnnads aehcveilkd gkwndifcss qlsavcefpa SEQ ID NO: 18 NP_034905 mannose binding lectin, liver (A) [Mus musculus] gi|6754654|ref|NP_034905.1|[6754654] source 1.239 /organism-'Mus musculus" /db_xref="taxon: 10090" /chromosome="14" /map="14 15.0 cM"

Protein 1.239/product=”mannose binding lectin, liver (A)" misc_feature 19..239 /partial /note="mature protein based on homology to rat MPB- A"

Region 126..236 /region jiame="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note=’CLECT" /db_xref="CDD:smart00034"

Region 135..237 /region_name=”Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db xref-’CDD:pfam00059" CDS 1.239 /gene="Mbl1" /coded_by="NMjp10775.1:121 ..840" /db_xref="LocuslD:17194" /db_xref="MGD:96923" - ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt csviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirílkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqevat giaflgitde . 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO: 19 NP_034906 mannose binding lectin, serum (C) [Mus musculus] gi|6754656|ref|NP_034906.11[6754656] source 1.244 /organism-'Mus musculus" /strain="BALB/c" /sub_species="domesticus" /db_xref="taxon:í0090" /chromosome="19" /mapa"19 25.0 cM" /clone="a10" /tissue_type="liver" /clone_lib="lambda gt10"

Protein 1.244/product="mannose binding lectin, serum (C)" sig_peptide 1.18

Region 120..241 /region_name="C-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECT" /db_xref="CDD:smart00034"

Region 140..242 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db xref-"CDD:pfam00059" CDS 1.244 /gene="Mbl2"/coded_by="NM_010776.1:177..911" /note="polysaccharide-binding component of RaRF; sequence similarity to mannose-bindjng proteins" /db_xref-’LocuslD:17195" /db_xref="MGD:96924" ORIGIN 1 msiftsflll cwtwyaet Itegvqnscp wtcsspgln gfpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralm 121 wvlfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkal csefqgsvat prnaeensai qkvakdiayt 76

ΕΡ 1 539 964 /PT 181 gitdvrvegs fedítgnrvrytnwndgepn ntgdgedcw ilgngkwndv pcsdsflaic 241 efsd SEQID NO: 20 ML14428 dendrític cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin [Macaca nemestrina] gi|16118455|gb|AAL14428.1 |AF343727_1 [16118455] source 1.381 /organism="Macaca nemestrina" /db_xref="taxon:9545" /cell_type="peripheral blood-derived dendrític cells"

Protein 1.381 /product="dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin" /name="membrane-associated mannose bínding lectin" CDS 1.381 /coded_by=”AF343727.1:1.1146" /note="DC-SIGN" ORIGIN 1 msdskeprlq qldlleeeql ggvgfrqtrg yksiagclgh gplvlqllsf tllagllvqv 61 skvpsslsqg qskqdaiyqn Itqlkvavse Isekskqqei yqeltrlkaa vgelpekskq 121 qeiyeeltri raavgelpek sklqeiyqel trlkaavgel pekskqqeiy qelsrikaav 181 gdlpekskqq elyqkltqlk aavdglpdrs kqqeiyqell qlkaaverlc hpcpwewtff 241 qgncyfmsns qmwhdsita cqevgaqlw iksaeeqnfl qlqssrsnrf twmglsdlnh 301 egtwqwvdgs pllpsfkqyw nkgepnnvge edcaefsgng wnddkcnlak fwickksaas 361 csgdeerlls papttpnppp a SEQ ID NO: 21 AAF63470 mannose binding-like lectin precursor [Carassius auratus] gi|7542474|gb| AAF63470.11AF227739J [7542474] source 1.246 /organism=''Carassius auratus" /db_xref-'taxon:7957" /tissue_type="Hver"'

Protein <1 ..246 /product="mannose! binding-like lectin precursor" /name-'collectin" sig_peptide <1.13

Region 14..25/region_name="N-temninal segment"

Region 26..93 /region_name="collagen-like structure"

Region 60..63 /region_name="break in collagen structure” Region 94..124 /region_name="neck region"

Region 125..246 /region_name="carbohydrate recognition domain" /note="CRD" CDS 1.246 /gene="MBl? /coded_by="AF227739.1:<1..742" /note=”collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohvdrate spetíficity for galactose" ORIGIN 1 llllqfalql Idgaepqnln cpayggvpgt pghnglpgrd grdgkdgaig pkgekgesgv 61 svqgppgkag ppgtagekge rgpsgpqgsp gsesvleslk seiqqlkaki atfekvssvc 121 hfrkvgqkyy itdgwgnfd qglkscmefg gtmvsprtsa enqallklw ssglgskkpy 181 igvtdrkteg qfvdtegkql tftnwgpgqp ddykglqdcg viedtglwdd ggcgdirpim 241 ceidik SEQ ID NO: 22 AAF63469 mannose binding-like lectin precursor [Danio rerio] gi|7542472|gb|AAF63469.1|AF227738_1[7542472] siq peptide 1 ..23 mat_peptide 24..251 /product="mannose binding-like lectin’

Region 24..36 /region_name="N-terminal segment"

Region 37..101 /region_name="collagen-like structure"

Region 71.74 /region_name="break in collagen structure"

Region 102. .132 /region_name="neck region" 77

77 ΕΡ 1 539 964 /PT

Region 133..251 /region_name="carbohydrate recognition domain" /note="CRDM CDS 1-251 /gene="mbr‘ /coded_by=,,AF227738.1:68..823" /note="collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predioted carbohydrate specificity for galactose” ORIGIN 1 mallklflga llllqlvlql magaadpqsl ncpayagvpg tpghnglpgr dgrvgrdgan 61 gpkgekgepg vnvqgppgka gppgpagakg ergpsglpgq dcmsdslkse Iqklsdkial 121 iekwnfktf kkvgqkyyvt ddveetfdkg mqycssngga Ivlprtleen allkvfvssa 181 fkrlfiritd rekegefvdt drkkltftnw gpnqpdnykg aqdcgaiads glwddvscds 241 lypiiceiei k SEQ ID NO: 23 AAF63468 mannose binding-like lectin precursor [Cyprinus carpio] gi|7542470|gb|AAF63468.11AF227737_1 [7542470] sig_peptide 1..23 mat_peptide 24..256 /product=”mannose binding-like lectin"

Region 24..35/region_name=”N-terminaÍ segment"

Region 36..103/region_name=”collagen-like staicture"

Region 70..73 /region_name="break in collagen staicture"

Region 104..134 /region_name=“neck region"

Region 135..256/region_name=”carbohydrate recognition domain” /note="CRD" CDS 1 ..256 /gene="MBL" /coded_by="AF227737.1:67..837" /note="collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose" ORIGIN 1 malfklflgt llllqfalql Idgaepqnln cpayggvpgt pghnglpgrd grdgkdgaig 61 pkgekgesgv svqgppgkag ppgpagekge rgptgsqgsp gsesvleslk seiqqlkaki 121 atfekvasvg hfrqvgqkyy itdgwgtfd qglkfckdfg gtmvfprtsa enqallklw 181 ssglsskkpy igvtdreteg rfvntegkql tftnwgpgqp ddykglqdcg viedsglwdd 241 gscgdirpim ceidnk SEQ ID NO: 24 AAF21018 mannose-binding lectin 2 [Sus scrofa] gi|6644342|gb|AAF21018Í1 |AF208528_1 [6644342] source 1..31 /organism-'Sus scrofa" /db_xref="taxon:9823" /chromosome="14" /map="between S0007 and Sw210" Protein <1..>31 /product="mannose-binding lectin 2" /name="MBL2" CDS 1..31 /gene="MBL2" /coded_by="join(AF208528.1:<1..25,AF208528.1:703..>771)" ORIGIN 1 tkgékgepgpgfrgsqgppgkmgppgniget SEQ ID NO: 25 AAK30298 mannose-binding lectin precursor protein [Gallus gallus] gi|13561409|gb|AAK30298.11[13561409] sig_peptide 1..21 mat_peptide 22..254 /product="mannose-binding lectin protein" . Region 22..46 /region_name-'N-terminal segment"

Region 47..102 /regipn_name="collagen-like"

Region 66 /region_nàme="break in collagen-like structure"

Region 103..139/region_name-’neck region"

Region 140..254 /region„name="carbohydrate recognifion domain; CRD” CDS 1.254 /coded_by-AF231714.1:242..1006" 78

ΕΡ 1 539 964 /PT ORIGIN 1 mtllqpfsal llclslmmat sllttdkpee kmyscpiiqc sapavnglpg rdgrdgpkge 61 kgdpgeglrg Iqglpgkagp qglkgevgpq gekgqkgerg iwtddlhrq itdleakirv 121 leddlsrykk alslkdwnv gkkmfvstgk kynfekgksl cakagsvlas pmeaental 181 kdlidpssqa yigisdaqte grfmylsggp Itysnwkpge pnnhknedca víedsgkwnd 241 Idcsnsnifi icei SEQ ID NO: 26 LNMSMC mannose-binding lectin C precursor - mouse gÍ|7428747|pir||LNMSMC[7428747] FEATURES Location/Qualifiers source 1 „244/organism="Mus musculus” /db_xref="taxon:10090"

Protein 1..244 /product="mannose-binding lectin C precursor” /note="Ra-reactive factor P28a"

Region 1..18 /region_name="domain" /note-'signal sequence" •Region 19..244 /region_name=”product" /note="mannose-binding lectin C" Bond bond(29)7bond_type="disulfide" /note=Hinterchain"

Bond bond(34) /bond_type=“disulfide" /note="interchain"

Region 38..94 /region_name=,,region,, /note="collagen-like"

Site 69 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Region 124..240 /region_name="domain'' /note=”C-type lectin homology #label LCH" ORIGIN 1 msiftsflll cwtwyaet Itegvqnscp wtcsspgln gfpgkdgrdg akgekgepgq 61 glrglqgppg kvgptgppgn pglkgavgpk gdrgdraefd tseidseiaa Irselralrn 121 wvlfslsekv gkkyfvssvk kmsldrvkal csefqgsvat pmaeensai qkvakdiayl 181 gitdvrvegs fedltgnrvr ytnwndgepn ntgdgedcw ilgngkwndv pcsdsflaic 241 efsd SEQ ID NO:27 LNMSMA mannose-binding lectin A precursor - mouse gi|625320|pir||LNMSMA[625320] FEATURES Location/Qualifiers source 1 ..239 /organism-'Mus musculus" /db_xref="taxon: 10090"

Protein 1..239 /product="mannose-binding lectin A precursor" /note=”Ra-reactive factor P28b; sernm mannan-binding protein"

Region 1..17 /region_name="domain“ /note="signal sequence"

Region 18..238 /region_name="product" /note="mannose-binding lectin A" Region 36..88 /region_name=”region" /note="collagen-like"

Region 119..235 /region name="domaín" /note=”C-type lectin homology #label LCH" ORIGIN 1 mlllpllpvl Icwsvsssg sqtcedtlkt psviacgrdg rdgpkgekge pgqglrglqg 61 ppgklgppgs vgspgspgpk gqkgdhgdnr aieeklanme aeirilkskl qltnklhafs 121 mgkksgkklf vtnhekmpfs kvkslctelq gtvaipmae enkaiqevat giaflgitde 181 ategqfmyvt ggrltysnwk kdepnnhgsg edcviildng Iwndiscqas fkavcefpa SEQ ID NO: 28 LNRtMA mannose-binding lectin A precursor - rat gi|71975|pir||LNRTMA[71975] FEATURES Location/Qualifiers source 1.238 /organism-’Rattus norvegicus" . /db_xref="taxon: 10116” 79

79 ΕΡ 1 539 964 /PT

Protein 1.238/product-'mannose-binding lectin A precursor" /note="serum mannan-binding protein"

Region 1..17 /region_name="domain"Vnote="signal sequence"

Region 18..238 /region_name="product"/nóte="mannose-binding lectin A“

Region 36..88 /region_name="region" /note=',collagen-like"

Site 61 /site_type="mõdified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 67 /site_type-'modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)"

Site 73 /site_type-'modified" /note="4-hydroxyproline (Pro)”

Site 79 /site_type="modified" /note="lysine derivative (Lys) (probably 5-hydroxylysine)"

Site 82 /site_type-'modified" /note="lysine derivative (Lys) (probably 5-hydroxylysine)"

Region 85.87 /regionname-'region* /note-"cell attachment (R-G-D) motif Region 118..234 /region_name="domaín" /note="C-type lectin homology fflabel LCH* ORIGIN 1 mlllpllvll cwsvsssgs qtceetlktc sviacgrdgr dgpkgekgep gqglrglqgp 61 pgklgppgsv gapgsqgpkg qkgdrgdsra ievklanmea eintlkskle Itnklhafsm 121 gkksgkkfFv tnhermpfsk vkalcselrg tvaipmaee nkaiqevakt saflgitdev 181 tegqfmyvtg grllysnwkk depndhgsge dcvtivdngl wndiscqash tavcefpa SEQ ID NO: 29 LNRTMC mannose-binding lectin C precursor- ratgi|71974|pir||LNRTMC[71974] FEATURES Location/Qualifiers source 1.244 /organism="Rattus norvegicus" /db_xref="taxon:10116”

Protein 1.244 /product="mannose-binding lectin C precursor"

Region 1..18/region_name="domain"/note="signal sequence"

Region 19..244 /regionname="producf /note="mannose-binding lectin C"

Bond bond(29) /bond_type="disulfide" /note="interchain"

Bond bond(34) /bond_type=”disulfide" /note=”interchain"

Region 38..94 /region_name=:"region” /note-'collagen-like”

Site 69 /slte_type="modified" /note=”4-hydroxyproline (Pro)"

Region 124..240 /region name="domain" /note="C-type lectin homology #label LCH” ORIGIN 1 mslftsflll cvltavyaet Itegaqsscp viacsspgln gípgkdghdg akgekgepgq 61 glralagppg kvgpagppgn pgskgatgpk gdraesvefd ttnidleiaa Irselramrk 121 wvllsmseriv gkkyfmssvr rmplnrakal cselqgtvat pmaeenrai qnvakdvafl 181 gitdqrtenv fedltgnrvr ytnwnegepn nvgsgencw lltngkwndv pcsdsflwc 241 efsd SEQ ID NO: 30 LNHUMC mannose-binding lectin precursor - human gi|71973|pir||LNHUMC[71973] FEATURES Location/Qualifiers source 1.248 /organisrn="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606"

Protein 1.248 /product-'mannose-binding lectin precursor"/note-'mannan-binding protein”

Region 1.20, /region_name="domain" /note="signal sequence*1 Region 21.248 /Γegion_name="pΓoduct,, /note="mannose-binding lectin"

Region 42..99 /region_name="region" /note="collagen-like"

Site 47 /site_type="modified” /note="4-hydroxypro|ine (Pro) (partial)”

Site 73 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproíine (Pro) (partial)"

Site 79 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro) (partial)"

Site 82 /sitejype="modified"/note-’4-hydroxyproline (Pro) (partial)" 80

ΕΡ 1 539 964 /PT

Site 88 /site_type="modified" /note="4-hydroxyproline (Pro) (partial)"

Region 128..244 /region_name="domain" /note=”C-type lectin homology #label LCH” ORIGIN1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatpmaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltylnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQID NO: 31 BAA86864 complement C1s [Homo sapiens] gi|6407558|dbj|BAA86864.1|[6407558] FEATURES Location/Qualifiers source 1..329/organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /tissue_type="peripheral leukocytes" /cloneJib=“FIXII"

Protein 1.329 /product="complement C1s” CDS 1 ..329 /coded_by="join(AB009076.1:1142..1146, AB009076.1:1703..1910.AB009076.1:2118..2295, AB009076.1:3495..3620,AB009076.1:4328..4527, AB009076.1:5047..5200,AB009076.1:5748..>5863)" /note=”This gene consists of total 12 exons, the last 4 exons of which were reported by Toshi.M. et al.(J.Mol.Biol. 208:709-714, 1989) ORIGIN 1 mwcivlfsll awvyaeptmy geilspnypq aypseveksw dievpegygi hlyfthldie 61 Isencaydsv qiisgdteeg rlcgqrssnn phspiveefq vpynklqvif ksdfsneerf 121 tgfaayyvat dinectdfvd vpcshfcnnf iggyfcscpp eyflhddmkn cgvncsgdvf 181 taligeiasp nypkpypens rceyqirlek gfqvwtlrr edfdveaads agnddslvf 241 vagdrqfgpy cghgfpgpln ietksnaldi ifqtdltgqk kgwkliyhgd pmpcpkedtp 301 nsvwepakak yvfrdwqit cldgfewe SEQ ID NO: 32 CAB56124 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911809|emb|CAB56124.1|[5911809] FEATURES Location/Qualifiers source 1..248 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome="10" /map="10q11.2-q21" /riote="MBL haplotype HYPD"

Protein 1..248/product="mannose-binding lectin” sigjjeptide 1..20 CDS 1..248 /gene-'MBL" /coded_by="Y16582.1:892..1638n ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd gcdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl frigeimtfek vkalcvkfqa svatpmaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 33 CAB56123 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911807|emb[CAB56123.11[5911807] FEATURES Location/Qualifiers source 1..248 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome-Ί0” /map=”10q11.2-q21" /note="MBL haplotype HYPA"

Protein 1 ..248 /product="mannose-binding lectin” sig_peptide 1..20 81

ΕΡ 1 539 964 /PT CDS 1..248 /gene="MBL" /codedJ)y="Y16581.1:892..1638" ORIGIN1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 34 CAB56122 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911798|emb|CAB56122.11[5911798] FEATURES Location/Qualifiers source 1.248 /organism=,,Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome="10" /map="10q11.2-q21" /note="MBL haplotype LXPA"

Protein 1.248 /product="mannose-binding lectin” sig_peptide 1:20 CDS 1.248 /gene="MBL" /coded_by="Y16580.1:892..1638" ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 35 CAB56121 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911796|emb|CAB56121.1|[5911796] FEATURES Location/Qualifiers source 1.248 /organism="Homo sapiens” /db_xref="táxon:9606" /chromosõme=“10" /map="10q11.2-q21" /note="MBL haplotype LYPB"

Protein 1.248/prodúct=”mannoSe-binding lectin" sig_peptide 1 ..20 CDS 1.248 /gene="MBL" /codedJ>y="Y16579.1:892.. 1638" ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grddtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 36 CAB56045 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911794|emb|CAB56045.1|[5911794] /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome=*10n /map="10q11.2-q2! /note="MBL haplotype LYQC"

Protein 1.248/product="mannose-binding lectin" sigjaeptide 1.20 CDS 1 ..248 /gene=*MBL" /çoded_by="Y16578.1:886..1632” ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkeekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi 82

ΕΡ 1 539 964 /PT SEQ ID NO: 37 CAB56120 mannose-binding lectin [Homo sapiens] gi|5911792|emb|CAB56120.11[5911792} FEATURES Location/Qualifiers source 1..248 /organism-'Homo sapiens” /db_xref=”taxon:9606" /chromosome=n10" /map=”10q11.2-q2l" /note=”MBL haplotype LYPA”

Protein 1.248/product=”mannose-binding lectin" sig_peptide 1..20

CDS 1 ..248 /gene=”MBL" /coded Jjy="Y16577.1:892..1638H ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 38 CAB56044 mannose-binding lectin [Homo sapiens] g i[5911790|emb | C A B56044.11[5911790] FEATURES Location/Qualifiers source 1..248 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606” /chromosome-'10” /map=“10q11.2-q21 “ /note="MBL haplotype LYQA"

Protein 1.248/product="mannose-binding lectin" sig_peptide 1..20 CDS 1.248 /gene=”MBL" /codedJ>y="Y16576.1:886..1632" ORIGIN 1 mslfpslpll llsmvaasys etvtcedaqk tcpaviacss pgingfpgkd grdgtkgekg 61 epgqglrglq gppgklgppg npgpsgspgp kgqkgdpgks pdgdsslaas erkalqtema 121 rikkwltfsl gkqvgnkffl tngeimtfek vkalcvkfqa svatprnaae ngaiqnlike 181 eaflgitdek tegqfvdltg nrltytnwne gepnnagsde dcvlllkngq wndvpcstsh 241 lavcefpi SEQ ID NO: 39 AAB53110 C1qR(p) [Homo sapiens] gi|2052498|gb|AAB53110.1|[2052498] FEATURES Location/Qualifiers source 1/652 /organism="Homo sapiens" /db_xref=ntaxon:9606” /cellJine="U937 histiocytic cell line"

Protein 1.652 /product=“C1qR(p)" /function="mediates enhanced phagocytosis by human monocytes and macrophages in response to complement C1q, mannose binding lectin (MBL) and pulmonary surfactant protein A (SPA)" CDS 1.652 /coded_by="U94333.1.149..2107" /note="Clq/MBL/SPA receptor" ORIGIN 1 matsmgllll llllltqpga gtgadteaw cvgtacytah sgklsaaeaq nhcnqnggnl 61 atvkskeeaq hvqrvlaqll rreaaltarm skfwiglqre kgkcldpslp Ikgfswvggg 121 edtpysnwhk elmsciskr cvsllldlsq pllpnrlpkw segpcgspgs pgsniegfvc 181 kfsfkgmcrp lalggpgqvt yttpfqttss sleavpfasa anvacgegdk detqshyflc 241 kekapdvfdw gssgplcvsp kygcnfnngg chqdcfeggd gsflcgcrpg frllddlvtc 301 asmpcsssp crggatcvlg phgknytcrc pqgyqldssq Idcvdvdecq dspcaqecvn 361 tpggfrcecw vgyepggpge gacqdvdeca Igrspcaqgc tntdgsfhcs ceegyvlage 421' dgtqcqdvde cvgpggplcd slcfntqgsf hcgclpgwvl apngvsctmg pvslgppsgp 481 pdeedkgeke gstvpraata sptrgpegtp katpttsrps Issdapitsa plkmlapsgs 541 sgvwrepsih hataasgpqe paggdssvat qnndgtdgqk lllfyilgtv vaillllala 601 Igllvyrkrr akreekkekk pqnaadsysw vperaesram enqysptpgt dc SEQ ID NO: 40 83

ΕΡ 1 539 964 /PT NP 571645 mannose binding-like lectin [Danio rerio] gi| 18858997|ref|NP_571645.11[18858997] slg_peptide 1..23 . mat_peptide 24..251· /product="mannose binding-like lectin" . Region 24..36 /region_name="N-terminal segmènt"

Region 33.70 /region_name-'Collagán triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /db_xref="CDD:pfam01391"

Region 33.70 /region name="Collagen triple helix repeat (20 copies)" /note="Collagen" /dbJcref=,,CDD:pfam01391"

Region 37..101 /region_name-'collagen-likestructure"

Region 37.70 /regionjiame="Collágen triple helix repeat (20 copies)" /note-'Collagen" /db_xref="CDD:pfam01391"

Region 71.74 /region_name=nbreak in collagen structure"

Region 102.. 132/region_name-'neck region"

Region 133..251 /region_name=”carbohydrate recognition domain" /note="CRD" Region 134..247/region_name="G-type lectin (CTL) or carbohydrate-recognition domain (CRD)" /note="CLECT" /db_xref="CDD:smart00034"

Region 146..247 /region_name="Lectin C-type domain" /note="lectin_c" /db_xref="CDD:pfam00059" CDS 1..251 /gene="mbr /coded_by="NM_131570.1:68..823" /note="collectin with structural homology to mannose-binding lectin but with a predicted carbohydrate specificity for galactose;mannose binding-like lectin" /db_xref="LocuslD:58091" ORIGIN 1 mallklflga llllqlvlql magaadpqsl ncpayagvpg tpghnglpgr dgrvgrdgan 61 gpkgekgepg vnvqgppgka gppgpagakg ergpsglpgq dcmsdslkse Iqklsdkial 121 iekwnfktf kkvgqkyyvt ddveetfdkg mqycssngga Ivlprtleen allkvfvssa 181 fkrlfiritd rekegefvdt drkkltftnw gpnqpdnykg aqdcgaiads giwddvsods 241 lypiiceiei k SEQ ID NO: 41 BAA90338 mannose-binding lectin-associated serine protease (MASP) related protein [Cyprinus carpio] gi|6807499|dbj|BAA90338.1|[6807499] FEATURES Location/Qualifiers source 1..118 /organism="Cyprinus carpio" /db_xref="taxon7962"

Protein 1..118 /product="mannose-binding lectin-associated serine protease (MASP) reiated protein" CDS 1..118/gene="MRPb" /coded_by="join(AB030447.1 :<1 ..96.AB030447.1:201 ..319, AB030447.1:436..514,AB030447.1:616..680)" /note="MASP-related protein” ORIGIN 1 kiqtgsntvs ilfhsdnsgd nlgwkltyts tgsecsplaa plnghleplq snyifkdhim 61 Hcdpgyslr qgdkefehyq iecqrdgkws sdvplckkke. sqrrhrslps iltnqils O segundo polipéptido preferivelmente compreende pelo menos 10, tal como pelo menos 12, por exemplo pelo menos 15, tal como pelo menos 20, por exemplo pelo menos 25, tal como pelo menos 30, por exemplo pelo menos 35, tal como pelo menos 40, por exemplo pelo menos 50 resíduos de aminoácido consecutivos da colectina ou de uma variante ou um homólogo da referida proteína. Esta variante ou homólogo são preferivelmente pelo menos 70%, tal como 80%, por exemplo 90%, tal como 95% idênticos à colectina.

Numa concretização preferida a segunda sequência polipeptídica compreende o domínio CRD de MBL ou a região pescoço de MBL ou o domínio semelhante a colagénio de MBL. 84

ΕΡ 1 539 964 /PT

Mais preferivelmente o segundo polipéptido compreende a região pescoço e o dominio CRD de MBL. Numa concretização mais preferida a segunda sequência polipeptidica compreende o dominio semelhante a colagénio, a região pescoço e o dominio CRD de MBL. A MBL é como atrás definida.

Preferivelmente, a segunda sequência polipeptidica compreende pelo menos os aminoácidos 170-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 160-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 150-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 140-200 da sequência de MBL apresentada na

Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 130-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 120-200 da sequência de MBL apresentada na

Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 110-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 100-200 da sequência de MBL apresentada na

Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 90-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 80-200 da sequência de MBL apresentada na

Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 70-200 da sequência de MBL apresentada na Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 60-200 da sequência de MBL apresentada na

Figura 2, tal como pelo menos os aminoácidos 80-228 da sequência de MBL apresentada na Figura 2.

Preferivelmente a segunda sequência polipeptidica compreende os aminoácidos 80-228 de SEQ ID NO:2.

Numa concretização preferida a segunda sequência polipeptidica é capaz de se associar a pelo menos uma proteína MASP, tal como uma proteína MASP seleccionada do grupo que consiste em MASP-1, MASP-2 e MASP-3 ou seus homólogos ou variantes funcionais. Em particular o segundo polipéptido é capaz de se associar com a referida pelo menos uma proteína MASP quando fazendo parte da proteína de fusão. Assim, a segunda sequência polipeptidica é capaz de proporcionar a proteína de fusão com actividade activadora do sistema do complemento. Numa concretização preferida a segunda sequência polipeptidica compreende uma sequência de aminoácidos 85

ΕΡ 1 539 964 /PT seleccionada entre: 56-228 de SEQ ID. NO 2, 55-228 de SEQ ID. NO 2, 54-228 de SEQ ID. NO 2 e 50-228 de SEQ ID. NO 2. Numa concretização preferida a segunda sequência polipeptidica possui uma sequência de aminoácidos seleccionada entre: 56-228 de SEQ ID. NO 2, 55-228 de SEQ ID. NO 2, 54-228 de SEQ ID. NO 2 e 50-228 de SEQ ID. NO.2.

Noutra concretização o segundo polipéptido compreende a região rica em cisteinas da colectina, tal como a região N-terminal da colectina.

Proteína de fusão A proteína de fusão compreende o primeiro e o segundo polipéptidos ligados um ao outro, opcionalmente através de uma região ligante: Numa concretização preferida a primeira sequência polipeptidica está posicionada no terminal N na proteína de fusão e a segunda sequência polipeptidica está posicionada no terminal C. São exemplos específicos dos componentes da proteína de fusão: • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas e o domínio semelhante a colagénio de L-ficolina e o domínio CRD de MBL. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas de L-ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de MBL. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas e o domínio semelhante a colagénio de H-ficolina e o domínio CRD de MBL. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas de H-ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de MBL. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas e o domínio semelhante a colagénio de M-ficolina e o domínio CRD de MBL. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteinas de M-ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de MBL. 86

ΕΡ 1 539 964 /PT • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas de MBL, e o domínio CRD de ficolina. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas de MBL e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de ficolina. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas e o domínio semelhante a colagénio de L-ficolina e o domínio CRD da proteína D associada ao surfactante pulmonar. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas de L-ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD da proteína D associada ao surfactante pulmonar. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas e o domínio semelhante a colagénio de uma ficolina e o domínio CRD de uma colectina-43. • uma proteína de fusão compreendendo a região rica em cisteínas de uma ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de uma colectina-43.

Uma proteína de fusão compreendendo a sequência de aminoácidos tal como definida pela sequência apresentada na Figura 3, ou um seu homólogo funcional, preferivelmente uma proteína de fusão consistindo na sequência de aminoácidos como apresentada na Figura 3. Noutra concretização a proteína de fusão possui a sequência de aminoácidos 1-50 dos aminoácidos apresentados na Figura 1 e a sequência de aminoácidos 54-228 da sequência de aminoácidos apresentada na Figura 2.

Como atrás discutido, a proteína de fusão é preferivelmente capaz de formar complexos de subunidades assim como oligómeros de complexos de subunidades. Preferivelmente, a proteína de fusão forma substancialmente apenas oligómeros de subunidades triméricos, tetraméricos, pentaméricos e hexaméricos, tais como oligómeros de subunidades triméricos, tetraméricos e pentaméricos, tais como oligómeros de subunidades triméricos ou tetraméricos, mais preferivelmente substancialmente apenas oligómeros de subunidades tetraméricos, de modo a obter uma composição mais homogénea de proteínas de fusão. 87

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Homólogos

No presente contexto os termos "homólogo" ou "variante" ou "homólogos funcionais", são utilizados como sinónimos, em que um homólogo de uma proteína exibe uma ou mais substituições, deleções e/ou adições de um ou mais resíduos de aminoácido. Os fragmentos são um subgrupo de homólogos que são truncagens da proteína.

Um homólogo da proteína pode compreender uma ou mais substituições conservativas de aminoácidos, tais como pelo menos 2 substituições conservativas de aminoácidos, por exemplo pelo menos 3 substituições conservativas de aminoácidos, tal como pelo menos 5 substituições conservativas de aminoácidos, por exemplo pelo menos 10 substituições conservativas de aminoácidos, tal como pelo menos 20 substituições conservativas de aminoácidos, por exemplo pelo menos 50 substituições conservativas de aminoácidos tal como pelo menos 75 substituições conservativas de aminoácidos, por exemplo pelo menos 100 substituições conservativas de aminoácidos. As substituições conservativas de aminoácidos, no sentido da presente invenção, são substituições de um aminoácido dentro de um grupo predeterminado de aminoácidos por outro aminoácido dentro do mesmo grupo predeterminado, exibindo características similares ou substancialmente similares. Estes grupos predeterminados são, por exemplo:

Cadeias laterais polares (Asp, Glu, Lys, Arg, His, Asn, Gin, Ser, Thr , Tyr, e Cys,) Cadeias laterais não polares (Gly, Ala, Vai, Leu, Ile, Phe, Trp, Pro , e Met) Cadeias laterais alifáticas (Gly, Ala Vai, Leu, Ile) Cadeias laterais cíclicas (Phe, Tyr, Trp, His, Pro)

Cadeias laterais aromáticas (Phe, Tyr, Trp) Cadeias laterais ácidas (Asp, Glu)

Cadeias laterais básicas (Lys, Arg, His)

Cadeias laterais de amida (Asn, Gin)

Cadeias laterais de hidroxi (Ser, Thr)

Cadeias laterais contendo enxofre (Cys, Met), e 88

ΕΡ 1 539 964 /PT sendo os aminoácidos ácidos monoamino-dicarboxílicos ou ácidos monoamino-monocarboxilico-monoamidocarboxilicos (Asp, Glu, Asn, Gin) .

As substituições conservativas podem ser introduzidas em qualquer posição de uma proteina preferida. Pode contudo ser também desejável introduzir substituições não conservativas. Uma substituição não conservativa deverá conduzir à formação de um homólogo de uma proteina capaz de exercer uma função similar à função da referida proteina. Esta substituição pode, exemplo i) diferir substancialmente em hidrofobicidade, por exemplo, um resíduo hidrófobo (Vai, Ile, Leu, Phe ou Met) a substituir um resíduo hidrófilo tal como Arg, Lys, Trp ou Asn, ou um resíduo hidrófilo tal como Thr, Ser, His, Gin, Asn, Lys, Asp, Glu ou Trp a substituir um resíduo hidrófobo; e/ou ii) diferir substancialmente no seu efeito sobre a orientação do esqueleto polipeptídico tal como a substituição por ou de Pro ou Gly por outro resíduo; e/ou iii) diferir substancialmente em carga eléctrica, por exemplo substituição de um resíduo carregado negativamente tal como Glu ou Asp por um resíduo carregado positivamente tal como Lys, His ou Arg (e vice versa); e/ou iv) diferir substancialmente em volume estereoquímico, por exemplo substituição de um resíduo volumoso tal como His, Trp, Phe ou Tyr por um possuindo uma menor cadeia lateral, e.g. Ala, Gly ou Ser (e vice versa).

Numa outra concretização a presente invenção refere-se a homólogos de uma proteína preferida, em que esses homólogos compreendem aminoácidos substituídos possuindo índices hidrófilos ou hidropáticos que estão dentro de +/- 2,5, por exemplo dentro de +/- 2,3, tal como dentro de +/- 2,1, por exemplo dentro de +/- 2,0, tal como dentro de +/- 1,8, por exemplo dentro de +/- 1,6, tal como dentro de +/- 1,5, por exemplo dentro de + /- 1,4, tal como dentro de +/- 1,3 por exemplo dentro de +/- 1,2, tal como dentro de +/- 1,1, por exemplo dentro de + /- 1,0, tal como dentro de o 1 + por exemplo dentro de + /- O co tal como dentro de + 1 o por exemplo dentro de + /- 0,6, tal como dentro de +/- 0,5, por exemplo dentro de + /- 0,4, tal como dentro de +/- 0,3, por exemplo dentro de + /- 0,25 , tal como dentro de +/- 0,2 do valor do aminoácido que substituiu. 89

ΕΡ 1 539 964 /PT A importância dos índices de aminoácidos hidrófilos e hidropáticos para conferir a função biológica interactiva a uma proteína está bem esclarecida na especialidade (Kyte & Doolittle, 1982 e Hopp, Pat. U.S. 4 554 101, ambos aqui incorporados por referência).

Os valores do índice hidropático dos aminoácidos como aqui se utilizam são: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); cisteína/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (-0,7); serina (-0,8); triptofano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); e arginina (-4,5) (Kyte & Doolittle, 1982).

Os valores de hidrofilicidade dos aminoácidos são: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0.+—.1); glutamato (+3,0.+-.l); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5.+-.l); alanina (-0,5); histidina (-0,5); cisteína (-1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina (-2,3); fenilalanina (-2,5); triptofano (-3,4) (U.S. 4 554 101). A substituição de aminoácidos pode portanto, numa concretização, ser feita com base nos seus valores de hidrofobicidade e hidrofilicidade e na semelhança relativa dos substituintes da cadeia lateral dos aminoácidos, incluindo carga, dimensão e semelhantes. Exemplos de substituições de aminoácidos que têm em consideração várias das características anteriores são bem conhecidos dos peritos na especialidade e incluem: arginina e lisina; glutamato e aspartato; serina e treonina; glutamina e asparagina; e valina, leucina e isoleucina.

Adicionalmente, um homólogo pode compreender a adição ou deleção de um aminoácido, por exemplo, uma adição ou deleção de 2 a 100 aminoácidos, tal como de 2 a 50 aminoácidos, por exemplo de 2 a 20 aminoácidos, tal como de 2 a 10 aminoácidos, por exemplo de 2 a 5 aminoácidos, tal como de 2 a 3 aminoácidos. Contudo, adições de mais de 100 aminoácidos, 90

ΕΡ 1 539 964 /PT tais como adições de 100 a 500 aminoácidos, estão também compreendidas na presente invenção.

As proteínas que partilham pelo menos alguma homologia com uma proteína preferida devem ser consideradas dentro do âmbito da presente invenção quando são pelo menos cerca de 40 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, relativamente à proteína preferida, tal como pelo menos cerca de 50 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos cerca de 60 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos cerca de 70 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos cerca de 75 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos cerca de 80 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos cerca de 85 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos cerca de 90 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos 92 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos 94 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos 95 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos 96 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos 97 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, tal como pelo menos 98 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, por exemplo pelo menos 99 porcento homólogas, ou preferivelmente idênticas, relativamente à proteína preferida.

As proteínas preferidas são as proteínas activadoras do complemento, compreendendo colectinas e lectinas e seus homólogos.

Homólogos de colectinas

Um homólogo de uma colectina incluindo a MBL, no âmbito da presente invenção, deve ser entendido como qualquer proteína capaz de exercer uma função similar à função de uma colectina e compreendendo uma ou mais das variações atrás descritas. Em particular esta função consiste na capacidade de activar o complemento por ligação a um ou mais hidratos de carbono. 91

ΕΡ 1 539 964 /PT A expressão "homólogos funcionais de colectina", aqui utilizada, refere-se a equivalentes funcionais ou um fragmento de colectina compreendendo uma sequência de aminoácidos predeterminada, e esses homólogos são definidos como: a) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de reconhecer e ligar-se a glucanos, lipofosfoglicanos e fosfolípidos de glicoinositol que contêm açúcar com grupos 3- e 4-hidroxilo no anel piranose (i.e. Man, Glc, Fuc ou GlcNAc) quer sozinho quer quando em complexo de subunidades como atrás descrito e/ou b) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de formar uma associação com uma componente da via da Lectina/MBL tal como ligação a MASP-1, MASP-2, MASP-3 e/ou sMAP, quer sozinho quer quando em complexo de subunidades como atrás descrito, em que a referida ligação resulta na activação da via da Lectina/MBL e/ou c) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de formar, pelo dominio semelhante a colagénio, uma estrutura oligomérica de duas ou mais subunidades, onde uma subunidade compreende três polipéptidos idênticos de uma região rica em cisteínas, um dominio semelhante a colagénio, uma região pescoço e um dominio de reconhecimento de hidratos de carbono.

Homólogos de lectinas

Um homólogo de uma lectina incluindo ficolinas no âmbito da presente invenção deve ser entendido como qualquer proteína capaz de exercer uma função similar à função de uma lectina e compreendendo uma ou mais das variações previamente descritas. Em particular, esta função consiste na capacidade de activar o complemento por ligação a um ou mais hidratos de carbono. A expressão "homólogos funcionais de lectina", aqui utilizada, refere-se a equivalentes funcionais de um fragmento de lectina compreendendo uma sequência de aminoácidos predeterminada, e esses homólogos são definidos como: a) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de reconhecer e ligar-se a N-acetilglucosamina (GlcNAc), ou N-acetilgalactosamina (GalNAc), ou elastina, 92

ΕΡ 1 539 964 /PT que sozinho quer quando em complexo de subunidades como descrito atrás e/ou b) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de formar uma associação com um componente da via da Lectina/MBL tal como ligação a masp-1, MASP-2, masp-3 e/ou sMAP, quer sozinho quer quando em complexo de subunidades como atrás descrito, em que a referida ligação resulta na activação da via da Lectina/MBL e/ou c) Um homólogo compreendendo uma sequência de aminoácidos capaz de formar, pelo domínio semelhante a colagénio, uma estrutura oligomérica de duas ou mais subunidades, em que uma subunidade compreende três polipéptidos idênticos de uma região rica em cisteínas, um domínio semelhante a colagénio, uma região pescoço e um domínio semelhante a fibrinogénio. A activação da via da lectina/MBL, i.e. a actividade da proteína de fusão para activar o sistema do complemento, pode ser avaliada através da avaliação do efeito de clivagem de C4 da proteína de fusão ou complexos de subunidades ou oligómeros de complexos dos mesmos, pelo seguinte método compreendendo os passos de • aplicação de uma amostra compreendendo uma quantidade predeterminada de proteína de fusão assim como uma quantidade predeterminada de MASP-1, MASP-2 ou MASP-3, • aplicação de pelo menos um factor do complemento à amostra, • detecção da quantidade de factores do complemento clivados, • correlação entre a quantidade de factores do complemento clivados e a quantidade de proteína de fusão, e • determinação da actividade da proteína de fusão. 0 factor do complemento preferivelmente utilizado no presente método é um factor do complemento clivável pelo complexo MBU-MASP-2, tal como C4. Contudo, o factor do complemento pode também ser seleccionado entre C3 e C5. 0 factor do complemento clivado pode ser detectado por uma variedade de meios, tais como através de anticorpos dirigidos ao factor de complemento clivado. 93

ΕΡ 1 539 964 /PT Ο ensaio é realizado em condições que minimizam ou eliminam a interferência da via clássica de activação do complemento e da via alternativa de activação do complemento.

Preferivelmente, um homólogo de uma colectina e/ou de uma lectina exibe duas das funções atrás definidas, mais preferivelmente três das funções atrás definidas.

Preparação da proteína de fusão A proteína de fusão pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido de um perito na especialidade. Adiante descrevem-se vários dos métodos para a preparação da proteína de fusão, contudo a invenção não se limita a esses métodos.

Preparação sintética

Quando apropriado, em particular em relação à dimensão da proteína de fusão, a proteína de fusão pode ser produzida sinteticamente. Os métodos para a produção sintética de péptidos são bem conhecidos na especialidade. As descrições detalhadas assim como os conselhos práticos para a produção de péptidos sintéticos podem ser encontrados em Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G.A. ed., Oxford University Press, 2002, ou em: Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteíns, Frokjaer e Hovgaard eds., Taylor e Francis, 1999.

Preparação Recombinante

As proteínas de fusão da invenção são preferivelmente produzidas utilizando tecnologias de ADN recombinante. A sequência de ADN que codifica cada parte da proteína de fusão pode ser preparada por fragmentação das sequências de ADN que codificam a proteína de comprimento completo, (ADN genómico ou ADNc) de que a parte da proteína de fusão é derivada, utilizando ADNase I de acordo com um protocolo Standard (Sambrook et al., Molecular cloning: A Laboratory manual. 2nd ed., CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). As sequências de ADN obtidas que codificam as partes individuais da proteína de fusão podem então ser fundidas. 94

ΕΡ 1 539 964 /PT A sequência de ADN pode também ser preparada através da reacção em cadeia com polimerase utilizando iniciadores específicos, por exemplo, como descrito em US 4 683 202 ou Saiki et al., 1988, Science 239:487-491. A sequência de ADN que codifica uma proteína de fusão da invenção pode ser preparada sinteticamente através de métodos Standard estabelecidos, e.g. o método da fosfoamidina descrito por Beaucage e Caruthers, 1981, Tetrahedron Lett. 22:1859-1869, ou o método descrito por Matthes et al., 1984, EMBO J. 3:801-805. De acordo com o método da fosfoamidina, os oligonucleótidos são sintetizados, e.g. num sintetizador automático de ADN, purificados, hibridados, ligados e clonados em vectores adequados. A sequência de ADN é então inserida num vector de expressão recombinante, que pode ser qualquer vector, que pode convenientemente ser submetido a procedimentos de ADN recombinante. A escolha do vector dependerá frequentemente da célula hospedeira na qual vai ser introduzido. Assim, o vector pode ser um vector de replicação autónoma, i.e. um vector que existe na forma de uma entidade extracromossómica, cuja replicação é independente da replicação cromossómica, e.g. um plasmídeo. Alternativamente, o vector pode ser um vector que, quando introduzido numa célula hospedeira, é integrado no genoma da célula hospedeira e replicado juntamente com o(s) cromossoma(s) no(s) qual(ais) está integrado.

No vector, a sequência de ADN que codifica uma proteína de fusão deverá estar operativamente ligada a uma sequência promotora adequada. O promotor pode ser qualquer sequência de ADN, que apresente actividade de transcrição na célula hospedeira de eleição e pode ser derivado de genes que codificam proteínas quer homólogas quer heterólogas relativamente à célula hospedeira. Os exemplos de promotores adequados para dirigir a transcrição da sequência de ADN codificante em células de mamífero, são o promotor de SV40 (Subramani et al., 1981, Mol. Cell Biol. 1:854-864), o promotor de MT-1 (gene da metalotioneína) (Palmiter et al., 1983, Science 222: 809-814) ou o promotor tardio principal de adenovírus 2. Um promotor adequado para utilização em células de insecto é o promotor da poli-hedrina (Vasuvedan et al., 95 ΕΡ 1 539 964 /PT 1992, FEBS Lett. 311:7-11). Os promotores adequados para utilização em células hospedeiras de levedura incluem promotores de genes glicoliticos de levedura (Hitzeman et al., 1980, J. Biol. Chem. 255:12073-12080; Alber e Kawasaki, 1982, J. Mol. Appl. Gen. 1: 419-434) ou genes da álcool-desidrogenase (Young et al., 1982, em Genetic Engineering of Microorganisms for Chemicals, Hollaender et al., eds., Plenum Press, New York), ou os promotores de TPll (US 4 599 311) ou ADH2-4c (Russell et al., 1983, Nature 304:652-654). Os promotores adequados para utilização em células hospedeiras de fungos filamentosos são, por exemplo, o promotor ADH3 (McKnight et al., 1985, EMBO J. 4:2093-2099) ou o promotor tpiA. A sequência de ADN de codificação pode também estar operativamente ligada a um terminador adequado, tal como o terminador da hormona do crescimento humana (Palmiter et al., op. cit.) ou (para hospedeiros fúngicos) os promotores TPll (Alber e Kawasaki, op. cit.) ou ADH3 (McKnight et al., op. cit.). O vector pode ainda compreender elementos tais como sinais de poliadenilação (e.g. de SV40 ou a região Elb do adenovirus 5), sequências potenciadoras da transcrição (e.g. o potenciador de SV40) e as sequências potenciadoras da tradução (e.g. as que codificam ARN VA de adenovirus). O vector de expressão recombinante pode ainda compreender uma sequência de adn que permite ao vector replicar na célula hospedeira em questão. Um exemplo de uma destas sequências (quando a célula hospedeira é uma célula de mamifero) é a origem de replicação de SV40. O vector pode também compreender um marcador seleccionável, e.g. um gene do produto que complementa um defeito na célula hospedeira, tal como o gene que codifica para a di-hidrofolato-redutase (DHFR) ou um que confere resistência a um fármaco, e.g. neomicina, hidromicina ou metotrexato.

Os procedimentos utilizados para ligar as sequências de ADN que codificam as proteínas de fusão, o promotor e o terminador, respectivamente, e as inserir em vectores adequados contendo a informação necessária para replicação, são bem conhecidos dos peritos na especialidade (cf., por exemplo, Sambrook et al., op.cit) . 96

ΕΡ 1 539 964 /PT A síntese da proteína de fusão recombinante pode ser através da utilização de culturas in vitro ou in vivo. A cultura da célula hospedeira é preferivelmente uma cultura de células hospedeiras eucariotas. Transformação de uma cultura de células eucariotas significa neste contexto a introdução de ADN recombinante nas células. A construção de expressão utilizada no processo é caracterizada por possuir a região de codificação seleccionada entre genes de mamífero incluindo genes humanos e genes com grande semelhança com aqueles tais como os genes de chimpanzé. A construção de expressão utilizada é adicionalmente caracterizada por a região promotora ser seleccionada entre genes de vírus ou eucariotas, incluindo células de mamífero e células de insectos. 0 processo para a produção de MBL recombinante de acordo com a invenção é caracterizado por a cultura de células hospedeiras ser preferivelmente eucariota, e por exemplo uma cultura de células de mamífero. Uma cultura de células hospedeiras preferida é uma cultura de células de rim humano e, numa forma ainda mais preferida, a cultura de células hospedeiras é uma cultura de células de rim embrionário humano (células HEK), tais como as linhas celulares HEK 293 para a produção de MBL recombinante humana. "Linhas celulares HEK 293" significa qualquer linha celular derivada de tecido de rim embrionário humano tal como, mas não se lhes limitando, as linhas celulares depositadas na American Type Culture Collection com os números CRL-1573 e CRL-10852.

Outras células podem ser fibroblastos de embrião de pinto; células de ovário de hamster, células de rim de hamster bebé, células de carcinoma cervical humano, células de melanoma humano, células de rim humano, células de endotélio vascular umbilical humano, células de endotélio de cérebro humano, células de tumor da cavidade oral humana, células de rim de macaco, fibroblastos de ratinho, células de rim de ratinho, células de tecido conjuntivo de ratinho, células oligodendríticas de ratinho, macrófagos de ratinho, fibroblastos de ratinho, células de neuroblastoma de ratinho, células pré-B de ratinho, células de linfoma B de ratinho, células de plasmacitoma de ratinho, células de teratocarcinoma de ratinho, células de astrocitoma de rato, células do 97

ΕΡ 1 539 964 /PT epitélio mamário de rato, células COS, CHO, BHK, VERO, HeLa, MDCK, WI38, e NIH 3T3.

Alternativamente, podem ser utilizadas células fúngicas (incluindo células de levedura) como células hospedeiras. Os exemplos de células de levedura adequadas incluem células de Saccharomyces spp. ou Schizosaccharomyces spp., em particular estirpes de Saccharomyces cerevisiae. Os exemplos de outras células fúngicas são células de fungos filamentosos, e.g. Aspergillus spp. ou Neurospora spp., em particular estirpes de Aspergillus oryzae ou Aspergillus niger. A utilização de Aspergillus spp. para a expressão de proteínas está descrita em, e.g., EP 238 023.

Em adição, pode-se escolher uma estirpe de célula hospedeira que module a expressão das sequências inseridas, ou modifique e processe o produto génico da maneira específica desejada. Estas modificações (por exemplo, glicosilação) e processamento (por exemplo, clivagem) de proteínas produto podem ser importantes para a função da proteína. Diferentes células hospedeiras têm mecanismos característicos e específicos para o processamento pós-tradução e modificação de proteínas e produtos génicos. As linhas celulares ou sistemas hospedeiros apropriados podem ser seleccionados de modo a assegurar a correcta modificação e processamento da proteína estranha expressa. Para este fim, podem ser utilizadas células hospedeiras eucariotas que possuem a maquinaria celular para o correcto processamento do transcrito primário, glicosilação e fosforilação do produto génico. Os tipos de células de mamífero enumerados atrás estão entre aqueles que podem servir como células hospedeiras adequadas.

Os métodos de transfecção de células de mamífero e expressão de sequências de ADN introduzidas nas células estão descritos em e.g. Kaufman e Sharp, J. Mol. Biol. 159, 1982, pp. 601-621; Southern e Berg, 1982, J. Mol. Appl. Genet. 1:327-341; Loyter et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 79: 422-426; Wigler et al., 1978, Cell 14:725; Corsaro e Pearson, 1981, em Somatic Cell Genetics 1, p. 603; Graham e van der Eb, 1973, Virol. 52:456; e Neumann et al., 1982, EMBO J. 1:841-845. 98

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Outros sistemas de produção eucariotas são também consideráveis pela presente invenção, tais como a produção da proteína de fusão numa planta ou animal não humano transgénicos.

Num outro aspecto a presente invenção proporciona um método para a produção de uma proteína de fusão por • preparação de uma construção de expressão génica tal como definida atrás, que codifica uma proteína de fusão, • transformação de uma cultura de células hospedeiras com a construção, • cultura da cultura de células hospedeiras, obtendo-se desse modo a expressão e secreção do polipéptido para o meio de cultura, seguida de obtenção de um meio de cultura compreendendo a proteína de fusão recombinante, e purificação da proteína de fusão. 0 meio utilizado para a cultura das células pode ser qualquer meio convencional adequado para o crescimento de células de mamífero, tal como um meio contendo soro ou isento de soro contendo os suplementos apropriados, ou um meio adequado para o crescimento de células de insecto, de levedura ou fúngicas. Os meios adequados estão disponíveis em fornecedores comerciais ou podem ser preparados de acordo com receitas publicadas (e.g. em catálogos da American Type Culture Collection). São exemplos de meios de cultura o RPMI-1640 ou o DMEM suplementados com, e.g., insulina, transferrina, selénio, e soro fetal bovino.

As proteínas de fusão produzidas recombinantemente pelas células podem então ser recuperadas do meio de cultura por procedimentos convencionais incluindo a separação das células hospedeiras do meio por centrifugação ou filtração, precipitação dos componentes proteináceos do sobrenadante ou filtrado por meio de um sal, e.g. sulfato de amónio, purificação através de uma variedade de procedimentos cromatográficos, e.g. HPLC, cromatografia de permuta iónica, cromatografia de afinidade, ou semelhantes. 99

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Numa concretização preferida, a proteína de fusão é purificada utilizando cromatografia de afinidade de hidratos de carbono como descrito atrás. Numa concretização preferida da invenção a cromatografia de afinidade é realizada por meio de matrizes de manose, matrizes derivatizadas com hexose ou N-acetilglucosamina, que são adequadas para cromatografia de afinidade. Em particular, é utilizada uma cromatografia de afinidade em que as matrizes foram derivatizadas com manose. A proteína de fusão recombinante purificada deve ser, neste contexto, entendida como uma proteína de fusão recombinante purificada a partir de sobrenadantes de cultura de células ou fluidos corporais ou tecidos de animais transgénicos purificados utilizando, por exemplo, cromatografia de afinidade de hidratos de carbono.

Após aplicação dos meios de cultura a coluna é lavada, preferivelmente utilizando tampões não desnaturantes, possuindo uma composição, um pH e uma força iónica que resultam na eliminação de proteínas, sem eluição da proteína de fusão. Este tampão pode ser TBS. A eluição da proteína de fusão é realizada com um agente dessorvente selectivo, capaz de eluir eficientemente a proteína de fusão, tal como TBS contendo um agente dessorvente, tal como EDTA (5 mM, por exemplo) ou manose (50 mM, por exemplo), e as proteínas de fusão são recolhidas.

Composição farmacêutica e tratamento A proteína de fusão obtida através da presente invenção pode ser utilizada para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de várias doenças ou condições. No presente contexto a expressão "composição farmacêutica" é utilizada como sinónimo da palavra medicamento.

Em adição à proteína de fusão, a composição farmacêutica pode compreender uma substância transportadora e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Em particular, pode ser adicionado um agente estabilizante para estabilizar as proteínas de fusão. O agente 100

ΕΡ 1 539 964 /PT de estabilização pode ser um aldol, um sacárido, uma proteina e/ou aminoácidos. Um exemplo de um agente estabilizante pode ser albumina ou maltose.

Podem ser adicionados outros aditivos convencionais à composição farmacêutica dependendo, por exemplo, da forma de administração.

Numa concretização a composição farmacêutica está numa forma adequada para injecções. Podem ser utilizadas substâncias transportadoras convencionais, tais como solução salina isotónica.

Noutra concretização a composição farmacêutica está numa forma adequada para administração pulmonar, tal como na forma de um pó para inalação ou um creme ou fluido para aplicação tópica.

Um tratamento neste contexto pode compreender a cura e/ou a profilaxia de e.g. o sistema imunitário e o sistema reprodutor de seres humanos e de animais possuindo as referidas unidades funcionais a actuar a este respeito como nos seres humanos. Condições a tratar não significa necessariamente condições presentemente conhecidas como tendo necessidade de tratamento, mas compreendem genericamente qualquer condição em ligação à necessidade corrente e/ou esperada ou em ligação a uma melhoria de uma condição normal. Em particular, o tratamento é um tratamento de uma condição de deficiência de lectinas, tal como deficiência de MBL.

Noutro aspecto da presente invenção é proporcionado o fabrico de um medicamento consistindo nas referidas composições farmacêuticas da proteina de fusão desejada para o tratamento de condições compreendendo a cura e/ou a profilaxia de condições de doenças e desordens e.g. do sistema imunitário e do sistema reprodutor de seres humanos e de animais possuindo as referidas unidades funcionais a actuar como nos seres humanos.

As referidas doenças, desordens e/ou condições com necessidade de tratamento com os compostos da invenção compreendem e.g. o tratamento de condições de deficiência de 101

ΕΡ 1 539 964 /PT MBL, o tratamento de cancro e de infecções em ligação à quimioterapia imunossupressora, incluindo em particular as infecções que são observadas em ligação a condições durante o tratamento do cancro ou em ligação ao implante e/ou transplante de órgãos. A invenção compreende também o tratamento de condições em ligação a aborto recorrente.

Assim, em particular, a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento e/ou prevenção de condições clinicas seleccionadas entre infecções, deficiência de MBL, cancro, desordens associadas à quimioterapia, tais como infecções, doenças associadas ao virus da imunodeficiência humana (HIV), doenças relacionadas com imunodeficiência congénita ou adquirida. Mais particularmente, polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, miastenia grave, sindrome de Eaton-Lambert, neurite óptica, epilepsia; sindrome antifosfolipidica primária; artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica, vasculite, granulomatose de Wegner, sindrome de Sjogren, artrite reumatóide juvenil; neutropenia auto-imune, anemia hemolitica auto-imune, neutropenia; doença de Crohn, colite ulcerosa, doença celíaca; asma, sindrome do choque tóxico, sindrome da fadiga crónica, psoríase, sindrome do choque tóxico, diabetes, Sinusite, cardiomiopatia dilatada, endocardite, aterosclerose, hipo/agamaglobulinemia primária incluindo imunodeficiência variável comum, sindrome de Wiskot-Aldrich e imunodeficiência grave combinada (SCID), hipo/agamaglobulinemia secundária em pacientes com leucemia linfática crónica (CLL) e mieloma múltiplo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) aguda e crónica, transplante de medula óssea alogénica (BTM), doença de Kawasaki e sindrome de Guillan-Barre. A via de administração pode ser qualquer via adequada, tal como intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intradérmica. Igualmente, consideram-se na presente invenção a administração pulmonar ou tópica.

Em particular, a proteína de fusão pode ser administrada para evitar e/ou tratar infecções em pacientes possuindo sintomas clínicos associados a deficiência de MBL congénita ou adquirida, ou em risco de desenvolver esses sintomas. Uma 102

ΕΡ 1 539 964 /PT ampla variedade de condições pode conduzir a uma susceptibilidade aumentada a infecções em indivíduos deficientes em MBL; tais como quimioterapia ou outros tratamentos terapêuticos tóxicos para as células, cancro, SIDA, disposição genética, infecções crónicas e neutropenia. A composição farmacêutica pode assim ser administrada durante um periodo antes do inicio da administração de quimioterapia ou semelhantes, e durante pelo menos uma parte da quimioterapia. A proteína de fusão pode ser administrada como "reforço" geral antes da quimioterapia, ou pode ser administrada a quem apenas está em risco de desenvolver deficiência de MBL. O grupo de pacientes em risco pode ser determinado medindo o nível de MBL antes do tratamento e apenas submetendo ao tratamento quem tiver um nível de MBL inferior a um nível predeterminado. A proteína de fusão é administrada em regimes de dosagem adequados, em particular, é usualmente administrada em intervalos adequados, e.g. uma ou duas vezes por semana durante a quimioterapia.

Normalmente administram-se de 1-100 mg por dosagem, tal como de 2-10 mg, principalmente de 5-10 mg por dosagem. Principalmente, administram-se cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal.

Adicionalmente, um aspecto da presente invenção consiste na utilização de uma composição recombinante de acordo com a presente invenção num estojo-de-partes compreendendo ainda outro medicamento. Em particular, o outro medicamento pode ser um medicamento antimicrobiano, tal como antibióticos.

Relativamente aos abortos, foi relatado que a frequência de níveis plasmáticos baixos de MBL é aumentada em pacientes com abortos recorrentes não explicados de outro modo, o que forma a base de diminuir a susceptibilidade ao aborto através de uma reconstituição do nível de MBL por administração de MBL recombinante nestes casos. 103

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Quanto à natureza dos compostos da invenção, parece que, no seu mais amplo aspecto, a presente invenção refere-se a compostos que são capazes de actuar como opsoninas, que são capazes de aumentar a assimilação por macrófagos quer através de interacção directa entre o composto e o macrófago quer através de mediação da deposição do complemento sobre a superfície alvo.

Exemplos

Exemplo 1

Clonagem de plasmídeos de FCNMBL-rl, -r2, -r3, -r4, -r5, -r6 e -r7. 1.1 Sumário

Construíram-se uma série de plasmídeos para a expressão em células de mamífero de fusões de proteínas entre o gene da lectina de ligação a manose humana recombinante 2 (rhMBL, do inglês recombinant human manose-binding lectin) e ficolina humana 2 (FCN2). 0 vector é derivado de um plasmídeo à base de ColEl de levado número de cópias e é desenhado para permitir a expressão da proteína em sistemas de mamífero. A expressão das proteínas de fusão é conduzida pelo promotor imediato precoce do citomegalovírus (CMV) humano para promover a expressão constitutiva. A selecção é tornada possível em bactérias pelo gene de resistência a ampicilina sob o controlo do promotor da β-lactamase procariota. O gene de resistência a neomicina é conduzido pelo promotor precoce de SV40, que proporciona a selecção estável com G418 em células de mamífero. 1.2 Construções e trabalho experimental

De modo a expressar proteínas de fusão entre Ficolina 2 e MBL desenhámos e construímos uma série de plasmídeos. Os novos plasmídeos recombinantes são baseados no pcDNA2001-cintMBLcDNA previamente clonado. Este plasmídeo contém um intrão sintético juntamente com o ADNc para MBL humana. Desenharam-se as fusões seguintes (o sublinhado indica a parte FCN2 - o itálico indica a parte MBL da proteína de fusão.) 104

ΕΡ 1 539 964 /PT FCN2MBLrl (SEQ ID NO:118): FCN2 (seq sinal + colagénio + "charneira" até aal31 do dom ficolina) MBL (a partir do aal29 do dom. lig. a hidrat. carb.)

MELDRAVGVLGAATLLLSFLGMAWALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGDK GEAGTNGKRGERGPPGPPGKAGPPGPNGAPGEPQPCLTGPRTCKDLLDRGHFLSGWHTIYLP DCRPA TFSLGKQVGNKFFLTNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRNAAENGAIQNLIKEEAF LGITDEKTEGQFVDLTGNRLTYTNWNEGEPNNAGSDEDCVLLLKNGQWNDVPCSTSHLAVCE FPI FCN2MBLr2 (SEQ ID NO: 119): FCN2 (seq sinal + colagénio + "charneira" + parte do dom. ficolina contendo pred. serpentina enrolada até aa207) MBL (a partir do aal29 do dom. lig. a hidrat. carb.)

MELDRAVGVLGAATLLLSFLGMAWALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGDK GEAGTNGKRGERGPPGPPGKAGPPGPNGAPGEPQPCLTGPRTCKDLLDRGHFLSGWHTIYLP DCRPLTVLCDMDTDGGGWTVFQRRVDGSVDFYRDWATYKQGFGSRLGEFWLGNDNIHALTAQ GTSELRVOLVOFEOmQF AKLTFSLGKQVGNKFFLTNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRN AAENGAIQNLIKEEAFLGITDEKTEGQFVDLTGNRLTYTNWNEGEPNNAGSDEDCVLLLKNG QWNDVPCSTSHLAVCEFPI FCN2MBLr3 (SEQ ID NO: 120): FCN2 (seq sinal + colagénio até aa92) MBL (a partir do aalOl da serpentina enrolada + dom. lig. a hidrat. carb.)

MELDRAVGVLGAATLLLSFLGMAWALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGDK GEAGTNGKRGERGPPGPPGKAGPPGPNGAPPDGDSSLAASERKALQTEMARIKKNLTFSLGK Q VGNKFFLTNGEI MTFEKVKAL C VKF QASVAT PRNAAENGAI QNL IKEEAF LGIT DEK TEGQ FVDLTGNRLTYTNWNEGEPNNAGSDEDCVLLLKNGQWNDVPCSTSHLAVCEFPI FCN2MBLr4 (SEQ ID NO: 121): FCN2 (seq sinal + parte de colagénio até cons. K em aa93) MBL (a partir de cons. K em aa77 resto do colagénio + serpentina enrolada + dom. lig. a hidrat. carb.)

MELDRAVGVLGAATLLLSFLGMAWALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGDK GEAGTNGKRGERGPPGPPGKLGPPGNPGPSGSPGPKGQKGDPGKSPDGDSSLAASERKALQT EMARIKKINLTFSLGKQVGNKFFLTNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRNAAENGAIQNLI KEEAFLGI TDEKTEGQFVDL TGNRL TYTNWNEGEPNNAGSDEDCVLLLKNGQWND VPCS TSH LAVCEFPI 105

ΕΡ 1 539 964 /PT FCN2MBLr5 (SEQ ID NO: 122): FCN2 (seq sinal + parte de colagénio até cons. G em aa69) MBL (a partir de cons. G em aa.64 resto de colagénio (contendo "kick") + serpentina enrolada + dom. lig. a hidrat. carb.)

MELDRAVGVLGAATLLLSFLGMAWALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGDK GEAGINGQGLRGLQGPPGKLGPPGNPGPSGSPGPKGQKGDPGKSPDGDSSLAASERKALQTE MARIKKWLTFSLGKQVGNKFFLTNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRNAAENGAIQNLIKE EAFLGITDEKTEGQFVDLTGNRLTYTNWNEGEPNNAGSDEDCVLLLKNGQWNDVPCSTSHLA VCEFPI FCN2MBLr6 (SEQ ID NO: 123): MBL (colagénio de MBL substituído (aa.41 a aa.99) + serpentina enrolada + dom. lig. a hidrat. carb.) FCN2 (aa.54 a aa.92 de colagénio inseridos)

MSLFPSLPLLLLSMVAASYSETVTCEDAQKTCPAVIACSSPGCPGLPGAPGDKGEAGINGKR GERGPPGPPGKAGPPGPNGAPSPDGDSSLAASERKALQTEMARIKKWLTFSLGKQVGNKFFL TNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRNAAENGAIQNLIKEEAFLGITDEKTEGQFVDLTGNR LTYTNWNEGEPNNAGSDED-CVLLLKNGQWNDVPCSTSHLAVCEFPI FCN2MBLr7 (SEQ ID NO: 124): MBL (seq. sinal até aa.25) FCN2 (colagénio até aa93) MBL (a partir de aalOO serpentina enrolada + dom. lig. a hidrat. carb.)

MSLFPSLPLLLLSMVAASYSALQAADTCPEVKMVGLEGSDKLTILRGCPGLPGAPGOKGEAG INGKRGERGPPGPPGKAGPPGPNGAPSPDGDSSLAASERKALQTEMARIKKWLTFSLGKQVG NKFFLTNGEIMTFEKVKALCVKFQASVATPRNAAENGAIQNLIKEEAFLGITDEKTEGQFVD LTGNRLTYTNWNEGEPN-NAGSDEDCVLLLKNGQWNDVPCSTSHLAVCEFPI

Plasmídeos progenitores utilizados para todas as construções:

• pcDNA2003-cintMBLcDNA • clone RG000632 da Invitrogen Genestorm (N.° de Cat. H-K1000 Invitrogen). As construções foram realizadas por

i TM recombmaçao utilizando o BD In-Fusion PCR Cloning Kit da BD (N.° de Cat. 631774). O BD In-Fusion Kit permite a clonagem de produtos de PCR baseados apenas em homologia de 2 x 15 pb entre vector e extremidade do produto de PCR. A ligase, ou fosfatase, são desnecessárias aquando da clonagem com este kit. A enzima In-Fusion captura as 106

ΕΡ 1 539 964 /PT extremidades dos fragmentos de ADN e funde a inserção no vector.

Os iniciadores utilizados para as reacções PCR estão apresentados na tabela 1.

Reacções de PCR e linearização do vector para recombinação

As reacções PCR foram realizadas com o plasmideo "Genestorm RG000632", lote N135-15C, digerido com Bstzl7l (N135-20B). Utilizaram-se pares de iniciadores conforme descrito adiante. Kit para reacções PCR: PfuUltra” Hotstart PCR Master Mix Stratagene #600630. Os tubos reaccionais de PCR foram corridos no BioRAD i-cycler utilizando o perfil de temperaturas apresentado na tabela 2.

Para as reacções de recombinação o vector pcDNA2001-cintMBLcDNA foi linearizado por digestão com enzimas de restrição com as enzimas enumeradas adiante. FCN2MBLrl: PCR utilizando iniciadores: Prl-xho-MBLFCN + Pr4-Xmn-FCNMBL- rev (produto de 463 pb)

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: Xhol + Xmnl (parcial) FCN2MBLr2: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Prl-xho-MBLFCN + Pr5-Xmn-FCNMBL- rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: Xhol + Xmnl (parcial) FCN2MBLr3: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Prl-xho-MBLFCN + Pr6-b-Bsp-FCNMBL-rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: Xhol + BspEI FCN2MBLr4: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Prl-xho-MBLFCN + Pr2-apa-FCNNIBL-rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: Xhol + Apal FCN2MBLr5: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Prl-xho-MBLFCN + Pr3-apa-FCNMBL-rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: Xhol + Apal 107

ΕΡ 1 539 964 /PT FCN2MBLr6: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Pr8-BstAP-MBLFCN + Pr6-b-Bsp-FCNMBL-rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: parcial BstAPI + BspEI FCN2MBLr7: PCR UTILIZANDO INICIADORES: Pr7-Alw-MBLFCN + Pr6-b-Bsp-FCNMBL-rev

Digestão de pcDNA2001-cintMBLcDNA: parcial AlwNI + BspEI

Reacções de recombinação PCR In-Fusion

As reacções de recombinação PCR In-Fusion foram estabelecidas utilizando aprox. 50-100 ng de produtos de PCR purificados por Qiagen Minelute juntamente com 50-100 ng de pcDNA2001-cintMBLcDNA linearizado purificado por Qiagen Minelute. 1/10 das reacções de recombinação foram transformadas em Células Competentes DH5a de eficiência MAX (Invitrogen N.° de Cat. 18258-012). 1/10 e 9/10 de cada transformação foram espalhadas sobre placas de LB separadas contendo 200 ug/ml de ampicilina. As placas foram incubadas a 37°C durante a noite.

Rastreio de clones positivos: Pelo menos 6 colónias de cada placa experimental foram repicadas para isolamento de ADN plasmidico miniprep. Para determinar a presença da inserção, o ADN foi analisado por análise de digestão de restrição com a enzima PstI. Escolheram-se três clones positivos individuais de cada reacção para processamento posterior.

Análise de restrição

De modo a verificar os plasmideos recombinantes individuais seleccionados após o rastreio primário, realizámos uma análise de digestão com enzimas de restrição intensiva ao ADN plasmidico isolado. O ADN plasmidico dos recombinantes foi digerido com a enzima apresentada na tabela 3. Os fragmentos esperados estão também enumerados na tabela. Todos os clones recombinantes testados exibiram o padrão esperado. A digestão com BcoRI não foi como previsto. Observou-se um fragmento adicional tanto na digestão do recombinante como do plasmideo progenitor. A discrepância pode ser explicada por um local BcoRI adicional no plasmideo progenitor. 108

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Resultados

Os plasmídeos recombinantes obtidos estão apresentados esquematicamente nas Figuras 4-8 para as construções rl, -r2, -r3, -r4, e -r5.

Exemplo 2

Experiências com expressão transiente de proteínas de fusão recombinantes de MBL humana e FCN2 humana 2.1 Sumário

Relatámos a expressão das proteínas de fusão humanas recombinantes FCNMBLrl, FCNMBLr4, FCNMBLr5 e MBL em células HEK293 e Per.C6. Verificámos que as linhas celulares na experiência de transfecção transiente eram capazes de produzir pelo menos as proteínas de fusão FCNMBLr4 e FCNMBLr5 montadas em oligómeros activos com uma estrutura primariamente similar às formas oligoméricas 3 e 4 de MBL. As proteínas de fusão FCNMBLr4 e FCNMBLrõ comportaram-se como a MBL após ligação a uma superfície de hidrato de carbono e após activação da cascata do complemento. 2.2 Introdução O objectivo dos estudos foi elucidar a possibilidade de criação de uma proteína híbrida consistindo na parte colagénio da ficolina 2 humana e na lectina de ligação a manose (MBL) humana. Adicionalmente, quisemos clarificar se essas moléculas ainda possuíam a capacidade de se ligar a estruturas complexas de hidratos de carbono e se ainda eram capazes de activar o complemento. Utilizaram-se duas linhas celulares eucariotas de origem humana, HEK293 e Per.C6, como linhas de células hospedeiras para transfecções transientes com os respectivos plasmídeos de expressão. A transcrição foi conduzida pelo potenciador do promotor -CMV-IE. 109

ΕΡ 1 539 964 /PT 2.3 Experimental Materiais e métodos

Plasmídeos utilizados para as experiências de transfecgão pME607-FCNMBL-rl, -r2, -r3, -r4, -r5, -r6 e -r7 (descritos no exemplo 1)

Origem das células utilizadas

As células PerC6 foram obtidas de Crucell.

As células HEK 293 Freestyle foram obtidas de Invitrogen. Meios de cultura

As células PerC6 foram cultivadas a 37°C em C02 a 10% (vol/vol) mantidas em monocamadas em meio isento de soro.

As HEK 293 Freestyle foram cultivadas a 37°C em C02 a 8% (vol/vol) mantidas em suspensão num meio Invitrogen Freestyle.

Transfecções e colheita de meios

As células Per.C6 em meio contendo soro foram transfectadas com o ADN utilizando o reagente de transfecção Lipofectamine. Um dia após a transfecção o meio foi substituído por meio isento de soro.

As células HEK293 em meio Freestyle isento de soro foram transfectadas com o ADN utilizando o reagente de transfecção 293fect. O meio foi recolhido após aproximadamente 4 dias de incubação após a transfecção.

Quantificação de MBL

Ensaiou-se a MBL recombinante (TRIFMA) utilizando placas revestidas de manano ou placas revestidas de mAb-131-01. Para a quantificação da MBL, realizou-se uma imunofluorometria resolvida no tempo.

Análise SDS-PAGE e Western blot

Realizaram-se uma SDS-PAGE com subsequente transferência electroforética de proteínas para membranas de difluoreto de polivinilideno e a detecção de MBL utilizando anticorpo monoclonal anti-MBL. 110

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Ensaio de C4 O ensaio é desenhado para medir as capacidades da MBL e da rMBL para iniciar a via da Lectina MBL do sistema do complemento. A serina-protease associada a MBL (MASP 2) associada com MBL cliva o factor C4 do complemento libertando C4a e C4b. A deposição de C4b sobre as placas de ELISA revestidas de manano é detectada com anticorpos marcados com biotina contra C4b e estreptavidina marcada com európio.

2.4 RESULTADOS

Nas experiências aqui descritas fomos capazes de expressar FCN2MBLr4, FCN2MBLr5 e MBL transientemente tanto em células HEK293 como Per.C6 sob condições isentas de soro.

Forma oligomérica das proteínas de fusão

As formas oligoméricas da proteína de fusão foram examinadas por SDS-PAGE desnaturante não redutora seguida de um Western blot. O anticorpo de detecção reconhece a parte CDR da MBL (e talvez a parte da região de serpentina enrolada). Os resultados estão apresentados na Figura 10. É evidente da Figura que a forma mais proeminente das proteínas de fusão FCN2MBLr4 e FCN2MBLr5 tem aproximadamente 250 kDa correspondendo a um 3-mero ou 4-mero de subunidades consistindo em 3 cadeias de proteína simples (24 kDa). O surgimento da forma oligomérica foi independente das células hospedeiras utilizadas. A MBL foi produzida numa ampla gama de formas oligoméricas.

Propriedades de ligação

As proteínas de fusão foram testadas quanto à funcionalidade do domínio de ligação a hidratos de carbono da MBL por ligação a uma superfície de manano e detecção com um anticorpo que reconhece a parte CDR da MBL (e talvez parte da região de serpentina enrolada). Os resultados estão apresentados na tabela 4. Pode-se concluir que FCN2MBLr4 e FCN2MBLr5 foram expressos tão bem como a MBL nas células hospedeiras e que as proteínas de fusão se ligam a uma superfície de manano. 111

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Ligação de MASP-2 e clivagem de C4

As proteínas de fusão foram ainda testadas quanto à capacidade de ligar MASP-2 e quanto à activação da serina-protease de MASP-2. Isto foi realizado medindo a clivagem do factor C4 do complemento, o substrato de MASP-2 após ligação da proteína de fusão a uma superfície de manano. Os resultados estão apresentados na tabela 5. Pode-se concluir destes resultados que as proteínas de fusão FCN2MBLr4 e FCN2MBLr5 preservaram a capacidade de ligar e activar MASP-2.

Discussão

Os resultados aqui descritos demonstram claramente que é possível construir proteínas de fusão de FCN 2 e MBL com as seguintes propriedades: 1. A estrutura oligomérica das proteínas de fusão é mais simples do que a da proteína MBL. 2. As proteínas de fusão mantêm a propriedade essencial de activação de MBL da cascata do complemento após ligação a uma estrutura densa de hidratos de carbono.

Tabela 1. Iniciadores utilizados para as reacções PCR A sequência escrita em negrito mostra a homologia de 15 pb necessária para a recombinação no vector. Nome do iniciador Sequência de ADN do iniciador Parte iniciadora de pcDNA2001-cintMBLcdna Parte iniciadora de RG000632 Prl-xho- ataggctagcctcgaagctcgcccttcaccatg- jagctggacag ataggctagcctcçja agctcgcccttcacc MBLFCN Pr2-apa- Ccaactttccaggggggcccggggggccacgtt ctcctctctttcc g(replaced) aacccccctaaaaaa ttgiL ggaaagagagga- gaacgtggcccccc FCNMBL-rev Pr3-apa- Ccaactttccaggggggccctgtaagcctctgag cccttgtccattggtgcctgcctctcccttggg Caagggctca- gaggctta- caqaacccccctaaa jwgttaa _ cccaaggga- gaggcaggcac- caatgga FCNMBL-rev 112

ΕΡ 1 539 964 /PT A sequência escrita em negrito mostra a homologia de 15 pb necessária para a recombinação no vector. Nome do iniciador Sequência de ADN do iniciador Parte iniciadora de pcDNA2001-cintMBLcdna Parte iniciadora de RG000632 Pr4-Xmn- Tggtcaggaagaacttgttcccaacttgtttgcc- cagagagaaagt- caggggccggcagtcgggcagg Ttctctctgggcaaa- caagttgggaa- caaattcttcctaacc cctgcccgactgcc ggcccctgact FCNMBL-rev a Pr5-Xmn- Tggtcaggaagaacttgttcccaacttgtttgcc- cagagagaacttag- caaactggtagttgtcctcaaagtcc Ttctctctgggcaaa- caaqttgqqaa- caaattcttcctaacc ggactttgagga- caactac- cagtttgctaag FCNMBL-rev a Pr6-b-Bsp- Gactatcaccatccggaggtgctccgttgggcc- caggtggtcc ccqqatqqtqatagt ggac- cacctgggcccaac ggagcacct FCNMBL-rev Pr7-Alw- Cagcgtcttactcagctctccaggcggcaga- cacctgtcc caqcqtcttactcaq ctctccaggcggca _gacacctgtcc MBLFCN Pr8-BstAP- Agacctgccctacaataattqcctqtaqctctc- Agacctaccctgca qtaattacctataqctct ggctgtccggggct gcctggggcccc MBLFCN caggctgtccggggctgcctggggcccc cca

Tabela 2:

Ciclo tempos passo Temp. Tempo 1 lx 1 O LO 21 min 2 30x 1 o LO 0 min 30 s 2 72° (67,5° para r2) 0 min 30 s 3 12° 1 min 3 lx 1 12° 10 min 4 lx 1 4° oo 113

ΕΡ 1 539 964 /PT

Tabela 3: pcDNA2 001- pME607- pME6 07- pME607- pME607- pME607- cintMBLcDNA FCN2MBLrl FCN2MBLr2 FCN2MBLr3 FCN2MBLr4 FCN2MBLr5 PstI PstI PstI PstI PstI PstI 4212 4212 4212 4212 4212 4212 1586 1586 1586 1486 1586 1586 405 788 1016 782 800 797 375 EcoRI EcoRI EcoRI EcoRI EcoRI EcoRI 5810 6586 6814 6580 6598 6595 768 Xmal Xmal Xmal Xmal Xmal Xmal 6578: 6586 6814 6580 6589 6595 BstXI BstXI BstXI BstXI BstXI BstXI não 6586 6814 6580 6598 6595 digerido BstAPI BstAPI BstAPI BstAPI BstAPI BstAPI 4622 4622 4622 4622 4622 4622 1469 1892 2120 1886 1904 1901 415 72 72 72 72 72 72 Ncol Ncol Ncol Ncol Ncol Ncol 3435 3435 3435 3435 3435 3435 2408 1747 1975 1741 1759 1756 735 735 735 735 735 735 669 66 9 66 9 669 66 9

Tabela 4: ligação de MBL a manano medida por TRIFMA pg equivalentes de MBL/ml FCN2MBLr5 HEK293 0,689 FCN2MBLr5 HEK293 0,764 FCN2MBLrl HEK293 0,874 MBL HEK293 0,457 FCN2MBLr4 HEK293 0,851 MBL HEK293 1,885 114

ΕΡ 1 539 964 /PT pg equivalentes de MBL/ml FCN2MBLr5 Per.C6 0,296 MBL Per.C6 0,271 FCN2MBLr4 Per.C6 0,077 FCN2MBLr4 Per.C6 0,091 FCN2MBLr4 Per,C6 0,089 FCN2MBLr4 Per.C6 0,035 MBL Per.C6 0,092

Tabela 5: actividade de C4 das proteínas de fusão Células Aktivitet+/- pME6 07-FCNMBLr5 clone 1 HEK293 + pME6 07-FCNMBLr5 clone 5 HEK293 + pME607-FCNMBLr4 clone 2 HEK293 +/+ (após purificação) pcDNA2 0 01-cintMBLcDNA HEK293 + pME607-FCNMBLr5 clone 5 Per.C6 + pME607-FCNMBLr4 clone 2 (maxi Per.C6 -/ (+) (após purificação)

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

<110> Natlmmune A/S

Dietmar Weilguny,

Leif Kongerslev,

Finn Matthiesen, <120> Quimeras colectina-proteína activadora do complemento <130> P 703 PC00 <16 0> 127 <170> Patentln versão 3.1

<210> 1 <211> 185 <212> PRT <213> Mus musculus 115 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 1

Met Arg Leu Leu Ile Phe Leu Gly Leu Leu Trp Ser Leu Vai Ala Thr 15 10 15

Leu Leu Gly Ser Lys Trp Pro Glu Pro Vai Phe Gly Arg Leu Vai Ser 20 25 30

Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Ala Asp His Gin Asp Arg Ser Trp Thr 35 40 45

Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His Phe 50 55 60

Asp Leu Glu Leu Ser Tyr Arg Cys Glu Tyr Asp Phe Vai Lys Leu Ser 65 70 75 80

Ser Gly Thr Lys Vai Leu Ala Thr Leu Cys Gly Gin Glu Ser Thr Asp 85 90 95

Thr Glu Gin Ala Pro Gly Asn Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Pro Ser 100 105 110

Leu Lys Vai Thr Phe His Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr 115 120 125

Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Vai Asp Glu Cys Arg Vai 130 135 140

Ser Leu Gly Asp Ser Vai Pro Cys Asp His Tyr Cys His Asn Tyr Leu 145 150 155 160

Gly Gly Tyr Tyr Cys Ser Cys Arg Ala Gly Tyr Vai Leu His Gin Asn 165 170 175

Lys His Thr Cys Ser Glu Gin Ser Leu 180 185

<210> 2 <211> 244 <212> PRT <213> Mus musculus 116 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 2

Met Ser Ile Phe Thr Ser Phe Leu Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 15 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 20 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 35 40 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 50 55 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 65 70 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 85 90 95

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile Asp Ser Glu Ile Ala Ala Leu Arg 100 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 115 120 125

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 130 135 140

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 145 150 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 165 170 175

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 180 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 195 200 205

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 210 215 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 225 230 235 240

Glu Phe Ser Asp

<210> 3 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus 117 ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 3

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 1 5 10 15

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30

Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45

Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60

Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80

Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 85 90 95

Ala Asn Met Glu Ala Glu Ile Arg Ile Leu Lys Ser Lys Leu Gin Leu 100 105 110

Thr Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125

Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 130 135 140

Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160

Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175

Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 180 185 190

Arg Leu Thr Tyr Ser Asn xrp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205

Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220

Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235 < 210 > 4 <211> 652

< 212 > PRT <213> Homo sapíens 118

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 4

Met Ala Thr Ser Met Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr 15 10 15

Gin Pro Gly Ala Gly Thr Gly Ala Asp Thr Glu Ala Vai Vai Cys Vai 20 25 30

Gly Thr Ala Cys Tyr Thr Ala His Ser Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu 35 40 45

Ala Gin Asn His Cys Asn Gin Asn Gly Gly Asn Leu Ala Thr Vai Lys 50 55 60

Ser Lys Glu Glu Ala Gin His Vai Gin Arg Vai Leu Ala Gin Leu Leu 65 70 75 80

Arg Arg Glu Ala Ala Leu Thr Ala Arg Met Ser Lys Phe Trp Ile Gly 85 90 95

Leu Gin Arg Glu Lys Gly Lys Cys Leu Asp Pro Ser Leu Pro Leu Lys 100 105 110

Gly Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly Glu Asp Thr Pro Tyr Ser Asn Trp 115 120 125

His Lys Glu Leu Arg Asn Ser Cys Ile Ser Lys Arg Cys Vai Ser Leu 130 135 140

Leu Leu Asp Leu Ser Gin Pro Leu Leu Pro Ser Arg Leu Pro Lys Trp 145 150 155 160

Ser Glu Gly Pro Cys Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ser Asn Ile Glu 165 170 175

Gly Phe Vai Cys Lys Phe Ser Phe Lys Gly Met Cys Arg Pro Leu Ala 1B0 185 190

Leu Gly Gly Pro Gly Gin Vai Thr Tyr Thr Thr Pro Phe Gin Thr Thr 195 200 205

Ser Ser Ser Leu Glu Ala Vai Pro Phe Ala Ser Ala Ala Asn Vai Ala 210 215 220

Cys Gly Glu Gly Asp Lys Asp 225 230

Glu Thr Gin Ser His Tyr Phe Leu Cys 235 240 119

ΕΡ 1 539 964 /PT

Lys Glu Lys Ala Pro Asp Vai Phe 245 Cys Vai Ser Pro Lys Tyr Gly Cys 260 Gin Asp Cys Phe Glu Gly Gly Asp 275 280 Pro Gly Phe Arg Leu Leu Asp Asp 290 295 Pro Cys Ser Ser Ser Pro Cys Arg 305 310 Pro His Gly Lys Asn Tyr Thr Cys 325 Asp Ser Ser Gin Leu Asp Cys Vai 340 Pro Cys Ala Gin Glu Cys Vai Asn 355 360 Cys Trp Vai Gly Tyr Glu Pro Gly 370 375 Asp Vai Asp Glu Cys Ala Leu Gly 385 390 Thr Asn Thr Asp Gly Ser Phe His 405 Leu Ala Gly Glu Asp Gly Thr Gin 420 Gly Pro Gly Gly Pro Leu Cys Asp 4 35 440 Ser Phe His Cys Gly Cys Leu Pro 450 455 Vai Ser Cys Thr Met Gly Pro Vai 4 65 470 Pro Asp Glu Glu Asp Lys Gly Glu

Asp Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu 250 255

Asn Phe Asn Asn Gly Gly Cys His 265 270

Gly Ser Phe Leu Cys Gly Cys Arg 285

Leu Vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn 300

Gly Gly Ala Thr Cys Vai Leu Gly 315 320

Arg Cys Pro Gin Gly Tyr Gin Leu 330 335

Asp Vai Asp Glu Cys Gin Asp Ser 345 350

Thr Pro Gly Gly Phe Arg Cys Glu 365

Gly Pro Gly Glu Gly Ala Cys Gin 380

Arg Ser Pro Cys Ala Gin Gly Cys 395 400

Cys Ser Cys Glu Glu Gly Tyr Vai 410 415

Cys Gin Asp Vai Asp Glu Cys Vai 425 430

Ser Leu Cys Phe Asn Thr Gin Gly 445

Gly Trp Vai Leu Ala Pro Asn Gly 460

Ser Leu Gly Pro Pro Ser Gly Pro 475 480

Lys Glu Gly Ser Thr Vai Pro Arg 490 495 485 120

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ais Ala Thr Ala Ser Pro Thr Arg Gly Pro Glu Gly Thr Pro Lys Ala 500 505 510

Thr Pro Thr Thr Ser Arg Pro Ser Leu Ser Ser Asp Ala Pro Ile Thr 515 520 525

Ser Ala Pro Leu Lys Met Leu Ala Pro Ser Gly Ser Pro Gly Vai Trp 530 535 540

Arg Glu Pro Ser Ile His His Ala Thr Ala Ala Ser Gly Pro Gin Glu 545 550 555 560

Pro Ala Gly Gly Asp Ser Ser Vai Ala Thr Gin Asn Asn Asp Gly Thr 565 570 575

Asp Gly Gin Lys Leu Leu Leu Phe Tyr Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala 580 585 590

Ile Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Gly Leu Leu Vai Tyr Arg Lys 595 600 605

Arg Arg Ala Lys Arg Glu Glu Lys Lys Glu Lys Lys Pro Gin Asn Ala 610 615 620

Ala Asp Ser Tyr Ser Trp Vai Pro Glu Arg Ala Glu Ser Arg Ala Met 625 630 635 640

Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr Pro Gly Thr Asp Cys 64 5 650

< 210 > 5 <211> 644 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5

Met Ala Ile Ser Thr Gly Leu Phe Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Gin 15 10 15

Pro Trp Ala Gly Ala Ala Ala Asp Ser Gin Ala Vai Vai Cys Glu Gly 20 25 30 121

ΕΡ 1 539 964 /PT

Thr Ala Cys Tyr Thr Ala His Trp Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu Ala 35 40 45 Gin His Arg Cys Asn Glu Asn Gly Gly Asn Leu Ala 50 55 60 Thr Vai Lys Ser Glu Glu Glu Ala Arg His Vai Gin Gin Ala Leu Thr 65 70 75 Gin Leu Leu Lys 80 Thr Lys Ala Pro Leu Glu Ala Lys Met Gly Lys Phe 85 90 Trp Ile Gly Leu 95 Gin Arg Glu Lys Gly Asn Cys Thr Tyr His Asp Leu 100 105 Pro Met Arg Gly 110 Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr 115 120 Ser Asn Trp Tyr 125 Lys Ala Ser Lys Ser Ser Cys Ile Phe Lys Arg Cys 130 135 140 Vai Ser Leu Ile

Leu Asp Leu Ser Leu Thr Pro His Pro Ser His Leu Pro Lys Trp His 145 150 155 160 Glu Ser Pro Cys Gly Thr Pro Glu Ala Pro Gly Asn 165 Π0 Ser Ile Glu Gly 175 Phe Leu Cys Lys Phe Asn Phe Lys Gly Met Cys Arg 180 185 Pro Leu Ala Leu 190 Gly Gly Pro Gly Arg Vai Thr Tyr Thr Thr Pro Phe 195 200 Gin Ala Thr Thr 205 Ser Ser Leu Glu Ala Vai Pro Phe Ala Ser Vai Ala 210 215 220 Asn Vai Ala Cys Gly Asp Glu Ala Lys Ser Glu Thr His Tyr Phe Leu 225 230 235 Cys Asn Glu Lys 240

Thr Pro Gly Ile Phe His Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu Cys Vai Ser 245 250 255 Pro Lys Phe Gly Cys Ser Phe Asn Asn Gly Gly Cys 260 265 Gin Gin Asp Cys 270

Phe Glu Gly Gly Asp Gly Ser Phe Arg Cys Gly Cys Arg Pro Gly Phe 275 280 285 122

ΕΡ 1 539 964 /PT

Arg Leu Leu Asp Asp Leu vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn Pro Cys Ser 290 295 300

Ser Asn Pro Cys Thr Gly Gly Gly Met Cys His Ser Vai Pro Leu Ser 305 310 315 320

Glu Asn Tyr Thr Cys Arg Cys Pro Ser Gly Tyr Gin Leu Asp Ser Ser 325 330 335

Gin Vai His Cys Vai Asp Ile Asp Glu Cys Gin Asp Ser Pro Cys Ala 340 345 350

Gin Asp Cys Vai Asn Thr Leu Gly Ser Phe His Cys Glu Cys Trp Vai 355 360 365

Gly Tyr Gin Pro Ser Gly Pro Lys Glu Glu Ala Cys Glu Asp Vai Asp 370 375 380

Glu Cys Ala Ala Ala Asn Ser Pro Cys Ala Gin Gly Cys Ile Asn Thr 385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Tyr Cys Ser Cys Lys Glu Gly Tyr Ile Vai Ser Gly 405 410 415

Glu Asp Ser Thr Gin Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Asp Ala Arg 420 425 430

Gly Asn Pro Cys Asp Ser Leu Cys 435 440

Phe Asn Thr Asp Gly Ser Phe Arg 445

Cys Gly Cys Pro Pro Gly Trp Glu 450 455

Leu Ala Pro Asn Gly Vai Phe Cys 460

Ser Arg Gly Thr Vai Phe Ser Glu 465 470

Leu Pro Ala Arg Pro Pro Gin Lys 475 480

Glu Asp Asn Asp Asp Arg Lys Glu 485

Ser Thr Met Pro Pro Thr Glu Met 490 495

Pro Ser Ser Pro Ser Gly Ser Lys 500

Asp Vai Ser Asn Arg Ala Gin Thr 505 510

Thr Gly Leu Phe Vai Gin Ser Asp Ile Pro Thr Ala Ser Vai Pro Leu 515 520 525 123

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Vai Trp Phe Glu Leu Gly 540

Glu Ile Glu Xle Pro Ser Glu Vai Ser 530 535

Thr Tyr Leu 545

Pro Thr Thr Ser Gly His Ser Lys Pro Thr His Glu Asp 550 555 560

Ser Vai Ser Ala His Ser Asp Thr Asp Gly Gin Asn Leu Leu Leu Phe 565 570 575

Tyr Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala Ile Ser Leu Leu Leu Vai Leu Ala 580 585 590

Leu Gly Ile Leu Ile Tyr His Lys Arg Arg Ala Lys Lys Glu Glu Ile 595 600 605

Lys Glu Lys Lys Pro Gin Asn Ala Ala Asp Ser Tyr Ser Trp Vai Pro 610 615 620

Glu Arg Ala Glu Ser Gin Ala Pro Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr Pro 625 630 635 640

Gly Thr Asp Cys <210> 6 <211> 688

< 212 > PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 6

Met Trp Cys Ile Vai Leu Phe Ser Leu Leu Ala Trp Vai Tyr Ala Glu X 5 10 15

Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gin Ala Tyr 20 25 30

Pro Ser Glu Vai Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Vai Pro Glu Gly Tyr 35 40 45

Glv Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu Asp Ile Glu Leu Ser Glu Asn 50 55 60

Cys Ala Tyr Asp Ser Vai Gin Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu Gly 65 70 75 80 124

ΕΡ 1 539 964 /PT

Arg Leu Cys Gly Gin Arg Ser Ser 85

Asn Asn Pro His Ser Pro Ile Val 90 95

Clu Glu Phe Gin Vai Pro Tyr Asn 100

Lys Leu Gin Val Ile Phe Lys Ser 105 110

Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe 115 120

Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr Val 125

Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr 130 135

Asp Phe Val Asp Val Pro Cys Ser 140

His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly 145 150

Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro Pro 155 160

Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met 165

Lys Asn Cys Gly Val Asn Cys Ser 170 175

Gly Asp Val Phe Thr Ala Leu Ile 180

Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn Tyr 185 190

Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser 195 200

Arg Cys Glu Tyr Gin Ile Arg Leu 205

Glu Lys Gly Phe Gin Val Val Val 210 215

Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe Asp 220

Val Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly 225 230

Asn Cys Leu Asp Ser Leu Val Phe 235 240

Val Ala Gly Asp Arg Gin Phe Gly 245

Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe Pro 250 255

Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys 260

Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile Phe 265 270

Gin Thr Asp Leu Thr Gly Gin Lys 275 280

Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr His 285

Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys 290 295

Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val Trp 300

Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Val 305 310

Phe Arg Asp Val Val Gin Ile Thr 315 320 125

ΕΡ 1 539 964 /PT

Cys Leu Asp Gly Phe Glu Vai Vai Glu Gly Arg Vai Gly Ala Thr Ser 325 330 335

Phe Tyr Ser Thr Cys Gin Ser Asn Gly Lys Trp Ser Asn Ser Lys Leu 340 345 350

Lys Cys Gin Pro Vai Asp Cys Gly Ile Pro Glu Ser Ile Glu Asn Gly 355 360 365

Lys Vai Glu Asp Pro Glu Ser Thr Leu Phe Gly Ser Vai Ile Arg Tyr 370 375 380

Thr Cys Glu Glu Pro Tyr Tyr Tyr Met Glu Asn Gly Gly Gly Gly Glu 385 390 395 400

Tyr His Cys Ala Gly Asn Gly Ser Trp Vai Asn Glu Vai Leu Gly Pro 405 410 415

Glu Leu Pro Lys Cys Vai Pro vai Cys Gly Vai Pro Arg Glu Pro Phe 420 425 430

Glu Glu Lys Gin Arg Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys Asn 435 440 445

Phe Pro Trp Gin Vai Phe Phe Asp Asn Pro Trp Ala Gly Gly Ala Leu 450 455 460

Ile Asn Glu Tyr Trp Vai Leu Thr Ala Ala His Vai Vai Glu Gly Asn 465 470 475 480

Arg Glu Pro Thr Met Tyr Vai Gly Ser Thr Ser Vai Gin Thr Ser Arg 4B5 490 495

Leu Ala Lys Ser Lys Met Leu Thr Pro Glu His Vai Phe Ile His Pro 500 505 510

Gly Trp Lys Leu Leu Glu Vai Pro Glu Gly Arg Thr Asn Phe Asp Asn 515 520 525

Asp Ile Ala Leu Vai Arg Leu Lys Asp Pro Vai Lys Met Gly Pro Thr 530 535 540

Vai Ser Pro Ile Cys Leu Pro Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Asn Leu Met 545 550 555 560

Asp Gly Asp Leu Gly Leu Ile Ser Gly Trp Gly Arg Thr Glu Lys Arg 565 570 575 126

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Arg Ala Vai Arg Leu Lys Ala Ala Arg Leu Pro Vai Ala Pro Leu 580 585 590

Arg Lys Cys Lys Glu Vai Lys Vai Glu Lys Pro Thr Ala Asp Ala Glu 595 600 605

Ala Tyr Vai Phe Thr Pro Asn Met Ile Cys Ala Gly Gly Glu Lys Gly 610 615 620

Met Asp Ser Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Vai Gin Asp 625 630 635 640

Pro Asn Asp Lys Thr Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Vai Ser Trp Gly 645 650 655

Pro Gin Cys Gly Thr Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Vai Lys Asn Tyr Vai 660 665 670

Asp Trp Ile Met Lys Thr Met Gin Glu Asn Ser Thr Pro Arg Glu Asp 675 680 685

< 210 > 7 <211> 652 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 7

Met Ala Thr Ser Met Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr 15 10 15

Gin Pro Gly Ala Gly Thr Gly Ala Asp Thr Glu Ala Vai Vai Cys Vai 20 25 30

Gly Thr Ala Cys Tyr Thr Ala His Ser Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu 35 40 45

Ala Gin Asn His Cys Asn Gin Asn Gly Gly Asn Leu Ala Thr Vai Lys 50 55 60

Ser Lys Glu Glu Ala Gin His Vai Gin Arg Vai Leu Ala Gin Leu Leu 65 70 75 80 127

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Lys Phe Trp Ile Gly 90 95

Arq Arq Glu Ala Ala Leu Thr Ala Arg 85

Leu Gin Arg Glu Lys Gly Lys Cys Leu Asp Pro Ser Leu Pro Leu Lys 100 105 110

Gly Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly Glu Asp Thr Pro Tyr Ser Asn Trp 115 120 125

His Lys Glu Leu Arg Asn Ser Cys Ile Ser Lys Arg Cys Vai Ser Leu 130 135 140

Leu Leu Asp Leu Ser Gin Pro Leu Leu Pro Asn Arg Leu Pro Lys Trp 145 150 155 160

Ser Glu Gly Pro Cys Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ser Asn Ile Glu 165 170 175

Gly Phe Vai Cys Lys Phe Ser Phe Lys Gly Met Cys Arg Pro Leu Ala 180 185 190

Leu Gly Gly Pro Gly Gin Vai Thr Tyr Thr Thr Pro Phe Gin Thr Thr 195 200 205

Ser Ser Ser Leu Glu Ala Vai Pro Phe Ala Ser Ala Ala Asn Vai Ala 210 215 220

Cys Gly Glu Gly Asp Lys Asp Glu Thr Gin Ser His Tyr Phe Leu Cys 225 230 235 240

Lys Glu Lys Ala Pro Asp Vai Phe Asp Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu 245 250 255

Cys Vai Ser Pro Lys Tyr Gly Cys Asn Phe Asn Asn Gly Gly Cys His 260 265 270

Gin Asp Cys Phe Glu Gly Gly Asp Gly Ser Phe Leu Cys Gly Cys Arg 275 280 285

Pro Gly Phe Arg Leu Leu Asp Asp Leu Vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn 290 295 300

Pro Cys Ser Ser Ser Pro Cys Arg Gly Gly Ala Thr Cys Vai Leu Gly 305 310 315 320

Pro His Gly Lys Asn Tyr Thr Cys 325

Arg Cys Pro Gin 330

Gly Tyr Gin Leu 335 128

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Ser Ser Gin Leu Asp Cys Vai Asp Vai Asp Glu Cys Gin Asp Ser 340 345 350

Pro Cys Ala Gin Glu Cys Vai Asn Thr Pro Gly Gly Phe Arg Cys Glu 355 360 365

Cys Trp Vai Gly Tyr Glu Pro Gly Gly Pro Gly Glu Gly Ala Cys Gin 370 375 380

Asp Vai Asp Glu Cys Ala Leu Gly Arg Ser Pro Cys Ala Gin Gly Cys 385 390 395 400

Thr Asn Thr Asp Gly Ser Phe His Cys Ser Cys Glu Glu Gly Tyr Vai 405 410 415

Leu Ala Gly Glu Asp Gly Thr Gin Cys Gin Asp Vai Asp Glu Cys Vai 420 425 430

Gly Pro Gly Gly Pro Leu Cys Asp Ser Leu Cys Phe Asn Thr Gin Gly 435 440 445

Ser Phe His Cys Gly Cys Leu Pro Gly Trp Vai Leu Ala Pro Asn Gly 450 455 460

Vai Ser Cys Thr Met Gly Pro Vai Ser Leu Gly Pro Pro Ser Gly Pro 465 470 475 480

Pro Asp Glu Glu Asp Lys Gly Glu Lys Glu Gly Ser Thr Vai Pro Arg 485 490 495

Ala Ala Thr Ala Ser Pro Thr Arg Gly Pro Glu Gly Thr Pro Lys Ala 500 505 510

Thr Pro Thr Thr Ser Arg Pro Ser Leu Ser Ser Asp Ala Pro Ile Thr 515 520 525

Ser Ala Pro Leu Lys Met Leu Ala Pro Ser Gly Ser Ser Gly Vai Trp 530 535 540

Arg Glu Pro Ser Ile His His Ala Thr Ala Ala Ser Gly Pro Gin Glu 545 550 555 560

Pro Ala Gly Gly Asp Ser 565

Ser

Vai Ala Thr Gin Asn Asn Asp Gly Thr 570 575 129

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Gly Gin Lys Leu Leu Leu Phe Tyr Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala 580 585 590

Ile Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Gly Leu Leu Vai Tyr Arg Lys 595 600 605

Arg Arg Ala Lys Arg Glu Glu Lys Lys Glu Lys Lys Pro Gin Asn Ala 610 615 620

Ala Asp Ser Tyr Ser Trp Vai Pro Glu Arg Ala Glu Ser Arg Ala Met 625 630 635 640

Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr Pro Gly Thr Asp Cys 645 650

<210> 8 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125 130

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Val Cys Glu Phe Pro Ile 245 < 210 > 9 <211> 248

< 212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 9

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Val Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Val Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Val Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60 131

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro He 245 <210> 10 <211> 643 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 10

Met Vai Thr Ser Thr Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Gin 15 10 15 132

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Trp Ala Gly Ala Ala Ala Asp Ser Glu Ala Vai Vai Cys Glu Gly 20 25 30

Thr Ala Cys Tyr Thr Ala His Trp Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu Ala 35 40 45

Gin His Arg Cys Asn Glu Asn Gly Gly Asn Leu Ala Thr Vai Lys Ser 50 55 60

Glu Glu Glu Ala Arg His Vai Gin Glu Ala Leu Ala Gin Leu Leu Lys 65 70 75 80

Thr Lys Ala Pro Ser Glu Thr Lys Ile Gly Lys Phe Trp Ile Gly Leu 85 90 95

Gin Arg Glu Lys Gly Lys Cys Thr Tyr His Asp Leu Pro Met Lys Gly 100 105 110

Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly Glu Asp Thr Thr Tyr Ser Asn Trp Tyr 115 120 125

Lys Ala Ser Lys Ser Ser Cys Ile Ser Lys Arg Cys Vai Ser Leu Ile 130 135 140

Leu Asp Leu Ser Leu Lys Pro His Pro Ser His Leu Pro Lys Trp His 145 150 155 160

Glu Ser Pro Cys Gly Thr Pro Asp Ala Pro Gly Asn Ser Ile Glu Gly 165 170 175

Phe Leu Cys Lys Phe Asn Phe Lys Gly Met Cys Ser Pro Leu Ala Leu 180 185 190

Gly Gly Pro Gly Gin Leu Thr Tyr Thr Thr Pro Phe Gin Ala Thr Thr 195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ala Vai Pro Phe Ala Ser Vai Ala Asn Vai Vai Cys 210 215 220

Gly Asp Glu Ala Glu Ser Lys Thr Asn Tyr Tyr Leu Cys Lys Glu Thr 225 230 235 240

Thr Ala Gly Vai Phe His Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu Cys Vai Ser 245 250 255

133ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Lys

Phe

Gly Cys Ser Phe Asn Asn 260 265

Gly Gly Cys Gin Gin Asp Cys 270

Phe Glu Gly Gly Asp Gly Ser Phe Arg Cys Gly Cys Arg Pro Gly Phe 275 280 285 Arg Leu Leu Asp Asp Leu Vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn Pro Cys Ser 290 295 300 Ser Asn Pro Cys Thr Gly Gly Gly Met Cys His Ser Vai Pro Leu Ser 305 310 315 320 Glu Asn Tyr Thr Cys His Cys Pro Arg Gly Tyr Gin Leu Asp Ser Ser 325 330 335 Gin Vai His Cys Vai Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asp Ser Pro Cys Asp 340 345 350 Gin Glu Cys Ile Asn Thr Pro Gly Gly Phe His Cys Glu Cys Trp Vai 355 360 365 Gly Tyr Gin Ser Ser Gly Ser Lys Glu Glu Ala Cys Glu Asp Vai Asp 370 375 380 Glu Cys Thr Ala Ala Tyr Ser Pro Cys Ala Gin Gly Cys Thr Asn Thr 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Tyr Cys Ser Cys Lys Glu Gly Tyr Ile Met Ser Gly 405 410 415 Glu Asp Ser Thr Gin Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Leu Gly Asn Pro 420 425 4 30 Cys Asp Thr Leu Cys Ile Asn Thr Asp Gly Ser Phe Arg Cys Gly Cys 435 440 445 Pro Ala Gly Phe Glu Leu Ala Pro Asn Gly Vai Ser Cys Thr Arg Gly 450 4 55 460 Ser Met Phe Ser Glu Leu Pro Ala’ Arg Pro Pro Gin Lys Glu Asp Lys 465 470 475 480 Gly Asp Gly Lys Glu Ser Thr Vai Pro Leu Thr Glu Met Pro Gly Ser 485 4 90 4 95 Leu Asn Gly Ser Lys Asp Vai Ser Asn Arg Ala Gin Thr Thr Asp Leu 500 505 510 134

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Ile Gin Ser Asp Ser Ser Thr Ala Ser vai Pro Leu Glu Ile Glu 515 520 525

Vai Ser Ser Glu Ala Ser Asp Vai Trp Leu Asp Leu Gly Thr Tyr Leu 530 535 540

Pro Thr Thr Ser Gly His Ser Gin 545 550

Pro Thr His Glu Asp Ser Vai Pro 555 560

Ala His Ser Asp Ser Asp Thr Asp 565

Gly Gin Lys Leu Leu Leu Phe Tyr 570 575

Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala Ile 580

Ser Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu 585 590

Gly Leu Leu Ile Tyr Leu Lys Arg 595 600

Lys Ala Lys Lys Glu Glu Ile Lys 605

Glu Lys Lys Ala Gin Asn Ala Ala 610 615

Asp Ser Tyr Ser Trp Ile Pro Glu 620

Arg Ala Glu Ser Arg Ala Pro Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr Pro Gly 625 630 635 640

Thr Asp Cys <210> 11 <211> 686 <212> PRT < 213 > Homo sapiens <400> 11

Met Arg Leu Leu Thr Leu Leu Gly .Leu Leu Cys Gly Ser Vai Ala Thr 15 10 15

Pro Leu Gly Pro Lys Trp Pro Glu Pro Vai Phe Gly Arg Leu Ala Ser 20 25 30

Pro Gly Phe Pro Gly Glu Tyr Ala Asn Asp Gin Glu Arg Arg Trp Thr 35 40 45 135

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His Phe 50 55 60

Asp Leu Glu Leu Ser His Leu Cys Glu Tyr Asp Phe Vai Lys Leu Ser 65 70 75 80

Ser Gly Ala Lys Vai Leu Ala Thr Leu Cys Gly Gin Glu Ser Thr Asp 85 90 95

Thr Glu Arg Ala Pro Gly Lys Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Ser Ser 100 105 110

Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr 115 120 125

Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gin Vai 130 135 140

Ala Pro Gly Glu Ala Pro Thr Cys Asp His His Cys His Asn His Leu 145 150 155 160

Gly Gly Phe Tyr Cys Ser Cys Arg Ala Gly Tyr Vai Leu His Arg Asn 165 170 175

Lys Arg Thr Cys Ser Ala Leu Cys Ser Gly Gin Vai Phe Thr Gin Arg 180 185 190

Ser Gly Glu Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Arg Pro Tyr Pro Lys Leu 195 200 205

Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Ser Leu Glu Glu Gly Phe Ser Vai Ile 210 215 220

Leu Asp Phe Vai Glu Ser Phe Asp Vai Glu Thr His Pro Glu Thr Leu 225 230 235 240

Cys Pro Tyr Asp Phe Leu Lys Ile Gin Thr Asp Arg Glu Glu His Gly 245 250 255

Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro His Arg Ile Glu Thr Lys Ser Asn 260 265 270

Thr Vai Thr Ile Thr Phe Vai Thr Asp Glu Ser Gly Asp His Thr Gly 275 280 285

Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Aia Gin Pro Cys Pro Tyr Pro Met 290 295 300 136

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ala Pro Pro Asn Gly His Vai Ser Pro Vai Gin Ala Lys Tyr Ile Leu 305 310 315 320

Lys Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Thr Gly Tyr Glu Leu Leu Gin 325 330 335

Gly His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Vai Cys Gin Lys Asp Gly 340 345 350

Ser Trp Asp Arg Pro Met Pro Ala Cys Ser He Vai Asp Cys Gly Pro 355 360 365

Pro Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Vai Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Gly 310 375 380

Vai Thr Thr Tyr Lys Ala Vai Ile Gin Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe 385 390 395 400

Tyr Thr Met Lys Vai Asn Asp Gly Lys Tyr Vai Cys Glu Ala Asp Gly 405 410 415

Phe Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Vai Cys Glu Pro 420 425 430

Vai Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly 435 440 445

Gin Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gin Vai Leu Ile Leu Gly 450 455 460

Gly Thr Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Vai Leu Thr 465 470 475 480

Ala Ala His Ala Vai Tyr Glu Gin Lys His Asp Ala Ser Ala Leu Asp 485 490 495

Ile Arg Met Gly Thr Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gin Ala 500 505 510

Trp Ser Glu Ala Vai Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala Gly 515 520 525

Phe Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Vai Vai Ile 530 535 540 137

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu Ser 545 550 555 560

Phe Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu Thr 565 570 575

Gin Arg Gly Phe Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Vai Asp Ile Pro Ile 580 585 590

Vai Asp His Gin Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr Pro 595 600 605

Arg Gly Ser Vai Thr Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Ser Gly 610 615 620

Gly Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Ala Leu Vai Phe Leu 625 630 635 640

Asp Ser Glu Thr Glu Arg Trp Phe Vai Gly Gly Ile Vai Ser Trp Gly 645 650 655

Ser Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gin Tyr Gly Vai Tyr Thr Lys Vai 660 665 670

Ile Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Ser Asp Phe 675 680 685

<210> 12 <211> 185 <2l2> PRT <213> Homo sapiens <400> 12

Met Arg Leu Leu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Cys Gly Ser Vai Ala Thr 15 10 15

Pro Leu Gly Pro Lys Trp Pro Glu Pro Vai Phe Gly Arg Leu Ala Ser 20 25 30

Pro Gly Phe Pro Gly Glu Tyr Ala Asn Asp Gin Glu Arg Arg Trp Thr 35 40 45

Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His Phe 50 55 60

138 ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Leu Glu Leu Ser His Leu 65 70 Ser Gly Ala Lys Vai Leu Ala 85 Thr Glu Arg Ala Pro Gly Lys 100 Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser 115 Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala 130 135 Ala Pro Gly Glu Ala Pro Thr 145 150 Gly Gly Phe Tyr Cys Ser Cys 165 Lys Arg Thr Cys Ser Glu Gin 180 <210> 13 <211> 72 8 < 212 > PRT < 213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 13 Met Arg ' Trp Leu Leu Leu Tyr 1 5

Glu Tyr Asp Phe Vai Lys Leu Ser 75 80

Leu Cys Gly Gin Glu Ser Thr Asp 90 95

Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Ser Ser 105 110

Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr 125

Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gin Vai 140

Asp His His Cys His Asn His Leu 155 160

Ala Gly Tyr Vai Leu His Arg Asn 170 175

Leu 185

Ala Leu Cys Phe Ser Leu Ser Lys 10 15

Ala Ser Ala His Thr Vai Glu 20

Asn Asn Met Phe Gly Gin Ile Gin 25 30

Ser Pro Gly Tyr Pro Asp Ser 35

Pro Ser Asp Ser Glu Vai Thr Trp 45

Asn Ile Thr Vai Pro Asp Gly 50 55

Arg Ile Lys Leu Tyr 60

Phe Met His 139

ΕΡ 1 539 964 /PT

Phe Asn Leu Glu Ser Ser Tyr Leu Cys GLu Tyr Asp Tyr Vai Lys Vai 65 70 75 80

Glu Thr Glu Asp Gin Vai Leu Ala Thr Phe Cys Gly Arg Glu Thr Thr 85 90 95

Asp Thr Glu Gin Thr Pro Gly Gin Glu Vai Vai Leu Ser Pro Gly Ser 100 105 110

Phe Met Ser Ile Thr Phe Arg Ser Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe 115 120 125

Thr Gly Phe Asp Ala His Tyr Met Ala Vai Asp Vai Asp Glu Cys Lys 130 135 140

Glu Arg Glu Asp Glu Glu Leu Ser Cys Asp His Tyr Cys His Asn Tyr 145 150 155 160

Ile Gly Gly Tyr Tyr Cys Ser Cys Arg Phe Gly Tyr Ile Leu His Thr 165 170 175

Asp Asn Arg Thr Cys Arg Vai Glu Cys Ser Asp Asn Leu Phe Thr Gin 180 185 190

Arg Thr Gly Vai Ile Thr Ser Pro Asp Phe Pro Asn Pro Tyr Pro Lys 195 200 205

Ser Ser Glu Cys Leu Tyr Thr Ile Glu Leu Glu Glu Gly Phe Met Vai 210 215 220

Asn Leu Gin Phe Glu Asp Ile Phe Asp Ile Glu Asp His Pro Glu Vai 225 230 235 240

Pro Cys Pro Tyr Asp Tyr Ile Lys Ile Lys Vai Gly Pro Lys Vai Leu 245 250 255

Gly Pro Phe Cys Gly Glu Lys Ala Pro Glu Pro lie Ser Thr Gin Ser 260 265 270

His Ser Vai Leu Ile Leu Phe His Ser Asp Asn Ser Gly Glu Asn Arg 275 280 285

Gly Trp Arg Leu Ser Tyr Arg Ala Ala Gly Asn Glu Cys Pro Glu Leu 290 295 300

Gin Pro Pro Vai His Gly Lys Ile Glu Pro Ser Gin Ala Lys Tyr Phe 305 310 315 320 140

ΕΡ 1 539 964 /PT

Phe Lys Asp Gin vai Leu Val Ser Cys Asp Thr Gly Tyr Lys Val Leu 325 330 335 Lys Asp Asn Vai Glu Met Asp Thr Phe Gin Ile Glu Cys Leu Lys Asp 340 345 350 Gly Thr Trp Ser Asn Lys Ile Pro Thr Cys Lys Ile Val Asp Cys Arg 355 360 365 Ala Pro Gly Glu Leu Glu His Gly Leu Ile Thr Phe Ser Thr Arg Asn 370 375 380 Asn Leu Thr Thr Tyr Lys Ser Glu Ile Lys Tyr Ser Cys Gin Glu Pro 385 390 395 400 Tyr Tyr Lys Met Leu Asn Asn Asn Thr Gly Ile Tyr Thr Cys Ser Ala 405 410 415 Gin Gly Vai Trp Met Asn Lys Val Leu Gly Arg Ser Leu Pro Thr Cys 420 425 430 Leu Pro Glu Cys Gly Gin Pro Ser Arg Ser Leu Pro Ser Leu Val Lys 435 440 445 Arg Ile Ile Gly Gly Arg Asn Ala Glu Pro Gly Leu Phe Pro Trp Gin 4 50 455 460 Ala Leu Ile Vai val Glu Asp Thr Ser Arg Val Pro Asn Asp Lys Trp 465 470 475 480 Phe Gly Ser Gly Ala Leu Leu Ser Ala Ser Trp Ile Leu Thr Ala Ala 485 4 90 495 His Vai Leu Arg Ser Gin Arg Arg Asp Thr Thr Val Ile Pro Val Ser 500 505 510 Lys Glu His Vai Thr Val Tyr Leu Gly Leu His Asp Val Arg Asp Lys 515 520 525 Ser Gly Ala Vai Asn Ser Ser Ala Ala Arg Val Val Leu His Pro Asp 530 535 540 Phe Asn Ile Gin Asn Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu Val Gin Leu Gin 545 550 555 560 141

ΕΡ 1 539 964 /PT

Glu Pro Vai Pro Leu Gly Pro His Vai Met Pro vai Cys Leu Pro Arg 565 570 575

Leu Glu Pro Glu Gly Pro Ala Pro His Met Leu Gly Leu Vai Ala Gly 580 585 590

Trp Gly Ile Ser Asn Pro Asn Vai Thr Vai Asp Glu Ile Ile Ser Ser 595 600 605

Gly Thr Arg Thr Leu Ser Àsp Vai Leu Gin Tyr Vai Lys Leu Pro Vai 610 615 620

Vai Pro His Ala Glu Cys Lys Thr Ser Tyr Glu Ser Arg Ser Gly Asn 625 630 635 640

Tyr Ser Vai Thr Glu Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Tyr Glu Gly Gly 645 650 655

Lys Asp Thr Cys Leu Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Vai Ile Phe Asp 660 665 670

Asp Leu Ser Gin Arg Trp Vai Vai Gin Gly Leu Vai Ser Trp Gly Gly 675 680 685

Pro Glu Glu Cys Gly Ser Lys Gin vai Tyr Gly Vai Tyr Thr Lys Vai 690 695 700

Ser Asn Tyr Vai Asp Trp Vai Trp Glu Gin Met Gly Leu Pro Gin Ser 705 710 715 720

Vai Vai Glu Pro Gin Vai Glu Arg 725 <210> 14 <211> 6 9 9 < 212 > PRT < 213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 14

Met Arg Trp Leu Leu Leu Tyr Tyr Ala Leu Cys Phe Ser Leu Ser Lys 15 10 15

Ala Ser Ala His Thr Vai Glu Leu Asn Asn Met Phe Gly Gin Ile Gin 20 25 30 142

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Pro Gly lyr Pro Asp Ser Tyr Pro Ser Asp Ser Glu Vai Thr Trp 35 40 45

Asn Ile Thr Vai Pro Asp Gly Phe Arg Ile Lys Leu Tyr Phe Met His 50 55 60

Phe Asn Leu Glu Ser Ser Tyr Leu Cys Glu Tyr Asp Tyr Vai Lys Vai 65 70 75 80

Glu Thr Glu Asp Gin Vai Leu Ala Thr Phe Cys Gly Arg Glu Thr Thr 85 90 95

Asp Thr Glu Gin Thr Pro Gly Gin Glu Vai Vai Leu Ser Pro Gly Ser 100 105 110

Phe Met Ser Ile Thr Phe Arg Ser 115 120

Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe 125

Thr Gly Phe Asp Ala His Tyr Met 130 135

Ala Vai Asp Vai Asp Glu Cys Lys 140

Glu Arg Glu Asp Glu Glu Leu Ser 145 150

Cys Asp His Tyr Cys His Asn Tyr 155 160 lie Gly Gly Tyr Tyr Cys Ser Cys 165

Arg Phe Gly Tyr Ile Leu His Thr 170 175

Asp Asn Arg Thr Cys Arg Vai Glu 180

Cys Ser Asp Asn Leu Phe Thr Gin 185 190

Arg Thr Gly Vai Ile Thr Ser Pro 195 200

Asp Phe Pro Asn Pro Tyr Pro Lys 205

Ser Ser Glu Cys Leu Tyr Thr Ile 210 215

Glu Leu Glu Glu Gly Phe Met Vai 220

Asn Leu Gin Phe Glu Asp Ile Phe 225 230

Asp Ile Glu Asp His Pro Glu Vai 235 240

Pro Cys Pro Tyr Asp Tyr Ile Lys 245

Ile Lys Vai Gly Pro Lys Vai Leu 250 255

Gly Pro Phe Cys Gly Glu Lys Ala 260

Pro Glu Pro Ile Ser Thr Gin Ser 265 270

143ΕΡ 1 539 964 /PT

His Ser Vai Leu Ile Leu Phe His 275 2Θ0

Asp Asn Ser Gly Glu Asn Arg 285

Gly Trp Arg Leu Ser Tyr Arg Ala 290 295

Gin Pro Pro Vai His Gly Lys Ile 305 310

Phe Lys Asp Gin Vai Leu Vai Ser 325

Lys Asp Asn Vai Glu Met Asp Thr 340

Gly Thr Trp Ser Asn Lys Ile Pro 355 360

Ala Pro Gly Glu Leu Glu His Gly 370 375

Asn Leu Thr Thr Tyr Lys Ser Glu 385 390

Tyr Tyr Lys Met Leu Asn Asn Asn 405

Gin Gly Vai Trp Met Asn Lys Vai 420

Leu Pro Vai Cys Gly Leu Pro Lys 435 440

Ile Phe Asn Gly Arg Pro Ala Gin 450 455

Met Leu Ser His Leu Asn Gly Gin 465 470

Gly Ser Ser Trp Ile Vai Thr Ala 485

Asp Pro Glu Asp Pro Thr Leu Arg 500

Asp Phe Lys Ile Ile Leu Gly Lys 515 520

Gly Asn Glu Cys Pro Glu Leu 300 Pro Ser Gin Ala Lys Tyr Phe 315 320 Asp Thr Gly Tyr Lys Vai Leu 330 335 Gin lie Glu Cys Leu Lys Asp 350 Cys Lys Ile Vai Asp Cys Arg 365 Ile Thr Phe Ser Thr Arg Asn 380 Lys Tyr Ser Cys Gin Glu Pro 395 4 00 Gly Ile Tyr Thr Cys Ser Ala 410 415 Gly Arg Ser Leu Pro Thr Cys 4 30 Ser Arg Lys Leu Met Ala Arg 445 Gly Thr Thr Pro Trp Ile Ala 4 60 Phe Cys Gly Gly Ser Leu Leu 475 480 His Cys Leu His Gin Ser Leu 4 90 4 95 Ser Asp Leu Leu Ser Pro Ser 510 Trp Arg Leu Arg Ser Asp Glu 525

144 ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Glu Gin His Leu Gly Vai Lys His Thr Thr 530 535

Leu His Pro Gin Tyr 540

Asp Pro Asn Thr Phe Glu Asn Asp Vai Ala Leu 545 550 555

Vai Glu Leu Leu Glu 560

Ser Pro Vai Leu Asn Ala Phe Vai Met Pro Ile 565 570

Cys Leu Pro Glu Gly 575

Pro Gin Gin Glu Gly Ala Met Vai Ile Vai Ser 580 585

Gly Trp Gly Lys Gin 590

Phe Leu Gin Arg Phe Pro Glu Thr Leu Met Glu 595 600

Ile Glu Ile Pro Ile 605

Vai Asp His Ser Thr Cys Gin Lys Ala Tyr Ala 610 615

Pro Leu Lys Lys Lys 620

Vai Thr Arg Asp Met Ile Cys Ala Gly Glu Lys 625 630 635

Glu Gly Gly Lys Asp 640

Ala Cys Ala Gly Asp Ser Gly Gly Pro Met Vai 645 650

Thr Leu Asn Arg Glu 655

Arg Gly Gin Trp Tyr Leu Vai Gly Thr Vai Ser 660 665

Trp Gly Asp Asp Cys 670

Gly Lys Lys Asp Arg Tyr Gly Vai Tyr Ser Tyr 675 680

Ile His His Asn Lys 685

Asp Trp Ile Gin Arg Vai Thr Gly Vai Arg Asn 690 695 < 210 > 15 <211> 239 < 212 > PRT < 213 > Mus musculus <22 0> <221> MISC _FEATURE <222> (91) . . (116) < 2 2 3 > Desconhecida 145 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 15

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 15 10 15

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30

Vai Xle Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45

Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60

Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80

Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 95

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110

Xaa Xaa Xaa Xaa His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125

Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 130 135 140

Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160

Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175

Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 180 185 190

Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205

Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220

Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235

<210> 16 <211> 185 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss 146 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 16

Met Glu Lys Leu Ala Ile Leu 1 5

Leu Leu Leu Ser Ala Ser Ile Ala Leu 10 15

Gly Asp Ala Asn Leu Thr Gin 20

Leu Leu Gly Leu Glu Pro Leu Leu Lys 25 30

Thr Lys Vai Glu Gin Thr Thr 35

Pro Glu Ala Gin Vai Glu Ala Vai Gin 40 45

Glu Gly Ile Lys Glu Gly Ser 50 55

Cys Pro Ser Asp Trp Tyr Thr Tyr Gly 60

Ser His Cys Phe Lys Phe Vai 65 70

Ser Ile Gin Gin Ser Phe Vai Asp Ser 75 80

Glu Gin Asn Cys Leu Ala Leu 85

Gly Gly Asn Leu Ala Ser Vai His Ser 90 95

Leu Leu Glu Tyr Gin Phe Met 100

Gin Ala Leu Thr Lys Asp Ala Asn Gly 105 110

His Leu His Ser Thr Trp Leu 115

Gly Gly Phe Asp Ala Ile Lys Glu Gly 120 125

Thr Trp Met Trp Ser Asp Gly 130 135

Ser Arg Phe Asp Tyr Thr Asn Trp Asp 140

Thr Asp Glu Pro Asn Asn Ala 145 150

Gly Glu Gly Glu Asp Cys Leu His Met 155 160

Asn Ala Ala Ser Ala Lys Leu 165

Trp Phe Asp Vai Pro Cys Glu Trp Lys 170 175

Arg Met 185

Phe Ala Ser Leu Cys Ser Arg 180 <210> 17 <211> 240 <212> PRT <213> Sus scrofa 147 ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 17

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu His Leu Leu Leu Leu Xle Vai Met Thr 1 5 10 15

Ala Ser His Thr Glu Thr Glu Asn Cys Glu Asp Ile Gin Asn Thr Cys 20 25 30

Leu Vai Xle Ser Cys Asp Ser Pro Gly Ile Asn Gly Leu Pro Gly Lys 35 40 45

Asp Gly Leu Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin Gly 50 55 60

Leu Ile Gly Leu Gin Gly Leu Pro Gly Met Vai Gly Pro Gin Gly Ser 65 70 75 80

Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Leu Lys Gly Gin Lys Gly Asp Ser 85 90 95

Gly Ile Asp Pro Gly Asn Ser Leu Ala Asn Leu Arg Ser Glu Leu Asp 100 105 110

Asn Ile Lys Lys Trp Leu Ile Phe Ala Gin Gly Lys Gin Vai Gly Lys 115 120 125

Lys Leu Tyr Leu Thr Asn Gly Lys Lys Met Ser Phe Asn Gly Vai Lys 130 135 140

Ala Leu Cys Ala Gin Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Thr Asn Ser 145 150 155 160

Arg Glu Asn Gin Ala Ile Gin Glu Leu Ala Gly Thr Glu Ala Phe Leu 165 170 175

Gly Ile Thr Asp Glu Tyr Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly 180 185 190

Lys Arg Vai Arg Tyr Gin Asn Trp Asn Asp Gly Glu Pro Asn Asn Ala 195 200 205

Asp Ser Ala Glu His Cys Vai Glu Ile Leu Lys Asp Gly Lys Trp Asn 210 215 220

Asp Ile Phe Cys Ser Ser Gin Leu Ser Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235 240

<210> 18 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus 148

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 18

Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 10 15

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu 1 5

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr 20

Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 25 30

Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp 35

Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 40 45

Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu 50 55

Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 60

Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai 65 70

Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 75 80

Gly Gin Lys Gly Asp His Gly 85

Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 90 95

Ala Asn Met Glu Ala Glu Ile 100

Arg Ile Leu Lys Ser Lys Leu Gin Leu 105 110

Thr Asn Lys Leu His Ala Phe 115

Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 120 125

Leu Phe Vai Thr Asn His Glu 130 135

Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 140

Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly 145 150

Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 155 160

Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu 165

Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 170 175

Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu 180

Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 185 190

Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp 195

Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 200 205

Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile 210 215

Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 220

Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe 225 230

<210> 19 <211> 244 < 212 > PRT <213> Mus musculus

Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 235 149

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 19

Met Ser Ile Phe Thr Ser Phe Leu 1 5

Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly 20

Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn 35 40

Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly 50 55

Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai 65 70

Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly 85

Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 90 95

Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 125

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile 100

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn 115 120

Asp Ser Glu Ile Ala Ala Leu Arg 105 110

Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 140 Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 155 160 Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 170 175 Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 185 190 Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 205 Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 220 Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 235 240

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai 130 135

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser 145 150

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser 165

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp 180

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg 195 200

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu 210 215

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys 225 230

Glu Phe Ser Asp

<210> 20 <211> 381 < 212 > PRT <213> Macaca nemestrina <400> 20 150

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Asp Ser Lys Glu Pro Arg Leu Gin Gin Leu Asp Leu Leu Glu 15 10 15

Glu Glu Gin Leu Gly Gly Vai Gly Phe Arg Gin Thr Arg Gly Tyr Lys 20 25 30

Ser Leu Ala Gly Cys Leu Gly His Gly Pro Leu Vai Leu Gin Leu Leu 35 40 45

Ser Phe Thr Leu Leu Ala Gly Leu Leu Vai Gin Vai Ser Lys Vai Pro 50 55 60

Ser Ser Leu Ser Gin Gly Gin Ser Lys Gin Asp Ala Ile Tyr Gin Asn 65 70 75 80

Leu Thr Gin Leu Lys Vai Ala Vai Ser Glu Leu Ser Glu Lys Ser Lys 85 90 95

Gin Gin Glu Ile Tyr Gin Glu Leu Thr Arg Leu Lys Ala Ala Vai Gly 100 105 110

Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Gin Gin Glu Ile Tyr Glu Glu Leu Thr 115 120 125

Arg Leu Arg Ala Ala Vai Gly Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Leu Gin 130 135 140

Glu Ile Tyr Gin Glu Leu Thr Arg Leu Lys Ala Ala Vai Gly Glu Leu 145 150 155 160

Pro Glu Lys Ser Lys Gin Gin Glu Ile Tyr Gin Glu Leu Ser Arg Leu 165 170 175

Lys Ala Ala Vai Gly Asp Leu Pro Glu Lys Ser Lys Gin Gin Glu Ile 180 185 190

Tyr Gin Lys Leu Thr Gin Leu Lys Ala Ala Vai Asp Gly Leu Pro Asp 195 200 205

Arg Ser Lys Gin Gin Glu Ile Tyr Gin Glu Leu Ile Gin Leu Lys Ala 210 215 220

Ala Vai Glu Arg Leu Cys His Pro Cys Pro Trp Glu Trp Thr Phe Phe 225 230 235 240

Gin Gly Asn Cys Tyr Phe Met Ser Asn Ser Gin Arg Asn Trp His Asp 245 250 255

Ser Ile Thr Ala Cys Gin Glu Vai Gly Ala Gin Leu Vai Vai Ile Lys 260 265 270

Ser Ala Glu Glu Gin Asn Phe Leu Gin Leu Gin Ser Ser Arg Ser Asn 275 280 285

Arg Phe Thr Trp Met Gly Leu Ser Asp Leu Asn His Glu Gly Thr Trp 290 295 300 151

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gin Trp Vai Asp Gly Ser Pro Leu Leu Pro Ser Phe Lys Gin Tyr Trp 305 310 315 320

Asn Lys Gly Glu Pro Asn Asn Vai Gly Glu Glu Asp Cys Ala Glu Phe 325 330 335

Ser Gly Asn Gly Trp Asn Asp Asp Lys Cys Asn Leu Ala Lys Phe Trp 340 345 350

Ile Cys Lys Lys Ser Ala Ala Ser Cys Ser Gly Asp Glu Glu Arg Leu 355 360 365

Leu Ser Pro Ala Pro Thr Thr Pro Asn Pro Pro Pro Ala 370 375 300

< 210 > 21 <211> 246 <212> PRT <213> Carassíus auratus < 4 0 0 > 21

Leu Leu Leu Leu Gin Phe Ala Leu Gin Leu Leu Asp Gly Ala Glu Pro 15 10 15

Gin Asn Leu Asn Cys Pro Ala Tyr Gly Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly 20 25 30

His Asn Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Lys Asp Gly Ala 35 40 45

Ile Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly Glu Ser Gly Vai Ser Vai Gin Gly 50 55 60

Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Thr Ala Gly Glu Lys Gly Glu 65 70 75 80

Arg Gly Pro Ser Gly Pro Gin Gly Ser Pro Glv Ser Glu Ser Vai Leu 85 90 " 95

Glu Ser Leu Lys Ser Glu Ile Gin Gin Leu Lys Ala Lys Ile Ala Thr 100 105 110

Phe Glu Lys Vai Ser Ser Vai Cys His Phe Arg Lys Vai Gly Gin Lys 115 120 125 152

ΕΡ 1 539 964 /PT

Tyr Tyr Ile Thr Asp Gly Vai Vai Gly Asn Phe Asp Gin Gly Leu Lys 130 135 140

Ser Cys Met Glu Phe Gly Gly Thr Met Vai Ser Pro Arg Thr Ser Ala 145 150 155 150

Glu Asn Gin Ala Leu Leu Lys Leu Vai Vai Ser Ser Gly Leu Gly Ser ms ”0 175

Lys Lys Pro Tyr Ile Gly Vai Thr Asp Arg Lys Thr Glu Gly Gin Phe 180 185 190

Vai Asp Thr Glu Gly Lys Gin Leu Thr Phe Thr Asn Trp Gly Pro Gly 195 200 205

Gin Pro Asp Asp Tyr Lys Gly Leu Gin Asp Cys Gly Vai Ile Glu Asp 210 215 220

Thr Gly Leu Trp Asp Asp Gly Gly Cys Gly Asp Ile Arg Pro Ile Met 225 230 235 240

Cys Glu Ile Asp Ile Lys 245 <210> 22 <211> 251 <212> PRT <213> Danio rerio <400> 22

Met Ala Leu Leu Lys Leu Phe Leu Gly Ala Leu Leu Leu Leu Gin Leu 15 10 15

Vai Leu Gin Leu Met Ala Gly Ala Ala Asp Pro Gin Ser Leu Asn Cys 20 25 30

Pro Ala Tyr Ala Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro 35 Ί0 45

Gly Arg Asp Gly Arg Vai Gly Arg Asp Gly Ala Asn Gly Pro Lys Gly 50 55 60 153

ΕΡ 1 539 964 /PT

Glu Lys Gly Glu Pro Gly Vai Asn Vai Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala 65 70 75 80 Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Lys Gly Glu Arg Gly Pro Ser Gly 85 90 95 Leu Pro Gly Gin Asp Cys Met Ser Asp Ser Leu Lys Ser Glu Leu Gin 100 105 110 Lys Leu Ser Asp Lys Ile Ala Leu Ile Glu Lys Val Val Asn Phe Lys 115 120 125 Thr Phe Lys Lys Vai Gly Gin Lys Tyr Tyr Vai Thr Asp Asp Val Glu 130 135 140 Glu Thr Phe Asp Lys Gly Met Gin Tyr Cys Ser Ser Asn Gly Gly Ala 145 150 155 160 Leu Vai Leu Pro Arg Thr Leu Glu Glu Asn Ala Leu Leu Lys Val Phe 165 170 175 Vai Ser Ser Ala Phe Lys Arg Leu Phe Ile Arg Ile Thr Asp Arg Glu 180 185 190 Lys Glu Gly Glu Phe Vai Asp Thr Asp Arg Lys Lys Leu Thr Phe Thr 195 200 205 Asn Trp Gly Pro Asn Gin Pro Asp Asn Tyr Lys Gly Ala Gin Asp Cys 210 215 220 Gly Ala ile Ala Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp val Ser Cys Asp Ser 225 230 235 240 Leu Tyr Pro Ile Ile Cys Glu Ile Glu Ile Lys 245 250 <210> 23 <211> 256 <212> PRT <213> Cyprinus carpio <400> 23 Met Ala Leu Phe Lys Leu Phe Leu Gly Thr Leu Leu Leu Leu Gin Phe 1 5 10 15 154

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ala Leu Gin Leu Leu Asp Gly Ala Glu Pro Gin Asn Leu Asn Cys Pro 20 25 30

Ala Tyr Gly Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro Gly 35 40 45

Arg Asp Gly Arg Asp Gly Lys Asp Gly Ala Ile Gly Pro Lys Gly Glu 50 55 60

Lys Gly Glu Ser Gly Vai Ser Vai Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly 65 70 75 80

Pro Pro Gly Pro Ala Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly Pro Thr Gly Ser 85 90 95

Gin Gly Ser Pro Gly Ser Glu Ser Vai Leu Glu Ser Leu Lys Ser Glu 100 105 110

Ile Gin Gin Leu Lys Ala Lys Ile Ala Thr Phe Glu Lys Vai Ala Ser 115 120 125

Vai Gly His Phe Arg Gin Vai Gly Gin Lys Tyr Tyr Ile Thr Asp Gly 130 135 140

Vai Vai Gly Thr Phe Asp Gin Gly Leu Lys Phe Cys Lys Asp Phe Gly 145 150 155 160

Gly Thr Met Vai Phe Pro Arg Thr Ser Ala Glu Asn Gin Ala Leu Leu 165 170 175

Lys Leu Vai Vai Ser Ser Gly Leu Ser Ser Lys Lys Pro Tyr Ile Gly 180 185 190

Vai Thr Asp Arg Glu Thr Glu Gly Arg Phe Vai Asn Thr Glu Gly Lys 195 200 205

Gin Leu Thr Phe Thr Asn Trp Gly Pro Gly Gin Pro Asp Asp Tyr Lys 210 215 220

Gly Leu Gin Asp Cys Gly Vai Ile Glu Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp 225 230 235 240

Gly Ser Cys Gly Asp Ile Arg Pro Ile Met Cys Glu Ile Asp Asn Lys 245 250 255 155

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 24 <211> 31 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 24

Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Pro Gly Phe Arg Gly Ser Gin 15 10 15

Gly Pro Pro Gly Lys Met Gly Pro Pro Gly Asn lie Gly Glu Thr 20 25 30

<210> 25 <211> 254 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 25

Met Thr Leu Leu Gin Pro Phe Ser Ala Leu Leu Leu Cys Leu Ser Leu 15 10 15

Met Met Ala Thr Ser Leu Leu Thr Thr Asp Lys Pro Glu Glu Lys Met 20 25 30

Tyr Ser Cys Pro Ile Ile Gin Cys Ser Ala Pro Ala Vai Asn Gly Leu 35 40 45

Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly Asp Pro 50 55 60

Gly Glu Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Leu Pro Gly Lys Ala Gly Pro 65 70 75 80

Gin Gly Leu Lys Gly Glu Vai Gly Pro Gin Glv Glu Lys Gly Gin Lys 85 90 95

Gly Glu Arg Gly Ile Vai Vai Thr Asp Asp Leu His Arg Gin Ile Thr 100 105 110

Asp Leu Glu Ala Lys Ile Arg Vai Leu Glu Asp Asp Leu Ser Arg Tyr 115 120 125 156

ΕΡ 1 539 964 /PT

Lys Lys Ala Leu Ser Leu Lys Asp 130 135

Vai Vai Asn Vai Gly Lys Lys Met 140

Phe Vai Ser Thr Gly Lys Lys Tyr 145 150

Asn Phe Glu Lys Gly Lys Ser Leu 155 160

Cys Ala Lys Ala Gly Ser Vai Leu 165

Ala Ser Pro Arg Asn Glu Ala Glu 170 175

Asn Thr Ala Leu Lys Asp Leu Ile 180

Asp Pro Ser Ser Gin Ala Tyr Ile 185 190

Gly Ile Ser Asp Ala Gin Thr Glu 195 200

Gly Arg Phe Met Tyr Leu Ser Gly 205

Gly Pro Leu Thr Tyr Sôr Asn Trp 210 J 215

Lys Pro Gly Glu Pro Asn Asn His 220

Lys Asn Glu Asp Cys Ala Vai Ile 225 230

Glu Asp Ser Gly Lys Trp Asn Asp 235 240

Leu Asp Cys Ser Asn Ser Asn Ile 245 <210> 26 <211> 244 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 26

Phe Ile Ile Cys Glu Leu 250

Met Ser Ile Phe Thr Ser Phe Leu 1 5

Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly 20

Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn 35 40

Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly 50 55

Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 157

ΕΡ 1 539 964 /PT 65 70 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly 85

Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 90 95

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile 100

Asp Ser Glu Ile Ala Ala Leu Arg 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn 115 120

Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 125

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai 130 135

Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 140

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser 145 150

Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser 165

Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 170 175

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp 180

Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg 195 200

Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 205

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu 210 215

Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys 225 230

Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 235 240

Glu Phe Ser Asp <210> 27 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 21

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 15 10 15 158

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30 Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45 Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60 Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80 Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 85 90 95 Ala Asn Mat Glu Ala Glu Ile Arg Ile Leu Lys Ser Lys Leu Gin Lau 100 105 110 Thr Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Mat Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125 Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Val Lys Ser 130 135 140 Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr val Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160 Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175 He Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Val Thr Gly Gly 180 185 190 Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205 Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220

Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 <210> 28 <211> 238 <212> PRT <213> Rattus norvegicus < 4 0 0 > 28 159

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai Ser 15 10 15

Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Glu Thr Leu Lys Thr Cys Ser Vai 20 25 30

Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly 35 40 45

Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu 50 55 60

Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ala Pro Gly Ser Gin Gly Pro Lys Gly 65 70 75 80

Gin Lys Gly Asp Arg Gly Asp Ser Arg Ala Ile Glu Vai Lys Leu Ala 85 90 95

Asn Met Glu Ala Glu Ile Asn Thr Leu Lys Ser Lys Leu Glu Leu Thr 100 105 110

Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys Phe 115 120 125

Phe Vai Thr Asn His Glu Arg Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ala Leu 130 135 140

Cys Ser Glu Leu Arg Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu Glu 145 150 155 160

Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Lys Thr Ser Ala Phe Leu Gly Ile 165 170 175

Thr Asp Glu Vai Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly Arg 180 185 190

Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asp His Gly Ser 195 200 205

Gly Glu Asp Cys Vai Thr Ile Vai Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp Ile 210 215 220

Ser Cys Gin Ala Ser His Thr Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 <210> 29 <211> 244 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 29 235 160

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Leu Phe Thr Ser Phe Leu Leu Leu Cys Vai Leu Thr Ala Vai 15 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly Ala Gin Ser Ser Cys Pro Vai Ile 20 25 30

Ala Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly His 35 40 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 50 55 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Asn 65 70 75 80

Pro Gly Ser Lys Gly Ala Thr Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Glu Ser 85 90 95

Vai Glu Phe Asp Thr Thr Asn Ile Asp Leu Glu Ile Ala Ala Leu Arg 100 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Met Arg Lys Trp Vai Leu Leu Ser Met Ser Glu 115 120 125

Asn Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Met Ser Ser Vai Arg Arg Met Pro Leu 130 135 140

Asn Arg Ala Lys Ala Leu Cys Ser Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Thr 145 150 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Arg Ala Ile Gin Asn Vai Ala Lys Asp 165 170 175

Vai Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Gin Arg Thr Glu Asn Vai Phe Glu 180 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu 195 200 205

Pro Asn Asn Vai Gly Ser Gly Glu Asn Cys Vai Vai Leu Leu Thr Asn 210 215 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Asp Ser Phe Leu Vai Vai Cys 225 230 235 240

Glu Phe Ser Asp

<210> 30 <211> 248 < 212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 30 161

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro 1 5

Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr 20

Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser 35 40

Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys 50 55

Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro 65 70

Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro 85

Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp 100

Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala 115 . 120

Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn 130 135

Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys 145 150

Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala 165

Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu 180

Gly Ile Thr Asp Glu 185

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly 195 200

Asn Arg Leu Thr Tyr 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala 210 215

Gly Ser Asp Glu Asp 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn 225 230

Asp Vai Pro Cys Ser 235

Lys Thr Glu 190 Thr Asn Trp Cys Vai Leu Thr Ser His 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245 162

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 31 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 31 Met Trp Cys Ile Vai Leu Phe Ser Leu Leu Ala Trp Vai Tyr Ala Glu 1 5 10 15

Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gin Ala Tyr 20 25 30

Pro Ser Glu Vai Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Vai Pro Glu Gly Tyr 35 4 0 A C M J Gly Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu ASp Ile Glu Leu Ser Glu Asn 50 55 60 Cys Ala Tyr Asp Ser Vai Gin Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu Gly 163

ΕΡ 1 539 964 /PT 65 70 75 80

Arg Leu Cys Gly Gin Arg Ser Ser 85

Asn Asn Pro His Ser Pro Ile Vai 90 95

Glu Glu Phe Gin Vai Pro Tyr Asn 100

Lys Leu Gin Vai Ile Phe Lys Ser 105 110

Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe 115 120

Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr Vai 125

Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr 130 135

Asp Phe Vai Asp Vai Pro Cys Ser 140

His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly 145 150

Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro Pro 155 160

Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met 165

Lys Asn Cys Gly Vai Asn Cys Ser 170 175

Gly Asp Vai Phe Thr Ala Leu Ile 180

Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn Tyr 185 190

Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser 195 200

Arg Cys Glu Tyr Gin Ile Arg Leu 205

Glu Lys Gly Phe Gin Vai Vai Vai 210 215

Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe Asp 220

Vai Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly 225 230

Asn Cys Leu Asp Ser Leu Vai Phe 235 240

Vai Ala Gly Asp Arg Gin Phe Gly 245

Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe Pro 250 255

Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys 260

Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile Phe 255 270

Gin Thr Asp Leu Thr Gly Gin Lys 275 280

Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr His 285

Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys 290 295

Glu Asp Thr Pro Asn Ser Vai Trp 300

Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Vai 305 310

Phe Arg Asp Vai Vai Gin Ile Thr 315 320

Cys Leu Asp Gly Phe Glu Vai Vai Glu 325

<210> 32 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 164 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 32

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Cys Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp ' 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 33 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 165 ΕΡ 1 539 964 /PT <4Ο Ο> 33

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser MeC Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Xle Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 34 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 166 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 34

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg lie Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 35 <211> 248 <212> PRT <213> Horno sapíens 167 ΕΡ 1 539 964 /PT <4Ο Ο> 35

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly He Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Asp Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu lie Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 36 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 168

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο> 36

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Glu Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 37 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 169 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 37

Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 10 15

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro 1 5

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr 20

Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser 35 40

Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 45

Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys 50 55

Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 60

Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro 65 30

Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 75 80

Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro 85

Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 90 95

Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp 100

Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 105 110

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala 115 120

Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 125

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn 130 135

Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 140

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys

Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245

<210> 38 <211> 248 <212> PRT <213> Homo sapiens 170

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 38

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30 Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly 35 40 45 Lys Asp Gly Arg Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin 50 55 60 Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80 Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp 85 90 95 Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 100 105 110 Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 115 120 125 Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 130 135 140 Xle Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 145 150 155 160 Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 165 170 175 Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 180 185 190 Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 195 200 205 Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 210 215 220 Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 225 230 235 240 Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245 <210> 39 <211> 652 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 171

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ala Thr Ser Met Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr 15 10 15

Gin Pro Gly Ala Gly Thr Gly Ala Asp Thr Glu Ala Vai Vai Cys Vai 20 25 30

Gly Thr Ala Cys Tyr Thr Ala His Ser Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu 35 40 45

Ala Gin Asn His Cys Asn Gin Asn Gly Gly Asn Leu Ala Thr Vai Lys 50 55 60

Ser Lys Glu Glu Ala Gin His Vai Gin Arg Vai Leu Ala Gin Leu Leu 65 70 75 80

Arg Arg Glu Ala Ala Leu Thr Ala Arg Met Ser Lys Phe Trp Ile Gly 85 90 95

Leu Gin Arg Glu Lys Gly Lys Cys Leu Asp Pro Ser Leu Pro Leu Lys 100 105 110

Gly Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly Glu Asp Thr Pro Tyr Ser Asn Trp 115 120 125

His Lys Glu Leu Arg Asn Ser Cys Ile Ser Lys Arg Cys Vai Ser Leu 130 135 140

Leu Leu Asp Leu Ser Gin Pro Leu Leu Pro Asn Arg Leu Pro Lys Trp 145 150 155 160

Ser Glu Gly Pro Cys Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ser Asn Ile Glu 165 Π0 175

Gly Phe Vai Cys Lys Phe Ser Phe Lys Gly Met Cys Arg Pro Leu Ala 180 185 190

Leu Gly Gly Pro Gly Gin Vai Thr Tyr Thr Thr Pro Phe Gin Thr Thr 195 200 205

Ser Ser Ser Leu Glu Ala Vai Pro Phe Ala Ser Ala Ala Asn Vai Ala 210 215 220

Cys Gly Glu Gly Asp Lys Asp Glu Thr Gin Ser His Tyr Phe Leu Cys 225 230 235 240

Lys Glu Lys Ala Pro Asp vai Phe Asp Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu 245 250 255

Cys Vai Ser Pro Lys Tyr Gly Cys Asn Phe Asn Asn Gly Gly Cys His 260 265 270

Gin Asp Cys Phe Glu Gly Gly Asp Gly Ser Phe Leu Cys Gly Cys Arg 275 280 285 172

ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Gly Phe Arg Leu Leu Asp Asp Leu Vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn 290 295 300

Pro Cys Ser Ser Ser Pro Cys Arg Gly Gly Ala Thr Cys Vai Leu Gly 305 310 315 320

Pro His Gly Lys Asn Tyr Thr Cys Arg Cys Pro Gin Gly Tyr Gin Leu 325 330 335

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Pro Cys Ala Gin Glu Cys Vai Asn Thr Pro Gly Gly Phe Arg Cys Glu 355 360 365

Cys Trp Vai Gly Tyr Glu Pro Gly Gly Pro Gly Glu Gly Ala Cys Gin 370 375 380

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Thr Asn Thr Asp Gly Ser Phe His Cys Ser Cys Glu Glu Gly Tyr Vai 405 410 415

Leu Ala Gly Glu Asp Gly Thr Gin Cys Gin Asp Vai Asp Glu Cys Vai 420 425 430

Gly Pro Gly Gly Pro Leu Cys Asp Ser Leu Cys Phe Asn Thr Gin Gly 435 440 445

Ser Phe His Cys Gly Cys Leu Pro Gly Trp Vai Leu Ala Pro Asn Gly 450 455 460

Vai Ser Cys Thr Met Gly Pro Vai Ser Leu Gly Pro Pro Ser Gly Pro 465 470 475 480

Pro Asp Glu Glu Asp Lys Gly Glu Lys Glu Gly Ser Thr Vai Pro Arg 485 490 495

Ala Ala Thr Ala Ser Pro Thr Arg Gly Pro Glu Gly Thr Pro Lys Ala 500 505 510

Thr Pro Thr Thr Ser Arg Pro Ser Leu Ser Ser Asp Ala Pro Ile Thr 515 520 525

Ser Ala Pro Leu Lys Met Leu Ala Pro Ser Gly Ser Ser Gly Vai Trp 173

ΕΡ 1 539 964 /PT 530 535 540

Arg Glu Pro Ser Ile His His Ala Thr Ala Ala Ser Gly Pro Gin Glu 545 550 555 560

Pro Ala Gly Gly Asp Ser Ser Vai Ala Thr Gin Asn Asn Asp Gly Thr 565 570 575

Asp Gly Gin Lys Leu Leu Leu Phe Tyr Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala 580 585 590

Ile Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Gly Leu Leu Vai Tyr Arg Lys 595 600 605

Arg Arg Ala Lys Arg Glu Glu Lys Lys Glu Lys Lys Pro Gin Asn Ala 610 615 620

Ala Asp Ser Tyr Ser Trp Vai Pro Glu Arg Ala Glu Ser Arg Ala Met 625 630 635 640

Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr Pro Gly Thr Asp Cys 645 <210> 40 <211> 251 < 212 > PRT < 213 > Danio rerio < 4 0 0 > 40

Met Ala Leu Leu Lys Leu Phe Leu Gly Ala Leu Leu Leu Leu Gin Leu 15 10 15

Val Leu Gin Leu Met Ala Gly Ala Ala Asp Pro Gin Ser Leu Asn Cys 20 25 30

Pro Ala Tyr Ala Gly Val Pro Gly Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Val Gly Arg Asp Gly Ala Asn Gly Pro Lys Gly 50 55 60

Glu Lys Gly Glu Pro Gly Val Asn Val Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala 65 70 75 80 174

ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Ser Gly 95

Glu Leu Gin 110

Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Lys Gly Glu Arg Gly 85 90

Leu Pro Gly Gin Asp Cys Met Ser Asp Ser Leu Lys Ser 100 105

Lys Leu Ser Asp Lys Ile Ala Leu Ile Glu Lys Vai Vai Asn Phe Lys 115 120 125

Thr Phe Lys Lys Vai Gly Gin Lys Tyr Tyr Vai Thr Asp Asp Vai Glu 130 135 140

Glu Thr Phe Asp Lys Gly Met Gin Tyr Cys Ser Ser Asn Gly Gly Ala 145 150 155 160

Leu Vai Leu Pro Arg Thr Leu Glu Glu Asn Ala Leu Leu Lys Vai Phe 165 170 175

Vai Ser Ser Ala Phe Lys Arg Leu Phe Ile Arg Ile Thr Asp Arç Glu 180 185 190

Lys Glu Gly Glu Phe Vai Asp Thr Asp Arg Lys Lys Leu Thr Phe Thr 195 200 205

Asn Trp Gly Pro Asn Gin Pro Asp Asn Tyr Lys Gly Ala Gin Asp Cys 210 215 220

Gly Ala Ile Ala Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp Vai Ser Cys Asp Ser 225 230 235 240

Leu Tyr Pro Ile Ile Cys Glu Ile Glu Ile Lys 245 250 <210> 41 <211> 118 <212> PRT < 213 > Cyprinus carpi o <400> 41

Lys lie Gin Thr Gly Ser Asn Thr Vai Ser Ile Leu Phe His Ser Asp 15 10 15

Asn Ser Gly Asp Asn Leu Gly Trp Lys Leu Thr Tyr Thr Ser Thr Gly 175

ΕΡ 1 539 964 /PT 20 25 30

Ser Glu Cys Ser Pro Leu Ala 35

Pro Leu Asn Gly His Leu Glu Pro 45

Leu Gin Ser Asn Tyr Ile Phe 50 55

Asp His Ile Met Leu Thr Cys Asp 60

Pro Gly Tyr Ser Leu Arg Gin 65 70

Asp Lys Glu Phe Glu His Tyr Gin 75 80

Ile Glu Cys Gin Arg Asp Gly 85

Trp Ser Ser Asp Vai Pro Leu Cys 90 95

Lys Lys Lys Glu Ser Gin Arg 100

His Arg Ser Leu Pro Ser Ile Leu 105 110

Thr Asn Gin Ile Leu Ser 115 < 210 > 42 <211> 652 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Met Ala Thr Ser Met C 1 5

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr 10 15

Gin Pro Gly Ala Gly Thr Gly 20

Asp Thr Glu Ala Vai Vai Cys Vai 25 30

Gly Thr Ala Cys Tyr Thr Ala 35 Ala Gin Asn His Cys Asn Gin 50 55 Ser Lys Glu Glu Ala Gin His 65 70 Arg Arg Glu Ala Ala Leu Thr

Ser Gly Lys Leu Ser Ala Ala Glu 45

Gly Gly Asn Leu Ala Thr Vai Lys 60

Gin Arg Vai Leu Ala Gin Leu Leu 75 80

Arg Met Ser Lys Phe Trp Ile Gly 90 95 85 176

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Gin Arg Glu Lys Gly Lys Cys 100

Leu Asp Pro Ser Leu Pro Leu Lys 105 110

Gly Phe Ser Trp Vai Gly Gly Gly 115 120

Glu Asp Thr Pro Tyr Ser Asn Trp 125

His Lys Glu Leu Arg Asn Ser Cys 130 135

Ile Ser Lys Arg Cys Vai Ser Leu 140

Leu Leu Asp Leu Ser Gin Pro Leu 145 150

Leu Pro Ser Arg Leu Pro Lys Trp 155 ISO

Ser Glu Gly Pro Cys Gly Ser Pro 1S5

Gly Ser Pro Gly Ser Asn lie Glu 170 175

Gly Phe Vai Cys Lys Phe Ser Phe 180

Lys Gly Met Cys Arg Pro Leu Ala 185 190

Leu Gly Gly Pro Gly Gin Vai Thr 195 200

Tyr Thr Thr Pro Phe Gin Thr Thr 205

Ser Ser Ser Leu Glu Ala Vai Pro 210 215

Phe Ala Ser Ala Ala Asn Vai Ala 220

Cys Gly Glu Gly Asp Lys Asp Glu 225 230

Thr Gin Ser His Tyr Phe Leu Cys 235 240

Lys Glu Lys Ala Pro Asp Vai Phe 245

Asp Trp Gly Ser Ser Gly Pro Leu 250 255

Cys Vai Ser Pro Lys Tyr Gly Cys 260

Asn Phe Asn Asn Gly Gly Cys His 265 270

Gin Asp Cys Phe Glu Gly Gly Asp 275 280

Gly Ser Phe Leu Cys Gly Cys Arg 285

Pro Gly Phe Arg Leu Leu Asp Asp 290 295

Leu Vai Thr Cys Ala Ser Arg Asn 300

Pro Cys Ser Ser Ser Pro Cys Arg 305 310

Gly Gly Ala Thr Cys Vai Leu Gly 315 320

Pro His Gly Lys Asn Tyr Thr Cys 325

Arg Cys Pro Gin Gly Tyr Gin Leu 330 335

Asp Ser Ser Gin Leu Asp Cys Vai Asp Vai Asp Glu Cys Gin Asp Ser 177

ΕΡ 1 539 964 /PT 340 345 350

Pro Cys Ala Gin Glu Cys Vai 355

Cys Trp vai Gly Tyr Glu Pro 370 375

Asp Vai Asp Glu Cys Ala Leu 385 390

Thr Asn Thr Asp Gly Ser Phe 405

Leu Ala Gly Glu Asp Gly Thr 420

Gly Pro Gly Gly Pro Leu Cys 435

Ser Phe His Cys Gly Cys Leu 450 455

Vai Ser Cys Thr Met Gly Pro 465 470

Pro Asp Glu Glu Asp Lys Gly 485

Ala Ala Thr Ala Ser Pro Thr 500

Thr Pro Thr Thr Ser Arg Pro 515

Ser Ala Pro Leu Lys Met Leu 530 535

Arg Glu Pro Ser Ile His His 545 550

Pro Ala Gly Gly Asp Ser Ser 565

Asp Gly Gin Lys Leu Leu Leu 580

Thr Pro Gly Gly Phe Arg Cys Glu 365 Gly Pro Gly Glu Gly Ala Cys Gin 380 Arg Ser Pro Cys Ala Gin Gly Cys 395 400 Cys Ser Cys Glu Glu Gly Tyr Vai 410 415 Cys Gin Asp Vai Asp Glu Cys Vai 425 430 Ser Leu Cys Phe Asn Thr Gin Gly 445 Gly Trp Vai Leu Ala Pro Asn Gly 460 Ser Leu Gly Pro Pro Ser Gly Pro 475 480 Lys Glu Gly Ser Thr Vai Pro Arg 490 495 Gly Pro Glu Gly Thr Pro Lys Ala 505 510 Leu Ser Ser Asp Ala Pro Ile Thr 525 Pro Ser Gly Ser Pro Gly Vai Trp 540 Thr Ala Ala Ser Gly Pro Gin Glu 555 560 Ala Thr Gin Asn Asn Asp Gly Thr 570 575 Tyr Ile Leu Gly Thr Vai Vai Ala 585 590 178

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ile Leu Leu Leu Leu Ala Leu 595

Leu Gly Leu Leu Val Tyr Arg Lys 605

Arg Arg Ala Lys Arg Glu Glu 610 615 Ala Asp Ser Tyr Ser Trp Val 625 630 Glu Asn Gin Tyr Ser Pro Thr 645

Lys Glu Lys Lys Pro Gin Asn Ala 620

Glu Arg Ala Glu Ser Arg Ala Met 635 640

Gly Thr Asp Cys 650

<210> 43 <211> 742 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 43

Glu Glu Val Gin Ser Phe Gly Tyr 10 15

Met Lys Asp Asp Phe Ala Glu 1 5

Lys Arg Phe Gly Ile Gin Glu 20

Thr Gin Cys Thr Lys Cys Lys Asn 25 30

Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser 35

Val Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 45

Leu Leu Thr Ile Thr Vai Ala 50 55

Leu Gly Tyr Lys Val Val Glu Lys 60

Met Asp Asn Val Thr Asp Gly 65 70

Glu Thr Ser His Gin Thr Tyr Asp 75 80

Asn Lys Leu Thr Ala Val Glu 85

Asp Leu Lys Lys Leu Gly Asp Gin 90 95

Ala Gly Lys Lys Ala Leu Ser 100

Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg 115

Gin Leu Gin Glu Ile Thr Glu Lys 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Asn Gly Asp 179

ΕΡ 1 539 964 /PT 130 135 140

Ser Leu Vai Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Gin 145 150 155 Asn Asn 160 Ser Phe Leu Xle Thr Thr Vai Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr 165 170 Asn Gly 175 Tyr Vai Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Ser Vai Leu Gin Gly 180 185 190 Asn Leu Gin Ser Gin Met Tyr Ser Gin Ser Vai Vai Ile Met Asn Leu 195 200 205 Asn Asn Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Ser Asn 210 215 220 Leu Gin Gin Ser Vai Asp Asp Thr Ser Leu Ala Ile Gin Arg Ile Lys 225 230 235 Asn Asp 240 Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp 245 250 Thr Asp 255 Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala 260 265 270 Asn Asn Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met 275 280 285 Asn Ser Gin Leu Ser Ser Phe Thr Gly Gin Met Asp Asn Ile Thr Thr 290 295 300 Ile Ser Gin Ala Asn Glu Gin Ser Leu Lys Asp Leu Gin Asp Leu His 305 310 315 Lys Asp 320

Thr Glu Asn Arg Thr Ala Vai Lys Phe Ser Gin Leu Glu Glu Arg Phe 325 330 335 Gin Vai Phe Glu Thr Asp Ile Vai Asn Ile Ile Ser Asn Ile 340 345 350 Ser Tyr Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu Thr Ser Asn Leu Asn Asp 355 360 365 Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr Arg His Thr Asp Asp Leu 370 375 380 Vai Arg Thr Ser

Leu Thr Ser 180

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Asn Asn Thr Leu vai Asn Ile Arg Leu Asp Ser Ile Ser Leu Arg 385 390 395 400

Met Gin Gin Asp Met Met Arg Ser Lys Leu Asp Thr Glu Vai Ala Asn 405 410 415

Leu Ser Vai Vai Met Glu Glu Met Lys Leu Vai Asp Ser Lys His Gly 420 425 430

Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile Leu Gin Gly Pro Pro Gly Pro Arg 435 440 445

Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Ser Gin Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly 450 455 460

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 465 470 475 480

Ala Gly Glu Arg Gly Thr Ile Gly ?ro Vai Gly Pro Pro Gly Glu Arg 485 490 495

Gly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser Gin Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 500 505 510

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 515 520 525

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Asp Gly Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 530 535 540

Gly Phe Gin Gly Leu Gin Gly Thr Vai Gly Glu Pro Gly Vai Pro Gly 545 550 555 560

Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Vai Pro Gly Met Pro Gly Pro 565 570 575

Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Ala Met Glu Pro Leu 580 585 590

Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Ser Glu Vai Asn Gly Cys Pro 595 600 605

Pro His Trp Lys Asn Phe Thr Asp Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Leu Glu 610 616 620

Lys Glu Ile Phe Glu Asp Ala Lys Leu Phe Cys Glu Asp Lys Ser Ser 181

ΕΡ 1 539 964 /PT 625 630 635 640

His Leu Vai Phe Ile Asn Ser Arg Glu Glu Gin Gin Trp Xle Lys Lys 645 650 655

His Thr Vai Gly Arg Glu Ser His Trp Ile Gly Leu Thr Asp Ser Glu 660 665 670

Gin Glu Ser Glu Trp Lys Trp Leu Asp Gly Ser Pro Vai Asp Tyr Lys 675 680 685

Asn Trp Lys Ala Gly Gin Pro Asp Asn Trp Gly Ser Gly His Gly Pro 690 695 700

Gly Glu Asp Cys Ala Gly Leu Ile Tyr Ala Gly Gin Trp Asn Asp Phe 705 710 715 720

Gin Cys Asp Glu Ile Asn Asn Phe Ile Cys Glu Lys Glu Arg Glu Ala 725 730 735

Vai Pro Ser Ser Ile Leu 740 <210> 44 <211> 321 < 212 > PRT <213> Bos taurus < 4 0 0 > 44

Met Leu Pro Leu Pro Leu Ser Ile Leu Leu Leu Leu Thr Gin Ser Gin 15 10 15

Ser Phe Leu Gly Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser Glu Lys Thr Leu Thr 20 25 30

Asp Pro Cys Thr Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg 35 40 45

Gly His Asp Gly Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro 65 70 75 80 182

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Gly Arg Gin Gly Ser Met 85

Gly Glu Pro Gly Pro Glu Gly 100

Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu 115

Gly Gly Ala Ile Gly Pro Gin 130 135

Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly 145 150

Glu Thr Ser Vai Leu Glu Vai 165

Leu Glu Gly Glu Vai Gin Arg 180

Lys Ala Vai Leu Phe Pro Asp 195

Lys Thr Ala Gly Ala Vai Lys 210 215

Arg Glu Ala Lys Gly Gin Leu 225 230

Glu Ala Vai Thr Gin Leu Vai 245

Ser Met Asn Asp lie Ser Lys 260

Gly Ser Leu Asp Tyr Ser Asn 215

Ala Lys Asp Glu Gly Pro Glu 290 295

Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys 90 95 Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly 105 110 Gly Glu Arg Gly Thr Pro Gly Pro 125 Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro 140 Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly 155 160 Thr Leu Arg Gin Arg Met Arg Asn 170 175 Gin Asn Ile Vai Thr Gin Tyr Arg 185 190 Gin Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe 205 Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys 220 Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn 235 240 Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu 250 255 Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly 265 270 Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Arg 285 Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly 300

Asn Trp Asn Asp Ile Glu Cys 305 Phe <210> 45 <211> 371 <212> PRT <213> Bos taurus

Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu 315 320 <400> 45 183

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Leu Leu Leu Thr Gin Pro Trp 1 5 10 15

Ara Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys Ile Tyr Ser Gin Lys Thr Leu Ala 20 25 30

Asn Gly Cys Thr Leu Vai Vai Cys Arg Pro Pro Glu Gly Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Gin Asp Gly Arg Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly Arg Pro Gly Pro 65 70 75 80

Ala Gly Pro Ile Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro 85 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Met pro Gly 100 105 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Ser Met Gly Pro 115 120 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Lys Gly Gly Met 130 135 140

Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly 145 150 155 160

Glu Arg Gly Ala Pro Gly Glu Leu Gly Ala Pro Gly Ser Ala Gly Vai 165 170 175

Ala Gly Pro Ala Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Arg 180 185 190 184

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Arg Gly 195 200 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala Asp Vai Asn Ala Leu Lys Gin Arg 210 215 220

Vai Thr Ile Leu Glu Gly Gin Leu Gin Arg Leu Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Arg Tyr Lys Lys Ala Vai Leu Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Lys 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Gin 260 265 270

Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ala 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Vai Ala Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Asn Asp 290 295 300

Ala Phe Leu Ser Met Asn Asp Ile Ser Thr Glu Gly Lys Phe Thr Tyr 305 310 315 320

Pro Thr Gly Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Ser Gly Glu Pro 325 330 335

Asn Asn Asn Asn Ala Gly Gin Pro Glu Asn Cys Vai Gin Ile Tyr Arg 340 345 350

Glu Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Glu Pro Leu Leu Vai Ile 355 360 365

Cys Glu Phe 370 <210> 46 <211> 272 <212> PRT <213> Mus musculus < 4 0 0 > 46

Met Met Met Arg Asp Leu Ala Leu Ala Gly Met Leu Ile Ser Leu Ala 185

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 5 10 15

Phe Leu Ser Leu Leu Pro Ser Gly Cys Pro Gin Gin Thr Thr Glu Asp 20 25 30

Ala Cys Ser Vai Gin Ile Leu Vai Pro Gly Leu Lys Gly Asp Ala Gly 35 40 45

Glu Lys Gly Asp Lys Gly Ala Pro Gly Arg Pro Gly Arg Vai Gly Pro 50 55 60

Thr Gly Glu Lys Gly Asp Met Gly Asp Lys Gly Gin Lys Gly Thr Vai 65 70 75 80

Gly Arg His Gly Lys Ile Gly Pro Ile Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly 85 90 95

Asp Ser Gly Asp Ile Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Glu Pro Gly Ile 100 105 110

Pro Cys Glu Cys Ser Gin Leu Arg Lys Ala Ile Gly Glu Met Asp Asn 115 120 125

Gin Vai Thr Gin Leu Thr Thr Glu Leu Lys Phe Ile Lys Asn Ala Vai 130 135 140

Ala Gly Vai Arg Glu Thr Glu Ser Lys Ile Tyr Leu Leu Vai Lys Glu 145 150 155 160

Glu Lys Arg Tyr Ala Asp Ala Gin Leu Ser Cys Gin Ala Arg Gly Gly 165 170 175

Thr Leu Ser Met Pro Lys Asp Glu Ala Ala Asn Gly Leu Met Ala Ser 180 185 190

Tyr Leu Ala Gin Ala Gly Leu Ala Arg Vai Phe Ile Gly Ile Asn Asp 195 200 205

Leu Glu Lys Glu Gly Ala Phe Vai Tyr Ser Asp Arg Ser Pro Met Gin 210 215 220

Thr Phe Asn Lys Trp Arg Ser Gly Glu Pro Asn Asn Ala Tyr Asp Glu 225 230 235 240

Glu Asp Cys Vai Glu Met Vai Ala Ser Gly Gly Trp Asn Asp Vai Ala 245 250 255

Cys His Ile Thr Met Tyr Phe Met Cys Glu Phe Asp Lys Glu Asn Leu 260 265 270

<210> 47 <211> 420 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 47 186

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Asn Gly Phe Arg Vai Leu Leu Arg Ser Asn Leu Ser Met Leu Leu 15 10 15

Leu Leu Ala Leu Leu His Phe Gin Ser Leu Gly Leu Asp Vai Asp Ser 20 25 30

Arg Ser Ala Ala Glu Vai Cys Ala Thr His Thr Ile Ser Pro Gly Pro 35 40 45

Lys Gly Asp Asp Gly Glu Arg Gly Asp Thr Gly Glu Glu Gly Lys Asp 50 55 60

Gly Lys Vai Gly Arg Gin Gly Pro Lys Gly Vai Lys Gly Glu Leu Gly 65 70 75 80

Asp Met Gly Ala Gin Gly Asn Ile Gly Lys Ser Gly Pro Ile Gly Lys 85 90 95

Lys Gly Asp Lys Gly Glu Lys Gly Leu Leu Gly Ile Pro Gly Glu Lys 100 105 110

Gly Lys Ala Gly Thr Ile Cys Asp Cys Gly Arg Tyr Arg Lys Vai Vai 115 120 125

Gly Gin Leu Asp Ile Ser Vai Ala Arg Leu Lys Thr Ser Met Lys Phe 130 135 140

Ile Lys Asn Vai Ile Ala Gly Ile Arg Glu Thr Glu Glu Lys Phe Tyr 145 150 155 160

Tyr Ile Vai Gin Glu Glu Lys Asn Tyr Arg Glu Ser Leu Thr His Cys 165 170 175

Arg Ile Arg Gly Gly Met Leu Ala Met Pro Lys Asp Glu Vai Vai Asn 187

ΕΡ 1 539 964 /PT 180 185 190

Thr Leu Ile Ala Asp Tyr Vai 195

Ile Glv Vai Asn Asp Leu Glu 210 215

Asn Thr Pro Leu Gin Asn Tyr 225 230

Asp Pro Ser Gly His Glu Asp 245

Trp Asn Asp Thr Glu Cys His 260

Gin Glu Asp Leu Ile Glu Asp 275

Gin Vai Thr Pro Ala Asn Gin 290 295

Leu Gly Pro Met Ser Cys Vai 305 310

Leu Tyr Ser Gin Cys Arg Leu 325

Asn Glu Thr Ala Asn Ile Ala 340

Arg Gly Ser Arg Pro Cys Gly 355

Met Ser Gly Asn Lys Gly Ile 370 375

Phe Lys Trp Vai Gly Thr Met 385 390

Asp Leu Lys Tyr Lys Leu Ser 405

Ile His Pro Gin 420 <210> 48 <211> 742 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 48

Lys Ser Gly Phe Phe Arg Vai Phe 205 Glu Gly Gin Tyr Vai Phe Thr Asp 220 Asn Trp Lys Glu Glu Glu Pro Ser 235 240 Vai Glu Met Leu Ser Ser Gly Arg 250 255 Thr Met Tyr Phe Vai Ser Ser Leu 265 270 Leu Arg Glu Gin Gly Leu Leu Vai 285 Leu Leu Phe Gly Ile Asp Thr Phe 300 Gin Arg Thr Gly Thr Lys Gin Lys 315 320 Asp Gly Leu Ala Lys Lys Gin Thr 330 335 Phe Cys Lys Gly Ala Glu Pro Asn 345 350 Lys Gin Glu Met Met Thr Leu Met 365 Thr Phe Pro Glu Ser Asp Asn Leu 380 Gly Ala Ala Gly Thr Ile Asp Glu 395 400 Asn Ser pro Vai Vai Thr Leu Ile 410 415 188

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Lys Asp Asp Phe Ala Glu Glu Glu Glu Vai Gin Ser Phe Gly Tyr 1 5 10 15

Lys Arg Phe Gly Xle Gin Glu Gly Thr Gin Cys Thr Lys Cys Lys Asn 20 25 30

Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser Ile Vai Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 35 40 45

Leu Leu Thr Ile Thr Vai Ala Ile Leu Gly Tyr Lys Vai Vai Glu Lys 50 55 60

Met Asp Asn Val Thr Asp Gly Met Glu Thr Ser His Gin Thr Tyr Asp 65 70 75 SO

Asn Lys Leu Thr Ala Val Glu Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Asp Gin 85 90 95

Ala Gly Lys Lys Ala Leu Ser Thr Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 100 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg Gin Gin Leu Gin Glu Ile Thr Glu Lys 115 120 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Asn Gly Asp 130 135 140

Ser Leu Val Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Gin Asn Asn 145 150 155 160

Ser Phe Leu Ile Thr Thr Val Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr Asn Gly 165 170 175

Tyr Val Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Ser Val Leu Gin Gly Asn Leu 180 185 190

Gin Ser Gin Met Tyr Ser Gin Ser Val Val Ile Met Asn Leu Asn Asn 189

ΕΡ 1 539 964 /PT 195 200 205

Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Ser Asn Leu Gin 210 215 220

Gin Ser Vai Asp Asp Thr Ser Leu Ala Ile Gin Arg Ile Lys Asn Asp 225 230 235 240

Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp Thr Asp 245 250 255

Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala Asn Asn 260 265 270

Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met Asn Ser 275 280 285

Gin Leu Ser Ser Phe Thr Gly Gin Met Asp Asn Ile Thr Thr Ile Ser 290 295 300

Gin Ala Asn Glu Gin Ser Leu Lys Asp Leu Gin Asp Leu His Lys Asp 305 310 315 320

Thr Glu Asn Arg Thr Ala Vai Lys Phe Ser Gin Leu Glu Glu Arg Phe 325 330 335

Gin Vai Phe Glu Thr Asp Ile Vai Asn Ile ile Ser Asn Ile Ser Tyr 340 345 350

Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu Thr Ser Asn Leu Asn Asp Vai Arg 355 360 365

Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr Arg His Thr Asp Asp Leu Thr Ser 370 375 380

Leu Asn Asn Thr Leu Vai Asn Ile Arg Leu Asp Ser Ile Ser Leu Arg 385 390 395 400

Met Gin Gin Asp Met Met Arg Ser Lys Leu Asp Thr Glu Vai Ala Asn 405 410 415

Leu Ser Vai Vai Met Glu Glu Met Lys Leu Vai Asp Ser Lys His Gly 420 425 430

Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile Leu Gin Gly Pro Pro Gly Pro Arg 435 440 445 190

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Ser Gin Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly 450 455 460

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 465 470 475 480

Ala Gly Glu Arg Gly Thr Ile Gly Pro Vai Gly Pro Pro Gly Glu Arg 485 490 495

Gly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser Gin Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 500 505 510

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 515 520 525

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Asp Gly Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 530 535 540

Gly Phe Gin Gly Leu Gin Gly Thr Vai Gly Glu Pro Gly Vai Pro Gly 545 550 555 560

Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Vai Pro Gly Met Pro Gly Pro 565 570 575

Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Ala Met Glu Pro Leu 580 585 590

Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Ser Glu Vai Asn Gly Cys Pro 595 600 605

Pro His Trp Lys Asn Phe Thr Asp Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Leu Glu 610 615 620

Lys Glu Ile Phe Glu Asp Ala Lys Leu Phe Cys Glu Asp Lys Ser Ser 625 630 635 640

His Leu Vai Phe lie Asn Ser Arg Glu Glu Gin Gin Trp Ile Lys Lys 645 650 655

His Thr Vai

Gly Arg Glu Ser His Trp Ile Gly Leu Thr Asp Ser Glu 660 665 670

Gin Glu Ser 675

Glu Trp Lys Trp Leu Asp Gly Ser 680

Pro Vai Asp Tyr Lys 685

Asn Trp Lys Ala Gly Gin Pro Asp Asn Trp Gly Ser Gly His Gly Pro

700 191 ΕΡ 1 539 964 /PT 690 695

Gly Glu Asp Cys Ala Gly Leu 705 710

Tyr Ala Gly Gin Trp Asn Asp Phe 715 720

Gin Cys Asp Glu Ile Asn Asn 725

Ile Cys Glu Lys Glu Arg Glu Ala 730 735

Vai Pro Ser Ser Ile Leu 740 <210> 49 <211> 251 <212> PRT <213> Danio rerio <400> 49

Met Ala Leu Leu Lys Leu Phe 1 5 Vai Leu Gin Leu Met Ala Gly 20 Pro Ala Tyr Ala Gly Val Pro 35 Gly Arg Asp Gly Arg Val Gly 50 55 Glu Lys Gly Glu Pro Gly val 65 70 Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly 85 Leu Pro Gly Gin Asp Cys Met 100 Lys Leu Ser Asp Lys Ile Ala 115 Thr Phe Lys Lys val Gly Gin 130 135

Gly Ala Leu Leu Leu Leu Gin Leu 10 15

Ala ASp Pro Gin Ser Leu Asn Cys 25 30

Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro 45

Asp Gly Ala Asn Gly Pro Lys Gly 60

Vai Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala 75 80

Lys Gly Glu Arg Gly Pro Ser Gly 90 95

Asp Ser Leu Lys Ser Glu Leu Gin 105 no

Ile Glu Lys Vai Vai Asn Phe Lys 125

Tyr Tyr Vai Thr Asp Asp Vai Glu 140 192

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Asn Gly Gly Ala 160

Leu Leu Lys Vai Phe 175

Ile Thr Asp Arg Glu 190

Lys Leu Thr Phe Thr 205

Gly Ala Gin Asp Cys 220

Vai Ser Cys Asp Ser 240

Glu The Phe Asp Lys Gly Met Gin Tyr Cys Ser 145 150 155

Leu Vai Leu Pro Arg Thr Leu Glu Glu Asn Ala 165 170

Vai Ser Ser Ala Phe Lys Arg Leu Phe Ile Arg 180 185

Lys Glu Gly Glu Phe Vai Asp Thr Asp Arg Lys 195 200

Asn Trp Gly Pro Asn Gin Pro Asp Asn Tyr Lys 210 215

Gly Ala Ile Ala Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp 225 230 235

Leu Tyr Pro Ile Ile Cys Glu Ile Glu Ile Lys 245 250 <210> 50 <211> 742 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 50 Met Lys Asp Asp Phe Ala Glu Glu Glu Glu Val Gin Ser Phe Gly Tyr 1 5 10 15 Lys Arg Phe Gly Ile Gin Glu Gly Thr Gin Cys Thr Lys Cys Lys Asn 20 25 30 Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser Ile Ile Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 35 40 45 Leu Leu Thr Ile Thr val Ala Ile Leu Gly Tyr Lys Val Val Glu Lys 50 55 60 Met Asp Asn Vai Thr Gly Gly Met Glu Thr Ser Arg Gin Thr Tyr Asp 65 70 75 80 Asp Lys Leu Thr Ala Val Glu Ser Asp Leu Lys Lys Leu >1 H O Asp Gin 193

ΕΡ 1 539 964 /PT 85 90 95

Thr Gly Lys Lys Ala Ile Ser Thr Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 1O0 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg Gin Gin Leu Arg Glu Ile Thr Glu Lys 115 120 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Ser Gly Asp 130 135 140

Ala Leu Vai Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Glu Asn Asn 145 150 155 160

Ser Phe Leu Ile Thr Thr Vai Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr Asn Gly 165 170 175

Tyr Vai Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Ser Vai Leu Gin Gly Asn Leu 180 185 190

Gin Asn Gin Met Tyr Ser His Asn vai Vai Ile Met Asn Leu Asn Asn 195 200 205

Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Thr Asn Leu Gin 210 215 220

Arg Ser Vai Asp Asp Thr Ser Gin Ala Ile Gin Arg Ile Lys Asn Asp 225 230 235 240

Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp Thr Asp 245 250 255

Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala Asn Asn 260 265 270

Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met Asn Ser 275 280 285

Gin Leu Asn Ser Phe Thr Gly Gin Met Glu Asn Ile Thr Thr Ile Ser 290 295 300

Gin Ala Asn Glu Gin Asn Leu Lys Asp Leu Gin Asp Leu His Lys Asp 305 310 315 320

Ala Glu Asn Arg Thr Ala Ile Lys Phe Asn Gin Leu Glu Glu Arg Phe 325 330 335 194

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Ile Ile Ser Asn lie Ser Tyr 345 350 Thr Ser Asn Leu Asn Glu Vai Arg 365 Lys His Thr Asp Asp Leu Thr Ser 380 Arg Leu Asp Ser Vai Ser Leu Arg 395 400 Arg Leu Asp Thr Glu Vai Ala Asn 410 415 Lys Leu Vai Asp Ser Lys His Gly 425 430 Leu Gin Gly Pro Pro Gly Pro Arg 445 Gin Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly 4 60 Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 475 480 Pro Ala Gly Pro Pro Gly Glu Arg 490 495 Gin Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 505 510 Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 525 Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 540 Vai Gly Glu Pro Gly Vai Pro Gly 555 560 Gly Vai Pro Gly Met Pro Gly Pro 570 57 5

Gin Leu Phe Glu Thr Asp Ile Vai 340

Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu 355 360

Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr 370 375

Leu Asn Asn Thr Leu Ala Asn Ile 385 390

Met Gin Gin Asp Leu Met Arg Ser 405

Leu Ser Vai Ile Met Glu Glu Met 420

Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile 435 440

Gly Pro Arg Gly Asp Arg Gly Ser 450 455

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys 465 470

Ala Gly Glu Arg Gly Pro Ile Gly 485

Gly Gly Lys Gly Ser Lys Gly Ser 500

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin 515 520

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Glu Gly 530 535

Gly Phe Glh Gly Leu Gin Gly Thr 545 550

Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro 565

Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Ala Vai Vai Pro Leu 195

ΕΡ 1 539 964 /PT 580 585 590

Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Pro Glu Asp Asn Gly Cys Pro 595 600 605

Pro His Trp Lys Asn Phe Thr Asp Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Vai Glu 610 615 620

Lys Glu Ile Phe Glu Asp Ala Lys Leu Phe Cys Glu Asp Lys Ser Ser 625 630 635 640

His Leu Vai Phe Ile Asn Thr Arg Glu Glu Gin Gin Trp Ile Lys Lys 645 650 655

Gin Met Vai Gly Arg Glu Ser His Trp Ile Gly Leu Thr Asp Ser Glu 660 665 670

Arg Glu Asn Glu Trp Lys Trp Leu Asp Gly Thr Ser Pro Asp Tyr Lys 675 680 685

Asn Trp Lys Ala Gly Gin Pro Asp Asn Trp Gly His Gly His Gly Pro 690 695 100

Gly Glu Asp Cys Ala Gly Leu Ile Tyr Ala Gly Gin Trp Asn Asp Phe 705 710 715 720

Gin Cys Glu Asp Vai Asn Asn Phe Ile Cys Glu Lys Asp Arg Glu Thr 725 730 735

Vai Leu Ser Ser Ala Leu 740 < 210 > 51 <211> 622 < 212 > PRT < 213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 51

Met Lys Asp Asp Phe Ala Glu Glu Glu Glu Vai Gin Ser Phe Gly Tyr 15 10 15

Lys Arg Phe Gly 20

Ile Gin Glu Gly Thr Gin Cys Thr Lys Cys Lys Asn 25 30 196

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser Ile Ile Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 35 40 45

Leu Leu Thr Ile Thr Vai Ala Ile Leu Gly Tyr Lys Vai Vai Glu Lys 50 55 60

Met Asp Asn Vai Thr Gly Gly Met Glu Thr Ser Arg Gin Thr Tyr Asp 65 70 75 80

Asp Lys Leu Thr Ala Vai Glu Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Asp Gin 85 90 95

Thr Gly Lys Lys Ala Ile Ser Thr Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 100 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg Gin Gin Leu Arg Glu Ile Thr Glu Lys 115 120 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Ser Gly Asp 130 135 140

Ala Leu Vai Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Glu Asn Asn 145 150 155 160

Ser Phe Leu Ile Thr Thr Vai Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr Asn Gly 165 170 175

Tyr Vai Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Ser Vai Leu Gin Gly Asn Leu 180 185 190

Gin Asn Gin Met Tyr Ser His Asn Vai Vai Ile Met Asn Leu Asn Asn 195 200 205

Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Thr Asn Leu Gin 210 215 220

Arg Ser Vai Asp Asp Thr Ser Gin Ala Ile Gin Arg Ile Lys Asn Asp 225 230 235 240

Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp Thr Asp 245 250 255

Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala Asn Asn 260 265 270

Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met Asn Ser

197ΕΡ 1 539 964 /PT 275 2Β0 285

Gin Leu Asn Ser Phe Thr Gly Gin 290 295

Gin Ala Asn Glu Gin Asn Leu Lys 305 310

Ala Glu Asn Arg Thr Ala Ile Lys 325

Gin Leu Phe Glu Thr Asp Ile Vai 340

Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu 355 360

Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr 370 375

Leu Asn Asn Thr Leu Ala Asn Ile 385 390

Met Gin Gin Asp Leu Met Arg Ser 405

Leu Ser Vai Ile Met Glu Glu Met 420

Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile 435 440

Gly Pro Arg Gly Asp Arg Gly Ser 450 455

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys 465 470

Ala Gly Glu Arg Gly Pro Ile Gly 485

Gly Gly Lys Gly Ser Lys Gly Ser 500

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin 515 520

Glu Asn Ile Thr Thr Ile Ser 300 Leu Gin Asp Leu His Lys Asp 315 320 Asn Gin Leu Glu Glu Arg Phe 330 335 Ile Ile Ser Asn Ile Ser Tyr 350 Ser Asn Leu Asn Glu Val Arg 365 His Thr Asp Asp Leu Thr Ser 380 Leu Asp Ser Vai Ser Leu Arg 395 400 Leu Asp Thr Glu Vai Ala Asn 410 415 Leu Vai Asp Ser Lys His Gly 430 Gin Gly Pro Pro Gly Pro Arg 445 Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly 4 60 Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 475 480 Ala Gly Pro Pro Gly Glu Arg 490 495 Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 510 Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 525 198

ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Glu Gly Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 530 535 540 Gly Phe Gin Gly Leu Gin Gly Thr Val Gly Glu Pro Gly Val Pro Gly 545 550 555 560 Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Val Pro Gly Met Pro Gly Pro 565 570 575 Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Ala Val Val Pro Leu 580 585 590 Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Pro Glu Asp Asn Ser Lys Ser 595 600 605 Lys Pro Ser Leu Gin Pro Gly Gly Gin Gly Ser Ala Cys Ala 610 615 620 <210> 52 <211> 742 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 52 Met Lys Asp Asp Phe Ala GlU Glu Glu Glu Val Gin Ser Phe Gly Tyr 1 S 10 15 Lys Arg Phe Gly Ile His Glu Gly Thr Gin Cys Thr Lys Cys Ile Asn 20 25 30 Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser Ile Val Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 35 40 45 Leu Leu Thr Ile Thr val Ala Ile Leu Gly Tyr Lys Val Val Glu Lys 50 55 60 Met Asp Asn Vai Ser Asp Gly Met Glu Thr Ser His Gin Thr Tyr Asp 65 70 75 80 Asn Lys Leu Thr Ala val Glu Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Asp Gin 85 90 95

Ala Gly Lys Lys Ala Leu Ser Thr Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 199

ΕΡ 1 539 964 /PT 100 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg Gin Gin Leu Gin Glu Ile Thr Glu Lys 115 120 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Asn Gly Asp 130 135 140

Ser Leu Vai Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Gin Asn Asn 145 150 155 160

Ser Phe Leu Ile Thr Thr Vai Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr Asn Gly 165 170 175

Tyr Vai Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Asn Vai Leu Gin Gly Asn Leu 180 185 190

Gin Ser Gin Met Tyr Ser Gin Ser Vai Vai Ile Met Asn Leu Asn Asn 195 200 205

Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Ser Asn Leu Gin 210 215 220

Gin Ser Vai Asp Asp Thr Ser Leu Ala Ile Gin Arg Ile Lys Asn Asp 225 230 235 240

Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp Thr Asp 245 250 255

Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala Asn Asn 260 265 270

Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met Asn Ser 275 280 285

Gin Leu Ser Ser Phe Thr Gly Gin Met Asp Asn Ile Thr Thr Ile Ser 290 295 300

Gin Ala Asn Glu Gin Ser Leu Lys Asp Leu Gin Asp Leu His Lys Asp 305 310 315 320

Thr Glu Asn Arg Thr Ala Vai Lys Phe Ser Gin Leu Glu Glu Arg Phe 325 330 335

Gin Vai Phe Glu Thr Asp Ile Vai Asn Ile Ile Ser Asn Ile Ser Tyr 340 345 350 200

ΕΡ 1 539 964 /PT

Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu 355 360

Thr Ser Asn Leu Asn Asp Vai Trp 365

Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr 370 375

Arg His Thr Asp Asp Leu Thr Ser 380

Leu Asn Asn Thr Leu Vai Asn Ile 385 390

Arg Leu Asp Ser Ile Ser Leu Arg 395 400

Met Gin Gin Asp Met Met Arg Ser 405

Lys Leu Asp Thr Glu Vai Ala Asn 410 415

Leu Ser Vai Vai Met Glu Glu Met 420

Lys Leu Vai Asp Ser Lys His Gly 425 430

Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile 435 440

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Pro Arg 445

Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Ser 450 455

Gin Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly 460

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys 465 470

Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 475 480

Ala Gly Glu Arg Gly Thr Ile Gly 485

Pro Vai Gly Pro Pro Gly Glu Arg 490 495

Gly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser 500

Gin Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 505 510

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin 515 520

Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 525

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Asp Gly 530 535

Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 540

Gly Phe Gin Gly Leu Gin Gly Thr 545 550

Vai Gly Glu Pro Gly Vai Pro Gly 555 560

Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro 565

Gly Vai Pro Gly Met Pro Gly Pro 570 575

Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 580

Pro Ser Gly Ala Met Glu Pro Leu 585 590

Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Ser Glu Vai Asn Gly Cys Pro 201

ΕΡ 1 539 964 /PT 595 600 605

Pro His Trp Lys Asn Phe Thr Asp Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Leu Glu 610 615 620

Lys Glu Ile Leu Glu Asp Ala Lys Leu Phe Cys Glu Asp Lys Ser Ser 625 630 635 640

His Leu Vai Phe Ile Asn Ser Arg Glu Glu Gin Gin Trp lie Lys Lys 645 650 655

His Thr Vai Gly Arg Glu Ser His Trp Ile Gly Leu Thr Asp Ser Glu 660 665 670

Gin Glu Ser Glu Trp Lys Trp Leu Asp Gly Ser Pro Vai Asp Tyr Lys 675 680 685

Asn Trp Lys Ala Gly Gin Pro Asp Asn Trp Gly Ser Gly His Gly Pro 690 695 700

Gly Glu Asp Cys Ala Gly Leu Ile Tyr Ala Gly Gin Trp Asn Asp Phe 705 710 715 720

Gin Cys Asp Glu Ile Asn Asn Phe Ile Cys Glu Lys Glu Arg Glu Ala 725 730 735

Vai Pro Ser Ser Ile Leu 740 <210> 53 <211> 321 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 53

Met Leu Pro Leu Pro Leu Ser Ile Leu Leu Leu Leu Thr Gin Ser Gin 15 10 15

Ser Phe Leu Gly Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser Glu Lys Thr Leu Thr 20 25 30

Asp Pro Cys Thr Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg 35 40 45 202

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly His Asp Gly Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro 65 70 75 B0

Ser Gly Arg Gin Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys 85 90 95

Gly Glu Pro Gly Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly 100 105 110

Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Thr Pro Gly Pro 115 120 125

Gly Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro 130 135 140

Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly 145 150 155 160

Glu Thr Ser Vai Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg Gin Arg Met Arg Asn 165 170 175

Leu Glu Gly Glu Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile Vai Thr Gin Tyr Arg 180 185 190

Lys Ala Val Leu Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe 195 200 205

Lys Thr Ala Gly Ala Val Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys 210 215 220

Arg Glu Ala Lys Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn 225 230 235 240

Glu Ala Val Thr Gin Leu Val Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu 245 250 255

Ser Met Asn Asp Ile Ser Lys Glu Gly Lys phe Thr Tyr Pro Thr Gly 260 265 270

Gly Ser Leu Asp Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Arg 275 280 285

Ala Lys Asp Glu Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly 290 295 300

Asn Trp Asn Asp Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Val Ile Cys Glu 305 310 315 320

Phe 203

ΕΡ 1 539 964 /PT < 210 > 54 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 54 Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 1 5 10 15 Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30 Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45 Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60 Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80 Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 85 90 95 Ala Asn Met Glu Ala Glu Ile Arg Ile Leu Lys Ser Lys Leu Gin Leu 100 105 110 Thr Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125 Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 130 135 140 Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160 Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175 Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 180 185 190 Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205 Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220 Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235 204

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 55 <211> 244 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 55

Met Ser Xle Phe Thr Ser Phe Leu Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 15 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 20 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 35 40 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 50 55 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 65 70 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 85 90 95

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile Asp Ser Glu lie Ala Ala Leu Arg 100 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 115 120 125

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 130 135 140

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 145 150 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 165 170 175

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 180 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 195 200 205

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 210 215 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 225 230 235 240

Glu Phe Ser Asp 205

ΕΡ 1 539 964 /PT

<210> 56 <211> 277 < 212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 56

Met Asn Gly Phe Ala Ser Leu Leu Arg Arg Asn Gin phe Ile Leu Leu 15 10 15

Vai Leu Phe Leu Leu Gin Ile Gin Ser Leu Gly Leu Asp Ile Asp Ser 20 25 30

Arg Pro Thr Ala Glu Vai Cys Ala Thr His Thr Ile Ser Pro Gly Pro 35 40 45

Lys Gly Asp Asp Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Glu Glu Gly Lys His 50 55 60

Gly Lys Vai Gly Arg Met Gly Pro Lys Gly Ile Lys Gly Glu Leu Gly 65 70 75 80

Asp Met Gly Asp Arg Gly Asn Ile Gly Lys Thr Gly Pro Ile Gly Lys 85 90 95

Lys Gly Asp Lys Gly Glu Lys Gly Leu Leu Gly Ile Pro Gly Glu Lys 100 105 110

Gly Lys Ala Gly Thr Vai Cys Asp Cys Gly Arg Tyr Arg Lys Phe Vai 115 120 125

Gly Gin Leu Asp Ile Ser Ile Ala Arg Leu Lys Thr Ser Met Lys Phe 130 135 140

Vai Lys Asn Vai Ile Ala Gly Ile Arg Glu Thr Glu Glu Lys Phe Tyr 145 150 155 160

Tyr Ile Vai Gin Glu Glu Lys Asn Tyr Arg Glu Ser Leu Thr His Cys 165 170 175

Arg Ile Arg Gly Gly Met Leu Ala Met Pro Lys Asp Glu Ala Ala Asn 180 185 190 195 200 205

Ile Gly Vai Asn Asp Leu Glu Arg Glu Gly Gin Tyr Met Phe Thr Asp 210 215 220

Asn Thr Pro Leu Gin Asn Tyr Ser Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Ser 225 230 235 240

Asp Pro Tyr Gly His Glu Asp Cys Vai Glu Met Leu Ser Ser Gly Arg 245 250 255

Trp Asn Asp Thr Glu Cys His Leu Thr Met Tyr Phe Vai Cys Glu Phe 260 265 270

Ile Lys Lys Lys Lys 275 206

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 57 <211> 742 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57

Met Lys Asp Asp Phe Ala Glu Glu Glu Glu Vai Gin Ser Phe Gly Tyr 15 10 15

Lys Arg Phe Gly Ile Gin Glu Gly Thr Gin Cys Thr Lys Cys Lys Asn 20 25 30

Asn Trp Ala Leu Lys Phe Ser Ile Ile Leu Leu Tyr Ile Leu Cys Ala 35 40 45

Leu Leu Thr Ile Thr Vai Ala Ile Leu Gly Tyr Lys Vai Vai Glu Lys 50 55 60

Met Asp Asn Vai Thr Gly Gly Met Glu Thr Ser Arg Gin Thr Tyr Asp 65 70 75 80

Asp Lys Leu Thr Ala Vai Glu Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Asp Gin 85 90 95

Thr Gly Lys Lys Ala Ile Ser Thr Asn Ser Glu Leu Ser Thr Phe Arg 100 105 110

Ser Asp Ile Leu Asp Leu Arg Gin Gin Leu Arg Glu Ile Thr Glu Lys 115 120 125

Thr Ser Lys Asn Lys Asp Thr Leu Glu Lys Leu Gin Ala Ser Gly Asp 130 135 140

Ala Leu Vai Asp Arg Gin Ser Gin Leu Lys Glu Thr Leu Glu Asn Asn 145 150 155 160

Ser Phe Leu Ile Thr Thr Vai Asn Lys Thr Leu Gin Ala Tyr Asn Gly 165 170 175

Tyr Vai Thr Asn Leu Gin Gin Asp Thr Ser Vai Leu Gin Gly Asn Leu 180 185 190

Gin Asn Gin Met Tyr Ser His Asn Vai Vai Ile Met Asn Leu Asn Asn 195 200 205

Leu Asn Leu Thr Gin Vai Gin Gin Arg Asn Leu Ile Thr Asn Leu Gin 210 215 220 207

ΕΡ 1 539 964 /PT

Arg Ser Vai Asp Asp Thr Ser Gin Ala Ile Gin Arg Ile Lys 225 230 235 Asn Asp 240 Phe Gin Asn Leu Gin Gin Vai Phe Leu Gin Ala Lys Lys Asp 245 250 Thr Asp 255 Trp Leu Lys Glu Lys Vai Gin Ser Leu Gin Thr Leu Ala Ala 260 265 270 Asn Asn Ser Ala Leu Ala Lys Ala Asn Asn Asp Thr Leu Glu Asp Met 275 280 285 Asn Ser

Gin Leu Asn Ser Phe Thr Gly Gin Met Glu Asn Ile Thr Thr Ile Ser 290 295 300

Gin Ala Asn Glu Gin Asn Leu Lys Asp Leu Gin Asp Leu His Lys Asp 305 310 315 320

Ala Glu Asn Arg Thr Ala Ile Lys Phe Asn Gin Leu Glu Glu Arg Phe 325 330 335

Gin Leu Phe Glu Thr Asp Ile Vai Asn Ile Ile Ser Asn Ile Ser Tyr 340 345 350

Thr Ala His His Leu Arg Thr Leu Thr Ser Asn Leu Asn Glu 355 360 365 Vai Arg Thr Thr Cys Thr Asp Thr Leu Thr Lys His Thr Asp Asp Leu 370 375 380 Thr Ser Leu Asn Asn Thr Leu Ala Asn Ile Arg Leu Asp Ser Vai Ser 385 390 395 Leu Arg 400 Met Gin Gin Asp Leu Met Arg Ser Arg Leu Asp Thr Glu Vai 405 410 Ala Asn 415 Leu Ser Vai Ile Met Glu Glu Met Lys Leu Vai Asp Ser Lys 420 425 430 His Gly Gin Leu Ile Lys Asn Phe Thr Ile Leu Gin Gly Pro Pro Gly 435 440 445 Pro Arg Gly Pro Arg Gly Asp Arg Gly Ser Gin Gly Pro Pro Gly Pro 450 455 460 Thr Gly

Asn Lys Gly Gin Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro 208

ΕΡ 1 539 964 /PT 465 470 475 480

Ala Gly Glu Arg Gly Pro Ile Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Glu Arg 485 490 495

Gly Gly Lys Gly Ser Lys Gly Ser Gin Gly Pro Lys Gly Ser Arg Gly 500 505 510

Ser Pro Gly Lys Pro Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Pro 515 520 525

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Glu Gly Leu Pro Gly Pro Gin Gly Pro Pro 530 535 540

Gly Phe Gin Gly Leu Gin Gly Thr Vai Gly Glu Pro Gly Vai Pro Gly 545 550 555 560

Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gly Vai Pro Gly Met Pro Gly Pro 565 570 575

Lys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Ala Vai Vai Pro Leu 580 585 590

Ala Leu Gin Asn Glu Pro Thr Pro Ala Pro Glu Asp Asn Gly Cys Pro 595 600 605

Pro His Trp Lys Asn Phe Thr Asp Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Vai Glu 610 615 620

Lys Glu Ile Phe Glu Asp Ala Lys Leu Phe Cys Glu Asp Lys Ser Ser 625 630 635 640

His Leu Vai Phe Ile Asn Thr Arg Glu Glu Gin Gin Trp Ile Lys Lys 645 650 655

Gin Met Vai Gly Arg Glu Ser His Trp Ile Gly Leu Thr Asp Ser Glu 660 665 670

Arg Glu Asn Glu Trp Lys Trp Leu Asp Gly Thr Ser Pro Asp Tyr Lys 675 680 685

Asn Trp Lys Ala Gly Gin Pro Asp Asn Trp Gly His Gly His Gly Pro 690 695 700

Gly Glu Asp Cys Ala Gly Leu Ile Tyr Ala Gly Gin Trp Asn Asp Phe 705 · 710 715 720

Gin Cys Glu Asp Vai Asn Asn Phe Ile Cys Glu Lys Asp Arg Glu Thr 725 730 735

Vai Leu Ser Ser Ala Leu 740

<210> 58 <211> 246 <212> PRT <213> Carassius auratus 209

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 58

Leu Leu Leu Leu Gin Phe Ala Leu Gin Leu Leu Asp Gly Ala Glu Pro 15 10 15

Gin Asn Leu Asn Cys Pro Ala Tyr Gly Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly 20 25 30

His Asn Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Lys Asp Gly Ala 35 40 45

Ile Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly Glu Ser Gly Vai Ser Vai Gin Gly 50 55 60

Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Thr Ala Gly Glu Lys Gly Glu 65 70 75 80

Arg Gly Pro Ser Gly Pro Gin Gly Ser Pro Gly Ser Glu Ser Vai Leu 85 90 95

Glu Ser Leu Lys Ser Glu Ile Gin Gin Leu Lys Ala Lys Ile Ala Thr 100 105 110

Phe Glu Lys Vai Ser Ser Vai Cys His Phe Arg Lys Vai Gly Gin Lys 115 120 125

Tyr Tyr Ile Thr Asp Gly Vai Vai Gly Asn Phe Asp Gin Gly Leu Lys 130 135 140

Ser Cys Met Glu Phe Gly Gly Thr Met Vai Ser Pro Arg Thr Ser Ala 145 150 155 160

Glu Asn Gin Ala Leu Leu Lys Leu Vai Vai Ser Ser Gly Leu Gly Ser 165 170 175

Lys Lys Pro Tyr Ile Gly Vai Thr Asp Arg Lys Thr Glu Gly Gin Phe 180 185 190

Vai Asp Thr Glu Gly Lys Gin Leu Thr Phe Thr Asn Trp Gly Pro Gly 195 200 205

Gin Pro Asp Asp Tyr Lys Gly Leu Gin Asp Cys Gly Vai Ile Glu Asp 210 215 220

Thr Gly Leu Trp Asp Asp Gly Gly Cys Gly Asp Ile Arg Pro Ile Met 225 230 235 240

Cys Glu Ile Asp Ile Lys 245 210

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 59 <211> 251 < 212 > PRT <213> Danio rerio <400> 59

Met Ala Leu Leu Lys Leu Phe Leu Gly Ala Leu Leu Leu Leu Gin Leu 15 10 15

Vai Leu Gin Leu Met Ala Gly Ala Ala Asp Pro Gin Ser Leu Asn Cys 20 25 30

Pro Ala Tyr Ala Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Vai Gly Arg Asp Gly Ala Asn Gly Pro Lys Gly 50 55 60

Glu Lys Gly Glu Pro Gly Vai Asn Vai Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala 65 70 75 80

Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Lys Gly Glu Arg Gly Pro Ser Gly 85 90 95

Leu Pro Gly Gin Asp Cys Met Ser Asp Ser Leu Lys Ser Glu Leu Gin 100 105 110

Lys Leu Ser Asp Lys lie Ala Leu Ile Glu Lys Vai Vai Asn Phe Lys 115 120 125

Thr Phe Lys Lys Vai Gly Gin Lys Tyr Tyr Vai Thr Asp Asp Vai Glu 130 135 140

Glu Thr Phe Asp Lys Gly Met Gin Tyr Cys Ser Ser Asn Gly Gly Ala 145 150 155 160

Leu Vai Leu Pro Arg Thr Leu Glu Glu Asn Ala Leu Leu Lys Vai Phe 165 170 175

Vai Ser Ser Ala Phe Lys Arg Leu Phe Ile Arg Ile Thr Asp Arg Glu 180 185 190

Lys Glu Gly Glu Phe Vai Asp Thr Asp Arg Lys Lys Leu Thr Phe Thr 195 200 205

Asn Trp Gly Pro Asn Gin Pro Asp Asn Tyr Lys Gly Ala Gin Asp Cys 210 215 220

Gly Ala Ile Ala Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp Vai Ser Cys Asp Ser 225 230 235 240

Leu Tyr Pro Ile Ile Cys Glu Ile Glu Ile Lys . 245 250 211

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 60 <211> 256 <212> PRT <213> Cyprinus carpi o < 4 0 0 > 60

Met Ala Leu Phe Lys Leu Phe Leu Gly Thr Leu Leu Leu Leu Gin Phe 15 10 15

Ala Leu Gin Leu Leu Asp Gly Ala Glu Pto Gin Asn Leu Asn Cys Pro 20 25 30

Ala Tyr Gly Gly Vai Pro Gly Thr Pro Gly His Asn Gly Leu Pro Gly 35 40 45

Arg Asp Gly Arg Asp Gly Lys Asp Gly Ala Xle Gly Pro Lys Gly Glu 50 55 60

Lys Gly Glu Ser Gly Vai Ser Vai Gin Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly 65 70 75 80

Pro Pro Gly Pro Ala Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly Pro Thr Gly Ser 85 90 95

Gin Gly Ser Pro Gly Ser Glu Ser Vai Leu Glu Ser Leu Lys Ser Glu 100 105 110

Ile Gin Gin Leu Lys Ala Lys Ile Ala Thr Phe Glu Lys Vai Ala Ser 115 120 125

Vai Gly His Phe Arg Gin Vai Gly Gin Lys Tyr Tyr Ile Thr Asp Gly 130 135 140

Vai Vai Gly Thr Phe Asp Gin Gly Leu Lys Phe Cys Lys Asp Phe Gly 145 150 155 160

Gly Thr Met Vai Phe Pro Arg Thr Ser Ala Glu Asn Gin Ala Leu Leu 165 170 175

Lys Leu Vai Vai Ser Ser Gly Leu Ser Ser Lys Lys Pro Tyr Ile Gly 180 185 190

Vai Thr Asp Arg Glu Thr Glu Gly Arg Phe Vai Asn Thr Glu Gly Lys 195 200 205

Gin Leu Thr Phe Thr Asn Trp Gly Pro Gly Gin Pro Asp Asp Tyr Lys 210 215 220

Gly Leu Gin Asp Cys Gly Vai Ile Glu Asp Ser Gly Leu Trp Asp Asp 225 230 235 240

Gly Ser Cys Gly Asp Ile Arg Pro Ile Met Cys Glu Ile Asp Asn Lys 245 250 255

212 ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 61 <2ll> 222 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 61

Met Leu Ser Tyr Ser Phe Cys Met Ile Ala Ala Ala 1 5 10

Thr Pro Cys His Ala Gin Asn Cys Ala Gly Ala Pro 20 25

Ile Pro Gly Vai Ser Gly Leu Leu Gly Leu Gly Ala 35 40

Phe Gly Ser Leu Leu Trp Pro Tyr Gly Glu Glu Lys 50 55 60

Gin Trp Leu Gin Arg Gin Gin Asp Leu Ser Thr Ser 65 70 75

Leu Gly Asn Vai Leu Leu Asn Leu Arg Gin Arg Ile 85 90

Val Ala Glu Leu 30 Leu Lys 45 Leu Pro Ser Asp Leu Gin

Leu Leu 15 Pro Ser Arg Tyr Glu Cys

Asp Glu 80

Leu Glu 95

Gly Vai Leu Ala Leu Asp Gly Lys Ile Thr Lys Vai 100 105

Gly Glu 110

Lys Ile

Phe Ala Ser Asn Gly Lys Glu Vai Asn Phe Ser Ser 115 120

Ala Leu 125

Glu Ser

Cys Glu Glu Thr Glv Gly Thr Leu Ala Thr Pro Met 130 " ' 135 140

Asn Glu

Glu Glu

Asn Lys Ala Ile Met Gly Ile Vai Lys Gin Tyr Asn 145 150 155

Arg Tyr

Ala Tyr 160

Leu Gly Ile Lys Glu Ser Asp Thr Ala Gly Gin Phe 165 170

Lys Tyr

Val Asn 175

Asn Gin Pro Leu Asn Tyr Thr Ser Trp Gin Gin Tyr 180 185

Glu Pro 190

Asn Gly

Lys Gly Thr Glu Lys Cys Vai Glu Met Tyr Thr Asp 195 200

Gly Asn 205

Trp Lys

Asp Arg Lys Cys Asn Leu Tyr Arg Leu Thr Vai Cys 210 215 220

Glu Tyr <210> 62 <211> 371 <212> PRT <213> Bos taurus 213

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 62

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai 1 5

Leu Leu Leu Leu Thr Gin Pro Trp 10 15

Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Thr 20

Thr Phe Ser Gin Lys lie Leu Ala 25 30

Asn Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys 35 40

Ser Pro Leu Glu Ser Gly Leu Pro 45

Gly His Asp Gly Gin Asp Gly Arg 50 55

Glu Cys Pro His Gly Glu Lys Gly 60

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala 65 70

Gly Arg Ala Gly Arg Pro Gly Trp 75 80

Vai Gly Pro Ile Gly Pro Lys Gly 85

Asp Asn Gly Phe Vai Gly Glu Pro 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro 100

Arg Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly 105 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser 115 120

Gly Lys Gin Gly Ser Met Gly Pro 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly 130 135

Glu Thr Gly Pro Lys Gly Gly Vai 140

Gly Ala Pro Gly Ile Gin Gly Phe 145 150

Pro Gly Pro Ser Gly Leu Lys Gly 155 160

Glu Lys Gly Ala Pro Gly Glu Thr 165

Gly Ala Pro Gly Arg Ala Gly Vai 170 175

Thr Gly Pro Ser Gly Ala Ile Gly 180

Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Arg 185 190

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp 195 200

Arg Gly Asp Pro Gly Glu Thr Gly 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala 210 215

Glu Vai Asn Ala Leu Lys Gin Arg 220 214

ΕΡ 1 539 964 /PT

Vai Thr Ile Leu Asp Gly His Leu Arg Arg Phe Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Gin Tyr Lys Lys Ala Vai Leu Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu 260 265 270

Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr Gin Met Vai Arg Ala Gin Glu Lys Asn 290 295 300

Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp Ile Ser Thr Glu Gly Arg Phe Thr Tyr 305 310 315 320

Pro Thr Gly Glu Ile Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro 325 330 335

Asn Asn Ser Asp Glu Gly Gin Pro Glu Asn Cys Vai Glu Ile Phe Pro 340 345 350

Asp Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Lys Gin Leu Leu Vai Ile 355 360 365

Cys Glu Phe 370 < 210 > 63 <211> 30 < 212 > PRT <213> Gallus gallus <400> 63

Leu Leu Thr Cys Asp Lys Pro Glu Glu Lys Met Tyr Ser Cys Pro Ile 15 10 15

Ile Gin Cys Ser Ala Pro Ala Vai Asn Gly Leu Pro Gly Asp 20 25 30 <210> 64 <211> 301 <212> PRT <213> Bos taurus 215

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 64

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser 1 5

Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro 20

Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro 35

Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala 50 55

Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly 65 70

Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala 85

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg 100

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly 115

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu 130 135

Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg 145 150

Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile 165

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai 180

Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp 195

Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 10 15 Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 25 30 Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 45 Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 60 Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 75 80 Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Pro 90 95 Ala PrO Gly Pro Gly Gly Ala Ile 105 110 Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 125 Gly Ala Arg Gly Glu Thr Ser Vai 140 Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 155 160 Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Vai Leu 170 175 Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 185 190 Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 205 216

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 210 215 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 225 230 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 245 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Arg Ala Lys Asp Glu 260 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 275 280 285

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 290 295 300 < 210 > 65 <211> 116 <212> PRT < 213 > Sus scrofa < 4 0 0 > 65

Ala Vai Gly Glu Lys Vai Phe Ser Thr Asn Gly Gin Ser Vai Ala Phe 15 10 15

Asp Vai Ile Arg Glu Leu Cys Ala Arg Ala Gly Gly Arg Ile Ala Ala 20 25 30

Pro Arg Ser Pro Glu Glu Asn Glu Ala Ile Ala Se*. Ile Vai Lys Lys 35 40 45

His Asn Thr Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Vai Glu Gly Pro Thr Ala Gly 50 55 60

Asp Phe Phe Tyr Leu Asp Gly Thr Pro Vai Asn Tyr Thr Asn Trp Tyr 65 70 75 80

Pro Gly Glu Pro Arg Gly Arg Gly Lys Glu Lys Cys Vai Glu Met Tyr 85 90 95

Thr Asp Gly Gin Trp Asn Asp Arg Asn Cys Gin Gin Tyr Arg Leu Ala 100 105 110

Ile Cys Glu Phe 115 <210> 66 <211> 378 < 212 > PRT <213> Sus scrofa 217

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 66

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Ile Leu Leu . Thr Gin Pro Pro 1 5 10 15 Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys Thr Tyr Ser Gin Arg Ala Vai Ala 20 25 30 Asn Ala Cys Ala Leu Vai Met Cys Ser Pro Met Glu Asn Gly Leu Pro 35 40 45 Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60 Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Vai Gly Arg Ala Gly Met Pro Gly Leu 65 70 75 80 Ala Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Ser Thr Gly Glu Pro 85 90 95 Gly Ala Lys Gly Asp Ile Gly Pro Cys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 100 105 110 Ile Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Pro Ser Gly Gin Gin Gly Asn 115 120 125 -L r1,» vj. γ L i- V Df-Λ t bu “-r Thr Ρ^Λ r. i «j w-*- j ΡϊΟ T.i/e ~ 1 “ m jr Glu Thr ΠΛ Pro T . uy ϋ 130 135 140 Gly Glu Vai Gly Ala Leu Gly Met Gin Gly Ser Thr Gly Ala Arg Gly 145 150 155 160 Pro Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Glu Arg Gly Ala 165 170 175 218

ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Gly Ser Ala Gly Ala Ala Gly Pro Ala Gly Ala Thr Gly Pro Gin 180 185 190

Gly Pro Ser Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly 195 200 205

Pro Pro Gly Glu Arg Gly Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Pro Gly Ile 210 215 220

Thr Ala Leu Arg Gin Gin Vai Glu Thr Leu Gin Gly Gin Vai Gin Arg 225 230 235 240

Leu Gin Lys Ala Phe Ser Gin Tyr Lys Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn 245 250 255

Gly Arg Gly Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Gly Gly Phe Glu Lys 260 265 270

Thr Phe Gin Asp Ala Gin Gin Vai Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Met 275 280 285

Ala Ser Pro Arg Ser Glu Thr Glu Asn Glu Ala Leu Ser Gin Leu Vai 290 295 300

Thr Ala Gin Asn Lys Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Ile Lys Thr 305 310 315 320

Glu Gly Asn Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ala Asn 325 330 335

Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Asn Gly Gly Ser Ser Gly Ala Glu 340 345 350

Asn Cys Vai Glu lie Phe Pro Asn Gly Lys Trp Asn Asp Lys Ala Cys 355 360 365

Gly Glu Leu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 370 375

<210> 67 <211> 244 < 212 > PRT <213> Mus musculus <400> 67 219

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Ile Phe Thr Ser Phe Leu 1 5

Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly 20

Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn 35 40

Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly 50 55

Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai 65 70

Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly 85

Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 90 95

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile 100

Asp Ser Glu Ile Ala Ala Leu Arg 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn 115 120

Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 125

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai 130 135

Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 140

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser 145 150

Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 165 170 175

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 180 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 195 200 205

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 210 215 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 225 230 235 240

Glu Phe Ser Asp

<210> 68 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus 220 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 68

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 1 5 10 15

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30

Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45

Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60

Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80

Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 85 90 95

Ala Asn Met Glu Ala Glu Ile Arg Ile-Leu Lys Ser Lys Leu Gin Leu 100 105 110

Thr Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125

Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 130 135 140

Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160

Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175

Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 180 185 190

Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205

Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220

Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235 <210> 69 <211> 301 <212> PRT <213> Bos taurus 221

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 69

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser Glu Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 1 5 10 15 Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 20 25 30 Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 35 40 45 Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 50 55 60 Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 65 70 75 80

Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Pro 85 90 95

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Pro Gly Gly Ala Ile 100 105 110

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 115 120 125

Glu Thr Ser Vai

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly 130 135 140 222

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg Gin 145 150

Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 155 160

Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile Vai 165

Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Vai Leu 170 175

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly 180

Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 185 190

Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala 195 200

Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 205

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser 210 215

Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys 225 230

His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr 245

Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu 260

Pro Gly Asn Arg Ala Lys Asp Glu 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile 275 280

Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 285

Vai Ile Cys Glu Phe 300

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu 290 295

<210> 70 <211> 2412 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70

Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile Leu Glu Met Cys Leu Leu Trp Gly Gin 15 10 15

Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp Ile Pro Arg Thr Thr Asp Tyr Ala Ser 20 25 30

Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro Leu Asp Thr Thr Vai Ala Glu Gly Ser 223

ΕΡ 1 539 964 /PT 35 40 45

Pro Phe Pro Ser Glu Leu Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 50 55 60

Pro Ile Ser Leu Glu Ser Thr Leu Glu Thr Thr Vai Ala Glu Gly Ser 65 70 75 80

Leu Ile Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 85 90 95

Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly Arg Cys Gin 100 105 110

Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Ala Vai Cys Asp 115 120 125

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 130 135 140

Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe Gly Gin Gly 145 150 155 160

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser 165 170 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285 224

ΕΡ 1 539 964 /PT

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Val Arg Cys Ser 290 295 300 Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 320 His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 325 330 335 Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350 Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn Gly 355 360 365 Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 370 375 380 Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Val Val 385 390 395 400 Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 405 410 415 Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile val Leu Asp Asp val Arg Cys 420 425 4 30 Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445 Ser His Asn Cys Gin HiS Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala 450 455 460 Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr 4 65 470 475 480 Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 485 490 495 Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Arg 500 505 510 Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala 515 520 525

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Leu Ala Pro 225

ΕΡ 1 539 964 /PT 530 535 540

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 545 550 555 560

Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 565 570 575

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 580 585 590

Cys Ser Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 595 600 605

Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 610 615 620

Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 625 630 635 640

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg 645 650 655

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 660 665 670

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro Asn Asn Gly Trp Leu Ser 675 680 685

His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala 690 695 700

Gin Ser Arg Ser Thr Pro Arg Pro Asp Thr Leu Ser Thr Ile Thr Leu 705 710 715 720

Pro Pro Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Thr Leu Arg Leu Vai 725 730 735

Asn Gly Ser Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly 740 745 750

Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn 755 760 765

Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly 770 775 780 226

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai 785 790 795 800

Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly 805 810 815

Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys 820 825 830

Ser Vai Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr 835 840 845

Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 850 855 860

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 865 870 875 880

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala 885 890 895

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro 900 905 910

Gly Asn Ala Arg 915

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro 920

Ile Vai Leu Asp Asp 925

Vai Arg Cys Ser Gly Tyr 930

Glu Ser Tyr Leu Trp 935

Ser Cys 940

Pro His Asn

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 945 950 955 960

Cys Ser Ala Ala

His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro 965 970 975

Thr Ile Thr Leu Pro Ala 980

Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser 985

Ser Leu Ala 990

Leu Arg Leu Vai 995

Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai 1000 1005

Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp 1010 1015 1020

Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp 227

ΕΡ 1 539 964 /PT 1025 1030 1035

Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly 1040 1045 1050

Pro Ile Vai Leu Asp Asp Ala Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr 1055 1050 1065

Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 1070 1075 1080

His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Arg 1085 1090 1095

Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr 1100 1105 1110

Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 1115 1120 1125

Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 1130 1135 1140

Gly Thr Val Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai 1145 1150 1155

Ala Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 1160 1165 1170

Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val Leu Asp Asp 1175 1180 1185

Val Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His 1190 1195 1200

Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly 1205 1210 1215

Val Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp 1220 1225 1230

Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser 1235 1240 1245

Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 1250 1255 1260 Ρ 1 539 964 /PT 228 Vai Glu 1265 Vai Leu Tyr Arg Gly 1270 Ser Trp Gly Thr Vai 1275 Cys Asp Asp Tyr Trp 1280 Asp Thr Asn Asp Ala 1285 Asn Vai Vai Cys Arg 1290 Gin Leu Gly Cys Gly 1295 Trp Ala Thr Ser Ala 1300 Pro Gly Asn Ala Arg 1305 Phe Gly Gin Gly Ser 1310 Gly Pro Ile Vai Leu 1315 Asp Asp Vai Arg Cys 1320 Ser Gly His Glu Ser 1325 Tyr Leu Trp Ser Cys 1330 Pro His Asn Gly Trp 1335 Leu Ser His Asn Cys 1340 Gly His His Glu Asp 1345 Ala Gly Vai Ile Cys 1350 Ser Ala Ser Gin Ser 1355 Gin Pro Thr Pro Ser 1360 Pro Asp Thr Trp Pro 1365 Thr Ser His Ala Ser 1370 Thr Ala Gly Ser Glu 1375 Ser Ser Leu Ala Leu 1380 Arg Leu Vai Asn Gly 1385 Gly Asp Arg Cys Gin 1390 Gly Arg Vai Glu Vai 1395 Leu Tyr Arg Gly Ser 1400 Trp Gly Thr Vai Cys 1405 Asp Asp Tyr Trp Asp 1410 Thr Asn Asp Ala Asn 1415 Vai Vai Cys Arg Gin 1420 Leu Gly Cys Gly Trp 1425 Ala Thr Ser Ala Pr o 1430 Gly Asn Ala Arg Phe 1435 Gly Gin Gly Ser Gly 1440 Pro Ile Vai Leu Asp 1445 Asp Vai Arg Cys Ser 1450 Gly His Glu Ser Tyr 1455 Leu Trp Ser Cys Pro 1460 His Asn Gly Trp Leu 1465 Ser His Asn Cys Gly 1470 His His Glu Asp Ala 1475 Gly Vai Ile Cys Ser 1480 Ala Phe Gin Ser Gin 1485 Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser Arg Ala Ser Thr Ala Gly Ser 229

ΕΡ 1 539 964 /PT 1490 1495 1500

Glu Ser 1505 Thr Leu Ala Leu Arg 1510 Leu Vai Asn Gly Gly 1515 Asp Arg Cys Arg Gly 1520 Arg Vai Glu Vai Leu 1525 Tyr Gin Gly Ser Trp 1530 Gly Thr Val Cys Asp 1535 Asp Tyr Trp Asp Thr 1540 Asn Asp Ala Asn Vai 1545 Vai Cys Arg Gin Leu 1550 Gly Cys Gly Trp Ala 1555 Met Ser Ala Pro Gly 1560 Asn Ala Gin Phe Gly 1565 Gin Gly Ser Gly Pro 1570 Ile Vai Leu Asp Asp 1575 Vai Arg Cys Ser Gly 1580 His Glu Pro Tyr Leu 1585 Trp Ser Cys Pro His 1590 Asn Gly Trp Leu Ser 1595 His Asn Cys Gly His 1600 His Glu Asp Ala Gly 1605 Val Ile Cys Ser Ala 1610 Ala Gin Ser Gin Ser 1615 Thr Pro Arg Pro Asp 1620 Thr Trp Leu Thr Thr 1625 Asn Leu Pro Ala Leu 1630 Thr Vai Gly Ser Glu 1635 Ser Ser Leu Ala Leu 1640 Arg Leu Vai Asn Gly 1645 Gly Asp Arg Cys Arg 1650 Gly Arg Val Glu Vai 1655 Leu Tyr Arg Gly Ser 1660 Trp Gly Thr Vai Cys 1665 Asp Asp Ser Trp Asp 1670 Thr Asn Asp Ala Asn 1675 Vai Vai Cys Arg Gin 1680 Leu Gly Cys Gly Trp 1685 Ala Met Ser Ala Pro 1690 Gly Asn Ala Arg Phe 1695 Gly Gin Gly Ser Gly 1700 Pro Ile Vai Leu Gly 1705 Asp Vai Arg Cys Ser 1710 Gly Asn Glu Ser Tyr 1715 Leu Trp Ser Cys Pro 1720 His Lys Gly Trp Leu 1725 Thr His Asn 230

ΕΡ 1 539 964 /PT

Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Thr Gin 1730 1735 1740

Ile Asn Ser Thr Thr Thr Asp Trp Trp His Pro Thr Thr Thr Thr 1745 1750 1755

Thr Ala Arg Pro Ser Ser Asn Cys Gly Gly Phe Leu Phe Tyr Ala 1760 1765 1770

Ser Gly Thr Phe Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Ala Tyr Tyr Pro Asn 1775 1780 1785

Asn Ala Lys Cys Vai Trp Glu Ile Glu Vai Asn Ser Gly Tyr Arg 1790 1795 1800

Ile Asn Leu Gly Phe Ser Asn Leu Lys Leu Glu Ala His His Asn 1805 1810 1815

Cys Ser Phe Asp Tyr Vai Glu Ile Phe Asp Gly Ser Leu Asn Ser 1820 1825 1830

Ser Leu Leu Leu Gly Lys Ile Cys Asn Asp Thr Arg Gin Ile Phe 1835 1840 1845

Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Met Thr Ile His Phe Arg Ser Asp Ile 1850 1855 1860

Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe Leu Ala Trp Tyr Asn Ser Phe Pro 1865 1870 1875

Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu Vai Asn Leu Asn Ser Ser Tyr Gly 1880 1885 1890

Leu Cys Ala Gly Arg Vai Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Trp Gly 1895 1900 1905

Ala Vai Cys Asp Asp Ser Trp Thr Ile Gin Glu Ala Glu Vai Vai 1910 1915 1920

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Arg Ala Vai Ser Ala Leu Gly Asn 1925 1930 1935

Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Gly Pro Ile Thr Leu Asp Asp Vai 1940 1945 1950

Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Gin Cys Arg Asn Arg 231

ΕΡ 1 539 964 /PT 1955 1960 1965

Gly Trp Phe Ser His Asn Cys Asn His Arg Glu Asp Ala Gly Vai 1970 1975 1980

Ile Cys Ser Gly Asn His Leu Ser Thr Pro Ala Pro Phe Leu Asn 1985 1990 1995

Ile Thr Arg Pro Asn Asn Tyr Ser Cys Gly Gly Phe Leu Ser Gin 2000 2005 2010

Pro Ser Gly Asp Phe Ser Ser Pro Phe Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro 2015 2020 2025

Asn Asn Ala Lys Cys Vai Trp Asp Ile Glu Vai Gin Asn Asn Tyr 2030 2035 2040

Arg Vai Thr Vai Ile Phe Arg Asp Vai Gin Leu Glu Gly Gly Cys 2045 2050 2055

Asn Tyr Asp Tyr Ile Glu Vai Phe Asp Gly Pro Tyr Arg Ser Ser 2060 2065 2070

Pro Leu Ile Ala Arg Vai Cys Asp Gly Ala Arg Gly Ser Phe Thr 2075 2080 20B5

Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg Phe Ile Ser Asp His Ser 2090 2095 2100

Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Tyr Ser Ser Pro Ser 2105 2110 2115

Asn Asp Ser Thr Asn Leu Leu Cys Leu Pro Asn His Met Gin Ala 2120 2125 2130

Ser Vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser Leu Gly Phe Ser Ala Ser 2135 2140 2145

Asp Leu Vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly Tyr Tyr Glu Cys Arg Pro 2150 2155 2160

Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe Thr Ile Pro Tyr Ser Gly 2165 2170 2175

Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn Asp Thr Ile Asp Tyr Ser 2180 2185 2190 232

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Leu Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly Gly Ile Ile Lys Arg Arg 2195 2200 2205

Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys Arg Met Leu Gin Asn Thr 2210 2215 2220

Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn Asp Thr Ile His Vai Ala 2225 2230 2235

Asn Asn Thr Ile Gin Vai Glu Glu Vai Gin Tyr Gly Asn Phe Asp 2240 2245 2250

Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser Ser Phe Leu Tyr Pro Vai 2255 2260 2265

Thr Ser Arg Pro Tyr Tyr Vai Asp Leu Asn Gin Asp Leu Tyr Vai 2270 2275 2280

Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala Vai Leu Thr Leu Phe Vai 2285 2290 2295

Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro Tyr Ser Asn Asp Phe Thr Ser Leu 2300 2305 2310

Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys Vai Arg Asp Asp Thr Tyr 2315 2320 2325

Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ile Ala Arg Phe Arg Phe 2330 2335 2340

Arg Ala Phe His Phe Leu Asn Arg Phe Pro Ser Vai Tyr Leu Arg 2345 2350 2355

Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr Asp Pro Ser Ser Arg Cys 2360 2365 2370

Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys Arg Asp Vai Gly Ser Tyr 2375 2380 2385

Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly Pro Ile Gin Leu Gin Thr 2390 2395 2400

Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg

<210> 71 <211> 277 <212> PRT <213> Homo sapiens 233

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 71

Met Asn Gly Phe Ala Ser Leu Leu Arg Arg Asn Gin Phe Ile Leu Leu 1 5 10 15

Vai Leu Phe Leu Leu Gin Ile Gin Ser Leu Gly Leu Asp Ile Asp Ser 20 25 30

Arg Pro Thr Ala Glu Vai Cys Ala Thr His Thr Ile Ser Pro Gly Pro 35 40 45

Lys Gly Asp Asp Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Glu Glu Gly Lys His 50 55 60

Gly Lys Vai Gly Arg Met Gly Pro Lys Gly Ile Lys Gly Glu Leu Gly 65 70 75 80

Asp Met Gly Asp Arg Gly Asn Ile Gly Lys Thr Gly Pro Ile Gly Lys 85 90 95

Lys Gly Asp Lys Gly Glu Lys Gly Leu Leu Gly Ile Pro Gly Glu Lys 100 105 110

Gly Lys Ala Gly Thr Vai Cys Asp Cys Gly Arg Tyr Arg Lys Phe Vai 115 120 125

Gly Gin Leu Asp Ile Ser Ile Ala Arg Leu Lys Thr Ser Met Lys Phe 130 135 140

Vai Lys Asn Vai Ile Ala Gly Ile Arg Glu Thr Glu Glu Lys Phe Tyr 145 150 155 160

Tyr Ile Vai Gin Glu Glu Lys Asn Tyr Arg Glu Ser Leu Thr His Cys 165 170 175

Arg Ile Arg Gly Gly Met Leu Ala Met Pro Lys Asp Glu Ala Ala Asn 180 185 190

Arg Vai Phe

Thr Leu Ile Ala Asp Tyr Vai Ala Lys Ser Gly Phe Phe 195 200 205 234

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ile Gly Vai Asn Asp Leu Glu Arg Glu Gly Gin Tyr Met Phe Thr Asp 210 215 220

Asn Thr Pro Leu Gin Asn Tyr Ser Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Ser 225 230 235 240

Asp Pro Tyr Gly His Glu Asp Cys Vai Glu Met Leu Ser Ser Gly Arg 245 250 255

Trp Asn Asp Thr Glu Cys His Leu Thr Met Tyr Phe Vai Cys Glu Phe 260 265 270

Ile Lys Lys Lys Lys 275

<210> 72 <211> 238 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 72

Met Met Ala Thr Ser Leu Leu Thr Thr Asp Lys Pro Glu Glu Lys Met 15 10 15

Tyr Ser Cys Pro Ile Ile Gin Cys Ser Ala Pro Ala Vai Asn Gly Leu 20 25 30

Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys Gly Asp Pro 35 40 45

Gly Glu Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Leu Pro Gly Lys Ala Gly Pro 50 55 60

Gin Gly Leu Lys Gly Glu Vai Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly Gin Lys 65 70 75 80

Gly Glu Arg Gly Ile Vai Vai Thr Asp Asp Leu His Arg Gin Ile Thr 85 90 95

Asp Leu Glu Ala Lys Ile Arg Vai Leu Glu Asp Asp Leu Ser Arg Tyr 100 105 110

Lys Lys Ala Leu Ser Leu Lys Asp Vai Vai Asn Ile Gly Lys Lys Met 235

ΕΡ 1 539 964 /PT 115 120 125

Phe Vai Ser Thr Gly Lys Lys Tyr Asn Phe Glu Lys 130 135 140

Gly Lys Ser Leu

Cys Ala Lys Ala Gly Ser Vai Leu Ala Ser Pro Arg 145 150 155

Asn Glu Ala Glu 160

Asn Thr Ala Leu Lys Asp Leu Ile Asp Pro Ser Ser 165 170

Gin Ala Tyr Ile 175

Gly Ile Ser Asp Ala Gin Thr Glu Gly Arg Phe Met 180 185

Tyr Leu Ser Gly 190

Gly Pro Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Pro Gly Glu 195 200

Pro Asn Asn His 205

Lys Asn Glu Asp Cys Ala Vai Ile Glu Asp Ser Gly 210 215 220

Lys Trp Asn Asp

Leu Asp Cys Ser Asn Ser Asn Ile Phe Ile Ile Cys 225 230 235

Glu Leu <210> 73 <211> 30 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 73 Leu Leu Thr Cys Asp Lys Pro Glu Glu Lys Met Tyr Ser Cys Pro Ile 15 10 15

Ile Gin Cys Ser Ala Pro Ala Vai Asn Gly Leu Pro Gly Asp 20 25 30 <210> 74 <211> 60 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 74

Ala Glu Met Thr Thr Phe Ser Gin Lys Ile Leu Ala Asn Ala Cys Thr 1 5 10 15 Leu Vai Met Cys Ser Pro Leu Glu Ser Gly Leu Pro Gly His Asp Gly 20 25 30 Gin Asp Gly Arg Glu Cys Pro His Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Ser 35 40 45 Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly Arg Pro Gly Trp 50 55 60 236

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 75 <211> 301 <212> PRT <213> Βο$ taurus <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..() <223> Desconhecida <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7) ..(7) <223> Desconhecida <400> 75

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Xaa Glu Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 15 10 15

Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 20 25 30

Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 35 40 45

Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 237

ΕΡ 1 539 964 /PT 50 55 60

Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 65 70 75 80

Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Pro 85 90 95

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Pro Gly Gly Ala Ile 100 105 110

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 115 120 125

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly Glu Thr Ser Vai 130 135 140

Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg Gin Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 145 150 155 160

Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile Vai Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Vai Leu 165 170 175

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 180 185 190

Ala Vai Lys ser Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 195 200 205

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 210 215 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 225 230 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 245 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Gly Asn Arg Ala Lys Asp Glu 260 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 275 2B0 285

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 290 295 300

<210> 76 <211> 244 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 76 238

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Ser Ile Phe Thr Ser Phe Leu 1 5

Leu Leu Cys Vai Vai Thr Vai Vai 10 15

Tyr Ala Glu Thr Leu Thr Glu Gly 20

Vai Gin Asn Ser Cys Pro Vai Vai 25 30

Thr Cys Ser Ser Pro Gly Leu Asn 35 40

Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 45

Asp Gly Ala Lys Gly Glu Lys Gly 50 55

Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 60

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Vai 65 70

Gly Pro Thr Gly Pro Pro Gly Asn 75 80

Pro Gly Leu Lys Gly Ala Vai Gly 85

Pro Lys Gly Asp Arg Gly Asp Arg 90 95

Ala Glu Phe Asp Thr Ser Glu Ile 100

Asp Ser Glu Ile Ala Ala Leu Arg 105 110

Ser Glu Leu Arg Ala Leu Arg Asn 115 120

Trp Vai Leu Phe Ser Leu Ser Glu 125

Lys Vai Gly Lys Lys Tyr Phe Vai 130 135

Ser Ser Vai Lys Lys Met Ser Leu 140

Asp Arg Vai Lys Ala Leu Cys Ser 145 150

Glu Phe Gin Gly Ser Vai Ala Thr 155 160

Pro Arg Asn Ala Glu Glu Asn Ser 165

Ala Ile Gin Lys Vai Ala Lys Asp 170 175

Ile Ala Tyr Leu Gly Ile Thr Asp 180

Vai Arg Vai Glu Gly Ser Phe Glu 185 190

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Vai Arg 195 200

Tyr Thr Asn Trp Asn Asp Gly Glu 205

Pro Asn Asn Thr Gly Asp Gly Glu 210 215

Asp Cys Vai Vai Ile Leu Gly Asn 220

Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Asp Ser Phe Leu Ala Ile Cys 225 230 235 240

Glu Phe Ser Asp

<210> 77 <211> 239 <212> PRT <213> Mus musculus 239

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 77

Met Leu Leu Leu Pro Leu Leu Pro Vai Leu Leu Cys Vai Vai Ser Vai 15 10 15

Ser Ser Ser Gly Ser Gin Thr Cys Glu Asp Thr Leu Lys Thr Cys Ser 20 25 30

Vai Ile Ala Cys Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Pro Lys Gly Glu Lys 35 40 45

Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys 50 55 60

Leu Gly Pro Pro Gly Ser Vai Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Lys 65 70 75 80

Gly Gin Lys Gly Asp His Gly Asp Asn Arg Ala Ile Glu Glu Lys Leu 85 90 95

Ala Asn Met Glu Ala Glu Ile Arg Ile Leu Lys Ser Lys Leu Gin Leu 100 105 110

Thr Asn Lys Leu His Ala Phe Ser Met Gly Lys Lys Ser Gly Lys Lys 115 120 125

Leu Phe Vai Thr Asn His Glu Lys Met Pro Phe Ser Lys Vai Lys Ser 130 135 140

Leu Cys Thr Glu Leu Gin Gly Thr Vai Ala Ile Pro Arg Asn Ala Glu 145 150 155 160 Glu Asn Lys Ala Ile Gin Glu Vai Ala Thr Gly Ile Ala Phe Leu Gly 165 170 175 Ile Thr Asp Glu Ala Thr Glu Gly Gin Phe Met Tyr Vai Thr Gly Gly 180 185 190 Arg Leu Thr Tyr Ser Asn Trp Lys Lys Asp Glu Pro Asn Asn His Gly 195 200 205 Ser Gly Glu Asp Cys Vai Ile Ile Leu Asp Asn Gly Leu Trp Asn Asp 210 215 220 Ile Ser Cys Gin Ala Ser Phe Lys Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ala 225 230 235 240

ΕΡ 1 539 964 /PT

<210> 78 <211> 375 < 212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 78

Met Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Leu Vai Leu Leu Thr Gin Pro Leu 1 5 10 15 Gly Tyr Leu Glu Ala Glu Met Lys Thr Tyr Ser His Arg Thr Met Pro 20 25 30 Ser Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Ser Vai Glu Ser Gly Leu Pro 35 40 45 Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60 Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Ala Gly Gin Ala Gly Met Pro Gly Gin 65 70 75 80 Ala Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Ser Vai Gly Glu Pro 85 90 95 Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 241

ΕΡ 1 539 964 /PT 100 105 110

Vai Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Ala Leu Gly Lys Gin Gly Asn 115 120 125

Ile Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys 130 135 140

Gly Glu Vai Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Ala Gly Ala Arg Gly 145 150 155 160

Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly Vai Pro Gly Glu Arg Gly Vai 165 170 175

Pro Gly Asn Thr Gly Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ala Met Gly Pro Gin 180 185 190

Gly Ser Pro Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Lys Gly 195 200 205

Ile Pro Gly Asp Lys Gly Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Pro Asp Vai 210 215 220

Ala Ser Leu Arg Gin Gin Vai Glu Ala Leu Gin Gly Gin Vai Gin His 225 230 235 240

Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr Lys Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn 245 250 255

Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly Phe Vai Lys 260 265 270

Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu 275 280 285

Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu Asn Ala Ala Leu Gin Gin Leu Vai 290 295 300

Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr 305 310 315 320

Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn 325 330 335

Ttp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp Asp Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai 340 345 350

Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp Asn Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys 355 360 365

Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 370 375 242

ΕΡ 1 539 964 /PT

<210> 79 <211> 255 <212> PRT <213> Homo sapíens <4Ο Ο> 79

Met Lys Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Ser Thr Pro 15 10 15

Pro Cys Ala Pro Gin Vai Ser Gly Ile Arg Gly Asp Ala Leu Glu Arg 20 25 30

Phe Cys Leu Gin Gin Pro Leu Asp Cys Asp Asp lie Tyr Ala Gin Gly 35 40 45

Tyr Gin Ser Asp Gly Vai Tyr Leu Ile Tyr Pro Ser Gly Pro Ser Vai 50 55 60

Pro Vai Pro Vai Phe Cys Asp Met Thr Thr Glu Gly Gly Lys Trp Thr 65 70 75 80

Vai Phe Gin Lys Arg Phe Asn Gly Ser Vai Ser Phe Phe Arg Gly Trp 85 90 95

Asn Asp Tyr Lys Leu Gly Phe Gly Arg Ala Asp Gly Glu Tyr Trp Leu 100 105 110

Gly Leu Gin Asn Met His Leu Leu Thr Leu Lys Gin Lys Tyr Glu Leu 115 120 125

Arg Vai Asp Leu Glu Asp Phe Glu Asn Asn Thr Ala Tyr Ala Lys Tyr 130 135 140

Ala Asp Phe Ser Ile Ser Pro Asn Ala Vai Ser Ala Glu Glu Asp Gly 145 150 155 160

Tyr Thr Leu Phe Vai Ala Gly Phe Glu Asp Gly Gly Ala Gly Asp Ser 243

ΕΡ 1 539 964 /PT 165 " ΠΟ 175

Leu Ser Tyr His Ser Gly Gin Lys Phe Ser Thr Phe Asp Arg Asp Gin 180 185 190

Asp Leu Phe Vai Gin Asn Cys Ala Ala Leu Ser Ser Gly Ala Phe Trp 195 200 205

Phe Arg Ser Cys His Phe Ala Asn Leu Asn Gly Phe Tyr Leu Gly Gly 210 215 220

Ser His Leu Ser Tyr Ala Asn Gly Xle Asn Trp Ala Gin Trp Lys Gly 225 230 235 240

Phe Tyr Tyr Ser Leu Lys Arg Thr Glu Met Lys Ile Arg Arg Ala 245 250 255

<210> 80 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80

Cys Arg Ala Leu Ile Lys Arg Ile Gin Ala Met Ile Pro Lys Gly 15 10 15 <210> 81 <211> 374

< 212 > PRT <213> Mus musculus < 4 0 0 > 81

Met Leu Pro Phe Leu Ser Met Leu Vai Leu Leu Vai Gin Pro Leu Gly 15 10 15

Asn Leu Gly Ala Glu Met Lys Ser Leu Ser Gin Arg Ser Vai Pro Asn 20 25 30

Thr Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Thr Glu Asn Gly Leu Pro Gly 35 40 45 244

ΕΡ 1 539 964 /PT

Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Asp 50 55 60

Pro Gly Leu Pro Gly Pro Met Gly Leu Ser Gly Leu Gin Gly Pro Thr 65 70 75 80

Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Glu Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro Gly 85 90 95

Pro Lys Gly Glu Arg Gly Leu Ser Gly Pro Pro Gly Leu Pro Gly Ile 100 105 110

Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Asn Ile 115 120 125

Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys Gly 130 135 140

Glu Vai Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Thr Gly Ala Lys Gly Ser 145 150 155 160

Thr Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Vai Gin Gly Ala Pro 165 170 175

Gly Asn Ala Gly Ala Ala Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro Gin Gly 180 185 190

Ala Pro Gly Ser Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Vai 195 200 205

Pro Gly Asp Arg Gly Ile Lys Gly Glu Ser Gly Leu Pro Asp Ser Ala 210 215 220

Ala Leu Arg Gin Gin Met Glu Ala Leu Lys Gly Lys Leu Gin Arg Leu 225 230 235 240

Glu Val Ala Phe Ser His Tyr Gin Lys Ala Ala Leu Phe Pro Asp Gly 245 250 255

Arg Ser Val Gly Asp Lys Ile Phe Arg Thr Ala Asp Ser Glu Lys Pro 260 265 270

Phe Glu Asp Ala Gin Glu Met Cys Lys Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala 275 280 285

Ser Pro Arg Ser Ala Thr Glu Asn Ala Ala Ile Gin Gin Leu Ile Thr 245

ΕΡ 1 539 964 /PT 300

Ser Met Thr Asp Vai Gly Thr Glu 315 320 Glu Pro Leu Vai Tyr Ser Asn Trp 330 335 Gly Gly Ala Glu Asn Cys Vai Glu 345 350 Asp Lys Ala Cys Gly Glu Gin Arg 365 290 295

Ala His Asn Lys Ala Ala Phe 305 310

Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr 325

Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn 340

Ile Phe Thr Asn Gly Gin Trp 355

Leu Vai Ile Cys Glu Phe 370 <210> 82 <211> 248 <212> PRT <213> Canis familiaris < 4 0 0 > 82

Met Trp Leu Arg Cys Leu Ala 1 5

Ala Leu Thr Leu Leu Met Vai Ser 10 15

Gly Ile Glu Asn Asn Thr Lys 20

Vai Cys Vai Gly Asn Pro Gly Ile 25 30

Pro Gly Thr Pro Gly Ser His 35

Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp 45

Gly Vai Lys Gly Asp Pro Gly 50 55

Pro Gly Pro Leu Gly Pro Pro Gly 60

Gly Met Pro Gly His Pro Gly 65 70

Asn Gly Met Thr Gly Ala Pro Gly 75 80

Vai Ala Gly Glu Arg Gly Glu 85

Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro 90 95

Pro Gly Leu Pro Ala Ser Leu 100

Glu Glu Leu Gin Thr Thr Leu His 105 110 246

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Leu Arg His Gin Ile Leu 115

Gin Thr Met Gly Val Leu Ser Leu His 120 125

Glu Ser Leu Leu Vai Vai Gly 130 135

Arg Lys Val Phe Ser Ser Asn Ala Gin 140

Ser Ile Asn Phe Asn Asp Ile 145 150

Gin Glu Leu Cys Ala Gly Ala Gly Gly 155 160

Gin Ile Ala Ala Pro Met Ser 165

Pro Glu Glu Asn Glu Ala Val Ala Ser 170 175

Ile Val Lys Lys Tyr Asn Thr 180

Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Val Glu Ser 185 190

Pro Asp Ser Gly Asp Phe Gin 195

Tyr Met Asp Gly Ala Pro Val Asn Tyr 200 205

Thr Asn Trp Tyr Pro Gly Glu 210 215

Pro Arg Gly Arg Gly Lys Glu Gin Cys 220

Val Glu Met Tyr Thr Asp Gly 225 230

Gin Trp Asn Asn Lys Asn Cys Leu Gin 235 240

Phe

Tyr Arg Leu Ala Ile Cys Glu 245

<210> 83 <211> 247 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 83

Met Leu Leu Leu Ser Leu Ala Leu Thr Leu Ile Ser Ala Pro Ala Ser 1 S 10 15

Asp Thr Cys Asp Thr Lys Asp Val Cys Ile Gly Ser Pro Gly Ile Pro 20 25 30

Gly Thr Pro Gly Ser His Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly 35 40 45

Val Lys Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly Gly 247

ΕΡ 1 539 964 /PT 50 55 60

Met Pro Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Leu Ile Gly Ala Pro Gly Vai 65 70 75 80

Pro Gly Glu Arg Gly Asp Lys Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro 85 90 95

Gly Leu Pro Ala Tyr Leu Asp Glu Glu Leu Gin Ala Thr Leu His Glu 100 105 UO

Leu Arg His His Ala Leu Gin Ser Ile Gly Vai Leu Ser Leu Gin Gly 115 120 125

Ser Met Lys Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Ser Thr Asn Gly Gin Ser 130 135 140

Vai Asn Phe Asp Ala Ile Arg Glu Vai Cys Ala Arg Ala Gly Gly Arg 145 150 155 160

Ile Ala Vai Pro Arg Ser Leu Glu Glu Asn Glu Ala Ile Ala Ser Ile 165 170 175

Vai Lys Glu Arg Asn Thr Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Ala Glu Gly Pro 180 185 190

Thr Ala Gly Asp Phe Tyr Tyr Leu Asp Gly Asp Pro Vai Asn Tyr Thr 195 200 205

Asn Trp Tyr Pro Gly Glu Pro Arg Gly Gin Gly Arg Glu Lys Cys Vai 210 215 220

Glu Met Tyr Thr Asp Gly Lys Trp Asn Asp Lys Asn Cys Leu Gin Tyr 225 230 235 240

Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 245

<210> 84 <211> 374 <212> PRT <213> Mus musculus 248

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 84

Met Leu Pro Phe Leu Ser Met Leu Vai Leu Leu Vai Gin Pro Lêu Gly 1 5 10 15 Asn Leu Gly Ala Glu Met Lys Ser Leu Ser Gin Arg Ser Val Pro Asn 20 25 30 Thr Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Thr Glu Asn Gly Leu Pro Gly 35 40 45 Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Asp 50 55 60 Pro Gly Leu Pro Gly Pro Met Gly Leu Ser Gly Leu Gin Gly Pro Thr 65 70 75 80 Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Glu Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro Gly 85 90 95 uys U1U nx. \j \jx_y Leu Pro Pro vjxy UCU Pro r* i .. Ile 100 105 110 Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Asn Ile 115 120 125 Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys Gly 130 135 140 Glu Vai Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Thr Gly Ala Lys Gly Ser 145 150 155 160 Thr Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Vai Gin Gly Ala Pro 165 170 175 Gly Asn Ala Gly Ala Ala Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro Gin Gly ISO 185 190 Ala Pro Gly Ser Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Vai 195 200 205 Pro Gly Asp Arg Gly Ile Lys Gly Glu Ser Gly Leu Pro Asp Ser Ala 210 215 220 Ala Leu Arg Gin Gin Met Glu Ala Leu Lys Gly Lys Leu Gin Arg Leu 225 230 235 240

Glu Vai Ala Phe Ser His Tyr Gin Lys Ala Ala Leu Phe Pro Asp Gly 249

ΕΡ 1 539 964 /PT 245 250 255

Arg Ser Vai Gly Asp Lys Ile Phe Arg Thr Ala Asp Ser Glu Lys Pro 260 265 270

Phe Glu Asp Ala Gin Glu Met Cys Lys Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala 275 280 285

Ser Pro Arg Ser Ala Thr Glu Asn Ala Ala Ile Gin Gin Leu Ile Thr 290 295 300

Ala His Asn Lys Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Vai Gly Thr Glu 305 310 315 320

Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ser Asn Trp 325 330 335

Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Asn Gly Gly Ala Glu Asn Cys Vai Glu 340 345 350

Ile Phe Thr Asn Gly Gin Trp Asn Asp Lys Ala Cys Gly Glu Gin Arg 355 360 365

Leu Vai lie Cys Glu Phe 370

<210> 85 <211> 158 <212> PRT <213> Homo sapíens <400> 85

Glu Ala Glu Ala Gly Ser Vai Ala Ser Leu Arg Gin Gin Vai Glu Ala 15 10 15

Leu Gin Gly Gin Vai Gin His Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr Lys 20 25 30

Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile Phe 35 40 45

Lys Thr Ala Gly Phe Vai Lys Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu Cys 50 55 60 250

ΕΡ 1 539 964 /PT

Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu Asn 65 70 75 80

Ala Ala Leu Gin Gin Leu Vai Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe Leu 85 90 95

Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly 100 105 110

Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp Asp 115 120 125

Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp Asn 130 135 140

Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 145 150 155

<210> 86 <211> 158 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86

Glu Ala Glu Ala Gly Ser Vai Ala Ser Leu Arg Gin Gin Vai Glu Ala 15 10 15

Leu Gin Gly Gin Vai Gin His Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr Lys 20 25 30

Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile Phe 35 40 45

Lys Thr Ala Gly Phe Vai Lys Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu Cys 50 55 60

Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu Asn 65 70 75 80 /Via Ala Leu Gin Gin Leu Vai Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe Leu 85 90 95

Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly 251

ΕΡ 1 539 964 /PT 100 105 110

Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp Asp 115 120 125

Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp Asn 130 135 140

Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 145 150 155 <210> 87 <211> 158 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 87

Glu Ala Glu Ala Gly Ser Vai Ala Ser Leu Arg Gin Gin Vai Glu Ala 15 10 15

Leu Gin Gly Gin Vai Gin His Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr Lys 20 25 30

Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile Phe 35 40 45

Lys Thr Ala Gly Phe Vai Lys Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu Cys 50 55 60

Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu Asn 65 10 15 80

Ala Ala Leu Gin Gin Leu Vai Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe Leu 85 90 95

Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly 100 105 110

Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp Asp 115 120 125

Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp Asn 130 135 140

Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 145 150 155

<210> 88 <211> 2403 <212> PRT <213> Homo sapiens

252 ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 88 Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile Leu Glu Met Cys Leu Leu 15 10

Trp Gly Gin 15

Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp Ile Pro Arg Thr Thr Asp 20 25

Tyr Ala Ser 30

Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro Leu Asp Thr Thr Vai Ala 35 40 45

Glu Gly Ser

Pro Phe Pro Ser Glu Leu Thr Leu Glu Ser Thr Ala Ala 50 55 60

Glu Gly Ser

Pro Ile Ser Leu Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala 65 70 75

Glu Gly Ser 80

Leu Ile Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala 85 90

Glu Gly Ser 95

Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly 100 105

Arg Cys Gin 110

Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr 115 120 125

Vai Cys Asp

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg 130 135 140

Gin Leu Gly

Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe 145 150 155

Gly Gin Gly 160

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly 165 170

His Glu Ser 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 253

ΕΡ 1 539 964 /PT 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 290 295 300

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 320

His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 325 330 335

Leu Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350

Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly 355 360 365

Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 370 375 380

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Vai Vai 385 390 395 400

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 405 410 415

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys 420 425 430 254

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445

Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Asp 450 455 460

Thr Leu Pro Thr Ile Thr Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser 465 470 475 430

Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 485 490 495

Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser 500 505 510

Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly 515 520 525

Trp Ala Met Leu Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly 530 535 540

Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu Ser Tyr Leu 545 550 555 560

Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His Ser 565 570 575

Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu 580 585 590

Gly Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu 595 600 605

Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn 610 615 620

Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser 625 630 635 640

Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu 645 650 655

Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro 660 665 670

Asn Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly Hrs His Glu Asp Ala Gly 255

ΕΡ 1 539 964 /PT 675 680 685

Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Ser 690 695

Arg Ser Thr Pro Arg Pro Asp Thr 700

Leu Ser Thr Ile Thr Leu Pro Pro 705 710

Ser Thr Val Gly Ser Glu Ser Ser 715 720

Leu Thr Leu Arg Leu Vai Asn Gly 725

Ser Asp Arg Cys Gin Gly Arg Val 730 735

Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 74 0

Gly Thr Val Cys Asp Asp Ser Trp 745 750

Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai 755 760

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp 7 65

Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 770 775

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro 780

Ile Val Leu Asp Asp Vai Arg Cys 785 790

Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp 795 800

Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 805

Ser His Asn Cys Gly His His Glu 810 815

Asp Ala Gly Val Ile Cys Ser Val 820

Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser 825 830

Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His 835 840

Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser 845

Ser Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn 850 855

Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 860

Val Glu Val Leu Tyr Arg Gly Ser 865 870

Trp Gly Thr Val Cys Asp Asp Ser 875 880

Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Val 885

Val Cys Arg Arg Leu Gly Cys Gly 890 895

Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn 900

Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly 905 910

Pro Ile Val Leu Asp Asp Val Arg 915 920

Cys Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu 925 256

ΕΡ 1 539 964 /PT

Trp Ser Cys Pxo His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gin His Ser 930 935 940

Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala His Ser Trp Ser Thr Pro 945 950 955 960

Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly 965 970 975

Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys 980 985 990

Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys 995 1000 1005

Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin 1010 1015 1020

Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe 1025 1030 1035

Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 1040 1045 1050

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 1055 1060 1065

Ser His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser 1070 1075 1080

Ala Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr 1085 1090 1095

Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg 1100 1105 1110

Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu 1115 1120 1125

Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr 1130 1135 1140

Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala 1145 1150 1155

Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala

Arg Phe Gly Gin Gly

Ser Gly Pro 257

ΕΡ 1 539 964 /PT 1160 1165 1170

Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu 1175 1180 1185

Trp Ser Cys Pro His Asp Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His 1190 1195 1200

His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro 1205 1210 1215

Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala 1220 1225 1230

Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp 1235 1240 1245

Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Pro Trp Gly 1250 1255 1260

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai 1265 1270 1275

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn 1280 1285 1290

Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai 1295 1300 1305

Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 1310 1315 1320

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai 1325 1330 1335

Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr 1340 1345 1350

Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu 1355 1360 1365

Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai 1370 1375 1380

Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr 1385 1390 1395

258ΕΡ 1 539 964 /PT

Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val Val Cys Arg Gin Leu Gly Cys 1400 1405 1410 Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Ser Ala Arg Phe Gly Gin Gly 1415 1420 1425 Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Val Arg Cys Ser Gly His Glu 1430 1435 1440 Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn 1445 1450 1455 Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Val Ile Cys Ser Ala Ser Gin 1460 1465 1470 Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser Arg Ala 1475 1480 1485 Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Thr Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn 1490 1495 1500 Gly Gly Asp Arg Cys Arg Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Gin Gly 1505 1510 1515 Ser Trp Gly Thr val Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala 1520 1525 1530 Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala 1535 1540 1545 Pro Gly Asn Ala Gin Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val Leu 1550 1555 1560 Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys 1565 1570 1575 Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp 1580 1585 1590 Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Ser Gin Ser Thr Pro Arg 1595 1600 1605 Pro Asp Thr Trp Leu Thr Thr Asn Leu Pro Ala Leu Thr Val Gly 1610 1615 1620

Set Glu

Ser Ser Leu Ala Leu

Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg 259

ΕΡ 1 539 964 /PT 1625 1630 1635 Cys Arg 1640 Gly Arg Vai Glu Vai 1645 Leu Tyr Arg Gly Ser 1650 Trp Gly Thr Vai Cys 1655 Asp Asp Ser Trp Asp 1660 Thr Asn Asp Ala Asn 1665 Vai Vai Cys Arg Gin 1670 Leu Gly Cys Gly Trp 1675 Ala Met Ser Ala Pro 1680 Gly Asn Ala Arg Phe 1685 Gly Gin Gly Ser Gly 1690 Pro Ile Vai Leu Asp 1695 Asp Vai Arg Cys Ser 1700 Gly Asn Glu Ser Tyr 1705 Leu Trp •Ser Cys Pro 1710 His Lys Gly Trp Leu 1715 Thr His Asn Cys Gly 1720 His His Glu Asp Ala 1725 Gly Vai Ile Cys Ser 1730 Ala Thr Gin Ile Asn 1735 Ser Thr Thr Thr Asp 1740 Trp Trp His Pro Thr 1745 Thr Thr Thr Thr Ala 1750 Arg Pro Ser Ser Asn 1755 Cys Gly Gly Phe Leu 1760 Phe Tyr Ala Ser Gly 17 65 Thr Phe Ser Ser Pro 1770 Ser Tyr Pro Ala Tyr 1775 Tyr Pro Asn Asn Ala 1780 Lys Cys Vai Trp Glu 1785 Ile Glu Vai Asn Ser 1790 Gly Tyr Arg Ile Asn 1795 Leu Gly Phe Ser Asn 1800 Leu Lys Leu Glu Ala 1805 His His Asn Cys Ser 1810 Phe Asp Tyr Vai Glu 1815 Ile Phe Asp Gly Ser 1820 Leu Asn Ser Ser Leu 1825 Leu Leu Gly Lys Ile 1830 Cys Asn Asp Thr Arg 1835 Gin Ile Phe Thr Ser 1840 Ser Tyr Asn Arg Met 1845 Thr Ile His

Phe Arg Sei: Asp Ile Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe Leu Ala Trp 1850 1855 1860 Ρ 1 539 964 /PT 260 Tyr Asn Ser Phe Pro Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu Vai Asn Leu 1865 1870 1875 Asn Ser Ser Tyr Gly Leu Cys Ala Gly Arg Vai Glu Ile Tyr His 1880 1885 1890 Gly Gly Thr Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Thr Ile Gin 1895 1900 1905 Glu Ala Glu Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Arg Ala Vai 1910 1915 1920 Ser Ala Leu Gly Asn Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Gly Pro Ile 1925 1930 1935 Thr Leu Asp Asp Vai Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp 1940 1945 1950 Gin Cys Arg Asn Arg Gly Trp Phe Ser His Asn Cys Asn His Arg 1955 1960 1965 Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Gly Asn His Leu Ser Thr Pro 1970 1975 1980 Ala Pro Phe Leu Asn Ile Thr Arg Pro Asn Thr Asp Tyr Ser Cys 1985 1990 1995 Gly Gly Phe Leu Ser Gin Pro Ser Gly Asp Phe Ser Ser Pro Phe 2000 2005 2010 Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Asn Asn Ala Lys Cys Vai Trp Asp Ile 2015 2020 2025 Glu Vai Gin Asn Asn Tyr Arg Vai Thr Vai Ile Phe Arg Asp Vai 2030 2035 2040 Gin Leu Glu Gly Gly Cys Asn Tyr Asp Tyr Ile Glu Vai Phe Asp 2045 2050 2055 Gly Pro Tyr Arg Ser Ser Pro Leu Ile Ala Arg Vai Cys Asp Gly 2060 2065 2070 Ala Arg Gly Ser Phe Thr Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg 2075 2080 2085 Phe Ile Ser Asp His Ser Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu 261

ΕΡ 1 539 964 /PT 2090 2095 2100

Tyr Tyr Ser Ser Pro Ser Asn Asp Ser Thr Asn Leu Leu Cys Leu 2105 2110 2115

Pro Aso His Met Glo Ala Ser Vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser 2120 2125 2130

Leu Gly Phe Ser Ala Ser Asp Leu Vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly 2135 2140 2145

Tyr Tyr Glu Cys Arg Pro Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe 2150 2155 2160

Thr Ile Pro Tyr Ser Gly Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn 2165 2170 2175

Asp Thr Ile Asp Tyr Ser Asn Phe Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly 2180 2185 2190

Gly Ile Ile Lys Arg Arg Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys 2195 2200 2205

Arg Met Leu Gin Asn Thr Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn 2210 2215 2220

Asp Thr Ile His Vai Ala Asn Asn Thr Ile Gin vai Glu Glu Vai 2225 2230 2235

Gin Tyr Gly Asn Phe Asp Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser 2240 2245 2250

Ser Phe Leu Tyr Pro Vai Thr Ser Arg Pro Tyr Tyr Vai Asp Leu 2255 2260 2265

Asn Gin Asp Leu Tyr Vai Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala 2270 2275 2280

Vai Leu Thr Leu Phe Vai Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro Tyr Ser 2285 2290 2295

Asn Asp Phe Thr Ser Leu Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys 2300 2305 2310

Vai Arg Asp Asp Thr Tyr Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg 2315 2320 2325 262

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ile Ala Arg Phe Arg Phe Arg Ala Phe Hls Phe Leu Asn Arg Phe 2330 2335 2340 Pro Ser Vai Tyr Leu Arg Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr 2345 2350 2355 Asp Pro Ser Ser Arg Cys Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys 2360 2365 2370 Arg Asp Vai Gly Ser Tyr Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly 2375 2380 2385 Pro Ile Gin Leu Gin Thr Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg 2390 2395 2400

<210> 89 <211> 2413 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 89

Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile Leu Glu Met Cys Leu Leu Trp Gly Gin 15 10 15

Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp Ile Pro Arg Thr Thr Asp Tyr Ala Ser 20 25 30

Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro Leu Asp Gin Thr Vai Ala Glu Gly Ser 35 40 45

Pro Phe Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Ala Ala Glu Gly Ser 50 55 50

Pro He Ser Leu Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 65 70 75 80 leu Ile Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 85 90 95

Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly Arg Cys Gin 100 105 HO

Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp 263

ΕΡ 1 539 964 /PT 115 120 125

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arq Gin Leu Gly 130 135 140

Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe Gly Gin Gly 145 150 155 160

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser 165 170 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 290 295 300

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 320

His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 325 330 335

Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350

Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly 355 360 365 264

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 370 375 380

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Vai Vai 385 390 395 400

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 405 410 415

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys 420 425 430

Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445

Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala 450 455 460

Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr 465 470 475 480

Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 485 490 495

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 500 505 510

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala 515 520 525

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Leu Ala Pro 530 535 540

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Va.l Leu Asp Asp 545 550 555 560

Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 565 570 575

Gly Trp Leu Ser 580

His Asn Cys

Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 585 590

Cys Ser Gly 595

Pro Glu Ser Ser

Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 600 605

Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 265

ΕΡ 1 539 964 /PT 610 615 620 Thr vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn 625 630 635 Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 64 5 650 Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai 660 665 Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro Asn Asn Gly 675 680 685 His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys 690 695 700 Gin Ser Arg Ser Thr Pro Arg Pro Asp Thr Leu Ser Thr 705 710 715 Pro Pro Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Thr Leu 725 730 Asn Gly Ser Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu 740 745 Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn 755 760 7 65 Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser 770 775 780 Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu 785 790 795 Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro 805 810 Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Aid Gly 820 825 Ser Vai Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr 835 840 845 Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala

Vai Vai Cys 640

Asn Ala Arg 655

Arg Cys Ser 670

Trp Leu Ser

Ser Ala Ala

Ile Thr Leu 720

Arg Leu Vai 735

Tyr Arg Gly 750

Asp Ala Asn

Ala Pro Gly

Asp Asp Vai 800

His Asn Gly 815

Vai Ile Cys 830

Trp Pro Thr

Leu Arg Leu 850 855 860 266

ΕΡ 1 539 964 /PT

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 865 870 875 880

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala 885 890 895

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro 900 905 910

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 915 920 925

Vai Arg Cys Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 930 935 940

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 945 950 955 960

Cys Ser Ala Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro 965 970 975

Thr Ile Thr Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala 980 985 990

Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai 995 1000 1005

Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp 1010 1015 1020

Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Pro Gly Cys Gly Trp 1025 1030 1035

Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly 1040 1045 1050

Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr 1055 1060 1065

Pro Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 1070 1075 1080

His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Arg 1085 1090 1095

Pro Thr

Ala Ser Thr

Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His 267

ΕΡ 1 539 964 /PT uoo 1105 1110 Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn Gly Gly 1115 1120 1125 Asp Arg Cys Gin Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 1130 1135 1140 Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val 1145 1150 1155 Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 1160 1165 1170 Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val Leu Asp Asp 1175 1180 1185 Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His 1190 1195 1200 Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly 1205 1210 1215 Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp 1220 1225 1230 Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser 1235 1240 1245 Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 1250 1255 1260 Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Val Cys Asp Asp 1265 1270 1275 Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val Val Cys Arg Gin Leu Gly 1260 1285 1290 Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin 1295 1300 1305 Gly Ser Gly Pro Ile val Leu Asp Asp Val Arg Cys Ser Gly His 1310 1315 1320 Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His 1325 1330 1335 ΕΡ 1 539 964 /PT 268 As η Cys Gly Hls His Glu Asp Ala Gly Val Ile Cys Ser Ala Ser 1340 1345 1350 Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His 1355 1360 1365 Ala Ser Thr Ala Gly Ser Gl,u Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Val 1370 1375 1380 Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Arg 1385 1390 1395 Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp 1400 1405 1410 Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser 1415 1420 1425 Ala Pr o Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val 1430 1435 1440 Leu ASp Asp Val Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser 1445 1450 1455 Cys Pro Hls Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly Hls His Glu 1460 1465 1470 Asp Ala Gly Val Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro 1475 1480 1485 Ser Pro ASp Thr Trp Pro Thr Ser Arg Ala Ser Thr Ala Gly Ser 1490 14 95 1500 Glu Ser Thr Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn Gly Gly Asp Arg Cys 1505 1510 1515 Arg Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Val 1520 1525 1530 Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val Val Cys Arg 1535 1540 1545 Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 1550 1555 1560 Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val Leu Asp Asp Val Arg Cys > 1 539 964 /PT 269 1565 1570 1575 Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp 1580 1585 1590 Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Val Ile Cys 1595 1600 1605 Ser Ala Ala Gin Ser Gin Ser Thr Pro Arg Pro Asp Thr Trp Leu 1610 1615 1620 Thr Thr Asn Leu Pro Ala Leu Thr val Gly ser Glu Ser Ser Leu 1625 1630 1635 Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Arg Gly Arg Val 1640 1645 1650 Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Val Cys Asp Asp Ser 1655 1660 1665 Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val Val Cys Arg Gin Leu Gly Cys 1670 1675 1680 Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly 1685 1690 1695 Ser Gly Pro Ile Val Leu Asp Asp Val Arg Cys Ser Gly Asn Glu 1700 1705 1710 Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Lys Gly Trp Leu Thr His Asn 1715 1720 1725 Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Val Ile Cys Ser Ala Thr Gin 1730 1735 1740 Xle Asn Ser Thr Thr Thr Asp Trp Trp His Pro Thr Thr Thr Thr 1745 1750 1755 Thr Ala Arg Pro Ser Ser Asn Cys Gly Gly Phe Leu Phe Tyr Ala 1760 1765 1770 ser Gly Thr Phe Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Ala Tyr Tyr Pro Asn 1775 1780 1785 Asn Ala Lys Cys Val Trp Glu Ile Glu Val Asn Ser Gly Tyr Arg 1790 1795 1800 270

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ile Asn Leu Gly Phe Ser Asn 1805 1810

Leu Lys Leu Glu Ala His His Asn 1815

Cys Ser Phe Asp Tyr Vai Glu 1820 1825

Ile Phe Asp Gly Ser Leu Asn Ser 1830

Ser Leu Leu Leu Gly Lys Ile 1835 1840

Cys Asn Asp Thr Arg Gin Ile Phe 1845

Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Met 1850 1855

Thr Ile His Phe Arg Ser Asp Ile 1860

Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe 1865 1870

Leu Ala Trp Tyr Asn Ser Phe Pro 1875

Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu 1880 1885

Vai Asn Leu Asn Ser Ser Tyr Gly 1B90

Leu Cys Ala Gly Arg Vai Glu 1895 1900

Ile Tyr His Gly Gly Thr Trp Gly 1905

Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp 1910 1915

Thr Ile Gin Glu Ala Glu Vai Vai 1920

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly 1925 1930

Arg Ala Vai Ser Ala Leu Gly Asn 1935

Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser 1940 1945

Gly Pro Ile Thr Leu Asp Asp Vai 1950

Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser 1955 1960

Thr Leu Trp Gin Cys Arg Asn Arg 1965

Gly Trp Phe Ser His Asn Cys 1970 1975

Asn His Arg Glu Asp Ala Gly Vai 1980

Ile Cys Ser Gly Asn His Leu 1985 1990

Ser Thr Pro Ala Pro Phe Leu Asn 1995

Ile Thr Arg Pro Asn Thr Asp 2000 2005

Tyr Ser Cys Gly Gly Phe Leu Ser 2010

Gin Pro Ser Gly Asp Phe Ser 2015 2020

Ser Pro Phe Tyr Pro Gly Asn Tyr 2025

Pro Asn Asn Ala Lys Cys Vai

Trp Asp Ile Glu Vai Gin Asn Asn 2030 2035 2040 Tyr Arg Vai Thr Vai Ile Phe Arg Asp Vai Gin Leu Glu Gly Gly 2045 2050 2055 Cys Asn Tyr Asp Tyr Ile Glu Vai Phe Asp Gly Pro Tyr Arg Ser 2060 2065 2070 Ser Pro Leu Ile Ala Arg Vai Cys Asp Gly Ala Arg Gly Ser Phe 2075 2080 2085 Thr Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg Phe Ile Ser Asp His 2090 2095 2100 Ser Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Tyr Ser Ser Pro 2105 2110 2115 Ser Asn Asp Ser Thr Asn Leu Leu Cys Leu Pro Asn His Met Gin 2120 2125 2130 Ala Ser Vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser Leu Gly Phe Ser Ala 2135 2140 2145 Ser Asp Leu Vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly Tyr Tyr Glu Cys Arg 2150 2155 2160 Pro Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe Thr Ile Pro Tyr Ser 2165 2170 2175 Gly Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn Asp Thr Ile Asp Tyr 2180 2185 2190 Ser Asn Phe Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly Gly Ile Ile Lys Arg 2195 2200 2205 Arg Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys Arg Met Leu Gin Asn 2210 2215 2220 Thr Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn Asp Thr Ile His Vai 2225 2230 2235 Ala Asn Asn Thr Ile Gin Vai Glu Glu Vai Gin Tyr Gly Asn Phe 2240 2245 2250 Asp Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser Ser Phe Leu Tyr Pro 2255 2260 2265 272

ΕΡ 1 539 964 /PT

Vai The Ser Arg Pro Tyr Tyr Vai Asp Leu Asn Gin Asp Leu Tyr 2270 2275 2280

Vai Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala, Vai Leu Thr Leu Phe 2285 2290 2295

Vai Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro Tyr Ser Asn Asp Phe Thr Ser 2300 2305 2310

Leu Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys Vai Arg Asp Asp Thr 2315 2320 2325

Tyr Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg He Ala Arg Phe Arg 2330 2335 2340

Phe Arg Ala Phe His Phe Leu Asn Arg Phe Pro Ser Vai Tyr Leu 2345 2350 2355

Arg Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr Asp Pro Ser Ser Arg 2360 2365 2370

Cys Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys Arg Asp Vai Gly Ser 2375 2380 2385

Tyr Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly Pro Ile Gin Leu Gin 2390 2395 2400

Thr Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg 2405 2410

<210> 90 <211> 1785 <212> PRT <213> Homo sapíens <400> 90

Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile Leu Glu Met Cys Leu Leu Trp Gly Gin 15 10 15

Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp Ile Pro Arg Thr Thr Asp Tyr Ala Ser 20 25 30

Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro Leu Asp Gin Thr Vai Ala Glu Gly Ser 273

ΕΡ 1 539 964 /PT 35 40 45

Pro Phe Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Ala Ala Glu Gly Ser 50 55 60

Pro Ile Ser Leu Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 65 70 75 80

Leu Ile Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 85 90 95

Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly Arg Cys Gin 100 105 110

Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp 115 120 125

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 130 135 140

Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe Gly Gin Gly 145 150 155 160

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser 165 170 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285 274

ΕΡ 1 539 964 /PT

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 290 295 300

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 320

His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 325 330 335

Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350

Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly 355 360 365

Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 370 375 380

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Vai Vai 385 390 395 400

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 405 410 415

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys 420 425 430

Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445

Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala 450 455 460

Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr 465 470 475 480

Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 485 490 495

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Gin 500 505 510

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala 515 520 525

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Pro Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro 275

ΕΡ 1 539 964 /PT 530 535 540

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 545 550 555 560

Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Pro Trp Ser Cys Pro His Asn 565 570 575

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 580 585 590

Cys Ser Ala Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro 595 600 605

Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg 610 615 620

Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr 625 630 635 640

Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp 645 650 655

Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala 660 665 670

Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp 675 680 685

Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His 690 695 700

Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai 705 710 715 720

Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp 725 730 735

Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu 740 745 750

Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu 755 760 765

Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn 770 775 780 276

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser 785 790 795 800

Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu 805 810 815

Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro 820 825 830

His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly 835 840 845

Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr 850 855 860

Trp Pro Thr Ser Arg Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Thr Leu Ala 865 870 875 880

Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai 885 890 895

Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr 900 905 910

Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met 915 920 925

Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai 930 935 940

Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys 945 950 955 960

Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala 965 970 975

Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Ser Gin Ser Thr Pro Arg Pro Asp 980 985 990

Thr Trp Leu Thr Thr Asn Leu Pro Ala Leu Thr Vai Gly Ser Glu Ser 995 1000 1005

Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Arg Gly 1010 1015 1020

Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp 277

ΕΡ 1 539 964 /PT 1025 1030 1035

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu 1040 1045 1050

Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly 1055 1060 1065

Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly 1070 1075 1080

Asn Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Lys Gly Trp Leu Thr 1085 1090 1095

His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai lie Cys Ser Ala 1100 1105 1110

Thr Gin Ile Asn Ser Thr Thr Thr Asp Trp Trp His Pro Thr Thr 1115 1120 1125

Thr Thr Thr Ala Arg Pro Ser Ser Asn Cys Gly Gly Phe Leu Phe 1130 1135 1140

Tyr Ala Ser Gly Thr Phe Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Ala Tyr Tyr 1145 1150 1155

Pro Asn Asn Ala Lys Cys Vai Trp Glu Ile Glu Vai Asn Ser Gly 1160 1165 1170

Tyr Arg Ile Asn Leu Gly Phe Ser Asn Leu Lys Leu Glu Ala His 1175 1190 1185

His Asn Cys Ser Phe Asp Tyr Vai Glu Ile Phe Asp Gly Ser Leu 1190 1195 1200

Asn Ser Ser Leu Leu Leu Gly Lys lie Cys Asn Asp Thr Arg Gin 1205 1210 1215

Ile Phe Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Met Thr Ile His Phe Arg Ser 1220 1225 1230

Asp Ile Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe Leu Ala Trp Tyr Asn Ser 1235 1240 1245

Phe Pro Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu Vai Asn Leu Asn Ser Ser 1250 1255 1260

278ΕΡ 1 539 964 /PT

Tyr GXy Leu Cys Ala Gly Arg Val Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr 1265 1270 1275 Trp Gly Thr Val Cys Asp Asp Ser Trp Thr Ile Gin Glu Ala Glu 1280 1285 1290 Vai Val Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Arg Ala Val Ser Ala Leu 1295 1300 1305 Gly Asn Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Gly Pro Ile Thr Leu Asp 1310 1315 1320 Asp Val Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Gin Cys Arg 1325 1330 1335 Asn Arg Gly Trp Phe Ser His Asn Cys Asn His Arg Glu Asp Ala 1340 1345 1350 Gly Val Ue Cys Ser Gly Asn His Leu Ser Thr Pro Ala Pro Phe 1355 1360 1365 Leu Asn Ile Thr Arg Pro Asn Thr Asp Tyr Ser Cys Gly Gly Phe 1370 1375 1380 Leu Ser Gin Pro Ser Gly Asp Phe Ser Ser Pro Phe Tyr Pro Gly 1385 1390 1395 Asn Tyr Pro Asn Asn Ala Lys Cys val Trp Asp Ile Glu Val Gin 1400 1405 1410 Asn Asn Tyr Arg Val Thr val Ile Phe Arg Asp Val Gin Leu Glu 1415 1420 1425 Gly Gly Cys Asn Tyr Asp Tyr Ile Glu Val Phe Asp Gly Pro Tyr 1430 1435 1440 Arg Ser Ser Pro Leu Ile Ala Arg Val Cys Asp Gly Ala Arg Gly 1445 1450 1455 Ser Phe Thr Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg Phe Ile Ser 1460 1465 1470 Asp His Ser Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Tyr Ser 1475 1480 1485

Ser Pro Ser Asn Asp Ser Thr

Asn Leu Leu Cys Leu

Pro Asn His 279

ΕΡ 1 539 964 /PT 1490 1495 1500

Met Gin Ala Ser Vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser Leu Gly Phe 1505 1510 1515

Ser Ala Ser Asp Leu vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly Tyr Tyr Glu 1520 1525 1530

Cys Arg Pro Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe Thr Ile Pro 1535 1540 1545

Tyr Ser Gly Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn Asp Thr Ile 1550 1555 1560

Asp Tyr Ser Asn Phe Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly Gly Ile Ile 1565 1570 1575

Lys Arg Arg Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys Arg Met Leu 1580 1585 1590

Gin Asn Thr Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn Asp Thr Ile 1595 1600 1605

His Vai Ala Asn Asn Thr Ile Gin Vai Glu Glu Vai Gin Tyr Gly 1610 1615 1620

Asn Phe Asp Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser Ser Phe Leu 1625 1630 1635

Tyr Pro Vai Thr Ser Arg Pro Tyr Tyr Vai Asp Leu Asn Gin Asp 1640 1645 1650

Leu Tyr Vai Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala Vai Leu Thr 1655 1660 1665

Leu Phe Vai Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro Tyr Ser Asn Asp Phe 1670 1675 1680

Thr Ser Leu Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys Vai Arg Asp 1685 1690 1695

Asp Thr Tyr Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ile Ala Arg 1700 1705 1710

Phe Arg Phe Arg Ala Phe His Phe Leu Asn Arg Phe Pro Ser Vai 1715 1720 1725 280

ΕΡ 1 539 964 /PT

Tyr Leu Arg Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr Asp Pro Ser 1730 1735 1740 Ser Arg Cys Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys Arg Asp Vai 1745 1750 1755 Gly Ser Tyr Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly Pro Ile Gin 1760 1765 1770 Leu Gin Thr Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg 1775 1780 1785 <210> 91 <211> 34 <212> PRT <213> Bos taurus < 4 0 0 > 91

Leu Ile Pro Cys Cys Pro Vai Asn Ile Lys Arg Leu Leu Ile Vai Vai 15 10 15

Vai Vai Vai Vai Leu Leu Vai Vai Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu Met 20 25 30

Gly Leu

<210> 92 <211> 35 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 92

Leu Gly Ile Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu Leu Ile Ile 15 10 15

Vai Vai Vai Ile Vai Leu Vai Vai Vai Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu 20 25 30

Met Gly Leu 35 <210> 93 <211> 371 <212> PRT <213> Bos taurus

281 ΕΡ 1 539 964 /PT <4Ο Ο> 93 Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Leu Leu Leu 15 10

Thr Gin Pro Trp 15

Arq Ser Leu Gly Ala Glu Met Thr Thr Phe Ser Gin 20 25

Lys Ile Leu Ala 30

Asn Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Leu Glu 35 40

Ser Gly Leu Pro 45

Gly His Asp Gly Gin Asp Gly Arg Glu Cys Pro His 50 55 60

Gly Glu Lys Gly

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly 65 70 75

Arg Pro Gly Trp 80

Vai Gly Pro Ile Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Phe 85 90

Vai Gly Glu Pro 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Arg Gly Pro Pro 100 105

Gly Met Pro Gly 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly 115 120

Ser Met Gly Pro 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Glu Thr Gly Pro 130 135 140

Lys Gly Gly Vai

Gly Ala Pro Gly Ile Gin Gly Phe Pro Gly Pro Ser 145 150 155

Gly Leu Lys Gly 160

Glu Lys Gly Ala Pro Gly Glu Thr Gly Ala Pro Gly 165 170

Arg Ala Gly Vai 175

Thr Gly Pro Ser Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro 180 185

Ser Gly Ala Arg 190 282

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Thr Gly 195 200 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala Glu Vai Asn Ala Leu Lys Gin Arg 210 215 220

Vai Thr Ile Leu Asp Gly Hls Leu Arg Arg Phe Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Gin Tyr Lys Lys Ala Vai Leu Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu 260 265 270

Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr Gin Met Vai Arg Ala Gin Glu Lys Asn 290 295 300

Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp Ile Ser Thr Glu Gly Arg Phe Thr Tyr 305 310 315 320

Pro Thr Gly Glu Ile Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro 325 330 335

Asn Asn Ser Asp Glu Gly Gin Pro Glu Asn Cys Vai Glu Ile Phe Pro 340 345 350

Asp Gly Lys Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Lys Gin Leu Leu Vai Ile 355 360 365

Cys Glu Phe 370

<210> 94 <211> 375 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94

Met Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Leu Vai Leu Leu Thr Gin Pro Leu 283

ΕΡ 1 539 964 /PT 15 10

Gly Tyr Leu Glu Ala Glu Met Lys Thr Tyr Ser His Arg Thr Met Pro 20 25 30

Ser Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Ser Vai Glu Ser Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Ala Gly Gin Ala Gly Met Pro Gly Gin 65 70 75 80

Ala Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Ser Vai Gly Glu Pro 85 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 100 105 110

Vai Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Ala Leu Gly Lys Gin Gly Asn 115 120 125

Ile Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys 130 135 140

Gly Glu Vai Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Ala Gly Ala Arg Gly 145 150 155 160

Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly Vai Pro Gly Glu Arg Gly Vai 165 170 175

Pro Gly Asn Thr Gly Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ala Met Gly Pro Gin 180 185 190

Gly Ser Pro Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Lys Gly 195 200 205

Ile Pro Gly Asp Lys Gly Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Pro Asp Vai 210 215 220

Ala Ser Leu Arg Gin Gin vai Glu Ala Leu Gin Gly Gin Vai Gin His 225 230 235 240

Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr Lys Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn 245 250 255 284

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Tbr Ala Gly Phe Vai Lys 260 265 270

Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu 275 280 285

Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu Asn Ala Ala Leu Gin Gin Leu Vai 290 295 300

Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr 305 310 315 320

Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn 325 330 335

Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp Asp Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai 340 345 350

Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp Asn Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys 355 360 365

Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 370 375

<210> 95 <211> 197 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95

Met Asp Vai Gly Ser Lys Glu Vai Leu Met Glu Ser Pro Pro Asp Tyr 15 10 15

Ser Ala Ala Pro Arg Gly Arg Phe Gly Ile Pro Cys Cys Pro Vai His 20 25 30

Leu Lys Arg Leu Leu Ile Vai Vai Vai Vai Vai Vai Leu Ile Vai Vai 35 40 45

Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu Met Gly Leu His Met Ser Gin Lys His 50 55 60

Thr Glu Met Vai Leu Glu Met Ser Ile Gly Ala Pro Glu Ala Gin Gin 285

ΕΡ 1 539 964 /PT 65 70 75 80

Arg Leu Ala Leu Ser Glu His Leu Vai Thr Thr Ala Thr Phe Ser Ile 85 90 95

Gly Ser Thr Gly Leu Vai Vai Tyr Asp Tyr Gin Gin Leu Leu Ile Ala 100 105 110

Tyr Lys Pro Ala Pro Gly Thr Cys Cys Tyr Ile Met Lys Ile Ala Pro 115 120 125

Glu Ser Ile Pro Ser Leu Glu Ala Leu Asn Arg Lys Vai His Asn Phe 130 135 140

Gin Met Glu Cys Ser Leu Gin Ala Lys Pro Ala Vai Pro Thr Ser Lys 145 150 155 160

Leu Gly Gin Ala Glu Gly Arg Asp Ala Gly Ser Ala Pro Ser Gly Gly 165 170 175

Asp Pro Ala Phe Leu Gly Met Ala Vai Asn Thr Leu Cys Gly Glu Vai 180 185 190

Pro Leu Tyr Tyr Ile 195

<210> 96 <211> 248 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 96

Met Trp Leu Arg Cys Leu Ala Leu Ala Leu Thr Leu Leu Met Vai Ser 15 10 15

Gly Ile Glu Asn Asn Thr Lys Asp Vai Cys Vai Gly Asn Pro Gly Ile 20 25 30

Pro Gly Thr Pro Gly Ser His Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp 35 40 45

Gly Vai Lys Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Pro Leu Gly Pro Pro Gly 50 55 60 286

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Met Pro Gly His Pro Gly Pro Asn Gly Met Thr Gly Ala Pro Gly 65 70 75 80

Vai Ala Gly Glu Arg Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro 85 90 95

Pro Gly Leu Pro Ala Ser Leu Asp Glu Glu Leu Gin Thr Thr Leu His 100 105 110

Asp Leu Arg His Gin Ile Leu Gin Thr Met Gly Vai Leu Ser Leu His 115 120 125

Glu Ser Leu Leu Vai'Vai Gly Arg Lys Vai Phe Ser Ser Gly Ala Gin 130 135 140

Ser Ile Asn Phe Asn Asp Ile Gin Glu Leu Cys Ala Gly Ala Gly Gly 145 150 155 160

Gin Ile Ala Ala Pro Met Ser Pro Glu Glu Asn Glu Ala Vai Ala Ser 165 170 175

Ile Vai Lys Lys Tyr Asn Thr Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Vai Glu Ser 180 185 190

Pro Asp Ser Gly Asp Phe Gin Tyr Met Asp Gly Ala Pro Vai Asn Tyr 195 200 205

Thr Asn Trp Tyr Pro Gly Glu Pro Arg Gly Arg Gly Lys Glu Gin Cys 210 215 220

Vai Glu Met Tyr Thr Asp Gly Gin Trp Asn Asn Lys Asn Cys Leu Gin 225 230 235 240

Tyr Arg Leu Ala Ile Cys Glu Phe 245 <210> 97 <211> 248 <212> PRT < 213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 97

Met Trp Leu Cys Pro Leu Ala Leu Asn Leu Ile Leu Met Ala Ala Ser 287

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 5 10 15

Gly Ala Vai Cys Glu Vai Lys Asp Vai Cys Vai Gly Ser Pro Gly Ile 20 25 30

Pro Gly Thr Pro Gly Ser His Gly Leu Pro Gly Arg His Gly Arg Asp 35 40 45

Gly Leu Lys Gly Asp Leu Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly 50 55 60

Glu Met Pro Cys Pro Pro Gly Asn Asp Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly 65 70 75 B0

Ile Pro Gly Glu Cys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro B5 90 95

Pro Gly Leu Pro Ala His Leu Asp Glu Glu Leu Gin Ala Thr Leu His 100 105 ' 110

Asp Phe Arg His Gin Ile Leu Gin Thr Arg Gly Ala Leu Ser Leu Gin 115 120 125

Gly Ser Ile Met Thr Vai Gly Glu Lys Vai Phe Ser Ser Asn Gly Gin 130' 135 140

Ser Ile Thr Phe Asp Ala Ile Gin Glu Ala Cys Ala Arg Ala Gly Gly 145 150 155 160

Arg Ile Ala Vai Pro Arg Asn Pro Glu Glu Asn Glu Ala Ile Ala Ser 165 170 175

Phe Vai Lys Lys Tyr Asn Thr Tyr Ala Tyr Vai Gly Leu Thr Glu Gly 180 185 190

Pro Ser Pro Gly Asp Phe Arg Tyr Ser Asp Gly Thr Pro Vai Asn Tyr 195 200 205

Thr Asn Trp Tyr Arg Gly Glu Pro Ala Gly Arg Gly Lys Glu Gin Cys 210 215 220

Vai Glu Met Tyr Thr Asp Gly Gin Trp Asn Asp Arg Asn Cys Leu Tyr 225 230 235 240

Ser Arg Leu Thr Ile Cys Glu Phe 24 5 <210> 98 <211> 301 <212> PRT <213> Bos taurus 288

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 98

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser Glu 1 5

Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 10 15

Leu val Vai Cys Ala Pro Pro Ala 20

Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 25 30

Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin 35 40

Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 45

Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly 50 55

Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 60

Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr 65 70

Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 75 80

Pro Glu Gly Gly Val Gly Ala Pro 85

Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Pro 90 95

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly 100

Ala Pro Gly Pro Gly Gly Ala lie 105 110

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala 115 120

Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 125

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys 130 135

Gly Ala Arg Gly Glu Thr Ser Val 140

Leu Glu Val Asp Thr Leu Arg Gin 145 150

Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 155 160

Val Gin Arg Leu Gin Asn Ile Val 165

Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Val Leu 170 175

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Val Gly 180

Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 185 190

Ala Val Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 289

ΕΡ 1 539 964 /PT 195 200 205

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 210 215 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 225 230 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 245 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Arg Ala Lys Asp Glu 260 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 275 280 285

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 290 295 300 <210> 99 <211> 369 < 212 > PRT <213> Bos taurus <400> 99

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Leu Leu Leu Thr Gin Pro Trp 15 10 15

Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys Ile Tyr Ser Gin Lys Thr Met Ala 20 25 30

Asn Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Pro Glu Asp Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly Met Pro Gly Pro 65 70 75 80

Ala Gly Pro Ile Gly Leu Lys Gly Asp Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro 85 90 95 290

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly 100 105 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Ser Met Gly Pro 115 120 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Lys Gly Gly Vai 130 135 140

Gly Ala Pro Gly Ile Gin Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly 145 150 155 160

Glu Arg Gly Ala Pro Gly Asp Pro Gly Ala Pro Gly Arg Ala Gly Ala 165 Π0 175

Pro Gly Pro Arg Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Arg 180 185 190

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Thr Pro Gly Glu Arg Gly 195 200 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala Glu Vai Asn Ala Leu Arg Gin Arg 210 215 220

Vai Gly Ile Leu Glu Gly Gin Leu Gin Arg Leu Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Gin Tyr Lys Lys Ala Met Leu Phe Pro Asn Gly Arg Ser Vai Gly Glu 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Vai Gly Ser Glu Lys Thr Phe Gin Asp Ala Gin 260 265 270

Gin Ile Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Pro Ser Pro Arg Ser Gly 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Leu Thr Gin Leu Ala Thr Ala Gin Asn Lys Ala 290 295 300

Ala Phe Leu Ser Met Ser Asp Thr Arg Lys Glu Gly Thr Phe Ile Tyr 305 310 315 320

Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gin Glu Pro 325 330 335

Asn Asn Asp Gly Gly Ser Glu Asn Cys Vai Glu Ile Phe Pro Asn Gly 340 345 350

Lys Trp Asn Asp Lys Vai Cys Gly Glu Gin Arg Leu Vai Ile Cys Glu 355 360 365

Phe 291

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 100 <211> 116 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 100

Ala Vai Gly Glu Lys Vai Phe Ser Thr Asn Gly Gin Ser Vai Ala Phe 15 10 15

Asp Vai Ile Arg Glu Leu Cys Ala Arg Ala Gly Gly Arg Ile Ala Ala 20 25 30

Pro Arg Ser Pro Glu Glu Asn Glu Ala Ile Ala Ser Ile Vai Lys Lys 35 40 45

His Asn Thr Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Vai Glu Gly Pro Thr Ala Gly 50 55 60

Asp Phe Phe Tyr Leu Asp Gly Thr Pro Vai Asn Tyr Thr Asn Trp Tyr 65 70 75 80

Pro Gly Glu Pro Arg Gly Arg Gly Lys Glu Lys Cys Vai Glu Met Tyr 85 90 95

Gin Gin Tyr Arg Leu Ala 110

Thr Asp Gly Gin Trp Asn Asp Arg Asn Cys 100 105

Ile Cys Glu Phe 115 <210> 101 <211> 378 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 101 292

ΕΡ 1 539 964 /PT

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai 1 5

Leu Ile Leu Leu Thr Gin Pro Pro 10 15

Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys 20

Thr Tyr Ser Gin Arg Ala Vai Ala 25 30

Asn Ala Cys Ala Leu Vai Met Cys 35 40

Ser Pro Met Glu Asn Gly Leu Pro 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg 50 55

Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 60

Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Vai 65 70

Gly Arg Ala Gly Met Pro Gly Leu 75 80

Gly Asp Asn 90

Ala Gly Pro Vai Gly Pro Lys 85

Gly Ser Thr Gly Glu Pro 95

Gly Ala Lys Gly Asp Ile Gly Pro 100

Cys Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 105 110

Ile Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu 115 120

Gly Pro Ser Gly Gin Gin Gly Asn 125

Ile Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly 130 135

Pro Lys Gly Glu Thr Gly Pro Lys 140

Gly Glu Vai Gly Ala Leu Gly Met 145 150

Gin Gly Ser Thr Gly Ala Arg Gly 155 160

Pro Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg 165

Gly Ala Pro Gly Glu Arg Gly Ala 170 175

Pro Gly Ser Ala Gly Ala Ala Gly 180

Pro Ala Gly Ala Thr Gly Pro Gin 185 190

Gly Pro Ser Gly Ala Arg Gly Pro 195 200

Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly 205

Pro Pro Gly Glu Arg Gly Ala Lys 210 215

Gly Glu Ser Gly Leu Pro Gly Ile 220

Thr Ala Leu Arg Gin Gin Vai Glu Thr Leu Gin Gly Gin Vai Gin Arg 293

ΕΡ 1 539 964 /PT 225 230 235 240

Leu Gin Lys Ala Phe Ser Gin Tyr Lys Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn 245 250 255

Gly Arg Gly Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Gly Gly Phe Glu Lys 250 265 270

Thr Phe Gin Asp Ala Gin Gin Vai Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Met 275 280 285

Ala Ser Pro Arg Ser Glu Thr Glu Asn Glu Ala Leu Ser Gin Leu Vai 290 295 300

Thr Ala Gin Asn Lys Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Ile Lys Thr 305 310 315 320

Glu Gly Asn Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ala Asn 325 330 335

Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Asn Gly Gly Ser Ser Gly Ala Glu 340 345 350

Asn Cys Vai Glu Ile Phe Pro Asn Gly Lys Trp Asn Asp Lys Ala Cys 355 360 365

Gly Glu Leu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 370 375 < 210 > 102 <211> 34 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 102

Leu Ile Pro Cys Cys Pro Vai Asn Ile Lys Arg Leu Leu Ile Vai Vai 15 10 15

Vai Vai Vai Vai 20

Leu Leu Vai Vai Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu Met 25 30

Gly Leu <210> 103 <211> 369 <212> PRT <213> Bos taurus 294

ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 103

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Leu Leu Leu Thr Gin Pro Trp 15 10 is

Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys Xle Tyr Ser Gin Lys Thr Met Ala 20 25 30

Asn Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Pro Glu Asp Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly Met Pro Gly Pro 65 70 75 80

Ala Gly Pro Ile Gly Leu Lys Gly Asp Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro 85 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly 100 105 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Ser Met Gly Pro 115 120 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Lys Gly Gly Vai 130 135 140

Gly Ala Pro Gly Ile Gin Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly 145 150 155 160

Glu Arg Gly Ala Pro Gly Glu Pro Gly Ala Pro Gly Arg Ala Gly Ala 165 170 175

Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Arg 180 185 190

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Thr Pro Gly Glu Arg Gly 295

ΕΡ 1 539 964 /PT 195 200 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala Glu Vai Asn Ala Leu Arg Gin Arg 210 215 220

Vai Gly ile Leu Glu Gly Gin Leu Gin Arg Leu Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Gin Tyr Lys Lys Ala Met Leu Phe Pro Asn Gly Arg Ser Vai Gly Glu 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Vai Gly Ser Glu Lys Thr Phe Gin Asp Ala Gin 260 265 270

Gin Ile Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Pro Ser Pro Arg Ser Gly 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Leu Thr Gin Leu Ala Thr Ala Gin Asn Lys Ala 290 295 300

Ala Phe Leu Ser Met Ser Asp Thr Arg Lys Glu Gly Thr Phe Ile Tyr 305 310 315 320

Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gin Glu Pro 325 330 335

Asn Asn Asp Gly Gly Ser Glu Asn Cys Vai Glu Ile Phe Pro Asn Gly 340 345 350

Lys Trp Asn Asp Lys Vai Cys Gly Glu Gin Arg Leu Vai Ile Cys Glu 355 360 365

Phe <210> 104 <211> 301 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 104

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Ser Glu Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 15 10 15 296

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Vai Vai Cys Ria Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 20 25 30

Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 35 40 45

Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 50 55 60

Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 65 70 75 80

Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly Ser Pro Gly Pro 85 90 95

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Pro Gly Gly Ala Ile 100 105 110

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 115 120 125

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly Glu Thr Ser Vai 130 135 140

Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg Gin Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 145 150 155 160

Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile Vai Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Vai Leu 165 170 175

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 180 185 190

Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 195 200 205

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 210 215 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 225 230 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 245 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Gly Asn Arg Ala Lys Asp Glu 260 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 275 280 285

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 290 295 300 297

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 105 <211> 2412 < 212 > PRT < 213 > Homo sapíens < 4 0 0 > 105

Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile Leu Glu Met Cys Leu Leu Trp Gly Gin 1 5 10 15 Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp Ile Pro Arg Thr Thr Asp Tyr Ala Ser 20 25 30 Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro Leu Asp Thr Thr Vai Ala Glu Gly Ser 35 40 45 Pro Phe Pro Ser Glu Leu Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 50 55 60 Pro Ile Ser Leu Glu Ser Thr Leu Glu Thr Thr Vai Ala Glu Gly Ser 65 70 7S 80 Leu Ile Pro Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 85 90 95 Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly Arg Cys Gin 100 105 110 Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Ala Vai Cys Asp 115 120 125 Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 130 135 140 Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe Gly Gin Gly 145 150 155 160 298

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser 165 170 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 290 295 300

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 ' 320

His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 325 330 335

Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350

Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly 355 360 365

Vai Glu

Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 370 375

Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 380

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Vai Vai 385 390 395 400

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 299

ΕΡ 1 539 964 /PT 405 410 415

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys 420 425 430

Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445

Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala 450 455 460

Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr 465 470 475 480

Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 485 490 495

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 500 505 510

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala 515 520 525

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Leu Ala Pro 530 535 540

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 545 550 555 560

Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 565 570 575

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 580 585 590

Cys Ser Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 595 600 605

Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 610 615 620

Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 625 630 635 640

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg 645 650 655 300

ΕΡ 1 539 964 /PT

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile 660

Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 665 670

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser 675 680

Cys Pro Asn Asn Gly Trp Leu Ser 685

His Asn Cys Gly His His Glu Asp 690 695

Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala 700

Gin Ser Arg Ser Thr Pro Arg Pro 705 710

Asp Thr Leu Ser Thr Ile Thr Leu 715 720

Pro Pro Ser Thr Vai Gly Ser Glu 725

Ser Ser Leu Thr Leu Arg Leu Vai 730 735

Asn Gly Ser Asp Arg Cys Gin Gly 740

Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly 745 750

Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp 755 760

Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn 765

Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys 770 775

Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly 780

Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser 785 790

Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai 795 800

Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr 805

Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly 810 815

Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His 820

His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys 825 830

Ser Vai Ser Gin Ser Arg Pro Thr 835 840

Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr 845

Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Pro 850 855

Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 860

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin 865 870

Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 875 880

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp 885

Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala 890 895

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro 301

ΕΡ 1 539 964 /PT 900 905 910

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 915 920 925 Vai Arg Cys Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 930 935 940 Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 945 950 955 960 Cys Ser Ala Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro 965 970 97 5 Thr Ile Thr Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala 980 985 990

Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai 995 1000 1005

Leu Tyr 1010 Gin Gly Ser Trp Gly 1015 Thr Val Cys Asp Asp 1020 Ser Trp Asp Thr Asn 1025 Asp Ala Asn Vai Vai 1030 Cys Arg Gin Leu Gly 1035 Cys Gly Trp Ala Met 1040 Ser Ala Pro Gly Asn 1045 Ala Arg Phe Gly Gin 1050 Gly Ser Gly Pro lie 1055 Vai Leu Asp Asp Ala 1060 Arg Cys Ser Gly His 1065 Glu Ser Tyr Leu Trp 1070 Ser Cys Pro His Asn 1075 Gly Trp Leu Ser His 1080 Asn Cys Gly His Ser 1085 Glu Asp Ala Gly Vai 1090 Ile Cys Ser Ala Ser 1095 Gin Ser Arg Pro Thr 1100 Pro Ser Pro Asp Thr 1105 Trp Pro Thr Ser His 1110 Ala Ser Thr Ala Gly 1115 Ser Glu Ser Ser Leu 1120 Ala Leu Arg Leu Val 1125 Asn Gly Gly Asp Arg 1130 Cys Gin Gly Arg Vai 1135 Glu Val Leu Tyr Arg 1140 Gly Ser Trp 302

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai 1145 1150 1155

Ala Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 1160 1165 1170

Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 1175 1180 1185

Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His 1190 1195 1200

Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly 1205 1210 1215

Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp 1220 1225 1230

Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser 1235 1240 1245

Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 1250 1255 1260

Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp 1265 1270 1275

Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 1280 1285 1290

Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin 1295 1300 1305

Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His 1310 1315 1320

Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His 1325 1330 1335

Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser 1340 1345 1350

Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His 1355 1360 1365

Ala Ser

Thr Ala Gly Ser Glu

Ser Ser Leu Ala Leu

Arg Leu Vai 303

ΕΡ 1 539 964 /PT 1370 1375 1380 Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Val Glu Val Leu Tyr Arg 1385 1390 1395 Gly Ser Trp Gly Thr Val Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp 1400 1405 1410 Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser 1415 1420 1425 Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val 1430 1435 1440 Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser 1445 1450 1455 Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu 1460 1465 1470 Asp Ala Gly Vai lie Cys Ser Ala Phe Gin Ser Gin Pro Thr Pro 1475 1480 1485 Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser Arg Ala Ser Thr Ala Gly Ser 1490 1495 1500 Glu Ser Thr Leu Ala Leu Arg Leu Val Asn Gly Gly Asp Arg Cys 1505 1510 1515 Arg Gly Arg val Glu Val Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Val 1520 1525 1530 Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Val Val Cys Arg 1535 1540 1545 Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 1550 1555 1560 Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Val Leu Asp Asp Val Arg Cys 1565 1570 1575 Ser Gly His Glu Pro Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp 1580 1585 1590 Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Val Ile Cys 1595 1600 1605 304

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Ala Ala Gin Ser Gin Ser Thr Pro Arg Pro Asp Thr Trp Leu 1610 1615 1620

Thr Thr Asn Leu Pro Ala Leu Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu 1625 1630 1635

Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai 1640 1645 1650

Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser 1655 1660 1665

Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys 1670 1675 1680

Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly 1685 1690 1695

Ser Gly Pro Ile Vai Leu Gly Asp Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu 1700 1705 1710

Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Lys Gly Trp Leu Thr His Asn 1715 1720 1725

Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai lie Cys Ser Ala Thr Gin 1730 Π35 1740

Ile Asn Ser Thr Thr Thr Asp Trp Trp His Pro Thr Thr Thr Thr 1745 1750 1755

Thr Ala Arg Pro Ser Ser Asn Cys Gly Gly phe Leu Phe Tyr Ala 1760 1765 1770

Ser Gly Thr Phe Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Ala Tyr Tyr Pro Asn 1775 1780 1785

Asn Ala Lys Cys Vai Trp Glu Ile Glu Vai Asn Ser Gly Tyr Arg 1790 1795 1800

Ile Asn Leu Gly Phe Ser Asn Leu Lys Leu Glu Ala His His Asn 1805 1810 1815

Cys Ser Phe Asp Tyr Vai Glu He Phe Asp Gly Ser Leu Asn Ser 1820 1825 1830

Ser Leu Leu Leu Gly Lys Ile Cys Asn Asp Thr Arg Gin Ile Phe 305

ΕΡ 1 539 964 /PT 1835 1840 1845

Thr Ser ser Tyr Asn Arg Met Thr lie His Phe Arg Ser Asp Ile 1850 1855 1860

Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe Leu Ala Trp Tyr Asn Ser Phe Pro 1865 1870 1875

Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu Vai Asn Leu Asn Ser Ser Tyr Gly 1880 1885 1890

Leu Cys Ala Gly Arg Vai Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Trp Gly 1895 1900 1905

Ala Vai Cys Asp Asp Ser Trp Thr Ile Gin Glu Ala Glu Vai Vai 1910 1915 1920

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Arg Ala Vai Ser Ala Leu Gly Asn 1925 1930 1935

Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Gly Pro Ile Thr Leu Asp Asp Vai 1940 1945 1950

Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Gin Cys Arg Asn Arg 1955 1960 1965

Gly Trp Phe Ser His Asn Cys Asn His Arg Glu Asp Ala Gly Vai 1970 1975 1980

Ile Cys Ser Gly Asn His Leu Ser Thr Pro Ala Pro Phe Leu Asn 1985 1990 1995

Ile Thr Arg Pro Asn Asn Tyr Ser Cys Gly Gly Phe Leu Ser Gin 2000 2005 2010

Pro Ser Gly Asp Phe Ser Ser Pro Phe Tyr pro Gly Asn Tyr Pro 2015 2020 2025

Asn Asn Ala Lys Cys Vai Trp Asp Ile Glu Vai Gin Asn Asn Tyr 2030 2035 2040

Arg Vai Thr Vai Ile Phe Arg Asp Vai Gin Leu Glu Gly Gly Cys 2045 2050 2055

Asn Tyr Asp Tyr Ile Glu Vai Phe Asp Gly Pro Tyr Arg Ser Ser 2060 2065 2070

306ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Leu Ile Ala Arg Vai Cys Asp Gly Ala Arg Gly Ser Phe Thr 2075 2080 2085 Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg Phe Ile Ser Asp His Ser 2090 2095 2100 Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Tyr Ser Ser Pro Ser 2105 2110 2115 Asn Asp Ser Thr Asn Leu Leu Cys Leu Pro Asn His Met Gin Ala 2120 2125 2130 Ser Vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser Leu Gly Phe Ser Ala Ser 2135 2140 2145 Asp Leu Vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly Tyr Tyr Glu Cys Arg Pro 2150 2155 2160 Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe Thr Ile Pro Tyr Ser Gly 2165 2170 2175 Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn Asp Thr Ile Asp Tyr Ser 2180 2185 2190 Asn Leu Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly Gly lie Ile Lys Arg Arg 2195 2200 2205 Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys Arg Met Leu Gin Asn Thr 2210 2215 2220 Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn Asp Thr Ile His Val Ala 2225 2230 2235 Asn Asn Thr Ile Gin Vai Glu Glu Val Gin Tyr Gly Asn Phe Asp 2240 2245 2250 Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser Ser Phe Leu Tyr Pro Val 2255 2260 2265 Thr Ser Arg Pro Tyr Tyr val Asp Leu Asn Gin Asp Leu Tyr Val 2270 2275 2280 Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala Val Leu Thr Leu Phe Val 2285 2290 2295

Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro

Tyr Ser Asn Asp Phe

Thr Ser Leu

307 ΕΡ 1 539 964 /PT 2300 2305 2310

Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys Vai Arg Asp Asp Thr Tyr 2315 2320 2325

Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ile Ala Arg Phe Arg Phe 2330 2335 2340

Arg Ala Phe His Phe Leu Asn Arg Phe Pro Ser Vai Tyr Leu Arg 2345 2350 2355

Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr Asp Pro Ser Ser Arg Cys 2360 2365 2370

Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys Arg Asp Vai Gly Ser Tyr 2375 2380 2385

Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly Pro Ile Gin Leu Gin Thr 2390 2395 2400

Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg 2405 2410 < 210 > 106 <211> 2413 <212> PRT<213> Homo sapiens <400> 106 Met Gly Ile Ser Thr Vai Ile 1 5

Leu Glu Met Cys Leu Leu Trp Gly Gin 10 15

Vai Leu Ser Thr Gly Gly Trp 20

Ile Pro Arg Thr Thr Asp Tyr Ala Ser 25 30

Leu Ile Pro Ser Glu Vai Pro 35

Leu Asp Gin Thr Vai Ala Glu Gly Ser 40 45

Pro Phe Pro Ser Glu Ser Thr 50 55

Leu Glu Ser Thr Ala Ala Glu Gly Ser 60

Pro Ile Ser Leu Glu Ser Thr 65 70

Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 75 80 308

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Ile Pxo Ser Glu Ser Thr Leu Glu Ser Thr Vai Ala Glu Gly Ser 85 90 95

Asp Ser Gly Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Asp Gly Arg Cys Gin 100 105 110

Gly Arg Vai Glu Ile Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp 115 120 125

Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 130 135 140

Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Trp Phe Gly Gin Gly 145 150 155 160

Ser Gly Pro Ile Ala Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser 165 170 175

Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 180 185 190

His Gly Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala Gin Pro Gin Ser 195 200 205

Thr Leu Arg Pro Glu Ser Trp Pro Vai Arg Ile Ser Pro Pro Vai Pro 210 215 220

Thr Glu Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 225 230 235 240

Asp Arg Cys Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 245 250 255

Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 260 265 270

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Gin 275 280 285

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 290 295 300

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Thr 305 310 315 320

His Asn Cys Gly His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Pro 309

ΕΡ 1 539 964 /PT 325 330 335

Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala 340 345 350

Ser Thr Ala Gly Pro Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly 355 360 365

Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 330 375 380

Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala Asn Vai Vai 385 390 395 400

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro Gly Asn Ala 405 410 415

Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys 420 425 430

Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu 435 440 445

Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala 450 455 460

Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro Thr Ile Thr 465 470 475 480

Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 485 490 495

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 500 505 510

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala 515 520 525

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Leu Ala Pro 530 535 540

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro IIe Vai Leu Asp Asp 545 550 555 560

Vai Arg Cys Ser Gly Asn Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 565 570 575 310

ΕΡ 1 539 964 /PT

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 580

His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 585 590

Cys Ser Gly Pro Glu Ser Ser Leu 595 600

Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly 605

Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu 610 615

Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly 620

Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp 625 630

Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys 635 640

Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala 645

Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg 650 655

Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile 660

Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser 665 670

Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser 675 680

Cys Pro Asn Asn Gly Trp Leu Ser 685

His Asn Cys Gly His His Glu Asp 690 695

Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ala 700

Gin Ser Arg Ser Thr Pro Arg Pro 705 710

Asp Thr Leu Ser Thr Ile Thr Leu 715 720

Pro Pro Ser Thr Vai Gly Ser Glu 725

Ser Ser Leu Thr Leu Arg Leu Vai 730 735

Asn Gly Ser Asp Arg Cys Gin Gly 740

Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly 745 750

Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp 755 760

Ser Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn 765

Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys 770 775

Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 780

Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser 785 790

Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai 795 800

Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr B05

Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly 810 815

Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys 311

ΕΡ 1 539 964 /PT 820 · 825 830

Ser Vai Ser Gin Ser Arg Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr 835 840 845

Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu 850 855 8S0

Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 865 870 875 880

Gly Ser Trp Gly Thr vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp Thr Ser Asp Ala 885 890 895

Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala Pro 900 905 910

Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai Leu Asp Asp 915 920 925

Vai Arg Cys Ser Gly Tyr Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn 930 935 940

Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gin His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile 945 950 955 960

Cys Ser Ala Ala His Ser Trp Ser Thr Pro Ser Pro Asp Thr Leu Pro 965 970 975

Thr Ile Thr Leu Pro Ala Ser Thr Vai Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala 980 985 990

Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai 995 1000 1005

Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Asp 1010 1015 1020 Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Pro Gly Cys Gly Trp 1025 1030 1035 Ala Met Ser Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly 1040 1045 1050 Pro Ile Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr 1055 1060 1065 312

ΕΡ 1 539 964 /PT

Pro Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly 1070 1075 1080 His Ser Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Arg 1085 1090 1095 Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr 1100 1105 1110 Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai ASn Gly Gly 1115 1120 1125 Asp Arg Cys Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp 1130 1135 1140 Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai 1145 1150 1155 Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Met Ser Ala Pro Gly 1160 1165 1170 Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai. Leu Asp Asp 1175 1180 1185 Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His 1190 1195 1200 Asn Gly Trp Leu Ser His Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly 1205 1210 1215 Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp 1220 1225 1230 Thr Trp Pro Thr Ser His Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser 1235 1240 1245 Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys Gin Gly Arg 1250 1255 1260 Vai Glu Vai Leu Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp 1265 1270 1275 Tyr Trp Asp Thr Asn Asp Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly 1280 1285 1290

Cys Gly Trp Ala Thr Ser Ala

Pro Gly Asn Ala Arg

Pine Gly Gin 313

ΕΡ 1 539 964 /PT 1295 1300 1305

Gly Ser Gly Pro Xle Vai Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His 1310 1315 1320

Glu Ser Tyr Leu Trp Ser Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His 1325 1330 1335

Asn Cys Gly His His Glu Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser 1340 1345 1350

Gin Ser Gin Pro Thr Pro Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser His 1355 1360 1365

Ala Ser Thr Ala Gly Ser Glu Ser Ser Leu Ala Leu Arg Leu Vai 1370 1375 1380

Asn Gly Gly Asp Arg CyS Gin Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Arg 1385 1390 1395

Gly Ser Trp Gly Thr Vai Cys Asp Asp Tyr Trp Asp Thr Asn Asp 1400 1405 1410

Ala Asn Vai Vai Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Trp Ala Thr Ser 1415 1420 1425

Ala Pro Gly Asn Ala Arg Phe Gly Gin Gly Ser Gly Pro Ile Vai 1430 1435 1440

Leu Asp Asp Vai Arg Cys Ser Gly His Glu Ser Tyr Leu Trp Ser 1445 1450 1455

Cys Pro His Asn Gly Trp Leu Ser His Asn cys Gly His His Glu 1460 1465 1470

Asp Ala Gly Vai Ile Cys Ser Ala Ser Gin Ser Gin Pro Thr Pro 1475 1480 1485

Ser Pro Asp Thr Trp Pro Thr Ser Arg Ala Ser Thr Ala Gly Ser 1490 1495 1500

Glu Ser Thr Leu Ala Leu Arg Leu Vai Asn Gly Gly Asp Arg Cys 1505 1510 1515

Arg Gly Arg Vai Glu Vai Leu Tyr Gin Gly Ser Trp Gly Thr Vai 1520 1525 1530 314

ΕΡ 1 539 964 /PT

Cys Asp 1535 Asp Tyr Trp Asp Thr 1540 Asn Asp Ala Asn Vai 1545 Val Cys Arg Gin Leu 1550 Gly Cys Gly Trp Ala 1555 Met Ser Ala Pro Gly 1560 Asn Ala Gin Phe Gly 1565 Gin Gly Ser Gly Pro 1570 Ile Vai Leu Asp Asp 1575 Val Arg Cys Ser Gly 1580 Hls Glu Ser Tyr Leu 1585 Trp Ser Cys Pro His 1590 Asn Gly Trp Leu Ser 1595 His Asn Cys Gly His 1600 His Glu Asp Ala Gly 1605 Val Ile Cys Ser Ala 1610 Ala Gin Ser Gin Ser 1615 Thr Pro Arg Pro Asp 1620 Thr Trp Leu Thr Thr 1625 Asn Leu Pro Ala Leu 1630 Thr Vai Gly Ser Glu 1635 Ser Ser Leu Ala Leu 1640 Arg Leu Vai Asn Gly 1645 Gly Asp Arg Cys Arg 1650 Gly Arg Val Glu Vai 1655 Leu Tyr Arg Gly Ser 1660 Trp Gly Thr Vai Cys 1665 Asp Asp Ser Trp Asp 1670 Thr Asn Asp Ala Asn 1675 Vai Vai Cys Arg Gin 1680 Leu Gly Cys Gly Trp 1685 Ala Met Ser Ala Pro 1690 Gly Asn Ala Arg Phe 1695 Gly Gin Gly Ser Gly 17 00 Pro Ile Vai Leu Asp 1705 Asp Vai Arg Cys Ser 1710 Gly Asn Glu Ser Tyr 1715 Leu Trp Ser Cys Pro 1720 Hia Lys Gly Trp Leu 1725 Thr His Asn Cys Gly 1730 HiS Hls Glu Asp Ala 1735 Gly Vai Ile Cys Ser 1740 Ala Thr Gin Ile Asn 1745 Ser Thr Thr Thr Asp Π50 Trp Trp His Pro Thr 1755 Thr Thr Thr Thr Ala Arg Pro Ser Ser Asn Cys Gly Gly Phe Leu Phe Tyr Ala 315

ΕΡ 1 539 964 /PT 1760 1765 1770

Ser Gly Thr Phe Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Ala Tyr Tyr Pro Asn 1775 1780 1785

Asn Ala Lys Cys Vai Trp Glu Ile Glu Vai Asn Ser Gly Tyr Arg 1790 1795 1800

Ile Asn Leu Gly Phe Ser Asn Leu Lys Leu Glu Ala His His Asn 1805 1810 1815

Cys Ser Phe Asp Tyr Vai Glu Ile Phe Asp Gly Ser Leu Asn Ser 1820 1825 1830

Ser Leu Leu Leu Gly Lys Ile Cys Asn Asp Thr Arg Gin Ile Phe 1835 1840 1845

Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Met Thr Ile His Phe Arg Ser Asp Ile 1850 1855 1860

Ser Phe Gin Asn Thr Gly Phe Leu Ala Trp Tyr Asn Ser Phe Pro 1865 1870 1875

Ser Asp Ala Thr Leu Arg Leu Vai Asn Leu Asn Ser Ser Tyr Gly 1880 1885 1890

Leu Cys Ala Gly Arg Vai Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Trp Gly 1895 1900 1905

Thr Vai Cys Asp Asp Ser Trp Thr Ile Gin Glu Ala Glu Vai Vai 1910 1915 1920

Cys Arg Gin Leu Gly Cys Gly Arg Ala Vai Ser Ala Leu Gly Asn 1925 1930 1935

Ala Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Gly Pro Ile Thr Leu Asp Asp Vai 1940 1945 1950

Glu Cys Ser Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Gin Cys Arg Asn Arg 1955 1960 1965

Gly Trp Phe Ser His Asn Cys Asn His Arg Glu Asp Ala Gly Vai 1970 1975 1980

Ile Cys Ser Gly Asn His Leu Ser Thr Pro Ala Pro Phe Leu Asn 1985 1990 1995 316

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ile Thr Arg Pro Asn Thr Asp Tyr Ser Cys Gly Gly Phe Leu Ser 2000 2005 2010

Gin Pro Ser Gly Asp Phe Ser Ser Pro Phe Tyr Pro Gly Asn Tyr 2015 2020 2025

Pro Asn Asn Ala Lys Cys Vai Trp Asp Ile Glu Vai Gin Asn Asn 2030 2035 2040

Tyr Arg vai Thr Vai Ile Phe Arg Asp Vai Gin Leu Glu Gly Gly 2045 2050 2055

Cys Asn Tyr Asp Tyr lie Glu Vai Phe Asp Gly Pro Tyr Arg Ser 2060 2065 2070

Ser Pro Leu Ile Ala Arg Vai Cys Asp Gly Ala Arg Gly Ser Phe 2075 2080 2085

Thr Ser Ser Ser Asn Phe Met Ser Ile Arg Phe Ile Ser Asp His 2090 2095 2100

Ser Ile Thr Arg Arg Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Tyr Ser Ser Pro 2105 2H0 2115

Ser Asn Asp Ser Thr Asn Leu Leu Cys Leu Pro Asn His Met Gin 2120 2125 2130

Ala ser vai Ser Arg Ser Tyr Leu Gin Ser Leu Gly Phe Ser Ala 2135 2140 2145

Ser Asp Leu Vai Ile Ser Thr Trp Asn Gly Tyr Tyr Glu Cys Arg 2150 2155 2160

Pro Gin Ile Thr Pro Asn Leu Vai Ile Phe Thr He Pro Tyr Ser 2165 2170 2175

Gly Cys Gly Thr Phe Lys Gin Ala Asp Asn Asp Thr Ile Asp Tyr 2180 2185 2190

Ser Asn Phe Leu Thr Ala Ala Vai Ser Gly Gly He Ile Lys Arg 2195 2200 2205

Arg Thr Asp Leu Arg Ile His Vai Ser Cys Arg Met Leu Gin Asn 2210 2215 2220

Thr Trp Vai Asp Thr Met Tyr Ile Ala Asn Asp Thr Ile His Vai 317

ΕΡ 1 539 964 /PT 2225 2230 2235

Ala Asn Asn Thr Ile Gin Vai Glu Glu Vai Gin Tyr Gly Asn Phe 2240 2245 2250

Asp Vai Asn Ile Ser Phe Tyr Thr Ser Ser Ser Phe Leu Tyr Pro 2255 2260 2265

Vai Thr Ser Arg Pro Tyr Tyr Vai Asp Leu Asn Gin Asp Leu Tyr 2270 2275 2280

Vai Gin Ala Glu Ile Leu His Ser Asp Ala Vai Leu Thr Leu Phe 2285 2290 2295

Vai Asp Thr Cys Vai Ala Ser Pro Tyr Ser Asn Asp Phe Thr Ser 2300 2305 2310

Leu Thr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Gly Cys Vai Arg Asp Asp Thr 2315 2320 2325

Tyr Gly Pro Tyr Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ile Ala Arg Phe Arg 2330 2335 2340

Phe Arg Ala Phe His Phe Leu Asn Arg Phe Pro Ser Vai Tyr Leu 2345 2350 2355

Arg Cys Lys Met Vai Vai Cys Arg Ala Tyr Asp Pro Ser Ser Arg 2360 2365 2370

Cys Tyr Arg Gly Cys Vai Leu Arg Ser Lys Arg Asp Vai Gly Ser 2375 2380 2385

Tyr Gin Glu Lys Vai Asp Vai Vai Leu Gly Pro Ile Gin Leu Gin 2390 2395 2400

Thr Pro Pro Arg Arg Glu Glu Glu Pro Arg 2405 2410

<210> 107 <211> 374 < 212 > PRT <213> Mus musculus 318

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 107

Met Leu Pro Phe Leu Ser Met Leu 1 5

Val Leu Leu Val Gin Pro Leu Gly 10 15

Asn Leu Gly Ala Glu Met Lys Ser 20

Leu Ser Gin Arg Ser Val Pro Asn 25 30

Thr Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser 35 40

Pro Thr Glu Asn Gly Leu Pro Gly 45

Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu 50 55

Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Asp 60

Pro Gly Leu Pro Gly Pro Met Gly 65 70

Leu Ser Gly Leu Gin Gly Pro Thr 75 80

Gly Pro Val Gly Pro Lys Gly Glu 85

Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro Gly 90 95 riu Lyo Gly Glu Aiy Gly Leu Set 100 r* 1 n>.M n«*«. Λ1 .. r .... n__m .. π - ilu £ L w vaxy ucu riu oxy ij.t; 105 110

Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly 115 120

Pro Ser Gly Lys Gin Gly Asn Ile 125

Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro 130 135

Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys Gly 140

Glu Val Gly Ala Pro Gly Met Gin 14b 150

Gly Ser Thr Gly Ala Lys Gly Ser 155 160

Thr Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly 165

Ala Pro Gly Val Gin Gly Ala Pro 170 175

Gly Asn Ala Gly Ala Ala Gly Pro 180

Ala Gly Pro Ala Gly Pro Gin Gly 185 190

Ala Pro Gly Ser Arg Gly Pro Pro 135 200

Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly val 205

Pro Gly Asp Arg Gly Ile Lys Gly 210 215

Glu Ser Gly Leu Pro Asp Ser Ala 220

Ala Leu Arg Gin Gin Met Glu Ala 225 230

Leu Lys Gly Lys Leu Gin Arg Leu 235 240

Glu Val Ala Phe Ser His Tyr Gin Lys Ala Ala Leu Phe Pro Asp Gly 319

ΕΡ 1 539 964 /PT 245 250 255

Arg Ser Vai Gly Asp Lys Ile Phe Arg Thr Ala Asp Ser Glu Lys Pro 260 265 270

Phe Glu Asp Ala Gin Glu Met Cys Lys Gin Ala Gly Gly Gin Leu Ala 275 280 285

Ser Pro Arg Ser Ala Thr Glu Asn Ala Ala lie Gin Gin Leu Ile Thr 290 295 300

Ala His Asn Lys Ala Ala Phe Leu Ser Met Thr Asp Vai Gly Thr Glu 305 310 315 320

Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Glu Pro Leu Vai Tyr Ser Asn Trp 325 330 335

Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asn Asn Gly Gly Ala Glu Asn Cys Vai Glu 340 345 350

Ile Phe Thr Asn Gly Gin Trp Asn Asp Lys Ala Cys Gly Glu Gin Arg 355 360 365

Leu Vai Ile Cys Glu Phe 370 <210> 108 <211> 35 < 212 > PRT <213> Canis familiaris <400> 108

Leu Gly Ile Pro Cys Phe Pro Ser Ser Leu Lys Arg Leu Leu Ile Ile 15 10 15

Vai Val Vai Ile Vai Leu Vai Vai Vai Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu 20 25 30

Met Gly Leu 35 <210> 109 <211> 34 <212> PRT <213> Bos taurus 320 ΕΡ 1 539 964 /PT <400> 109

Leu Ile Pro Cys Cys Pro Vai Asn lie Lys Arg Leu Leu Ile Vai Vai 15 10 15

Vai Vai Vai Vai 20

Leu Leu Vai Vai Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu Met 25 30

Gly Leu

<210> 110 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapíens < 4 0 0 > 110

Gly Gin Ser Ile Thr Phe Asp Ala Gly Lys Glu Gin Cys Vai Glu Met 15 10 15

Tyr Thr Asp Gly Gin Trp Asn Asp Arg Asn Cys Leu Tyr Leu Thr Ile 20 * 25 30

Cys Glu Phe 35

<210> 111 <211> 370 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 111

Met Ala Lys Ser His Leu Pro Pro Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro 15 10 15

Thr Leu Cys Gly Pro Gly Thr Ala Vai Trp Ala Thr Ser Pro Leu Ala 321

ΕΡ 1 539 964 /PT 20 25 30

Cys Ala Gin Gly Pro Glu Phe Trp 35 40

Cys Gin Ser Leu Glu Gin Ala Leu 45

Gin Cys Lys Ala Leu Gly His Cys 50 55

Leu Gin Glu Vai Trp Gly His Vai 60

Gly Ala Asp Asp Leu Cys Gin Glu 65 70

Cys Gin Asp Ile Vai Asn Ile Leu 75 80

Thr Lys Met Thr Lys Glu Ala Ile 85

Phe Gin Asp Thr Ile Arg Lys Phe 90 95

Leu Glu His Glu Cys Asp Vai Leu 100

Pro Leu Lys Leu Leu Vai Pro Gin 105 110

Cys His His Vai Leu Asp Vai Tyr 115 120

Phe Pro Leu Thr Ile Thr Tyr Phe 125

Leu Ser Gin Ile Asn Ala Lys Ala 130 135

Ile Cys Gin His Leu Gly Leu Cys 140

Gin Pro Gly Ser Pro Glu Pro Pro 145 150

Leu Asp Pro Leu Pro Asp Lys Leu 155 160

Vai Leu Pro Thr Leu Leu Gly Ala 165

Leu Pro Ala Lys Pro Gly Pro His 170 175

Thr Gin Asp Leu Ser Ala Gin Arg 180

Phe Pro Ile Pro Leu Pro Leu Cys 185 190

Trp Leu Cys Arg Thr Leu Leu Lys 195 200

Arg Ile Gin Ala Met Ile Pro Lys 205

Gly Vai Leu Ala Met Ala Vai Ala 210 215

Gin Vai Cys His Vai Vai Pro Leu 220

Vai Vai Gly Gly Ile Cys Gin Cys 225 230

Leu Ala Glu Arg Tyr Thr Vai Ile 235 240

Leu Leu Glu Vai Leu Leu Gly His 245

Vai Leu Pro Gin Leu Vai Cys Gly 250 255

Leu Vai Leu Arg Cys Ser Ser Vai 260

Asp Ser Ile Gly Gin Vai Pro Pro 265 270 322

ΕΡ 1 539 964 /PT

Thr Leu Glu Ala Leu Pro Gly Glu Trp Leu Pro Gin Asp Pro Glu Cys 275 280 285

Pro Leu Cys Met Ser Vai Thr Thr Gin Ala Arg Asn lie Ser Glu Gin 290 295 300

Thr Arg Pro Gin Ala Vai Tyr His Ala Cys Leu Ser Ser Gin Leu Asp 305 310 315 320

Lys Gin Glu Cys Glu Gin Phe Vai Glu Leu His Thr Pro Gin Leu Leu 325 330 335

Ser Leu Leu Ser Arg Gly Trp Asp Ala Arg Ala Ile Cys Gin Ala Leu 340 345 350

Gly Ala Cys Vai Ala Thr Leu Ser Pro Leu Gin Cys lie Gin Ser Pro 355 360 365

His Phe 370 < 210 > 112 <211> 247 < 212 > PRT < 213 > Oryctolagus cuniculus < 4 0 0 > 112

Met Leu Leu Leu Ser Leu Ala Leu Thr Leu Ile Ser Ala Pro Ala Ser 15 10 15

Asp Thr Cys Asp Thr Lys Asp Vai Cys Ile Gly Ser Pro Gly Ile Pro 20 25 30

Gly Thr Pro Gly Ser His Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly 35 40 45

Vai Lys Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly Gly 50 55 60

Met Pro Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Leu Ile Gly Ala Pro Gly Vai 65 70 75 80

Pro Gly Glu Arg Gly Asp Lys Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro 323

ΕΡ 1 539 964 /PT 85 90 95

Gly Leu Pro Ala Tyr Leu Asp Glu Glu Leu Gin Ala Thr Leu His Glu 100 105 110

Leu Arg His His Ala Leu Gin Ser lie Gly Vai Leu Ser Leu Gin Gly 115 120 125

Ser Met Lys Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Ser Thr Asn Gly Gin Ser 130 135 140

Vai Asn Phe Asp Ala Ile Arg Glu Vai Cys Ala Arg Ala Gly Gly Arg 145 150 155 160

Ile Ala Ile Vai Lys Glu Vai Pro Arg Ser Leu Glu Glu Asn Glu Ala 165 Π0 175

Ile Ala Ser Arg Asn Thr T.yr Ala Tyr Leu Gly Leu Ala Glu Gly Pro 180 185 190

Thr Ala Gly Asp Phe Tyr Tyr Leu Asp Gly Asp Pro Vai Asn Tyr Thr 195 200 205

Asn Trp Tyr Pro Gly Glu Pro Arg Gly Gin Gly Arg Glu Lys Cys Vai 210 215 220

Glu Met Tyr Thr Asp Gly Lys Trp Asn Asp Lys Asn Cys Leu Gin Tyr 225 230 235 240

Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 245 <210> 113 <211> 369 <212> PRT <213> Bos taurus < 4 0 0 > 113

Met Leu Leu Leu Pro Leu Ser Vai Leu Leu Leu Leu Thr Gin Pro Trp 15 10 15

Arg Ser Leu Gly Ala Glu Met Lys Ile Tyr Ser Gin Lys Thr Met Ala 20 25 30 324

ΕΡ 1 539 964 /PT

Asn Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Pro Pro Glu Asp Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Arg Ala Gly Met Pro Gly Pro 65 70 75 80

Ala Gly Pro Ile Gly Leu Lys Gly Asp Asn Gly Ser Ala Gly Glu Pro 85 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Met Pro Gly 100 105 110

Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Lys Gin Gly Ser Met Gly Pro 115 120 125

Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Lys Gly Gly Vai 130 135 140

Gly Ala Pro Gly Ile Gin Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly 145 150 155 160

Glu Arg Gly Ala Pro Gly Glu Pro Gly Ala Pro Gly Arg Ala Gly Ala 165 Π0 175

Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ile Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Arg 180 185 190

Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Arg Gly Thr Pro Gly Glu Arg Gly 195 200 205

Ala Lys Gly Glu Ser Gly Leu Ala Glu Vai Asn Ala Leu Arg Gin Arg 210 215 220

Vai Gly Ile Leu Glu Gly Gin Leu Gin Arg Leu Gin Asn Ala Phe Ser 225 230 235 240

Gin Tyr Lys Lys Ala Met Leu Phe Pro Asn Gly Arg Ser vai Gly Glu 245 250 255

Lys Ile Phe Lys Thr Vai Gly Ser Glu Lys Thr Phe Gin Asp Ala Gin 260 265 270

Gin Ile Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu Pro Ser Pro Arg Ser Gly 325

ΕΡ 1 539 964 /PT 275 280 285

Ala Glu Asn Glu Ala Leu 290

Thr Gin Leu Ala Thr Ala 295 300

Gin Asn Lys Ala

Ala Phe Leu Ser Met Ser 305 310

Asp Thr Arg Lys Glu Gly 315

Thr Phe Ile Tyr 320

Pro Thr Gly Glu Pro Leu 325

Vai Tyr Ser Asn Trp Ala 330

Pro Gin Glu Pro 335

Asn Asn Asp Gly Gly Ser 340

Glu Asn Cys Vai Glu lie 345

Phe Pro Asn Gly 350

Lys Trp Asn Asp Lys Vai 355

Cys Gly Glu Gin Arg Leu 360

Vai Ile Cys Glu 365

Phe <210> 114 <211> 301

< 212 > PRT <213> Bos taurus < 2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (7) .. (7) <223> Desconhecida < 4 0 0 > 114

Glu Glu Met Asp Vai Tyr Xaa Glu Lys Thr Leu Thr Asp Pro Cys Thr 1 5 10 15 Leu Vai Vai Cys Ala Pro Pro Ala Asp Ser Leu Arg Gly His Asp Gly 20 25 30 Arg Asp Gly Lys Glu Gly Pro Gin Gly Glu Lys Gly Asp Pro Gly Pro 35 40 45

Pro Gly Met Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Ser Gly Arg Gin 326

ΕΡ 1 539 964 /PT 50 55 60

Gly Ser Met Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly 65 70 75 80

Pro Glu Gly Gly Vai Gly Ala Pro Gly Met Pro Gly $er Pro Gly Pro 85 90 95

Ala Gly Leu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Pro Gly Pro Gly Gly Ala Ile 100 105 110

Gly Pro Gin Gly Pro Ser Gly Ala Met Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly 115 120 125

Asp Arg Gly Asp Pro Gly Glu Lys Gly Ala Arg Gly Glu Thr Ser Vai 130 135 140

Leu Glu Vai Asp Thr Leu Arg Gin Arg Met Arg Asn Leu Glu Gly Glu 145 150 155 160

Vai Gin Arg Leu Gin Asn Ile Vai Thr Gin Tyr Arg Lys Ala Vai Leu 165 170 175

Phe Pro Asp Gly Gin Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Lys Thr Ala Gly 180 185 190

Ala Vai Lys Ser Tyr Ser Asp Ala Glu Gin Leu Cys Arg Glu Ala Lys 195 200 205

Gly Gin Leu Ala Ser Pro Arg Ser Ser Ala Glu Asn Glu Ala Vai Thr 210 215 220

Gin Leu Vai Arg Ala Lys Asn Lys His Ala Tyr Leu Ser Met Asn Asp 225 230 235 240

Ile Ser Lys Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr Gly Gly Ser Leu Asp 245 250 255

Tyr Ser Asn Trp Ala Pro Gly Glu Pro Gly Asn Arg Ala Lys Asp Glu 260 265 270

Gly Pro Glu Asn Cys Leu Glu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Trp Asn Asp 275 280 285

Ile Glu Cys Arg Glu Glu Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 290 295 300

<210> 115 <211> 375 <212> PRT <213> Homo sapiens 327

ΕΡ 1 539 964 /PT < 4 Ο Ο > 115

Met Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Leu Vai Leu Leu Thr Gin Pro Leu 15 10 15

Gly Tyr Leu Glu Ala Glu Met Lys Thr Tyr Ser His Arg Thr Thr Pro 20 25 30

Ser Ala Cys Thr Leu Vai Met Cys Ser Ser Vai Glu Ser Gly Leu Pro 35 40 45

Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly Arg Glu Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly 50 55 60

Asp Pro Gly Leu Pro Gly Ala Ala Gly Gin Ala Gly Met Pro Gly Gin 65 70 75 80

Ala Gly Pro Vai Gly Pro Lys Gly Asp Asn Gly Ser Vai Gly Glu Pro 85 90 95

Gly Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 100 105 110

Vai Pro Gly Pro Ala Gly Arg Glu Gly Pro Leu Gly Lys Gin Gly Asn 115 120 125

Ile Gly Pro Gin Gly Lys Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Pro Lys 130 135 140

Gly Glu Vai Gly Ala Pro Gly Met Gin Gly Ser Ala Gly Ala Arg Gly 145 150 155 160

Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Arg Gly Vai Pro Gly Glu Arg Gly Vai 165 170 175

Pro Gly Asn Ala Gly Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ala Met Gly Pro Gin 180 185 190

Gly Ser Pro Gly Ala Arg Gly Pro Pro Gly Leu Lys Gly Asp Lys Gly 328

ΕΡ 1 539 964 /PT 205 195 200

Ile Pro Gly Asp Lys Gly Ala Lys 210 215

Gly Glu Ser Gly Leu Pro Asp Vai 220

Ala Ser Leu Arg Gin Gin Vai Glu 225 230

Ala Leu Gin Gly Gin Vai Gin His 235 240

Leu Gin Ala Ala Phe Ser Gin Tyr 245

Lys Lys Vai Glu Leu Phe Pro Asn 250 255

Gly Gin Ser Vai Gly Glu Lys Ile 260

Phe Lys Thr Ala Gly Phe Vai Lys 265 270

Pro Phe Thr Glu Ala Gin Leu Leu 275 280

Cys Thr Gin Ala Gly Gly Gin Leu 285

Ala Ser Pro Arg Ser Ala Ala Glu 290 295

Asn Ala Ala Leu Gin Gin Leu Vai 300

Vai Ala Lys Asn Glu Ala Ala Phe 305 310

Leu Ser Met Thr Asp Ser Lys Thr 315 320

Glu Gly Lys Phe Thr Tyr Pro Thr 325

Gly Glu Ser Leu Vai Tyr Ser Asn 330 335

Trp Ala Pro Gly Glu Pro Asn Asp 340

Asp Gly Gly Ser Glu Asp Cys Vai 345 350

Glu Ile Phe Thr Asn Gly Lys Trp 355 360

Asn Asp Arg Ala Cys Gly Glu Lys 365

Arg Leu Vai Vai Cys Glu Phe 370 375

<210> 116 <211> 194 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 116

Met Asp Met Gly Ser Lys Glu Vai Leu Met Glu Ser Pro Pro Asp Tyr 15 10 15 329

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Thr Gly Pro Arg Ser Gin Phe Arg lie Pro Cys Cys Pro Vai His 20 25 30

Leu Lys Arg Leu Leu Ile Vai Vai Vai Vai Vai Vai Leu Vai Vai Vai 35 40 45

Vai Ile Vai Gly Ala Leu Leu Met Gly Leu His Met Ser Gin Lys His 50 55 60

Thr Glu Met Vai Leu Glu Met Ser Ile Gly Gly Ala Pro Glu Thr Gin 65 70 75 80

Lys Arg Leu Ala Leu Ser Glu His Thr Asp Thr Ile Ala Thr Phe Ser 85 90 95

Ile Gly Ser Thr Gly Ile Vai Leu Tyr Asp Tyr Gin Arg Leu Leu Thr 100 105 110

Ala Tyr Lys Pro Ala Pro Gly Thr Tyr Cys Tyr Ile Met Lys Met Ala 115 120 125

Pro Glu Ser Ile Pro Ser Leu Glu Ala Leu Ala Arg Lys Phe Lys Asn 130 135 140

Phe Gin Ala Lys Ser Ser Thr Pro Thr Ser Lys Leu Gly Gin Glu Glu 145 150 155 160

Gly His Ser Ala Gly Ser Asp Ser Asp Ser Ser Gly Arg Asp Leu Ala 165 170 175

Phe Leu Gly Leu Ala Vai Ser Thr Leu Cys Gly Vai Leu Pro Leu Tyr 180 185 190

Tyr Ile

<210> 117 <211> 247 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 117

Met Leu Leu Leu Ser Leu Ala Leu Thr Leu Ile Ser Ala Pro Ala Ser 330

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 10 15

Asp Thr Cys Asp Thr Lys Asp Vai Cys Ile Gly Ser Pro Gly Ile Pro 20 25 30

Gly Thr Pro Gly Ser His Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Arg Asp Gly 35 40 45

Vai Lys Gly Asp Pro Gly Pro Pro Ala Pro Trp Ala Pro Pro Gly Gly 50 55 60

Met Pro Gly Leu Pro Gly Arg Asp Gly Leu lie Gly Ala Pro Gly Vai 65 70 75 80

Pro Gly Glu Arg Gly Asp Lys Gly Glu Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro 85 90 95

Gly Leu Pro Ala Tyr Leu Asp Glu Glu Leu Gin Ala Thr Leu His Glu 100 105 110

Leu Arg His His Ala Leu Gin Ser Ile Gly Vai Leu Ser Leu Gin Gly 11S 120 125

Ser Met Lys Ala Vai Gly Glu Lys Ile Phe Ser Thr Asn Gly Gin Ser 130 135 140

Vai Asn Phe Asp Ala Ile Arg Glu Vai Cys Ala Arg Ala Gly Gly Arg 145 150 155 160

Ile Ala Vai Pro Arg Ser Leu Glu Glu Asn Glu Ala Ile Ala Ser Ile 165 170 175

Vai Lys Glu Arg Asn Thr Tyr Ala Tyr Leu Gly Leu Ala Glu Gly Pro 180 185 190

Thr Ala Gly Asp Phe Tyr Tyr Leu Asp Gly Asp Pro Vai Asn Tyr Thr 195 200 205

Asn Trp Tyr Pro Gly Glu Pro Arg Gly Gin Gly Arg Glu Lys Cys Vai 210 215 220

Glu Met Tyr Thr Asp Gly Lys Trp Asn Asp Lys Asn Cys Leu Gin Tyr 225 230 235 240

Arg Leu Vai Ile Cys Glu Phe 245

<210> 118 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens < 2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(130) <223> Sequência polipeptídica a partir de aal31 do dom de ficolina 331 ΕΡ 1 539 964 /PT <2 2 Ο > <221> MISC_FEATURE <222> (131) . . (251) <223> Sequência polipeptídica a partir de aal29 de mbl < 4 0 0 > 118

Met Glu Leu Asp Arg Ala Vai Gly Vai Leu Gly Ala Ala Thr Leu Leu 1 5 10 15

Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys 20 25 30

Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile 35 40 45

Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu 50 55 60

Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro 65 70 75 80

Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn Gly Ala Pro Gly Glu Pro Gin 85 90 95

Pro Cys Leu Thr Gly Pro Arg Thr Cys Lys Asp Leu Leu Asp Arg Gly 100 105 110

His Phe Leu Ser Gly Trp His Thr Ile Tyr Leu pro Asp Cys Arg Pro 115 120 125

Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr 130 135 140

Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys 145 150 155 160

Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala 165 170 175

Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu 180 185 190

Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr 195 200 205

Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp 210 215 220

Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser 225 230 235 240

Thr Ser His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245 250 332

ΕΡ 1 539 964 /PT

<210> 119 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens < 2 2 Ο > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (25) . . (206) <223> Sequência polipeptídica a partir do dom. de ficolina contendo a serpentina enrolada pred. até aa207 < 2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (207) .. (329)

<223> Sequência polipeptídica de MBL < 4 0 0 > 119

Met Glu Leu Asp Arg Ala Vai Gly Vai Leu Gly Ala Ala Thr Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys 20 25 30 Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile 35 40 45 Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu 50 55 60 Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro 65 70 75 80 Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn Gly Ala Pro Gly Glu Pro Gin 85 90 95 Pro Cys Leu Thr Gly Pro Arg Thr Cys Lys Asp Leu Leu Asp Arg Gly 100 105 110 His Phe Leu Ser Gly Trp His Thr Ile Tyr Leu Pro Asp Cys Arg Pro 115 120 125 Leu Thr Vai Leu Cys Asp Met Asp Thr Asp Gly Gly Gly Trp Thr Vai 130 135 140 Phe Gin Arg Arg Vai Asp Gly Ser Vai Asp Phe Tyr Arg Asp Trp Ala 145 150 155 160 Thr Tyr Lys Gin Gly Phe Gly Ser Arg Leu Gly Glu Phe Trp Leu Gly 165 170 175 Asn Asp Asn lie His Ala Leu Thr Ala Gin Gly Thr Ser Glu Leu Arg 180 185 190 Vai Asp Leu Vai Asp Phe Glu Asp Asn Tyr Gin Phe Ala Lys Leu Thr 195 200 205 Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly 210 215 220 333

ΕΡ 1 539 964 /PT

Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin 225 230 235 240

Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin 245 250 255

Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr 260 265 270

Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn 275 280 285

Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai 290 295 300

Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser 305 310 315 320

His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 325 < 210 > 120 <211> 240

< 212 > PRT <213> Homo sapiens <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (25) .. (91) <223> Sequência polipeptídica de colagénio <220> <221> MISC_FEATURE <222> (92)..(240)

<223> Sequência polipeptídica de MBL < 4 0 0 > 120

Met Glu Leu Asp Arg Ala Vai Gly Vai Leu Gly Ala Ala Thr Leu Leu 15 10 15 334

ΕΡ 1 539 964 /PT

Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys 20 25 30

Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile 35 40 45

Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu 50 55 60

Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro 65 70 75 80

Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn Gly Ala Pro Pro Asp Gly Asp 85 90 95

Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala 100 105 110

Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn 115 120 125

Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys 130 135 140

Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala 145 150 155 160

Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu 165 170 175

Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly 180 185 190

Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala 195 200 205

Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn 210 215 220

Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 225 230 235 240

<210> 121 <211> 255 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(82) <223> Sequência polipeptídica de colagénio até cons.K em aa 93 335 ΕΡ 1 539 964 /PT <220> <221> MISC_FEATURE <222> (83)..(255) <223> Sequência polipeptídica de MBL <400> 121

Met Glu Leu Asp Arg Ala Vai Gly Vai Leu Gly Ala Ala Thr Leu Leu 15 10 15

Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys 20 25 30

Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile 35 40 45

Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu 50 55 60

Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro 65 70 75 80

Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly 85 90 95

Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser 100 105 110

Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg 115 120 125

Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys 130 135 140

Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala 145 150 155 160

Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala 165 170 175

Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly 180 185 190

Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn 195 200 205

Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly 210 215 220

Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp 225 230 235 240

Vai Pro Cys Ser Thr Ser His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245 250 255 336

ΕΡ 1 539 964 /PT

<210> 122 <211> 254 <212> PRT <213> Homo sapiens < 2 2 Ο > <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(69) <223> Sequência polipeptídica de colagénio <220> <221> MISC_FEATURE <222> (70) . . (254)

<223> Sequência polipeptídica de MBL < 4 0 0 > 122

Met Glu Leu Asp Arg Ala Vai Gly Vai Leu Gly Ala Ala Thr Leu Leu 337

ΕΡ 1 539 964 /PT 1 5 10 15

Leu Ser Phe Leu Gly Met Ala Trp Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys 20 25 30

Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile 35 40 45

Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu 50 55 60

Ala Gly Thr Asn Gly Gin Gly Leu Arg Gly Leu Gin Gly Pro Pro Gly 65 70 75 80

Lys Leu Gly Pro Pro Gly Asn Pro Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Pro 85 90 95

Lys Gly Gin Lys Gly Asp Pro Gly Lys Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser 100 105 110

Leu Ala Ala Ser Glu Arg Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile 115 120 125

Lys Lys Trp Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe 130 135 140

Phe Leu Thr Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu 145 150 155 160

Cys Vai Lys Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu 165 170 175

Asn Gly Ala Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile 180 185 190

Thr Asp Glu Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg 195 200 205

Leu Thr Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser 210 215 220

Asp Glu Asp Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai 225 230 235 240

Pro Cys Ser Thr Ser His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 245 250

<210> 123 <211> 232 <212> PRT <213> Homo sapiens < 2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(41)

<223> Sequência polipeptídica de colagénio MBL 338 ΕΡ 1 539 964 /PT <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (42)..(232) <223> Sequência polipeptídica de colagénio < 4 0 0 > 123

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 1 5 10 15

Ala Ser Tyr Ser Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys 20 25 30

Pro Ala Vai Ile Ala Cys Ser Ser Pro Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly 35 40 45

Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu 50 55 60

Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn 65 70 75 80

Gly Ala Pro Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 85 90 95

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe 100 105 110

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 115 120 125

Ile Met 130

Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys 135 140

Phe Gin Ala

Ser Vai 145

Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala 150 155

Leu Ile

Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu 165 170

Ile Gin Asn 160 Lys Thr Glu 175

Gly Gin

Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr 180 1Θ5

Thr Asn Trp 190

Asn Glu

Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp 195 200 205

Cys Vai Leu

Leu Leu 210

Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser 215 220

Thr Ser His

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 225 230 339

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 124 <211> 237

< 212 > PRT <213> Homo sapiens < 2 2 Ο > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (21) .. (89) <223> Sequência polipeptídica de colagénio < 2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (90) . . (237) <223> Sequência polipeptídica de MBL < 4 0 0 > 124

Met Ser Leu Phe Pro Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Ser Met Vai Ala 15 10 15

Ala Ser Tyr Ser Ala Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys Pro Glu Vai Lys 20 25 30

Met Vai Gly Leu Glu Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile Leu Arg Gly Cys 35 40 45

Pro Gly Leu Pro Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ala Gly Thr Asn 50 55 60

Gly Lys Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly 65 70 75 80

Pro Pro Gly Pro Asn Gly Ala Pro Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu 85 90 95

Ala Ala Ser Glu Arg Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys 100 105 110

Lys Trp Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe 115 120 125

Leu Thr Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys 130 135 140

Vai Lys Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn 145 150 155 160

Gly Ala Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr 165 170 175

Asp Glu Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu 180 185 190

Thr Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp 195 200 205

Glu Asp Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro 210 215 220

Cys Ser Thr Ser His Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 225 230 235 340

ΕΡ 1 539 964 /PT <210> 125 <211> 288 <212> PRT < 213 > Homo sapiens < 4 0 0 > 125

Leu Gin Ala Ala Asp Thr Cys Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu 15 10 15

Gly Ser Asp Lys Leu Thr Ile Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly 20 25 30

Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu 35 40 45

Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn 50 55 60

Gly Ala Pro Gly Glu Pro Gin Pro Cys Leu Thr Gly Pro Arg Thr Cys 65 70 75 80

Lys Asp Leu Leu Asp Arg Gly His Phe Leu Ser Gly Trp His Thr Ile 85 90 95

Tyr Leu Pro Asp Cys Arg Pro Leu Thr Vai Leu Cys Asp Met Asp Thr 100 105 110

Asp Gly Gly Gly Trp Thr Vai Phe Gin Arg Arg Vai Asp Gly Ser Vai 115 120 125

Asp Phe Tyr Arg Asp Trp Ala Thr Tyr Lys Gin Gly Phe Gly Ser Arg 130 135 140

Leu Gly Glu Phe Trp Leu Gly Asn Asp Asn Ile His Ala Leu Thr Ala 145 150 155 160

Gin Gly Thr Ser Glu Leu Arg Vai Asp Leu Vai Asp Phe Glu Asp Asn 165 170 175

Tyr Gin Phe Ala Lys Tyr Arg Ser Phe Lys Vai Ala Asp Glu Ala Glu 180 185 190

Lys Tyr Asn Leu Vai Leu Gly Ala Phe Vai Glu Gly Ser Ala Gly Asp 195 200 205 341

ΕΡ 1 539 964 /PT

Ser Leu Thr Phe His Asn Asn Gin Ser Phe Ser Thr Lys Asp Gin Asp 210 215 220

Asn Asp Leu Asn Thr Gly Asn Cys Ala Vai Met Phe Gin Gly Ala Trp 225 230 235 240

Trp Tyr Lys Asn Cys His Vai Ser Asn Leu Asn Gly Arg Tyr Leu Arg 245 250 255

Gly Thr His Gly Ser Phe Ala Asn Gly Ile Asn Trp Lys Ser Gly Lys 260 265 270

Gly Tyr Asn Tyr Ser Tyr Lys Vai Ser Glu Met Lys Vai Arg Pro Ala 275 280 285

<210> 126 <211> 228 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 126

Glu Thr Vai Thr Cys Glu Asp Ala Gin Lys Thr Cys Pro Ala Vai Ile 15 10 15

Ala Cys Ser Ser Pro Gly Ile Asn Gly Phe Pro Gly Lys Asp Gly Arg 20 25 30

Asp Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Gin Gly Leu Arg Gly 35 40 45

Leu Gin Gly Pro Pro Gly Lys Leu Gly Pro Pro Gly Asn Pro Gly Pro 50 55 60

Ser Gly Ser Pro Gly Pro Lys Gly Gin Lys Gly Asp Pro Gly Lys Ser 65 70 75 80

Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg Lys Ala Leu Gin 85 90 95

Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu Thr Phe Ser Leu Gly Lys 100 105 110

Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu Ile Met Thr Phe

342 ΕΡ 1 539 964 /PT 115 120 125

Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala Ser Vai Ala Thr 130 135 140

Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn Leu Ile Lys Glu 145 150 155 160

Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu Gly Gin Phe Vai 165 Π0 175

Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp Asn Glu Gly Glu 180 185 190

Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu Leu Leu Lys Asn 195 200 205

Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His Leu Ala Vai Cys 210 215 220

Glu Phe Pro Ile 225 <210> 127 <211> 216 <212> PRT<213> Homo sapiens <400> 127

Leu Gin Ala 1

Ala Asp Thr Cys Pro Glu Vai Lys Met Vai Gly Leu Glu 5 10 15

Gly Ser Asp

Lys Leu Thr Ile Leu Arg Gly Cys Pro Gly Leu Pro Gly 20 25 30

Ala Pro Gly 35

Asp Lys Gly Glu Ala Gly Thr Asn Gly Lys Arg Gly Glu 40 45

Arg Gly Pro 50

Pro Gly Pro Pro Gly Lys Ala Gly Pro Pro Gly Pro Asn 55 60

Gly Ala Pro 65

Ser Pro Asp Gly Asp Ser Ser Leu Ala Ala Ser Glu Arg 70 75 80 343

ΕΡ 1 539 964 /PT

Lys Ala Leu Gin Thr Glu Met Ala Arg Ile Lys Lys Trp Leu The Phe 85 90 95

Ser Leu Gly Lys Gin Vai Gly Asn Lys Phe Phe Leu Thr Asn Gly Glu 100 105 110

Ile Met Thr Phe Glu Lys Vai Lys Ala Leu Cys Vai Lys Phe Gin Ala 115 120 125

Ser Vai Ala Thr Pro Arg Asn Ala Ala Glu Asn Gly Ala Ile Gin Asn 130 135 140

Leu Ile Lys Glu Glu Ala Phe Leu Gly Ile Thr Asp Glu Lys Thr Glu 145 150 155 160

Gly Gin Phe Vai Asp Leu Thr Gly Asn Arg Leu Thr Tyr Thr Asn Trp 165 170 175

Asn Glu Gly Glu Pro Asn Asn Ala Gly Ser Asp Glu Asp Cys Vai Leu 180 185 190

Leu Leu Lys Asn Gly Gin Trp Asn Asp Vai Pro Cys Ser Thr Ser His 195 200 205

Leu Ala Vai Cys Glu Phe Pro Ile 210 215

Lisboa

Claims

ΕΡ 1 539 964 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Proteína de fusão compreendendo i) Uma primeira sequência polipeptídica derivada de uma proteína activadora da via do complemento da lectina ou um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida proteína activadora da via do complemento da lectina, em que a referida primeira sequência polipeptídica é capaz de activar a via do complemento da lectina; e ii) Uma segunda sequência polipeptídica derivada de uma colectina ou um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico à referida colectina, em que a referida segunda sequência polipeptídica é capaz de se associar com um ou mais hidratos de carbono; em que a referida proteína activadora do complemento não é uma colectina.
2. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a referida primeira sequência polipeptídica é capaz de se associar com pelo menos uma proteína MASP.
3. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a referida primeira sequência polipeptídica é capaz de se associar com uma proteína MASP seleccionada do grupo que consiste em MASP-1, MASP-2 e MASP-3 ou seus homólogos ou variantes funcionais.
4. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína activadora do complemento é uma ficolina.
5. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 4, em que a ficolina é seleccionada do grupo que consiste em L-ficolina, H-ficolina e M-ficolina.
6. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 4, em que a ficolina é L-ficolina.
7. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira sequência polipeptídica compreende o domínio semelhante a colagénio de uma ficolina ou um seu homólogo ou variante funcionais. ΕΡ 1 539 964 /PT 2/4
8. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira sequência polipeptídica compreende a reqião rica em cisteínas de uma ficolina ou um seu homólogo funcional.
9. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira sequência polipeptídica compreende a região rica em cisteínas e o domínio semelhante a colagénio de uma ficolina ou um seu homólogo ou variante funcionais.
10. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a primeira sequência polipeptídica compreende os aminoácidos 1-77 da sequência de L-ficolina da Figura 1 (SEQ ID. NO 125).
11. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a colectina é seleccionada do grupo que consiste em MBL (lectina de ligação a manose), SP-A (proteína A surfactante pulmonar), SP-D (proteína D surfactante pulmonar), BK (ou BC, conglutinina bovina) e CL-43 (colectina-43).
12. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 15, em que a colectina é MBL.
13. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende o domínio CRD de uma colectina ou um seu homólogo ou variante funcionais.
14. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende o domínio CRD de MBL.
15. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende a região pescoço de MBL.
16. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende o domínio semelhante a colagénio de MBL. ΕΡ 1 539 964 /PT 3/4
17. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende a região pescoço e o domínio CRD de MBL.
18. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de MBL.
19. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a segunda sequência polipeptídica compreende os aminoácidos 80-228 da sequência de MBL apresentada na Figura 2 (SEQ ID. NO 126).
20. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína de fusão compreende a região rica em cisteínas e o domínio semelhante a colagénio de L-ficolina e o domínio CRD de MBL.
21. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína de fusão compreende a região rica em cisteínas de L-ficolina e o domínio semelhante a colagénio, a região pescoço e o domínio CRD de MBL.
22. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína de fusão compreende a sequência de aminoácidos tal como definida pela sequência apresentada na Figura 3 (SEQ ID. NO. 127), ou um homólogo funcional pelo menos 70% idêntico.
23. Proteína de fusão de acordo com a reivindicação 1, em que a proteína de fusão consiste na sequência de aminoácidos tal como definida pela sequência apresentada na Figura 3 (SEQ ID. NO. 127).
24. Ácido nucleico isolado compreendendo uma sequência nucleotídica que codifica a proteína de fusão de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28.
25. Vector compreendendo a sequência de ácido nucleico de acordo com a reivindicação 29. ΕΡ 1 539 964 /PT 4/4
26. Célula compreendendo o vector de acordo com a reivindicação 30.
27. Proteína de fusão de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28 para utilização como medicamento.
28. Utilização da proteína de fusão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma infecção num indivíduo disso necessitado.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 40, em que o indivíduo é um ser humano.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 40, em que o indivíduo é um ser humano que sofre de um risco acrescido de adquirir uma infecção.
31. Utilização de acordo com a reivindicação 40, em que o indivíduo é um ser humano com um nível sérico de MBL subnormal.
32. Utilização de acordo com a reivindicação 40, em que o indivíduo é um ser humano com um nível sérico de MBL normal.
33. Medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição clínica num indivíduo disso necessitado, compreendendo a proteína de fusão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
34. Medicamento de acordo com a reivindicação 33, em que a condição clínica é uma infecção.
35. Medicamento de acordo com a reivindicação 33, em que o indivíduo é um ser humano. Lisboa,