PT1537091E - Novos compostos de 2-ariltiazole como agonistas de ppar-alfa e de ppar-gama - Google Patents

Novos compostos de 2-ariltiazole como agonistas de ppar-alfa e de ppar-gama Download PDF

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PT1537091E
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ethoxy
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propionic acid
thiazol
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PT03757762T
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Hans-Peter Maerki
Peter Mohr
Hans Hilpert
Alfred Binggeli
Uwe Grether
Markus Meyer
Georges Hirth
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS DE 2-ARILTIAZOLE COMO AGONISTAS DE PPAR-ALFA E DE PPAR-GAMA" A invenção presente diz respeito a novos derivados do tiazole, ao seu fabrico e à sua utilização a titulo de medicamentos. Em especial, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula (I)
na qual X seja N e Y seja S; ou X seja S e Y seja N; R1 seja arilo ou heteroarilo; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fluoroalquilo inferior; R3, R4, R5 e R6, 2 independentemente uns dos outros, sejam hidrogénio, hidroxilo, alcenilo inferior, halogéneo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxil inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoroalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alcoxil inferior-alcoxilo inferior, nos quais pelo menos um de entre R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogénio, ou R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se ligam, e R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -0-(CH2)2-3- ou -(CH2)2-3-0-, e R5 e R6 sejam tais como se definiram acima; R7 seja alquilo inferior, alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril-alcoxilo inferior; R8 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R9 e R10 sejam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou [1,3] dioxan-2-etilo; 3 n seja 1, 2 ou 3; e os seus sais e /ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os Receptores Activados do Proliferador do Peroxissoma (PPAR) são membros da super família dos receptores nucleares de hormonas, que são factores de transcrição activados por ligandos, regulando a expressão de genes. Já foram identificados e clonados diversos subtipos destes. Neles se incluem o PPARa, o PPARp (também conhecido como PPARõ), e o PPARy. Existem pelo menos duas isoformas principais do PPARy. Enquanto o PPARyI se encontra expresso de forma ubíqua na maior parte dos tecidos, a isoforma mais longa PPARy2 encontra-se quase exclusivamente nos adipócitos. A título de contraste, o PPARa está predominantemente expresso no fígado, nos rins e no coração. Os PPAR modulam uma série de respostas do corpo incluindo a homeostase da glucose e dos lípidos, a diferenciação celular, as respostas inflamatórias e os acontecimentos cardiovasculares. A diabetes é uma doença na qual a capacidade do paciente para controlar os teores em glucose no sangue está comprometida, porque ele perdeu parcialmente a capacidade de responder de forma apropriada à acção da insulina. Na diabetes de tipo II (T2D), amiúde referida como diabetes melitus não dependente da insulina (NIDDM), que afecta 80- 4 90 % de todos os pacientes diabéticos nos paises desenvolvidos, as Ilhas de Langerhans no pâncreas continuam a produzir insulina. No entanto, os órgãos alvos, sobretudo os músculos, o figado e o tecido adiposo, manifestam uma resistência profunda à estimulação pela insulina, e o corpo compensa produzindo teores de insulina mais elevados do que os fisiológicos. No estádio tardio desta doença, no entanto, a secreção de insulina diminui devido a uma exaustão do pâncreas. Para além disto, a T2D é uma sindrome de uma doença metabólica cardiovascular. Entre as comorbilidades associadas à T2D incluem-se por exemplo a resistência à insulina, a dislipidémia, a hipertensão, a disfunção endotelial e a aterosclerose inflamatória. O tratamento de primeira linha hoje em dia utilizado para a diabetes envolve em geral dietas pobres em gorduras, e o exercício. No entanto, o seguimento deste tratamento pode ser moderado, e à medida que a doença progride, torna-se necessário o tratamento com fármacos hipoglicémicos, por exemplo as sulfonilureias ou a metformina. Foi recentemente introduzida uma nova classe de fármacos cm boas perspectivas, que voltam a tornar os pacientes sensíveis à sua própria insulina (sensibilizantes à insulina), voltando a repor os teores sanguíneos em glucose e em triacilgliceróis nos valores normais, e desta forma abolindo, ou pelo menos diminuindo, a necessidade de insulina de origem externa. A pioglitazona (Actos”) e a rosiglitazona (Avandia™) pertencem à classe das tiazolidinadionas (TZD) de agonistas de PPARy e foram os 5 primeiros fármacos representativos que granjearam aprovação para a NIDDM em diversos países. Estes compostos, no entanto, estão eivados de efeitos colaterais nos quais se inclui uma toxicidade hepática rara mas severa (tal como evidenciada para a troglitazona), e aumentam a massa corporal nos seres humanos. Portanto são urgentemente necessários novos fármacos, melhores e mais eficazes, para o tratamento da NIDDM. Estudos recentes proporcionam dados acerca de que um coagonismo relativo a PPARa e a PPARy resultaria compostos com maior potencial terapêutico, isto é, esses compostos deveriam melhorar o perfil lipídico, para além de normalizarem os teores em glucose e em insulina (Keller e Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald e Lane: Current Biology 5 páginas 618-621 (1995)). Observações recentes sugerem para além disto que existe um efeito independente mediado pelo sobre a sensibilização à insulina, que poderia resultar como secundário em relação à diminuição do teor lipídico (Guerre-Millo et al; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642). É consequentemente expectável que a incorporação de actividade face ao PPARa em agonistas de PPARy venha a originar fármacos mais eficientes para o tratamento e/ou para a prevenção da diabetes.
Os novos compostos da invenção presente são melhores do que os compostos conhecidos na técnica, na medida em que se ligam a, e activam, tanto o PPARa como o PPARy, em simultâneo e muito eficientemente. Portanto, estes compostos combinam o efeito anti glicémico da 6 activação do PPARy com o efeito anti dislipidémico da activação do PPARa. Em consequência, são diminuídos tanto a glucose como a insulina no plasma (= sensibilização à insulina) , são diminuídos os triacilgliceróis e é aumentado o colesterol HDL (= melhor perfil lipídico). Para além disto, esses compostos também diminuem o colesterol LDL, diminuem a tensão sanguínea e actuam contra a aterosclerose inflamatória. Uma vez que os coagonistas de PPARa e de PPARy actuam sobre múltiplas facetas da síndrome da doença T2D, é expectável que tenham um maior potencial terapêutico quando comparados com os compostos já conhecidos na técnica.
Os compostos da invenção presente exibem também propriedades farmacológicas melhores, quando comparadas com as dos compostos conhecidos. A não ser aonde se indique algo em contrário, as definições que se seguem estão incluídas para ilustrar e para definir o significado e o âmbito dos diversos termos e expressões utilizados neste documento para descrever a invenção.
Nesta especificação, o termo "inferior" é utilizado para significar um grupo constituído por um a sete, preferivelmente por um a quatro, átomo(s) de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 7 A expressão "grupo protector" refere-se a grupos tais como por exemplo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo, ou a derivados imina, que são utilizados para bloquear temporariamente a reactividade de grupos funcionais. São grupos protectores bem conhecidos por exemplo t-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo ou difenilmetileno, que se podem utilizar para a protecção de grupos amino, ou ésteres de alquilo inferior, de β-trimetisililetilo e de β-tricloroetilo, que se podem utilizar para a protecção de grupos carboxilo. 0 termo "alquil(o)", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado monovalente com uma cadeia linear ou ramificada, contendo entre um e vinte átomos de carbono, preferivelmente um a dezasseis átomos de carbono, mais preferivelmente um a dez átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo alquilo monovalente com cadeia linear ou ramificada contendo entre um e sete átomos de carbono, preferivelmente um a quatro átomos de carbono. Este termo pode ser exemplificado em mais pormenor através de grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e outros semelhantes. 0 termo "cicloalquil (ο)" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente com entre 3 e 10 átomos de carbono, preferivelmente com 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo. O termo "fluoroalquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior com um ou mais substituintes fluoro. São exemplos de grupos fluoroalquilo inferior, por exemplo, CF3, CF3CH2 e (CF3)2CH. O termo "alcoxil(o)" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' seja alquilo. O termo "alcoxilo inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' seja alcoxilo inferior. São exemplos de grupos alcoxilo inferior, por exemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo e hexiloxilo. O termo "fluoroalcoxilo inferior" refere-se ao grupo R"-0-, em que R" seja fluoroalquilo inferior. São exemplos de grupos fluoroalcoxilo inferior, por exemplo, CF3-0, CF3CH2-O e (CF3)2CH-0. O termo "alcenilo inferior", por si só ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada que inclua uma ligação olefínica e até 8, preferivelmente até 6, de preferência até 4, átomos de carbono. São exemplos de grupos alcenilo os grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 9 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Um exemplo preferido é 2-propenilo. 0 termo "alceniloxilo inferior" significa um grupo R"-0-, em que R" seja alcenilo inferior. São exemplos de grupos alceniloxilo inferior os grupos buteniloxilo, e em especial o but-3-eniloxilo. 0 termo "arilo" diz respeito aos grupos fenilo ou naftilo, preferivelmente ao grupo fenilo, que pode ter opcionalmente um ou diversos substituintes, em especial um ou dois substituintes halogéneo, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo e/ou ariloxilo. Os substituintes preferidos são halogéneo, CF3, alquilo inferior e/ou alcoxilo inferior. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático com 5 ou 6 membros que pode conter 1, 2 ou 3 átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tal como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- e 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, ou pirrolilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se também a grupos aromáticos biciclicos contendo dois anéis com 5- ou com 6 membros, em que um ou ambos os anéis podem conter 1, 2 ou 3 átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tais como por exemplo indole ou quinolina, ou a grupos aromáticos biciclicos parcialmente hidrogenados, tais como 10 por exemplo indolinilo. Um grupo heteroarilo pode exibir um perfil de substituição ta como se descreveu anteriormente a respeito do termo "arilo". Os grupos heteroarilo preferidos são, por exemplo, tienilo e furilo, que podem ser opcionalmente substituídos tal como se descreveu acima, preferivelmente com halogéneo, CF3, alquilo inferior e/ou alcoxilo inferior. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais dos compostos com a fórmula (I) com bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como os sais alcalinos, por exemplo os sais de Na e de K, os sais alcalino-terrosos, por exemplo os sais com Ca e com Mg, e sais de amónio ou de amónio substituído, tais como por exemplo os sais de trimetilamónio. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" também diz respeito a estes sais.
Os compostos com a fórmula (I) também podem ser solvatados, por exemplo hidratados. A solvatação pode ser efectuada no decurso do processo de manufactura ou pode ocorrer, por exemplo, em consequência das propriedades higroscópicas de um composto com a fórmula (I) inicialmente anidro (hidratação). A expressão sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico também inclui os solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A expressão "ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui derivados dos compostos com a fórmula 11 (I) , nos quais um grupo carboxílico haja sido transformado num grupo éster. São exemplos de ésteres adequados os ésteres de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, mono- ou di- alquilaminoinferior-alquilo inferior, morfolinoalquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior e aralquilo. São ésteres preferidos os de metilo, etilo, propilo, butilo e benzilo. São especialmente preferidos os ésteres de metilo e de etilo. A expressão "ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui também compostos com a fórmula (I) nos quais os grupos hidroxilo hajam sido transformados nos ésteres correspondentes, com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o ácido nítrico, o ácido sulúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes, que sejam não tóxicos para os organismos vivos.
Em pormenor, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula (I)
(I) 12 na qual X seja N e Y seja S; ou X seja S e Y seja N; R1 seja arilo ou heteroarilo; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fluoroalquilo inferior; R3, R4, R5 e R6 independentemente uns dos outros, sejam hidrogénio, hidroxilo, alcenilo inferior, halogéneo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxil inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoroalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alcoxil inferior-alcoxilo inferior, nos quais pelo menos um de entre R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogénio, ou R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se ligam, e R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -0-(CH2)2-3- ou -(CH2)2-3-0-, e R5 e R6 sejam tais como se definiram acima; 13 R7 seja alquilo inferior, alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril-alcoxilo inferior; R8 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R9 e R10 sejam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou [1,3] dioxan-2-etilo; n seja 1, 2 ou 3; e os seus sais e /ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Preferivelmente, R7 será alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril-alcoxilo inferior, R9 será hidrogénio e R10 será hidrogénio. Estes compostos são caracterizados pela fórmula (Ia)
R n3 n4
0-R (la) na qual 14 X seja N e Y seja S; ou X seja S e Y seja N; R1 seja arilo ou heteroarilo; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fluoroalquilo inferior; R3, R4, R5 e R6 independentemente uns dos outros, sejam hidrogénio, hidroxilo, alcenilo inferior, halogéneo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxil inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoroalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alcoxil inferior-alcoxilo inferior, nos quais pelo menos um de entre R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogénio, ou R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se ligam, e R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, - (CH2) 3_5-, -0-(CH2)2_3- ou -(CH2)2_3-0-, e R5 e R6 sejam tais como se definiram acima; 15 R7 seja alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril-alcoxilo inferior; R8 seja hidrogénio ou alquilo inferior; n seja 1, 2 ou 3; e os seus sais e /ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos da invenção presente são aqueles nos quais X seja N e Y seja S. São também preferidos os compostos nos quais X seja S e Y seja N. São também preferidos os compostos com a fórmula (I) tal como se definiu acima, para os quais R1 seja arilo, sendo mais preferidos os compostos nos quais R1 seja fenilo substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogéneo e CF3, e sendo especialmente preferidos aqueles compostos nos quais R1 seja fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo ou 3,5-dimetoxi-fenilo. Também são especialmente preferidos os compostos nos quais R1 seja fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo ou 4-trifluorometil-fenilo.
Para além disto, são preferidos os compostos tal como se definiram acima, nos quais R2 seja alquilo inferior 16 ou hidrogénio, sendo especialmente preferidos aqueles que correspondam a metilo ou hidrogénio. Os substituídos com metilo e com hidrogénio constituem individualmente concretizações preferidas em separado. Outros compostos preferidos são aqueles, nos quais R5 e R6 sejam hidrogénio. São preferidos os compostos com a fórmula (I), nos quais R3, R4, R5 e R6 sejam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior, em que um ou dois de entre os R3, R4, R5 e R6 não sejam hidrogénio, ou em que R3 e R4 se encontrem ligados um ao outro para formar um anel, em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, e em que R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH-ou -0- (CH2) 2-3-r e em que R5 e R6 sejam hidrogénio. Para além disto, também são preferidos os compostos tal como se definiram acima, em que um ou dois de entre R3, R4, R5 e R6 sejam, independentemente uns dos outros, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior, sendo os outros hidrogénio. Também são preferidos os compostos tal como se definiram acima, em que R4 seja metilo e R3, R5 e R6 sejam hidrogénio.
Os compostos com a fórmula (I), em que R3 e R4 sejam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogéneo, em que parte dos R3 e R4 não seja hidrogénio e R5 e R6 sejam hidrogénio, ou em que R3 e R4 se liguem um ao outro para formar um anel, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, e em que R3 e R4 formem em conjunto -CH=CH-S-, -S- 17 CH=CH-, — (CH2) 3-5— , e R5 e R6 sejam hidrogénio, também se relacionam com uma concretização preferida da invenção presente. Tais compostos, em que R5 e R6 sejam hidrogénio; e R seja alquilo inferior ou halogéneo e R4 seja hidrogénio, ou R3 seja hidrogénio e R4 seja alquilo inferior ou halogéneo, são especialmente preferidos.
Outros compostos preferidos com a fórmula (I) tal como se descreveu acima são aqueles nos quais R5 e R6 sejam hidrogénio; e R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, e em que R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - (CH2) 3-5_, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH-, ou -0-(CH2)2-3-. Estes compostos, em que R5 e R6 sejam hidrogénio; e R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se ligam, e em que R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-, -(CH2)3-5-, ou -CH=CH-CH=CH-, são especialmente preferidos.
Outros compostos preferidos da invenção presente são aqueles em que R5 e R6 sejam hidrogénio; e R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formar um anel em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam, e R3 e R4 em conjunto sejam -CH=CH-S-. Esses compostos incluem em consequência a seguinte espécie 18
São outros compostos preferidos adicionais com a fórmula (I) aqueles em que R7 seja um alquilo inferior ou um alcoxilo inferior, em especial um alcoxilo inferior, mais especificamente etoxilo. São também preferidos os compostos nos quais R7 seja etilo, etoxilo ou isopropoxilo. Também são preferidos os compostos com a fórmula (I) em que R8 seja hidroqénio.
Também são preferidos os compostos com a fórmula (I) nos quais n seja 1. Outros compostos preferidos adicionais com a fórmula (I) são aqueles em que n seja 2. Outros compostos preferidos adicionais com a fórmula (I) são aqueles em que n seja 3. da invenção um do outro cicloalquilo.
Noutra concretização preferida presente, R9 e R10 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou Preferivelmente, R9 e R10 são hidrogénio.
Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do composto com a fórmula (I) e os ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos com a fórmula (I) constituem individualmente concretizações preferidas da 19 invenção presente. São especialmente preferidos os compostos com a fórmula (I).
Os compostos preferidos com a fórmula geral (I) são aqueles que se seleccionam de entre o conjunto constituído por: Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il]-propiónico, Ácido [rac]— 3 —{4 —[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4- trifluorornetil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4- isopropil-fenil)-tiazol-4-ilinetoxi]-fenil[-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico, 20 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropil- fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico, Ácido [rac]—3—{4 —[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]— 3 —{4 —[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, Ácido (2 S)—3—{4—[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, Ácido (2S)—3—{4—[2— (3-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)—3—{4—[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)—3—{4 — [2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)- tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)—3—{4—[2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, 21 Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-fenil]-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2- fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, Ácido [rac]-2-Eeoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil- tiazol-4-il)-propoxi]-fenil]-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico, Ácido [rac]-3-(4 —{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)- tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]—3—{4—[2—(4-terc-butil-fenil)-4-meti1-tiazol-5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil]-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi]-3-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil- tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil[-propiónico, 22 Ácido [rac]—3—{4—[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico, Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi- propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4- isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico, e Ácido [rac]-3-(4 — {3—[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluorofenil)-2-etoxi-propiónico, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos preferidos com a fórmula geral (I) são aqueles que estejam presentes no conjunto constituído por 23 Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetilfenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi]-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-3-{4-[2 - (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico; Ácido [rac]— 3 —{4 —[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico; 24 Ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-fenil- tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-p-tolil- tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2- fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5- metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-3-(3—fluoro-4-{2—[2—(4 — trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico; 25 Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluorofenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluorofenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il]-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico; Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico; 26 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (4 — {2 —[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil- tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; Ácido [rac]—3—{4 —[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-2-propoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]—3—{4—[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-2-propoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico ; Ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-isopropoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propoxi-propiónico; 27 Ácido [rac]—3—(4 — {2—[2—(3,5-dimetoxi-fenil) - 5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2- fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil- tiazol-5-ilmetoxi]--2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico ; Ácido (S)—3—{4— [2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]—3—{7—[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-{7-[2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2- fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil- tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-propiónico; Ácido [rac]—3—[4—[2— (2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico; 28 Ácido [rac]-3-(4 — {3—[2-(4-terc-Butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (S)—3—{4— [2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi]-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (S)— 3—{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3- (2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil) -propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2- fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil) -propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-meti1-1-[4- metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; 29 Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil) -propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1—[2—(4— trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil) -propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4- metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 3- (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos) ; 30 Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil) -propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 3 — (4—{3—[1,3]dioxan-2-il-l-[4-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-butirico; Ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-heptanóico; Ácido 2 - (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-heptanóico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 2 - (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi-2-metil-benzil)-butirico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-benzil)-butirico; Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-benzil)-heptanóico; Ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; 31 Ácido 2-butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-metoxi-3-[4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-[4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4- trinuorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-[4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; e racematos dois Ácido 2-metoxi-3-(4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico, (mistura de diastereoméricos); 32 bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos especialmente preferidos com a fórmula geral (I) são aqueles que sejam seleccionados de entre os membros do conjunto constituído por Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]—3—{4 —[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, (2S)—3—{4—[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, e Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 33
Outros compostos especialmente preferidos com a fórmula geral (I) são aqueles que sejam seleccionados de entre os membros do conjunto constituído por Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3—fluoro-4-{3-[2- (4- isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico; Ácido (S)—3—{4— [2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 2-etoxi-3-(2-meti1-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-triffuorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido 2 - (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butírico, (mistura de dois racematos diastereoméricos); Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; e Ácido [rac]-2-etoxi-3-[4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; 34 bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, por exemplo, racematos, diastereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. Podem obter-se as formas opticamente activas por exemplo por resolução dos racematos, ou por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia utilizando um adsorvente quiral ou um eluente quiral). A invenção inclua todas estas formas.
Entender-se-á que os compostos com a fórmula geral (I) nesta invenção, podem ser derivatizados nos grupos funcionais para se obterem derivados que são capazes de transformação de volta ao composto de que provêm, in vivo. Os derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, que são capazes de originar os compostos de que provêm com a fórmula geral (I) in vivo também se encontram adentro do âmbito desta invenção.
Mais um aspecto da invenção presente é o processo para o fabrico dos compostos com a fórmula (I), tal como se 35 definiu acima, processo este que inclui remover-se um grupo protector de um composto com a fórmula (II)
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y e n are sejam tal como se definiram acima, e PG seja um grupo protector.
Os grupos protectores PG possíveis nos compostos com a fórmula (II) são por exemplo ésteres com alquilo inferior, β-trimetilsililetilo e β-tricloroetilo, que se podem utilizar para a protecção do grupo carboxilo correspondente. Os grupos protectores que são ésteres com alquilo inferior podem ser removidos na presença de uma base tal como, por exemplo, LiOH ou NaOH, num solvente tal como, por exemplo, H2O, etanol, tetrahidrofurano, ou dioxano, ou numa mistura de tais solventes, por exemplo numa gama de temperaturas de 10 a 50°C. O grupo protector éster β-tricloroetílico pode ser removido na presença de Zn em ácido acético, por exemplo a uma temperatura de 10 a 50°C. O grupo protector éster β-trimetilsililetílico pode ser removido na presença de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano, por exemplo a uma temperatura de 20 a 65°C. São conhecidos na técnicas métodos para se transformarem compostos com a fórmula (I) tal como se 36 definiu acima em sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A invenção diz também respeito a compostos com a fórmula (I) tal como se definiu acima, quando fabricados de acordo com um processo tal como se definiu acima.
Tal como se descreveu acima, podem utilizar-se os compostos com a fórmula (I) da invenção presente como medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por aqonistas de PPARa e/ou de PPARy. São exemplos de tais doenças a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, a tensão sanguínea elevada, teores elevados de lípidos e de colesterol, doenças ateroscleróticas, síndrome metabólica, disfunção endotelial, estado procoagulante, dislipidémia, síndrome de ovário poliquístico, doenças inflamatórias (tais como, por exemplo, a doença coroa, as doenças inflamatórias do intestino, a colite, a pancreatite, a colestase/fibrose do fígado, e doenças possuindo uma componente inflamatória tais como a doença de Alzheimer ou uma função cognitiva deficiente melhorável) e doenças proliferativas (cancros tais como, por exemplo, o lipossarcoma, o cancro do colono cancro da próstata, o cancro do pâncreas e o cancro da mama). É preferida a utilização como medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da diabetes melitus não dependente da insulina. 37 A invenção relaciona-se portanto também com composições farmacêuticas que incluam um composto tal como se definiu acima e um veiculo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Além disto, a invenção diz respeito a compostos tal como se definiram acima para utilização a titulo de substâncias activas terapêuticas, em especial a titulo de substâncias terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas do PPARa e/ou do PPARy. São exemplos destas doenças a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, tensão sanguínea elevada, teores elevados de lípidos e de colesterol, doenças ateroscleróticas, síndrome metabólica, disfunção endotelial, estado procoagulante, dislipidémia, síndrome do ovário poliquístico, doenças inflamatórias e doenças proliferativas, preferivelmente a diabetes melitus não dependente da insulina.
Noutra concretização, a invenção diz respeito a um método para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas de PPARa e/ou de PPARy, método este que inclua administrar-se um composto com a fórmula (I) a um ser humano ou a um animal. São exemplos preferidos das doenças referidas a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, a tensão sanguínea elevada, os teores elevados de lípidos e de colesterol, as doenças ateroscleróticas, a síndrome metabólica, a disfunção endotelial, o estado procoagulante, 38 as dislipidémias, a síndrome do ovário poliquístico, as doenças inflamatórias e as doenças proliferativas, preferivelmente para o tratamento da diabetes melitus não dependente da insulina. A invenção também se relaciona com a utilização de compostos tal como se definiram acima para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas de PPARa e/ou de PPARy. São exemplos preferidos das doenças referidas a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, a tensão sanguínea elevada, os teores elevados de lípidos e de colesterol, as doenças ateroscleróticas, a síndrome metabólica, a disfunção endotelial, o estado procoagulante, as dislipidémias, a síndrome do ovário poliquístico, as doenças inflamatórias e as doenças proliferativas, preferivelmente a diabetes melitus não dependente da insulina.
Para além disto, a invenção diz respeito à utilização relates de compostos tal como se definiram acima para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas de PPARa e/ou de PPARy. São exemplos preferidos de tais doenças a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, São exemplos preferidos das doenças referidas a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, a tensão sanguínea elevada, os teores elevados de lípidos e de colesterol, as doenças 39 ateroscleróticas, a síndrome metabólica, a disfunção endotelial, o estado procoagulante, as dislipidémias, a síndrome do ovário poliquístico, as doenças inflamatórias e as doenças proliferativas, preferivelmente a diabetes melitus não dependente da insulina. Tais medicamentos incluem um composto tal como se definiu acima.
Podem fabricar-se os compostos com a fórmula (I) recorrendo aos métodos que se apresentam adiante, pelos métodos apresentados nos exemplos, ou por métodos análogos. Os especialistas da técnica conhecem as condições reaccionais apropriadas para os passos reaccionais individuais. Podem obter-se comercialmente as matérias-primas ou então podem preparar-se por métodos análogos aos métodos apresentados adiante, por métodos constantes da bibliografia citada no texto ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Podem sintetizar-se os racematos dos compostos com a fórmula (I) [compostos 9 e compostos 10 no esquema 1], por exemplo de acordo com os métodos representados no esquema 1, ou por métodos análogos.
Podem preparar-se os compostos homoquirais com a fórmula (I) (compostos 8 e 9 no esquema 2 e compostos 6 e 7 no esquema 3) de acordo com os métodos representados no esquema 2 e no 3, ou por métodos análogos. 40
Esquema 1
Podem fazer-se reagir os aldeídos 1 com um sal de Wittig 2 tal como o cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio ou o brometo de (1,2-dimetoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio em solventes tais como o isopropanol, o diclorometano ou o tetrahidrofurano, ou misturas destes, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou a 1,1,3,3-tetrametil-guanidina, preferivelmente e entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes, 41 obtendo-se os ésteres acrílicos 3 sob a forma dos seus isómeros E e/ou Z (passo a) . Por hidrogenação dos ésteres acrílicos 3 utilizando paládio sobre carvão como catalisador, preferivelmente à temperatura ambiente e sob uma pressão de 1 atm. de hidrogénio, em solventes tais como o metanol, o etanol, o tetrahidrofurano, o ácido acético, o diclorometano e as misturas destes, obtêm-se os ésteres racémicos 7, desde que se possa clivar por redução o grupo protector (passo f). A hidrogenação dos compostos nos quais R3-R4 em conjunto com o anel benzénicos a que se ligam, formem uma espécie benzofurano, pode ser levada a cabo utilizando períodos reaccionais mais longos, para se obterem os análogos correspondentes de benzo-dihidrofurano. Nos compostos em que R3-R4 formem em conjunto com o anel benzénico a que se ligam uma espécie benzotiofeno ou uma espécie benzofurano, a redução da ligação dupla é preferivelmente levada a cabo com um metal redutor, tal como o magnésio, em misturas de solventes, tais como tetrahidrofurano/metanol, a entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, levando aos compostos saturados 6 (passo e). Subsequentemente, cliva-se o grupo protector tal como um éter benzílico, usando por exemplo sulfureto de dimetilo e eterato de trifloreto de boro num solvente tal como o diclorometano, a entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para se obterem os compostos fenólicos 7 (passo h) . 42
Em alternativa, podem fazer-se reagir os aldeídos 1 com o enolato de ésteres de ácidos alcanóicos ou com ésteres de ácidos alcoxiacéticos ou ariloxiacéticos 4 (preferivelmente o enolato de lítio, preparado a -78°C por tratamento de 4 com uma base forte, não nucleófila, tal como o di-isopropilamideto de lítio, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano), preferivelmente a temperaturas próximas de -78°C, em solventes tais como o tetrahidrofurano, para se obter o produto aldólico 5 sob a forma de uma mistura de diastereómeros (passo b) . Por remoção do grupo hidroxilo benzílico em 5 com um agente redutor tal como, por exemplo, o trietilsilano na presença de um ácido de Lewis, tal como o trifluoreto de boro, ou de um ácido prótico, tal como o ácido trifluoroacético, num solvente adequado tal como o ácido trifluoroacético ele próprio ou em diclorometano a entre 0°C e 60°C, obtêm-se os ésteres racémicos 6 (passo d) ; a remoção subsequente do grupo protector, por exemplo uma função benziloxilo, pode ser levada utilizando a tecnologia habitual, por exemplo por hidrogenação catalítica utilizando hidrogénio e um catalisador tal como o paládio, para se obterem os compostos fenólicos 7 (passo h). Pode também utilizar-se a hidrogenação catalítica para transformar num só passo os compostos com o hidroxilo protegido com benzilo 5 nos compostos fenólicos 7 (passo g), utilizando preferivelmente paládio sobre carvão como catalisador, na presença de um ácido tal como o ácido oxálico, em solventes tais como álcoois e a temperaturas próximas da temperatura ambiente sob pressões de hidrogénio de até 100 bar. A clivagem da 43 função de protecção pode também ser levada a cabo antes da remoção do grupo hidroxilo benzílico; num tal caso, podem seleccionar-se para a reacção de remoção do grupo hidroxilo benzílico condições reaccionais semelhantes às que se acabaram de descrever para a transformação dos compostos 5. A título de método alternativo, podem tratar-se os compostos 5 com quantidades catalíticas de um ácido tal como o ácido para-tolueno-sulfónico num solvente tal como benzeno ou tolueno, preferivelmente sob condições que permitam a remoção da água que se forma (por exemplo com uma armadilha de Dean-Stark ou na presença de peneiros moleculares) a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, para se obterem os ésteres acrílicos 3 (passo c) .
Condensam-se os compostos de aril-tiazole 8 (preparados tal como se delineia nos esquemas 11-14) com os fenóis 7, de acordo com processos bem conhecidos: caso R11 represente um grupo hidroxilo, por exemplo recorrendo à reacção de Mitsunobu, com trifenilfosfina e diazodicarboxilato de di-terc-butilo, de di-isopropilo ou de dietilo a título de reagentes; esta transformação é levada a cabo preferivelmente num solvente tal como tolueno, diclorometano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente. Em alternativa, caso R11 represente um halogeneto, uma espécie mesilato ou tosilato, podem fazer-se reagir os compostos de aril-tiazole 8 com os fenóis 7 em solventes tais como a N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo, 44 a acetona ou a metiletilcetona na presença de uma base fraca tal como o carbonato de césio ou de potássio, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e 140°C, preferivelmente a cerca de 50°C, para se obterem os compostos éter 9 (passo i) . Estes podem opcionalmente ser hidrolisados de acordo com os processos habituais, por exemplo por tratamento com um hidróxido alcalino tal como LiOH ou NaOH numa mistura de solventes polar, tal como as de tetrahidrofurano/etanol/água, levando aos ácidos carboxilicos 10 (passo k) . Caso os compostos de aril-tiazole 8 (preparados tal como descrito nos esquemas 11-14) contenham centros quirais, os compostos éster 9 e os ácidos carboxilicos 10 são obtidos sob a forma de misturas de diastereómeros, que se podem separar por métodos que são bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia HPLC ou por cristalização. 45
Podem preparar-se os ésteres homoquirais de ácidos fenilpropiónicos substituídos em alfa com a fórmula 8 bem como os ácidos livres com a fórmula 9, de acordo com o método ilustrado no esquema 2, ou por métodos análogos conhecidos na técnica.
Condensa-se o auxiliar quiral bem conhecido 2 [ (S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona] com um cloreto de alcanoílo ou com um cloreto de alcoxiacetilo ou ariloxi-acetilo 1 na 46 presença de uma base forte tal como o n-butil-lítio, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, a temperaturas próximas de -78°C, para se produzir o intermediário sintético 3 (passo a). Trata-se então este último de acordo com os precedentes da literatura [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] com triflato de dibutilboro e uma amina terciária tal como a trietilamina em diclorometano para se gerar o enolato de boro correspondente, que subsequentemente se faz reagir a baixas temperaturas com os aldeídos 4, obtendo-se os compostos 5 (passo b). Nos compostos 5, um dos quatro estereoisómeros possíveis predomina fortemente (estereoquímica tal como a indicada, sem prova rigorosa no que toca à posição benzílica) . Transformam-se os compostos 5 nos intermediários fenólicos 6 através de uma sequência com três passos que inclui: i) uma formação de éster cuidadosamente controlada utilizando apenas um excesso mínimo de alcoolato no álcool correspondente usado como solvente ou em solventes tais como o tetrahidrofurano ou o dioxano, a temperaturas de entre -20°C e a temperatura ambiente (passo c); ii) remoção redutora do grupo hidroxilo benzílico tal como se descreveu acima para a transformação dos compostos 5 nos compostos 6 no esquema 1 (passo d); iii) remoção do grupo protector pela tecnologia habitual (passo e); a ordem dos três passos reaccionais c, d, e é intercambiável, e a remoção simultânea da função hidroxilo benzílica com a do grupo protector benzilo, tal como descrita para a transformação dos compostos 5 nos compostos 7 no esquema 1 também é possível. A transformação dos intermediários fenólicos 6 47 nos ésteres 8 e/ou nos ácidos 9 pode ser levada a cabo por perfeita analogia com as descritas para os intermediários fenólicos racémicos 7, no esquema 1 (passos f e g). caso se apliquem condições reaccionais cuidadosamente controladas tal como se pormenoriza na parte experimental, não ocorre quase nenhuma racemização durante esta sequência reaccional. Pode determinar-se a pureza óptica dos compostos 8 e 9 por HPLC quiral ou por espectroscopia de RMN de 1R na presença de um solvente quiral, tal como o 1- (9-antril)-2,2,2· -trifluoro-etanol. Caso os compostos de aril-tiazole 7 (preparados tal como se descreve nos esquemas 11-14) contenham centros quirais e não sejam opticamente puros, os compostos éster 8 e os ácidos carboxílicos 9 são obtidos como misturas de diastereómeros, que se podem separar por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia de HPLC ou por cristalização. 48
Esquema 3 48
xJcrVV-r" R—(<' 1 + HO Y^R2 1 2
7
Também se podem preparar os ésteres homoquirais de ácidos fenilpropiónicos substituídos em alfa com a fórmula 6 bem como os ácidos livres com a fórmula 7, de acordo com uma sequência sintética linear ilustrada no esquema 3. Assim, os tipos de reacções já descritos no esquema 2 são utilizados numa ordem diferente começando-se 49 pela condensação dos sintões aril-tiazole 1 com os fenóis 2 para se obterem os compostos éter 3 contendo uma espécie aldeído (passo a) . Fazem-se então reagir estes compostos éter 3 com os sintões quirais (compostos 3 no esquema 2) para se formarem os compostos de adição aldólica 4 (passo b) . Por remoção da função hidroxilo benzílica dos compostos 4 obtêm-se os compostos 5 (passo c) , que se podem transformar nos ésteres 6 correspondentes (passo d) ou nos ácidos 7 (passo e) , tal como se descreveu para as reacções análogas, respectivamente nos esquemas 1 e 2. Podem opcionalmente hidrolisar-se os compostos éster 6 aos ácidos 7 (passo f) . Caso os compostos de aril-tiazole 1 (preparados tal como se descreve nos esquemas 11-14) contenham centros quirais e não sejam opticamente puros, os compostos éster 6 e os ácidos carboxílicos 7 são obtidos sob a forma de misturas de diastereómeros, que se podem separar por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo cromatografia HPLC ou cristalização.
Os aldeídos 1 (esquema 1), os aldeídos 4 (esquema 2), os aldeídos 2 (esquema 3), são conhecidos ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos na técnica. Apresentam-se exemplos de possíveis sínteses destes intermediários chave nos esquemas 4-10. 50
Podem transformar-se os fenóis conhecidos 1 nos aldeídos 3 quer por reacções de formilação conhecidas, tais como por exemplo a formilação de Vilsmeier, por tratamento com hexametilenotetramina em condições ácidas, por exemplo na presença de ácido sulfúrico ou preferivelmente com ácido trifluoroacético como solvente, e entre 0°C e a temperatura de refluxo do ácido trifluoroacético, ou por formilação com éter metildiclorometílico na presença de tetracloreto de titânio, preferivelmente em diclorometano a temperaturas de entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente (passo a); em alternativa, pode usar-se um processo em dois passos: introdução de um átomo de halogéneo na posição para, por exemplo utilizando-se N-bromo-succinimida ou N-iodo-succinimida, por exemplo numa mistura de ácido sulfúrico concentrado com tetrahidrofurano, preferivelmente à temperatura ambiente, seguindo-se uma permuta de metal com halogéneo, realizada por tratamento com um reagente de alquil-lítio tal como o n-butil-lítio, preferivelmente a 51 temperaturas da ordem de -78°C, e tratando o composto de aril-Li resultante com um reagente de transferência de formilo tal como a N,N-dimetilformamida ou a N-formil-piperidina (passos b e c). Em alternativa, pode usar-se uma reacção de carbonilação para a introdução do grupo formilo no passo c, por exemplo utilizando formato de sódio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e CO gasoso num solvente tal como a N,N-dimetilformamida, preferivelmente a temperaturas da ordem de 100°C.
Esquema 5
O 4-Hidroxi-benzofurano 5 (R6=H) [Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] e o 4-hidroxi-benzotiofeno 9 52 (R6=H) [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001/048876 A2] são conhecidos. Podem portanto fazer-se reagir as ciclohexano-1,3-dionas 1 com diversos substituintes R6 na posição 5 com ácido bromo-pirúvico em metanol na presença de uma base tal como hidróxido de potássio a temperaturas entre 0°C e a temperatura de refluxo do, seguindo-se um tratamento com ácido clorídrico a cerca de 100°C, para se obterem os ácidos furano-carboxílicos 3 (passo a). Por tratamento destes ácidos furano-carboxílicos 3 num solvente inerte tal como o decahidro-naftaleno na presença de um aceitador de hidrogénio tal como o dodeceno, e de paládio sobre carvão, preferivelmente ao refluxo, obtêm-se os carboxi-benzofuranos 4 (passo b) , que se descarboxilam aos benzofuranos 5, por exemplo utilizando cobre em pó em quinolina a temperaturas entre 200°C e 240°C (passo c). À semelhança das transformações descritas no esquema 4, podem por último transformar-se os benzofuranos 5 nos benzofuranos formilados intermediários 6 (passo d).
Por tratamento do 2-tiofenocarbaldeído 7 com derivados adequados de vinil-lítio ou de vinilmagnésio em solventes adequados tais como o tetrahidrofurano ou o 1,2-dimetoxi-etano, preferivelmente numa gama de temperaturas de entre -78°C e a temperatura ambiente, seguindo-se um tratamento in situ com anidrido acético, obtêm-se os tiofenos 8 com diversos substituintes R6 (passo e) . Por tratamento dos tiofenos 8 com monóxido de carbono, preferivelmente a uma pressão de entre 20 e 60 bar, um catalisador de paládio tal como acetato de paládio, uma 53 fosfina tal como a trifenilfosfina, em misturas de solventes que podem conter tipicamente conter anidrido acético, trietilamina, tolueno ou tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura de entre 100°C e 160°C, obtêm-se após saponificação da função acetato os benzotiofenos 9 (passo f). À semelhança das transformações descritas no esquema 4, podem transformar-se por último os benzotiofenos 9 nos benzotiofenos formilados intermediários 10 (passo g).
Esquema 6
1 2 3
8 10 54
Pode transformar-se o 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído 1, substituído opcionalmente com bromo na posição 5, em benzo[b]ttiofen-7-ol 6 ou em S-bromo-benzo[b]tiofen-7-ol 6. Esta sequência pode ser levada a cabo por analogia com o método descrito no J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7, para a transformação do 2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído no benzo[b]tiofen-7-ol. Ela envolve os seguintes passos: o tratamento com cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoílo num solvente tal como tetrahidrofurano na presença de uma base aquosa tal como o hidróxido de potássio em água, ou na presença de uma base orgânica tal como di-isopropil-etil-amina, preferivelmente a temperaturas de entre 0°C e a temperatura ambiente, gera os tionocarbamatos 2 (passo a) ; uma transposição térmica dos compostos 2 sem solvente ou preferivelmente num solvente inerte tal como o éter difenílico, a temperaturas de entre 200°C e 280°C, leva aos ariltiocarbamatos 3 (passo b) ; a saponificação num solvente tal como um álcool, com uma base tal com hidróxido de sódio ou de potássio, preferivelmente a entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, leva então aos tiofenóis 4 (passo c) ; por reacção destes tiofenóis 4 com cloroacetato de sódio em água ou numa mistura de água/álcool, na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou o de potássio, a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, origina então os ácidos benzotiofeno-carboxílicos 5 (passo d); a descarboxilação, por exemplo em 55 quinolina na presença de bronze de cobre e a temperaturas entre 200°C e 240°C, seguida por uma clivagem da função éter metílico, por exemplo por tratamento com uma solução de ácido bromidrico em ácido acético ao refluxo, permite então obter os benzo[b]tiofen-7-ís 6 (passo e) . À semelhança das transformações descritas no esquema 4, podem por último transformar-se os benzo[b]tiofen-7-óis 6 nos benzo[b]tiofen-7-óis formilados intermediários 7 (passo f). O 7-hidroxi-benzofurano é conhecido e encontra-se disponível no comércio [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. Numa sequência semelhante à que se descreveu acima, pode preparar-se o análogo bromado em 5 a partir do 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído 1 por reacção com cloroacetato de etilo num solvente tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, a uma temperatura entre 60°C e 120°C, obtendo-se o ácido benzofuranocarboxílico 8 (passo g). Por descarboxilação tal como se descreveu acima, e a seguir à clivagem do éter, preferivelmente com cloridrato de piridina a temperaturas da ordem dos 200°C, obtém-se então o 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano 9 (passo h) . à semelhança das transformações descritas no esquema 4, pode transformar-se por último o 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano 9 no 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano formilado intermediário 10 (passo i). 56
Os l-hidroxi-4-formil-naftalenos 1 e os fenóis anelados em 2,3 2, com anéis com 5, 6 e 7 membros, estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos [veja-se J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6.121.397; Pedido Internacional de PCT (1999) WO 99/10.339]. À semelhança das transformações descritas no esquema 4, os fenóis anelados em 2,3 2 podem ser transformados em fenóis anelados em 2,3 formilados (passo a) . 57 0 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5, um intermediário possuidor de uma funcionalidade, que permite modificações sintéticas mais tarde, pode ser preparado a partir do 3-nitro-l-metoxinaftaleno 4 [Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645] por processos bem estabelecidos, isto é, por redução da função nitro, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio, seguida por uma diazotização, por uma reacção de Sandmeyer e por uma clivagem da função éter metilico, obtendo-se o 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5 (passos b, c, d) . à semelhança das transformações descritas no esquema 4, pode transformar-se o 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5 no 3-bromo-4-formil-l-hidroxi-naftaleno 6 (passo e).
Os ácidos carboxilicos anelados em 2,3 7, são conhecidos, os seus análogos bromados em 3, 8, são conhecidos ou podem ser preparados por métodos de bromação de núcleos aromáticos que estão bem estabelecidos [J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2.633.905] (passo f). Podem então converter-se esses ácidos 3-bromo-benzóicos nos correspondentes fenóis 9 por métodos conhecidos tais como por exemplo por redução exaustiva com borano, ao álcool correspondente, oxidação, por exemplo utilizando condições de Swern (cloreto de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina em diclorometano, a entre -78°C e a temperatura ambiente), ao aldeído correspondente, seguindo-se uma oxidação de Baeyer-Villiger, por exemplo com ácido peracético (a 40 %) em ácido acético (passos g, 58 h, i). À semelhança das transformações descritas no esquema 4, os fenóis 9 podem ser transformados nos intermediários 10 (passo k).
Esquema 8
É conhecido o composto bromo-metoxilado 1, caracterizado por um anel dihidro-2H-pirano anelado [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. Por clivagem da função metoxiéter com cloridrato de piridina a temperaturas próximas de 200°C obtém-se o 3-bromo-fenol 2 (passo a) . À semelhança de transformações descritas no esquema 4, pode transformar-se o composto 2 no intermediário 3 (passo b) . 59 0 sintão isomérico pode ser obtido como se segue: Pode bromar-se o ácido carboxílico 4 [U.S. (1999), 5.856.529 A] para se obter o derivado broma do em 3, 5 (passo c), que se pode transformar no fenol 6 por uma sequência análoga à descrita para a transformação dos compostos 8 nos compostos 9 no esquema 7 (passos d, e, f) . À semelhança das transformações descritas no esquema 4, pode transformar-se o fenol 6 no intermediário 7 (passo g).
Podem transformar-se os 3-bromo-fenóis 1 (intermediários 6 do esquema 6, intermediários 9 do esquema 6, intermediários 5 do esquema 7, intermediários 9 do esquema 7, bem como os intermediários 2 e 6 do esquema 8), opcionalmente munidos de um grupo protector, nos fenóis análogos 2 contendo diversos substituintes R6 transformando primeiro o composto bromado no derivado de aril-litio correspondente (por exemplo utilizando um reagente de alquil-litio num solvente tal como o tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura de cerca de -78°C) e depois tratando este último com um de uma série de electrófilos utilizando métodos que são bem conhecidos na técnica (passo a) . Para a síntese dos fenóis (R6=OH), fazem-se reagir os compostos de aril-litio com borato de 60 trimetilo a temperaturas de entre -78°C e a temperatura de refluxo do tetrahidrofurano, seguindo-se uma oxidação, por exemplo com N-óxido de N-metilmorfolina, ou com H202/Na0H, preferivelmente à temperatura de refluxo do tetrahidrofurano [compare-se com Synlett 1995(09), 931— 932] . Estes fenóis 2 em que R6 seja OH podem então ser transformados nos correspondentes compostos éter por métodos bem conhecidos. à semelhança da sequência reaccional descrita no esquema 4podem por último transformar-se os compostos fenólicos 2 nos aldeídos fenólicos intermediários 3 (passo b).
Podem ainda transformar-se os fenóis 1, contendo opcionalmente um grupo protector, nos fenóis 2 contendo substituintes adicionais R5, por métodos que são bem conhecidos, de substituição electrófila aromática. Em muitos casos, formar-se-á uma mistura de produtos substituídos em orto e para, e dissubstituídos em orto e para, em razões que dependerão das condições reaccionais 61 específicas que se utilizarem. Nesses casos, podem optimizar-se as condições reaccionais para se conseguir o rendimento mais elevado possível no produto substituído em orto; opcionalmente também se podem separar as misturas de produtos nos seus isómeros puro por métodos conhecidos, tais como a cromatografia sobre silicagel (passo a) . Podem obter-se os compostos 4-Formilo, 3, a partir dos fenóis 1, contendo opcionalmente um grupo protector, por transformações tais como as descritas no esquema 4 (passo b). Podem então utilizar-se os compostos com 4-formilo 3, a título de matérias-primas, aplicando métodos que são bem conhecidos de substituição electrófila aromática, para se obterem os compostos 4 contendo um substituinte adicional R5 (passo c). Em alternativa, podem obter-se os compostos 4 a partir dos fenóis 2 por transformações tais como as descritas no esquema 4 (passo d). 62
6 5
As tioamidas 1 são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por tratamento da carboxamida correspondente com penta-sulfureto difosfórico, ou com reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-di-sulfureto] num solvente tal como o tolueno a temperaturas preferivelmente de entre 60 °C e a temperatura de refluxo do solvente. Por condensação das tioamidas 1 com um bis-electrófilo adequado, por exemplo 4-bromo-3-oxo-alcanoatos de metilo ou 4-cloro-3-oxo-alcanoatos de metilo 2, preferivelmente num solvente tal como 0 tolueno, a temperaturas elevadas (por exemplo à temperatura de refluxo), obtêm-se os tiazoles 3 contendo uma função éster acético na posição 4 (passo a) [compare-se o Pedido 63
Internacional de PCT (1997), WO 97/31.907 Al] . Os 4-bromo-3-oxo-alcanoatos 2 são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica [compare-se o Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202 Al] . Podem então reduzir-se os tiazoles 3, por exemplo com hidreto de alumínio e lítio, em solventes tais como o éter ou o tetrahidrofurano, aos tiazoles 5 em que R9= R10 = H (passo c) . Em alternativa, podem introduzir-se grupos alquilo R9 e/ou R10 nos compostos éster 3 por tratamento com uma base tal como o terc-butóxido de potássio ou o hidreto de sódio, em solventes tais como o tetrahidrofurano ou o 1,2-dimetoxietano, seguindo-se a adição de um ou a adição sequencial de dois halogenetos de alquilo diferentes, uma reacção preferivelmente levada a cabo a entre 0°C e 80°C (passo b) . Podem reduzir-se os compostos éster monoalquilados ou dialquilados 4 aos compostos 5, por exemplo com hidreto de alumínio e lítio em éter ou em tetrahidrofurano (passo c). Em alternativa, podem transformar-se os compostos éster 4 nos compostos 5 por i) saponificação ao ácido correspondente; ii) tratamento com R9Li opcionalmente na presença de um sal de Cu(I) em éter ou em tetrahidrofurano, para se obterem as alquilcetonas -COR9; iii) reacção subsequente com R10Li ou com hidreto de alumínio e lítio em éter ou em tetrahidrofurano (passo c). Opcionalmente, pode então alongar-se a cadeia lateral pelos métodos habituais, tais como a transformação da função álcool numa de grupo de saída, por exemplo um mesilato, tratando-se em seguida com cianeto, saponificaando-se e reduzindo-se, para se obterem os tiazoles 6 com uma função 64 hidroxipropilo opcionalmente substituída, na sua posição 4 (passo d). Em alternativa, podem fazer-se reagir os intermediários ciano desta elongação com reagentes de Grignard alquílicos R9MgX em solventes tais como o éter ou o tetrahidrofurano a entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, para se formarem as correspondentes R9CO-alquilcetonas que, por tratamento com um reagente de alquil-lítio R10Li ou com hidreto de alumínio e lítio, em solventes tais como o éter ou o tetrahidrofurano, dão os álcoois 6 (passo d). Os compostos álcool 5 ou 6 que contêm um ou mais centros quirais podem ser opcionalmente separados nos antípodas opticamente puros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia numa coluna quiral de HPLC ou por derivatização com um ácido opticamente puro para se formarem ésteres, que se podem separar por cromatografia de HPLC convencional e depois serem transformados de volta no álcool de partida. Os compostos álcool 5 ou 6 correspondem a, ou podem ser transformados em compostos com a fórmula geral 8 (esquema 1), 7 (esquema 2) ou 1 (esquema 3), por exemplo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de uma base tal como a trietilamina, preferivelmente a uma temperatura de entre -20°C e a temperatura ambiente ou por exemplo por reacção com tetracloreto de carbono ou com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em solventes tais como o tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes. 65
Podem fazer-se reagir as tioamidas 1 com os 2-halo-acetoacetatos 2 em solventes tais como o etanol, preferivelmente à temperatura de refluxo, para se obterem os ésteres tiazole-carboxilicos 3 (passo a) . Os 2-halo-acetoacetatos 2 são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica [compare-se o Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] . Por redução destes ésteres 3, preferivelmente utilizando hidreto de alumínio e lítio num solvente tal como éter ou tetrahidrofurano, preferivelmente a entre 0°C e a temperatura ambiente, obtêm-se os álcoois primários 4 (passo b), que se podem utilizar tal e qual ou se podem transformar nos halogenetos 5, por exemplo por tratamento 66 com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de 2,6-lutidina, preferivelmente a entre -20°C e a temperatura de refluxo do diclorometano [compare-se a Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/28.433], por tratamento com cloreto de tionilo num solvente tal como o diclorometano ou o clorofórmio, preferivelmente a temperaturas de entre -20°C e +50°C, ou por tratamento com tetrabromometano, trifenilfosfina em solventes tais como o tetrahidrofurano a temperaturas de entre 0°C e a temperatura de refluxo do tetrahidrofurano (passo c). Podem também transformar-se os ésteres 3 nos álcoois terciários 6, com R9 = R10, por reacção com reagentes organometálicos alquilicos, utilizando preferivelmente compostos de Grignard alquilicos num solvente tal como o tetrahidrofurano ou em éter, preferivelmente a entre -15°C e a temperatura de refluxo do solvente [compare-se o Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] (passo d). Podem preparar-se os álcoois 6 com R9 diferente de R10, por um processo sequencial: i) saponificação ao ácido; ii) tratamento com R9Li, opcionalmente na presença de um sal de Cu(I), em éter ou em tetrahidrofurano, para se obterem as alquilcetonas -COR9; iii) reacção subsequente com R10Li ou com hidreto de alumínio e lítio em éter ou em tetrahidrofurano (passo d). Podem oxidar-se os álcoois primários 4 aos aldeídos 7 por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por tratamento com clorocromato de piridínio em diclorometano, preferivelmente a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do diclorometano, ou por tratamento com dióxidos de manganês 67 em solventes tais como o diclorometano, preferivelmente à temperatura ambiente (passo e) . Podem transformar-se estes aldeídos 7 nos correspondentes álcoois secundários 8 por reacção com compostos organometálicos alquílicos, preferivelmente nas condições citadas para a transformação dos ésteres 3 nos álcoois terciários 6 (passo f).
Por reacção das R tioamidas 1 com as 2-halo-l,3-dicetonas 9 em solventes tais como o etanol, preferivelmente à temperatura de refluxo, obtêm-se as tiazole-cetonas 10 (passo g) . Em alternativa, podem obter-se as cetonas 10 a partir dos álcoois secundários 8 por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por tratamento com reagentes de Cr (VI) tais como o reagente de Jones (Jones et al., J. Chem. Soc. 1953, 2548) (passo i) . Estas cetonas 10 podem ser reduzidas aos álcoois secundários correspondentes 8 por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por tratamento com borohidreto de sódio num álcool, preferivelmente a temperaturas entre -15°C e 40 °C (passo h) . Também se pode levar a cabo esta reacção de um modo estereosselectivo, levando aos álcoois (R) ou (S), 8, por exemplo por tratamento com complexo de borano com sulfureto de dimetilo e com (S)- ou (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina a título de catalisador quiral, em tetrahidrofurano, preferivelmente a temperaturas entre -78°C e a temperatura ambiente, de acordo com Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). Caso os compostos alcoólicos 4, 6, ou 8 contenham um ou mais centros quirais, e não sejam opticamente puros, 68 eles podem opcionalmente ser separados nos antípodas opticamente puros por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia numa coluna quiral de HPLC, ou por derivatização com um ácido opticamente puro para se formarem ésteres, que se podem separar por cromatografia quiral de HPLC e depois serem transformados de volta no álcool original.
Os compostos alcoólicos 4, 6, e 8, bem como o composto halogenado 5, correspondem a ou podem ser transformados em, compostos com a fórmula geral 8 (esquema 1) , 7 (esquema 2) ou 1 (esquema 3), por exemplo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de uma base tal como a trietilamina, preferivelmente a uma temperatura de entre -20°C e a temperatura ambiente, ou por exemplo por reacção com tetracloreto de carbono ou com tetrabrometo de carbono e com trifenilfosfina em solventes tais como o tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes. 69
Podem condensar-se as tioamidas 1 com a 1,3-dicloroacetona em solventes tais como a acetona ou o acetonitrilo, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, seguindo-se um tratamento com um ácido forte, por exemplo com ácido sulfúrico concentrado, preferivelmente à temperatura ambiente, levando aos compostos de clorometilo 3 (passo a). Em alternativa, condensam-se as tioamidas 1 com as alfa-bromocetonas ou com alfa-clorocetonas 4 num solvente tal como o etanol, preferivelmente à temperatura de refluxo, 70 para se obterem os aril-tiazoles 5 contendo uma função metilo na posição 4 (passo b) [compare-se o Pedido de Patente Europeia (1987), EP 207.453 A2] . Por tratamento destes aril-tiazoles 5 com N-clorossuccinimida em solventes tais como o acetonitrilo, preferivelmente à temperatura de refluxo, obtêm-se os compostos clorometilados 6 (passo c) [compare-se o Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/19.805 Al] . Podem transformar-se os compostos clorometilados 3 e 6 nos compostos hidroximetilados 7, por exemplo por formação dos acetatos primários (por exemplo com ácido acético na presença de iodeto de sódio, carbonato de potássio a temperatura elevada) com uma subsequente saponificação (por exemplo com hidróxido de litio em etanol/água à temperatura ambiente) (passo d) . Podem oxidar-se num passo os compostos de hidroximetilo 7 aos ácidos correspondentes 8, por exemplo utilizando-se agentes oxidantes tais como o ácido crómico, o permanganato ou o ácido nítrico; em alternativa, pode utilizar-se um processo em dois passos: i) oxidação dos compostos hidroximetilados 7 aos aldeídos correspondentes utilizando por exemplo condições de Swern (cloreto de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina em diclorometano, entre -78°C e a temperatura ambiente); ii) oxidação subsequente aos compostos ácidos 8 utilizando por exemplo clorito de sódio num álcool tal como o terc-butanol, e água, na presença de Naí^PCh e de 2-metil-2-buteno, preferivelmente à temperatura ambiente (passo e). Podem também transformar-se ainda os compostos ácidos 8 ou os ésteres correspondentes, tal como se descreveu para os ésteres 3 ou os ácidos 71 correspondentes no esquema 12, para se obterem os compostos álcool substituídos 9.
Os compostos alcoólicos 7 e 9 e os compostos halogenados 3 e 6 correspondem a, ou podem ser transformados em, compostos com a fórmula geral 8 (esquema 1) , 7 (esquema 2) ou 1 (esquema 3), por exemplo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina, preferivelmente a uma temperatura de entre -20°C e a temperatura ambiente, ou por exemplo por reacção com tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, em solventes tais como o tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes.
Esquema 14
fT^y
(CRV\ OH a xA^(CR9R10)—Cl/Brb xr4^(CR9R10)^N
R^Y
R1/^Y R2
(CRSR10)^OH X.(CR9R10)^ d
iv 0H —- V R1/S riAy 4
Podem transformar-se os compostos aril-tiazole-alcanóis 1 com uma cadeia com o comprimento de n átomos de carbono, nos seus análogos com uma cadeia com o comprimento de n+1 átomos de carbono, por métodos bem conhecidos na 72 técnica, por exemplo por transformação da função álcool primário num grupo de saida adequado, por exemplo um halogeneto (passo a), por reacção com o ião cianeto (passo b) , saponificação (passo c), seguida pela redução do ácido que se formou (compostos 4) aos álcoois primários 5, por exemplo através da utilização de diborano em tetrahidrofurano (passo d) . Para se introduzirem os substituintes R9 e/ou R10 diferentes de hidrogénio, podem fazer-se reagir os intermediários ciano 3 deste processo de elongação, com reagentes de Grignard alquilicos R9MgX, em solventes tais como éter ou tetrahidrofurano, a entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes, para se formarem as R9CO-alquil-cetonas correspondentes, que após tratamento com um reagente alquil-litico R10Li ou com hidreto de alumínio e lítio em solventes tais como o éter ou o tetrahidrofurano, permitem obter-se os álcoois 5. Também se podem reduzir as R9CO-alquilcetonas, por exemplo por tratamento com borohidreto de sódio num álcool, preferivelmente a temperaturas entre -15°C e 40°C. Também se pode levar a cabo esta reacção de uma forma estereosselectiva, levando aos álcoois (R) ou (S) 5, por exemplo por tratamento com o complexo de borano-sulfureto de dimetilo e com (S) ou (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidina a título de catalisador quiral, em tetrahidrofurano, preferivelmente a temperaturas entre -78°C e a temperatura ambiente, de acordo com Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). Em alternativa, podem separar-se opcionalmente os compostos alcoólicos 5 contendo um ou mais centros quirais, 73 nos seus antípodas opticamente puros, por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia sobre uma coluna quiral de HPLC ou por derivatização com um ácido opticamente puro para se formarem ésteres, os quais se podem separar por cromatografia HPLC convencional, e pode então transformar cada enantiómero de volta no álcool que o originou. Os compostos alcoólicos 5 correspondem a, ou podem ser transformados em, compostos com a fórmula geral 8 (esquema 1), 7 (esquema 2) ou 1 (esquema 3), por exemplo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina, preferivelmente a uma temperatura de entre -20°C e a temperatura ambiente, ou por exemplo por reacção com tetracloreto de carbono ou com tetrabrometo de carbono e com trifenilfosfina, em solventes tais como o tetrahidrofurano, preferivelmente a uma temperatura de entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes.
Levaram-se a cabo os testes seguintes para se determinarem as actividades dos compostos com a fórmula (I) ·
Pode encontrar-se a informação de base acerca dos ensaios que se levaram a cabo em: Nichols JS, et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119. 74
Obtiveram-se clones de comprimento total do cADN de PPARa humano e de PPARy de murganho por RT-PCR a partir, respectivamente, dos cARN de tecido adiposo humano e de figado de murganho, clonados em plasmideos vectores, e verificaram-se por sequenciação do ADN. Construiram-se vectores de expressão bacterianos e humanos para se produzirem ADN das proteínas do domínio de ligação da glutationa-s-transferase (GST) e de Gal4, fundidos aos domínios de ligação de ligandos (LBD) de PPARy (aa 174 a 476) e de PPARa (aa 167 a 469) . Para conseguir este objectivo, amplificaram-se as porções das sequências clonadas codificando para os LBD a partir dos clones de comprimento inteiro por PCR, e depois subclonaram-se nos vectores plasmídicos. Verificaram-se os clones finais por análise da sequência do ADN.
Levaram-se a cabo a indução, a expressão, e a purificação das proteínas de fusão GST-LBD em células de E. coli da estirpe BL21(pLysS), pelos métodos habituais (Refa: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel, et al.) .
Ensaios de Ligação de Radioligandos
Ensaiou-se a ligação ao receptor PPARa em TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KC1 50 mM, EDTA 2 mM, com 0,1 mg/mL de BSA isento de ácidos gordos e 10 mM em DTT) . Para cada reacção em 96 poços ligou-se o equivalente a 140 ng de proteína de fusão GST-PPARa-LBD a 10 pg de pérolas SPA 75 (Pharmacia Amersham) num volume final de 50 μ]Ι, por agitação. Incubou-se a suspensão resultante durante 1 h à TA e centrifugou-se durante 2 minutos a 1.300 g. Removeu-se o sobrenadante contendo a proteina não ligada e resolveu-se a pastilha semi-seca contendo pérolas revestidas com o receptor em 50 μ]Ι de TKE. Para a ligação de radioligandos, por exemplo 10.000 dpm de ácido 2 (S)- (2-benzoíl-fenilamino)—3—{4 —[1,l-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico ou de ácido 2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico em 50 μ]Ι, incubou-se a mistura reaccional à TA durante lhe levou-se a cabo uma contagem da cintilação de proximidade. Todos os ensaios de ligação foram levados a cabo em placas de 96 poços, e a quantidade de ligando ligado foi medida num TopCount da Packard utilizando OptiPlates (Packard). Determinou-se a ligação não especifica na presença de composto não marcado IO"4 M. Construíram-se em triplicado as curvas de dose-resposta, para uma gama de concentrações de IO"10 M a 1CT4 M.
Ensaiou-se a ligação ao receptor PPARy em TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8, KC1 50 mM, EDTA 2 mM, com 0,1 mg/mL de BSA isento de ácidos gordos e 10 mM em DTT) . Para cada reacção em 96 poços ligou-se o equivalente a 140 ng de proteína de fusão GST-PPARy-LBD a 10 μς de pérolas SPA (Pharmacia Amersham) num volume final de 50 μί, por agitação. Incubou-se a suspensão resultante durante 1 h à TA e centrifugou-se durante 2 minutos a 1.300 g. Removeu-se 76 o sobrenadante contendo a proteína não ligada e resolveu-se a pastilha semi-seca contendo pérolas revestidas com o receptor em 50 μΕ de TKE. Para a ligação de radioligandos, por exemplo 10.000 dpm de ácido 2 (S)- (2-benzoíl-fenilamino)—3—{4—[1,l-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico em 50 μΐ^ incubou-se a mistura reaccional à TA durante lhe levou-se a cabo uma contagem da cintilação de proximidade. Todos os ensaios de ligação foram levados a cabo em placas de 96 poços, e a quantidade de ligando ligado foi medida num TopCount da Packard utilizando OptiPlates (Packard). Determinou-se a ligação não específica na presença de composto não marcado IO"4 M. Construíram-se em triplicado as curvas de dose-resposta, para uma gama de concentrações de IO”10 M a 10’4 M.
Ensaios de Gene Repórter Transcricional de Luciferase
Cultivaram-se células de rim de hamster bebé (BHK21 ATCC CCL10) em meio DMEM contendo 10 % de FBS a 37°C sob uma atmosfera de 95 % de O2 e 5 % de CO2. Semearam-se as células em placas de 6 poços, a uma densidade de 105 células/poço, e depois transfectaram-se de uma só vez com quer o plasmídeo de expressão pFA-PPARY-LBD, quer o pFA-PPARa-LBD, e com um plasmídeo repórter e um plasmídeo de expressão codificando para a forma segregável da fosfatase alcalina (SEAP), a título de controlo de normalização. Levou-se a cabo a transfecção com o reagente Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) seguindo o protocolo 77 sugerido. Seis horas depois da transfecção, recolheram-se as células por tripsinização e semearam-se e placas de 96 poços a uma densidade de 104 células/poço. Passadas 24 horas para permitir a ligação das células, removeu-se o meio e substituiu-se por 100 μΕ de meio isento de vermelho de fenol contendo as substâncias em teste ou ligandos de controlo (concentração final em DMSO: 0,1 %). Depois da incubação das células durante 24 horas com as substâncias, recuperaram-se 50 μ]7 do sobrenadante, e analisou-se a actividade de SEAP (Roche Molecular Biochemicals) . Descartou-se o resto do sobrenadante, adicionaram-se 50 μΐ. de PBS por poço, e em seguida um volume de Reagente de Luz Constante de Luciferase (Roche Molecular Biochemicals), para lisar as células e iniciar a reacção da luciferase. Mediu-se a luminescência tanto para SEAP como para luciferase num TopCount da Packard. Normalizou-se a actividade da luciferase à do controlo de SEAP e exprimiu-se a activação transcricional na presença de uma substância em teste como o número de vezes para as células activadas, em relação às células incubadas na ausência da substância. Calcularam-se os valores de EC50 utilizando o programa XLfit (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido).
Os ácidos livres dos compostos da invenção presente (R8 é hidrogénio) exibem valores de IC5o de 0,1 nM a 50 μΜ, preferivelmente entre 1 nM e 10 μΜ para o PPARa e o PPARy. Os compostos exibem também valores de EC50 de entre 0,1 nM e 50 μΜ, preferivelmente entre 1 nM e 10 μΜ, para o PPAR α e para o PPARy. Os compostos nos quais R8 não 78 é hidrogénio são transformados in vivo em compostos nos quais R8 é hidrogénio. A tabela que se segue mostra os valores medidos para alguns compostos seleccionados da invenção presente e para um composto já conhecido na técnica (por exemplo: Rosiglitazone, Drugs 1999, 57(6), 921-930). PPARa, IC50 i 133 nmol/L i 109 nmol/L ; 89 nmol/1 24 nmol/L ! 370 nmol/L i 50 nmol/1 i 37 nmol/L ; 95 nmol/L : 114 nmol/L i 15 nmol/L i inactiva
PPARy, IC50 96 nmol/L 457 nmol/L 179 nmol/L 738 nmol/L 535 nmol/L 52 nmol/L 42 nmol/L 84 nmol/L 925 nmol/L 20 nmol/L 1090 nmol/L
Exemplo 5 Exemplo 14 Exemplo 19 Exemplo 20 Exemplo 25 Exemplo 43 Exemplo 60 Exemplo 64 Exemplo 95 Exemplo 102 Rosiglitazona
| ΡΡΛΡ.α, ECso | 400 nmol/L I 77 nmol/L 71 nmol/L | 27 nmol/L
| 116 nmol/L I 2115 nmol/L | 748 nmol/L I 513 nmol/L | 54 nmol/L S 215 nmol/L inactiva PPARy, EC50 * 389 nmol/L | 608 nmol/L | 60 nmol/L | 209 nmol/L | 508 nmol/L | 543 nmol/L I 411 nmol/L 1 281 nmol/L I 1580 nmol/L f 42 nmol/L 405 nmol/L |
Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados a titulo de medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, 79 cápsulas de gelatina duras ou moles, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções para injecção ou para infusão, ou por via tópica, por exemplo sob a forma de unguentos, cremes ou óleos. A produção das preparações farmacêuticas pode ser levada a cabo de um modo que será familiar para qualquer pessoa com conhecimentos da técnica, levando-se os compostos descritos com a fórmula (I) e os seus derivados aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a integrarem uma forma de administração galénica em conjunto com materiais veiculantes sólidos ou líquidos adequados, não tóxicos, inertes, compatíveis do ponto de vista terapêutico, e, caso tal se pretenda, com os adjuvantes farmacêuticos que se pretenda.
Os materiais veiculantes adequados não são apenas materiais veiculantes inorgânicos, mas também materiais veiculantes orgânicos. Assim, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, podem ser utilizados como agentes veiculantes para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. Os materiais veiculantes adequados para as cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras e os polióis semi-sólidos e líquidos consoante a natureza do ingrediente activo, não são, no 80 entanto, necessários quaisquer veículos para o caso de cápsulas de gelatina moles). São materiais veiculantes adequados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e outros semelhantes. São materiais veiculantes adequados para soluções para injecção, por exemplo, a água, os álcoois, os polióis, o glicerol e os óleos vegetais. São materiais veiculantes adequados para supositórios, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras e os polióis semi-líquidos ou líquidos. São materiais veiculantes adequados para preparações tópicas os acilgliceróis, os acilgliceróis semi-sintéticos e sintéticos, os óleos hidrogenados, as ceras líquidas, as parafina líquidas, os álcoois gordos líquidos, os esteróis, os polietilenoglicóis e os derivados de celulose. A título de adjuvantes farmacêuticos podem considerar-se os agentes habituais, estabilizantes, conservantes, agentes molhantes e emulsionantes, agentes de melhoramento de consistência, agentes de melhoria do sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes capazes de mascarar sabores bem como antioxidantes A dosagem dos compostos com a fórmula (I) pode variar dentro de limites amplos, consoante a doença que se pretenda controlar, a idade e o estado do paciente individual, e o modo de administração, e será, evidentemente, adaptada às necessidades individuais em cada 81 caso específico. Para pacientes adultos, uma dosagem diárias de entre cerca de 1 mg e cerca de 1.000 mg, em particular de entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, deve ser considerada. Consoante a dosagem, pode ser conveniente administrar-se a dosagem diária em diversas unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm de forma convenientemente cerca de 0,1-500 mg, preferivelmente 0,5-100 mg, de um composto com a fórmula (I).
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção presente em mais pormenor. Eles não se destinam, no entanto, a constituir qualquer tipo de limitação do seu âmbito.
Exemplos Abreviaturas:
AcOEt = acetato de etilo, nBu2BOTf = triflato de dibutilboro, n-BuLi = n-butil-lítio, DBAD = azodicarboxilato de di-terc-butilo, DBU = 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropilo, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, eq. = equivalentes, HPLC = cromatografia líquida de elevado desempenho, LDA = di-isopropilamideto de lítio, POCI3 = 82 oxicloreto de fósforo, THF = tetrahidrofurano, TMAD = N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida.
Exemplo 1 a] Éster etílico do ácido (3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
Dissolvem-se 0,537 g (2,000 mmol) de 4-benziloxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído [Ger. Offen. (1998) DE 19.711.617 Al], sob uma atmosfera de árgon, em 15 mL de 2-propanol. Depois de se arrefecer até -20°C, adicionaram-se-lhe 0,944 g (2,20 mmol) de cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)], e 0,415 g (3,00 mmol) de carbonato de potássio seco. Agitou-se a suspensão resultante num banho de gelo e deixou-se atingir a temperatura ambiente, agitando-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma segunda adição das mesmas quantidades do reagente de Wittig e de carbonato de potássio foi levada a cabo a -20°C, tal como se descreveu acima. Depois de uma filtração e da evaporação do solvente, purificou-se o residuo por cromatografia rápida (silicagel, hexano/AcOEt de 98:2 a 9:1), obtendo-se 0,586 g (77 % do teórico) de éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico, sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 382,2 (M)+, 291,2, 189,1. 83 b] Éster metílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
Dissolveram-se 0,383 g (1,00 mmol) de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7-il)- 2 (Z,E)-etoxi-acrílico, sob uma atmosfera de árgon, em 20 mL de THF/MeOH (a 1:1). Adicionaram-se-lhe 0,248 g (10,2 mmol) de magnésio e aqueceu-se a mistura reaccional até 50°C. Passados 30 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois de se adicionarem 5 mL de HCl (a 25 % em água) a 25°C, agitou-se fortemente a mistura reaccional durante uma hora, e depois extraiu-se com AcOEt (por três vezes); lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação do óleo amarelo por cromatografia rápida (silicagel, hexano/AcOEt de 9:1 a 4:1) proporcionou 0,366 g (99 % do teórico) de éster metílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo amarelado. MS: 370,1 (M)+, 311,2, 253,1. c] Éster metílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
Dissolveram-se 4,68 g (12,6 mmol) de éster metílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzo[b]tiofen-7- 84 il)-2-etoxi-propiónico, sob uma atmosfera de árgon, em 150 mL de diclorometano à temperatura ambiente. Adicionaram-se-lhe gota a gota 23,9 mL de sulfato de dimetilo e 16,03 mL de dietileterato de trifluoreto de boro. Passadas 5 horas de agitação à temperatura ambiente, terminou-se a reacção vertendo a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo moido/água, e depois extraiu-se três vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 4,92 g de um óleo amarelo. Uma purificação por cromatografia rápida (silicagel, hexano, CH2CI2 e MeOH) proporcionou 3,51 g (99 % do teórico) de éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)- propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 279,1 (M-H)~. d] Éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Dissolveram-se 0,282 g (1,28 mmol) de 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] em 12 mL de THF e trataram-se sucessivamente a 0°C com 0,30 g (1,07 mmol) de éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-
benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico, 0,397 g (1,50 mmol) de trifenilfosfina, e 0,32 g (1,39 mmol) de DIAD (azodicarboxilato de di-isopropilo). Removeu-se então o 85 banho de arrefecimento e continuou a agitar-se durante mais 6 horas. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional à secura em vazio. Uma cromatografia rápida (S1O2, hexano/AcOEt), seguida por uma evaporação, proporcionou 0,474 g (92 % do teórico) do éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 482,4 (M+H)+. e] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Dissolveram-se 0,465 g (0,97 mmol) de estere metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónicoem 10 mL de dioxano; adicionaram-se então lentamente 1,65 mL de uma solução 1 N de LiOH em água (1,65 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 5 horas à temperatura ambiente e depois verteu-se sobre gelo, neutralizou-se até pH 4 com HC1 (1 N) e extraiu-se 2 vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Uma cromatografia rápida (S1O2, MeCl2/MeOH), seguida por uma evaporação, proporcionou 0,200 g (39 % do teórico) do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. 86 MS: 466,2 (M-H)~.
Exemplo 2 aj_4-Benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-l- carbaldeído
Dissolveu-se 1,00 g (4,20 mmol) de 5-benziloxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno [J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] e 0,765 mL (8,39 mmol) de éter metildiclorometílico, em 25 mL de diclorometano. Arrefeceu-se esta solução até 0°C, e adicionaram-se-lhe lentamente 2,35 mL (20,98 mmol) de tetracloreto de titânio. Agitou-se a solução escura obtida a 0°C durante 30 minutos, e depois adicionou-se-lhe 2,0 mL de HC1 (a 25 % em água), lentamente e a uma temperatura < 5°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C, separaram-se as 2 fases e extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04 e evaporou-se para se obterem 1,4 0 g de um óleo ligeiramente avermelhado. Uma cromatografia rápida (silicagel, ciclohexano/acetato de etilo = 95:5, e depois ciclohexano/acetato de etilo = 9:1) proporcionou finalmente 0,73 g (65 % do teórico) do 4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-l-carbaldeído sob a forma de um sólido amarelo. MS: 266,2 (M+) , 91,2. 87 b] Éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2(Z, E)-etoxi-acrílico e éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
Por analogia com o processo descrito na a) do exemplo 1, fez-se reagir 4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-l-carbaldeído com o cloreto de (1,2— dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] para se obter o éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2(Z, E)-etoxi-acrílico sob a forma de um sólido incolor, em conjunto com uma quantidade pequena de éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)- 2 (Z,E)-etoxi-acrílico sob a forma de um sólido incolor (a utilização do metanol durante o processo de isolamento provocou a transesterificação observada). MS (éster metílico): 367,3 (M+H)+. MS (éster etílico): 381,4 (M+H)+. c] Éster metílico do ácido [rac]-2-eEtoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 2,5 g de Pd/C (a 10 %), a 12,5 g (34,1 mmol) de éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il) - 2(Z,E)-etoxi-acrílico dissolvidos em 180 mL de metanol. 88
Substituiu-se então a atmosfera Substituiu-se então a atmosfera por uma de H2, e agitou-se rapidamente a suspensão à temperatura ambiente durante 2 horas. Por filtração através de dicalite e evaporação dos solventes obtêm-se 9,25 g de um óleo castanho. Uma cromatografia rápida (silicagel, hexano/acetato de etilo = 9:1) proporcionou finalmente 7,40 g (78 % do teórico) do éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo. MS: 277,2 (M-H)". d] Éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico com 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido
Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DIAD (azodicarboxilato de di-isopropilo) para se obter o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 480,5 (M+H)+. 89 e] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e] , saponificou-se o éster metílico do ácido [rac]-2-etoxi-3—{4—[2— (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-metoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico sob a forma de um sólido amorfo incolor. MS: 464,2 (M-H)".
Exemplo 3 a] Éster metílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 2 a], fizeram-se reagir o 7-benziloxi-benzo[b]tiofeno (preparado a partir de benzo[b]tiofen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7] e de cloreto de benzilo, por tratamento com carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente), com éter metildiclorometílico em diclorometano a 0o, para se obter o 7-benziloxi-benzo[b]tiofeno-4-carbaldeído. Por tratamento do 7-benziloxibenzo[b]tiofeno-4-carbaldeído com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio e carbonato de 90 potássio em 2-propanol, por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], obteve-se o éster etilico do ácido 3-(7-benziloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico. Por redução do éster etilico do ácido 3—(7 — benziloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilico com magnésio em THF/MeOH (a 1:1) a 50°C, por analogia com o processo descrito no exemplo 1 b], obteve-se o éster metilico do ácido [rac]-3-(7-benziloxibenzo[b]tiofen-4-il)-2-etoxi-propiónico; por remoção subsequente da função protectora benzilo com sulfureto de dimetilo e com dietileterato de trifluoreto de boro em diclorometano à temperatura ambiente, por analogia com o processo descrito no exemplo 1 c], obteve-se o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo claro. MS: 279,0 (M-H)". b] Éster metilico do ácido [rac]-2-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxibenzo [b] tiofen-4-il)-propiónico com 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e DIAD (azodicarboxilato di-isopropilo), para se obter o éster metilico do ácido [rac]- 91 2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 482,4 (M+H)+. c] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], saponificou-se o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3—{7—[2—(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico sob a forma de um sólido amorfo incolor. MS: 466,2 (M-H)“.
Exemplo 4 a] 2-(4-terc-Butil-fenil)-4-clorometil-tiazole
Agitou-se uma mistura de 6,0 g de 4-terc-butil-tiobenzamida (31 mmol) com 5,24 g de 1,3-dicloroacetona (41,3 mmol), dissolvida em 20 mL de acetona, à temperatura ambiente durante 5 horas e ao refluxo durante 2 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, recolheu-se o composto sólido formado, e secou-se. Em 92 seguida, dissolveu-se este composto em 20 mL de ácido sulfúrico concentrado e agitou-se a mistura homogénea durante 15 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moído e extraiu-se o 2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazole com duas porções de 50 mL de éter metil-terc-butílico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se, restando 6,65 g (60,5 % do teórico) de um óleo incolor e viscoso que solidificou quando em repouso. MS: 266,3 (M+H)+. b] Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-metil-fenil)-2 (Z,E)-etoxi-acrílico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], fez-se reagir o 4-benziloxi-3-metilbenzaldeído [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/40.172 Al] com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para se obter o éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 340,2 (M+) . c] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-meth-3-fenil)-propiónico 93
Sob uma atmosfera de árgon adicionaram-se 0,7 g de Pd/C a uma solução de 7,3 g do éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-3-metilfenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico (21,4 mmol) em 10 mL de tetrahidrofurano. Substituiu-se então a atmosfera por H2, e agitou-se rapidamente a suspensão à temperatura ambiente durante quatro horas. Por filtração sobre dicalite e evaporação do solvente obtiveram-se 4,3 g (79,4 % do teórico) do éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 252,2 (M+) , 206,2 (M+-EtOH) . d] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc- butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Agitou-se uma mistura de 150 mg do éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (0,59 mmol), 190 mg de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazole (0,71 mmol) e 325 mg de carbonato de césio (1 mmol) em 5 mL de acetonitrilo a 60°C durante 1 h. Evaporou-se então o solvente e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel utilizando uma mistura a 98:2 (em volume) de diclorometano e éter dietílico a título de eluente. Deste modo, obtiveram-se 150 mg (52 % do teórico) do éster etílico do ácido [rac]—3—{4—[2-(4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. 94 MS: 482,4 (M+H)+. ej_Ácido_[rac]-3-{4-[2 - (4-terc-butil-fenil) - tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Dissolveram-se 140 mg do éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico (0,29 mmol) em 5 mL de metanol; adicionou-se-lhe 1 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de litio, e agitou-se a mistura reaccional a 55°C durante 1 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 1 mL de uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico e 0,5 mL de uma solução saturada de hidrogenossulfato de potássio. Extraiu-se então a mistura reaccional com duas porções de 10 mL de diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se, obtendo-se 130 mg (98,6 % do teórico) do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónicosob a forma de um sólido incolor. MS: 452, 3 (M-H)\
Exemplo 5 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-feniljpropiónico 95
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi- 3- (4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c]) com o 4- clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona, por analogia com o processo descrito no exemplo 4a]) em acetonitrilo na presença de carbonato de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2- (4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metilfenil}-propiónico sob a forma de uma goma incolor. MS: 438,2 (M-H)~.
Exemplo 6 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- {3-metil-4- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c]) com o 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-trifluorometiltiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona, por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]) , em acetonitrilo e na presença de carbonato 96 de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de uma goma incolor. MS: 464,1 (M-H)'.
Exemplo 7 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir o 4-benziloxi-3-fluoro-benzaldeído [preparado a partir de 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldeído e de brometo de benzilo e carbonato de césio em acetonitrilo], com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], para se obter o éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico. Por hidrogenação do éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico tal como se descreveu no exemplo 4 c], obteve-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 255,0 (M-H)'. 97 b] Ácido_[rac] -3-{4 - [2- (4-terc-butil-fenil) - tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 2-(4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-tiazol e (exemplo 4a]) em acetonitrilo na presença de carbonato de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]—3—{4—[2- (4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 456,3 (M-H)".
Exemplo 8 Ácido_[rac] -2-etoxi-3-{ 3-fluoro-4- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com o 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-trifluorometiltiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no 98 exemplo 4 a]), em acetonitrilo na presença de carbonato de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-triffuorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 468,1 (M-H)~.
Exemplo 9 Ácido_[rac] -2-etoxi-3-{ 3-fluoro-4- [2- (4- isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona ,por analogia com o processo descrito no exemplo 4a]) em acetonitrilo, na presença de carbonato de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2- (4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac] -2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol- 99 4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 442,2 (M-H)~.
Exemplo 10 a] Éster metilico do ácido 3-(4-Benziloxi-2-metilmenyl)-2(Z,E)-etoxi-acrilico
Agitou-se uma suspensão de cloreto de (1,2— dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] (35,5 g, 82,9 mmol) e DBU (13,6 mL, 91,2 mmol) em THF (60 mL) durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe 4-benziloxi-2-metilbenzaldeído (12,5 g, 55,2 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 16 h. Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em AcOEt e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, hexano/AcOEt) para se obterem 14,5 g (42,6 mmol, 77 %) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo. MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1. b] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-proniónico 100
Hidrogenou-se uma solução de éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-2-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico (1 g, 2,9 mmol) em etanol (50 mL) na presença de paládio a 10 % sobre carvão (250 mg) à temperatura ambiente durante 2 h. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obterem 600 mg (2,4 mmol, 81 %) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165, 3. c] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Adicionou-se a uma solução gelada de éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil) -propiónico (50 mg, 0,2 mmol), 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (85 mg, 0,3 mmol) [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/00.603 Al] e trifenilfosfina (78 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (2 mL), azodicarboxilato de dietilo (46 pL, 0,3 mmol). Removeu-se o banho de arrefecimento e continuou a agitar-se durante 6 h. Por evaporação do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo cor-de-laranja que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 34 101 mg (70 ymol, 33 %) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 522,2 (M+H)+, 476,2, 448,2, 270,2. d] Ácido [rac] -2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (34 mg, 70 ymol) em THF/metanol a 2/1 (750 yL) uma solução aquosa 1 N de LiOH (390 yL, 420 ymol) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h à temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa 1 N de HC1 enquanto se arrefecia sobre gelo e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em HC1 1 N/água gelada a 1/1 e acetato de etilo, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente em vazio para se obter o composto em título (30 mg, 6 ymol, 93 %) sob a forma de um sólido incolor. MS: 494,1 (M+H)\ 448,2, 420,2, 288,2, 270,2.
Exemplo 11 102 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 454,3 (M+H)+, 426,3, 370,2, 342,3, 279,2, 202,1. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 424,3 (M-H)", 378,1, 329,1, 260,8. 103
Exemplo 12 a] Éster metílico do ácido [2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acético
Dissolveram-se 6,75 g (32,3 mmol) de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e 5,0 g (25,9 mmol) de 4-terc-butil-tiobenzamida em 10 mL de acetona e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 h. Evaporou-se o solvente. Para se voltar a esterificar o ácido que se formou, dissolveu-se o resíduo em 25 mL de metanol, adicionou-se 0,25 g de mono-hidrato de ácido para-tolueno-sulfónico e 5 mL de ortoformato de trimetilo e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe uma solução de 3 g de hidrogenocarbonato de potássio em H20. Em seguida, separou-se por destilação a maior parte do metanol e extraiu-se o resíduo com éter metil-terc-butílico. Depois da evaporação do solvente, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel eluindo com diclorometano. Obtiveram-se 6,2 g (79 % do teórico) de éster metílico do ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acético sob a forma de um sólido amarelo. MS: 303, 1 (M+) . bj_2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol-4- il]-etanol 104
Adicionou-se uma solução de 6,2 g de éster metilico do ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acético (20,4 mmol) em 20 mL de THF, a uma suspensão de 0,93 g (24,5 mmol) de hidreto de aluminio e litio, sob uma atmosfera de árgon, a 0-5°C. Em seguida, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, tratou-se cuidadosamente com uma pequena quantidade de H20 e em seguida com 50 mL de acetato de etilo e 20 g de sulfato de sódio anidro e continuou a agitar-se durante 0,5 horas. Em seguida, filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se o filtrado, obtendo-se 5,5 g (97 % do teórico) de 2—[2— (4 — terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol sob a forma de um sólido incolor. MS: 276,2 (M+H)+. c] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b] ) com 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2- 105 metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 510,4 (M+H)\ 464,2, 436,3, 258,2. d] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-3-(4 —{2 — [2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil) -2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3- (4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 482,3 (M+H)+, 430,3, 408,3, 371,3, 323,3, 276,2, 258,2.
Exemplo 13 a]_[2- (4-Isopropil-fenil) -tiazol-4-il] - acetonitrilo
Agitou-se durante 2 horas a 40°C uma mistura de 14,5 g (57,6 mmol) de 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]) com 4,08 g (83,4 mmol) de cianeto de sódio 106 em 50 mL de sulfóxido de dimetilo. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de gelo e água e extraiu-se subsequentemente com 3 porções de 75 mL de éter metil-terc-butilico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, e depois com salmoura, e sobre sulfato de sódio anidro. Depois da evaporação do solvente, obtiveram-se 13,4 g (96 % do teórico) de [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetonitrilo sob a forma de um sólido castanho. MS: 243, 2 (M+H)+. b] Ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]- acético
Agitou-se uma mistura de 13 g (53,6 mmol) de [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetonitrilo, 20 g de hidróxido de sódio (500 mmol), 20 mL de água e 120 mL de propanol vigorosamente a 100°C. A hidrólise tinha-se completado ao fim de horas. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moido e HC1 aquoso, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por evaporação dos solventes obtiveram-se 13,8 g (98,5 % do teórico) do ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético sob a forma de um sólido castanho claro. MS: 260,0 (M-H)". 107 c] Ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]- acético
Aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas uma solução de 6,9 g (26,4 mmol) de ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético e 0.5 g de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (catalisador) em 70 mL de metanol e 5 mL de ortoformato de trimetilo. Depois de se neutralizar com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, por evaporação dos solventes, extracção do resíduo com éter metil-terc-butílico, secagem sobre sulfato de sódio anidro e evaporação do solvente, obtiveram-se 6,4 g (88 % do teórico) do éster metílico do ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético sob a forma de um óleo castanho claro. MS: 275, 1 (M+) . d] 2- [2- (4-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
Por analogia com o processo descrito por exemplo 12 b], reduziram-se 6,3 g (22,8 mmol) de éster metílico do ácido [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético com hidreto de alumínio e lítio, a 2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol. Obtiveram-se 4,8 g de um óleo viscoso cor-de-laranja (85 % do teórico). MS: 248,1 (M+H)+. 108 e] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-{2-[2- (4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi]-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 482,3 (M+H)+, 436,2, 392,2, 364,2, 320,3, 256,2, 230,2. f] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éter etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 454,3 (M+H)+, 439,1, 371,3, 335,0, 258,3, 191,3. 109
Exemplo 14 a] 4-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a], fez-se reagir a 4-clorotiobenzamida com 1,3-dicloroacetona e em seguida tratou-se com ácido sulfúrico concentrado para se obter o 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole sob a forma de cristais incolores. MS: 244,2 (M+H)+, 187,2. b] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Suspendeu-se uma mistura de éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (37 mg, 0,15 mmol) (exemplo 10 b]), 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil)-tiazole (44 mg, 0,18 mmol), carbonato de césio (59 mg, 0,18 mmol) e vestígios de iodeto de potássio, em acetona (3 mL). Aqueceu-se esta suspensão ao refluxo durante 5 h, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em HC1 2 N e água gelada a 1/1, bem como acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas duas vezes com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 46 110 mg (0,1 mmol, 68 %) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 432,3, 389,2, 317,2, 279,3, 211,3, 184,4. c] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]—3—{4 — [2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]—3—{4—[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: 432,2 (M+H)+, 386,1, 249,2, 218,3, 176,2.
Exemplo 15 a] Éster metílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi- propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b] ) com 2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazole (exemplo 4a]) na presença de carbonato de césio e iodeto 111 de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 504,3 (M+Na)\ 482,3 (M+H)+, 438,3, 271,3, 230,2. b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]—3—{4 — [2— (4 — terc-butilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]—3—{4—[2- (4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. MS: 454,3 (M+H)\ 383,1, 320,3, 266,8, 252,3, 234,3, 166,3.
Exemplo 16 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2- 112 etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 490,2 (M+Na)\ 468,2 (M+H)\ 424,4, 257,1, 216,3. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónicosob a forma de um óleo incolor. MS: 438,2 (M-H)~, 392,1, 348,3, 255,2.
Exemplo 17 a]_(S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2- metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona 113
Dissolveu-se (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (12,45 g, 47 mmol) (para a preparação da (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) em diclorometano seco (270 mL) sob uma atmosfera de árgon, e arrefeceu-se a solução até -78°C. Adicionou-se-lhe trietilamina (7,98 mL, 57 mmol) e em seguida adicionou-se-lhe lentamente, ao longo de cerca de 20 minutos, triflato de di-n-butilboro (solução 1 M em diclorometano, 25 mL, 50 mmol) de tal modo que a temperatura reaccional fosse mantida inferior a -70°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 50 minutos, substituiu-se o banho de arrefecimento por um banho de gelo, e agitou-se a mistura a 0 °C durante mais 50 minutos antes de se voltar a arrefecê-la até -78°C. Adicionou-se-lhe ao longo de cerca de 45 minutos uma solução de 4-benziloxi-2-metilbenzaldeído (10,7 g, 47 mmol) em diclorometano seco (130 mL), de tal modo que a temperatura da mistura reaccional fosse mantida inferior a -70°C. Agitou-se a mistura resultante a -78°C durante 45 minutos, aqueceu-se de -78°C a 0 °C e agitou-se a 0°C durante mais hora e meia. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada/salmoura e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 22,3 g (45,6 mmol, 96 %) do composto em 114 título sob a forma de um óleo incolor. De acordo com os resultados da espectroscopia de RMN de 1H, predominava fortemente um dos quatro estereoisómeros. Atribuiu-se-lhe tentativamente a configuração 2S,3R, de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 512,3 (M+Na)+, 472,3, 447,2, 387,2, 327,2, 267,3, 232,1, 175,1. b] Éster metílico do ácido (25,3R) -3-(4- benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico
Adicionou-se uma solução 5,4 M de metóxido de sódio (7,3 mL, 39,5 mmol) a uma suspenso arrefecida sobre gelo e agitada de (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazondin-2-ona (17,6 g, 36 mmol) em metanol seco (87 mL) . Agitou-se esta mistura a 0°C durante 15 minutos, terminou-se a reacção neutralizando a mistura por adição de uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico (1,0 M). Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água gelada/acetato de etilo a 1/1. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 8,6 g (25 mmol, 69 %) do composto em título sob a forma de 115 um óleo amarelo-claro. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, obteve-se um único diastereómero. MS: 367,2 (M+Na)\ 362,2 (M+NH4)+, 327,3, 299,3, 239,3, 211,2. c] Éster metílico do ácido (2S)-3- (4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Adicionou-se trietilsilano (23 mL, 145 mmol) a uma solução vigorosamente agitada, e arrefecida, de éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (5 g, 14,5 mmol) em ácido trifluoroacético (84 mL) sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois durante mais 2 h à temperatura ambiente. Verteu-se a solução sobre gelo moído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase de acetato de etilo com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um óleo incolor que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 2,15 g (6,5 mmol, 45 %) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 351,2 (M+Na)+, 346, 3 (M+NH4)\ 283,2, 276,2, 223,2, 195,5. 116 d] Éster metilico do ácido (2S)-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
Hidrogenou-se uma solução de éster metilico do ácido (2S) -3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (3,6 g, 11 mmol) em metanol (300 mL) na presença de paládio a 10 % sobre carvão (1 g) à temperatura ambiente e durante 2 h. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obterem 2 g (8,4 mmol, 77 %) do composto em titulo sob a forma de um liquido amarelo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS: 261,2 (M+Na)+, 256,1 (M+NH4)+, 239,3 (M+H)+, 193,2, 151,1. e] Éster metilico do ácido (2S)-3-[4-[2-(3-Cloro-4-nuoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico com 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-clorometil-tiazole (preparado a partir de 3-cloro-4-fluoro-tiobenzamida e 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter éster metilico do ácido (2S)-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2- 117 metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido amarelo. f] Ácido (2S)-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (2S)—3—{4—[2—(3— cloro-4-fluorofenil)-tiazol-4-ilmemoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)—3—{4 — [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil }-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 448,1 (M-H)", 402,1, 357,9, 308,8, 283,5, 254,8, 222,8.
Exemplo 18 a] Éster metílico do ácido (2 S)-2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 17 d]) com 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-trifluorometil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona, por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] ), na presença de carbonato de césio e de 118 iodeto de potássio, para se obter o éster metílico do ácido (2 S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 502,2 (M+Na)+, 480,3 (M+H)\ 434,2, 420,2, 392,0, 283,1, 242,1, 181,2. b]_Ácido_(2S) -2-etoxi-3 - {2-metil-4- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S) —2 — etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 488.2 (M+Na)\ 466.1 (M+H)+, 420.1, 371.3, 307.2, 269.2, 217.2, 187.2.
Exemplo 19 a] (S)-4-Benzil-3-[(2S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 c] , tratou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi- 119 2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (exemplo 17 a]) com trietilsilano em ácido trifluoroacético para se obter o composto em titulo sob a forma de um liquido incolor. MS: 496,2 (M+Na)\ 491,3 (M+NH4)+, 474,2 (M+H)+, 428,3, 352,3, 251,2, 175,2. b] (S)-4-Benzil-3-[ (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 d], hidrogenou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona na presença de paládio a 10 % sobre carvão para se obter o composto em título sob a forma de um líquido amarelo. MS: 382,1 (M-H)", 324,9, 305,1, 282,9, 261,8, 255,2, 221,4, 175,6. c] (S)-4-Benzil-3-[(2S)—3—{4—[2—(3-cloro-fenil)- tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-[(2S)-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona com o [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanol (para a preparação do [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanol veja-se: C. 120
Lambert, R. Pepis, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 89/00.568 (Al), 1989) na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo para se obter a (S)-4-benzil-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um sólido incolor. MS: 613,3 (M+Na)+ , 591,2 (M+H)+, 561,4, 487,2, 465,2, 419,2, 368,1, 299,3, 211,3, 167,2. d] Ácido (2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-phenl)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Dissolveu-se a (S)-4-benzil-3-[(2 S)— 3—{4 —[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2-ona (80 mg, 140 ymol) em THF gelado (0,8 mL) e tratou-se com NaOH 1 N (0,34 mL, 350 ymol) a 0°C, durante 2 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada/HCl e extraiu-se duas vezes com éter dietilico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por evaporação do solvente obtiveram-se 52 mg (120 ymol, 89 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido incolor. MS: 454,2 (M+Na)+, 432,1 (M+H)\ 345, 1, 269,2, 241,2, 187,2.
Exemplo 20 121 a] Éster metílico do ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 17 d]) com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metilico do ácido (2S)—3—{4— [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido amarelo-claro. MS: 446,1 (M+H)+, 342,2, 279,1, 242,2, 219,3. b] Ácido (2S)-3-14-(2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxil-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido (2S) —3—{4—[2—(4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)—3—{4—[2—(4— cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se cristalizou a partir de hexano/AcOEt para se obterem cristais incolores. De acordo com uma HPLC quiral do éster metilico correspondente (Chiralcel-OJ), o excesso enantiomérico é de 98,9 %. MS: 430,2 (M-H)", 384,1, 293,1, 255,2. 122
Exemplo 21 a]_(S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2- metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-etoxiacetil- oxazolidin-2-ona (para a preparação da (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C.
Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4- benziloxi-2-metoxi-benzaldeído na presença de trietilamina e de triflato de di-n-butilboro, para se obter a (S)—4 — benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo-claro. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, predomina fortemente um dos quatro isómeros. Atribuiu-se-lhe tentativamente a configuração 2S,3R, de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 528,3 (M+Na)\ 523, 3 (M+NH4)\ 488,3, 442,4, 311,2, 239,3. b] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4- benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico 123
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 b], tratou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter o éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxifenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1R, obteve-se um único diastereómero. MS: 383,2 (M+Na)\ 378,2 (M+NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2, 239,3, 163,2. c] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico
Hidrogenou-se uma solução do éster metilico do ácido (2S, 3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3- hidroxi-propiónico (100 mg, 200 ymol) e de dihidrato de ácido oxálico (150 mg, 1,2 mmol) em isopropanol (2 mL) sob uma pressão de 50 atmosferas, na presença de paládio a 10 % sobre carvão (20 mg), à temperatura ambiente, durante 6,5 h. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água gelada/solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1/1 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com água gelada/salmoura a 1/1, e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um líquido amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, 124 ciclohexano/AcOEt) para se obterem 43 mg (170 ymol, 85 %) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo- claro . MS: 277,1 (M+Na)+, 209,2, 195,3,181,2, 177,2, 167,2. d] Éster metílico do ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—2 — etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster metílico do ácido (2S)—3—{4—[2—(4— cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido amarelo claro. MS: 462,1 (M+H)+, 416,1, 305,4, 251,2, 174,3. e] Ácido (2S)-3-{4-[2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (2S)—3—{4 — [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)—3—{4—[2—(4— 125 cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónicosob a forma de um sólido incolor. MS: 446,1 (M-H)", 400,1, 356,0, 329,8, 281,0, 255,5, 227,0,192,1.
Exemplo 22 a]_(S) -4-Benzil-3- [ (2S, 3R) -3- (4-benziloxi-2- cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-prorionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-etoxiacetyl- oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com o 4- benziloxi-2-cloro-benzaldeído (para a preparação do 4-benziloxi-2-cloro-benzaldeído, veja-se: T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 253-256) na presença de trietilamina e de triflato de di-n-butilboro, para se obter a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, predominava fortemente um dos isómeros. Atribuiu-se-lhe a configuração tentativamente como 2S,3R, de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. 126 MS: 532,3 (M+Na)\ 527,2 (M+NH4)\ 446, 1, 381,2, 315.1, 287,2, 243,2,178,2. b] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 b] , tratou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter o éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, obteve-se um único diastereómero. MS: 387,1 (M+Na)+, 382,2 (M+NH4)+, 328,2, 319,2, 279.2, 203,2. c] Éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 c], tratou-se o éster metílico do ácido (2S,3R)—3—(4 — benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilano em ácido trifluoroacético para se obter o éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. 127 MS: 371,4 (M+Na)+, 366, 2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2. d] Éster metilico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxp-fenil)-2-etoxi-propiónico
Adicionaram-se sulfureto de dimetilo (5,8 mL, 79 mmol) e dietileterato de trifluoreto de boro (com pureza de 46 %, 4,3 mL, 16 mmol) a uma solução arrefecida sobre gelo de éster metilico do ácido (2S)-3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propiónico (1,1 g, 3,2 mmol) em diclorometano (34 mL) sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 5 h à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada/salmoura a 1/1 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto das extractos com água gelada/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente sob pressão reduzida obteve-se m óleo incolor que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 0,6 g (2,3 mmol, 74 %) do composto em titulo sob a forma de um óleo incolor. MS: 281,0 (M+Na)+, 276, 1 (M+NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2. e] Éster metilico do ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico 128
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—3— (2 — cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico com o 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metílico do ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 466,1 (M+H)\ 407,2, 371,4, 344,1, 300,2, 269,2, 187,2. f] Ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido(2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónicosob a forma de um sólido incolor. MS: 452,1 (M+H)+, 420,9, 399,4, 371,4, 299,7, 265,3, 237,0, 190,2.
Exemplo 23 a] l-Etil-3-(fenilmetoxi)-benzeno 129
Adicionou-se a uma suspensão de carbonato de potássio (17 g, 123 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), uma solução de 3-etil-fenol (14,8 mL, 123 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), a 2°C e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se agitar 50 minutos a 2°C, adicionou-se-lhe brometo de benzilo (14,6 mL, 123 mmol) ao longo de um período de 15 minutos a 2°C. Agitou-se a suspensão durante mais 30 minutos a 2°C e durante 12 h à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água gelada (250 mL), extraiu-se a solução duas vezes com éter dietílico. Lavou-se o conjunto dos extractos por duas vezes com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por evaporação do solvente obteve-se um óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano), para se obterem 24,3 g (114 mmol, 93 %) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo. MS: 212,2 (M+H)\ 183, 1, 91,2, 65,1. b] l-Bromo-2-etil-4-(fenilmetoxi)-benzeno
Adicionaram-se a uma solução de l-etil-3-(fenilmetoxi) -benzeno (15 g, 71 mmol) em THF (200 mL) , N-bromo-succinimida (16,3 g, 92 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (2,4 mL) . Agitou-se a solução durante 5 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se-lhe bicarbonato de sódio (3,6 g) e uma solução aquosa a 10 % de NaHSCh (400 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos e depois verteu-se sobre 130 acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com água gelada e com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano) para se obterem 17,1 g (58,7 mmol, 83 %) do composto em titulo sob a forma de um liquido incolor. MS: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2. c] 4-Benziloxi-2-etil-benzaldeído
Adicionou-se uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano (44,4 mL, 69,9 mmol) ao longo de 10 minutos, a uma solução agitada e arrefecida (-85°C) de l-bromo-2-etil-4-(fenilmetoxi)-benzeno (18,5 g, 63,5 mmol) em THF seco (22 mL) . Agitou-se a mistura durante lha -85°C sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (25,5 mL, 330,4 mmol) e deixou-se a temperatura aumentar lentamente até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (70 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo. Extraiu-se a mistura duas vezes com diclorometano, lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 11,9 g (49,5 mmol, 78 %) do composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo. 131 MS: 240, 1 (M+H)\ 91,1, 77,1, 65, 2. d] (S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-etoxiacetil- oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4- benziloxi-2-etil-benzaldeído na presença de trietilamina e de triflato de di-n-butilboro, para se obter (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de uma espuma amarela. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, predominava fortemente um dos quatro isómeros. Atribuiu-se tentativamente a configuração como sendo 2S,3R, de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 526,3 (M+Na)+, 521,3 (M+NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1. e] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico 132
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 b], tratou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter o éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, obtém-se um único diastereómero. MS: 381,2 (M+Na)+, 376, 3 (M+NH4)+, 341,3, 295,3, 253,2, 225,3. f] Éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 c] , tratou-se o éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilano em ácido trifluoroacético para se obter o éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-propiónicosob a forma de um líquido incolor. MS: 365,2 (M+Na)+, 360,2 (M+NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2. g] Éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico 133
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 d], hidrogenou-se o éster metilico do ácido (2S)—3— (4 — benziloxi-2-etilfenil)-2-etoxi-propiónico com paládio a 10 % sobre carvão para se obter o éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 275,2 (M+Na)\ 270,3 (M+NH4)\ 253,3 (M+H)+, 207,2, 175,2, 165,3, 147,2. h] Éster metilico do ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)—2 — etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 4- clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster metilico do ácido (2S)—3—{4 — [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etilfenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 414,1, 383,1, 354,1, 293,3, 249,2, 208,1. i] Ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propiónico 134
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido (2S)—3—{4—[2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)—3—{4—[2—(4— cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etilfenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 444,1 (M-H)", 397,9, 353,7, 328,3, 232,7,189,9.
Exemplo 24 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3—fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com o 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido
Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, sob a forma de um sólido branco sujo. 135 MS: 428,2 (M-H)".
Exemplo 25 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2 - [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (exemplo 18 a] e de 4 a]), por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d]) em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de uma goma incolor. MS: 482,2 (M-H)'.
Exemplo 26 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 136
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etanol (preparado a partir de tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] , para se obter o 4-clorometil-2-fenil-tiazole, seguindo-se um alongamento da cadeia lateral por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d]) em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etilico do ácido [rac]2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de uma goma amarelo-clara. MS: 414,2 (M-H)'.
Exemplo 27 a] (4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol
Adicionou-se uma solução de 5,9 g (23,85 mmol) de éster etilico do ácido 4-metil-2-fenil-tiazole-5-carboxílico em 30 mL de THF absoluto, a uma suspensão de 1,1 g (29 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 20 mL de THF, sob uma atmosfera de árgon, a 0-5°C. Em seguida, 137 agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, adicionou-se cuidadosamente uma pequena quantidade de água, e em seguida 50 mL de acetato de etilo e 20 g de sulfato de sódio anidro, continuou a agitar-se durante 0,5 horas. Em seguida filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se o filtrado, obtendo-se 3,85 g (78,6 % do teórico) do (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol, sob a forma de um sólido amarelo. MS: 206,1 (M+H)+. b] Ácido [rac] -2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetho)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS:414,1 (M-H)". 138
Exemplo 28 a] 4-Iodometil-2-fenil-tiazole
Adicionaram-se 2 g (13,35 mmol) de iodeto de sódio a uma solução de 0,56 g (2,67 mmol) de 4-clorometil-2-fenil-tiazole (preparado a partir de tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4a]), em 10 mL de acetona, e agitou-se a suspensão ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se à mistura 30 mL de éter metil-terc-butílico e 10 mL de água, transferindo-se para uma ampola de separação. Lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e por último evaporou-se, obtendo-se 0,8 g de 4-iodometil-2-fenil-tiazole sob a forma de um sólido amarelo-claro (99 % do teórico). MS: 300,9 (M)+. b] Éster etílico do ácido 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propiónico
Preparou-se o LDA adicionando 4,7 mL de n-BuLi (1,6 M em hexano) a uma solução de 0,76 g (7,5 mmol) de di-isopropilamina em 3 mL de THF absoluto, a -5°C. Em seguida, arrefeceu-se a mistura até -78°C, adicionaram-se-lhe 0,77 g (8,74 mmol) de acetato de etilo e manteve-se a mistura durante 15 minutos àquela temperatura, para assegurar uma 139 desprotonaçâo completa. Em seguida, adicionou-se-lhe uma solução de 0,79 g (2,5 mmol) de 4-iodometil-2-fenil-tiazole em 5 mL de THF absoluto e 3 mL de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), e continuou a agitar-se durante 0,5 horas a -78°C. Em seguida, terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional uma solução de cloreto de amónio, extraiu-se por duas vezes com AcOEt, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se à secura. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel usando diclorometano como eluente. Obtiveram-se 0,46 g de éster etílico do ácido 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propiónico sob a forma de um líquido amarelo-claro (70 % do teórico). MS: 262,1 (M+H)+. c] 3- (2-Fenil-tiazol-4-il)-propan-l-ol
Por analogia com o processo descrito no exemplo 12 b], fez-se reagir 0,44 g (1,68 mmol) de éster etílico do ácido 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propiónico com hidreto de alumínio e lítio, obtendo-se 0,28 g de 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propan-l-ol sob a forma de um líquido incolor (75,8 % do teórico). MS: 220,2 (M+H)+. d] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico 140
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propan-l-ol em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de uma goma incolor. MS: 428,3 (M-H)'.
Exemplo 29 Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/00.603 Al] em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter éster etilico 141 do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 496,1 (M-H)~.
Exemplo 30 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)- tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazole (exemplo 4 a] ), por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter éster etílico do ácido [rac]—3—(4 — {2—[2—(4 — terc-butil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4- 142 il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 470,2 (M-H)~.
Exemplo 31 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- [2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 4-clorometil-2-fenil-tiazole (preparado a partir de tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] ) , na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónicosob a forma de um líquido incolor. MS: 448,2 (M+Na)+, 426,3 (M+H)+, 380,2, 347,4, 291,3, 248,3, 215,3, 174,2. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2- 143 metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de cristais incolores. MS: 396,2 (M-H)~, 350,2, 306,1, 255,0.
Exemplo 32 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi- 3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b] ) com 4- clorometil-2-(2-cloro-fenil)-tiazole (preparado a partir de 2-cloro-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter éster etílico do ácido [rac]—3—{4—[2- (2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 426,2, 386,1, 347,4, 291,4, 248,3, 208,1. b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico 144
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 430,2 (M-H)“, 384,0, 313,0, 255,2.
Exemplo 33 a] Éster etilico do ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazole-5-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 3,87 g (20 mmol) de 4-terc-butil-tiobenzamida e 3,45 g (21 mmol) de 2-cloro-acetoacetato de etilo em 15 mL de etanol ao refluxo durante 3 horas. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução de 3 g de bicarbonato de potássio em 15 mL de água e agitou-se a mistura até parar a libertação de gás (CO2) . Extraiu-se então o composto com 3 porções de 50 mL de éter metil-terc- butilico, lavou-se 0 conjunto das fases orgânicas com água, e depois com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e por último evaporou-se . Obtiveram-se 5,3 g de éster etilico do ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazole-5-carboxílico (87,4 % do teórico) sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro. 145 MS: 304,2 (M+H)+. b] [2-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]- metanol
Por analogia com o processo descrito no exemplo 12 b] , reduziram-se 5,3 g (17,4 mmol) o éster etílico do ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazole-5-carboxílico a [2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol, com hidreto de alumínio e lítio, para se obter 4,3 g (94,1 % do teórico) de [2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 262,1 (M+H)+. c] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com [2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido de [rac]—3—{4—[2—(4— terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-3- 146 fluorofenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 470,2 (M-H)~.
Exemplo 34 Ácido_[rac]—3—(4 — {2—[2—(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c]) com 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi[-3-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 480, 4 (M-H)\
Exemplo 35 147 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4- metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-metoxi-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] , para se obter o 4-clorometil-2-(4-metoxi-fenil)-tiazole, seguindo-se um alongamento da cadeia lateral por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónicosob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 444,2 (M-H)\
Exemplo 36 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico 148
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi- 3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b] ) com [2- (4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 4-cloro-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia aos processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]) na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo, para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 474,2 (M+H)\ 402,5, 350,1, 321,2, 257,2, 243,3, 222,1. b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]— 3 —{4 —[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil }-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 444,1 (M-H)", 398,0, 354,0, 285, 9, 242,1.
Exemplo 37 149 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 3-trifluorometil-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b] ) , na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 530,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)+, 464,2, 391,2, 256,0, 207,2, 162,3. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido 150 [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 502,2 (M+Na)\ 480,3 (M+H)\ 391,2, 279,2, 256,1.
Exemplo 38 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2- etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il] -metanol (preparado a partir de 3-cloro-4-fluoro-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: 493,2 (M+H)+, 454,4, 391,3, 279,2, 240,2. 151 b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)- 4- metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil }-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [ rac]—3—{4—[2—(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de uma espuma amarelo-clara. MS: 464,1 (M+H)+, 342,2, 310,1, 279,2, 274,1, 240,2.
Exemplo 39 Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)- 5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c]) com 2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metilico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-metoxi-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster 152 etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico sob a forma de uma goma amarelo-clara. MS: 454,3 (M-H)~.
Exemplo 40 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4- metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de do éster etílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e da 4-metoxi-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2- 153 etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 460, 4 (M+H)+.
Exemplo 41 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4- isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de do éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e da 4-isopropil-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de uma goma incolor. 154 MS: 470,2 (M-H)'.
Exemplo 42 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]) em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter éster etilico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 484,3 (M-H)'.
Exemplo 43 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3—fluoro-4-{3— [2— (4 — isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico 155
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-ffuoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 3-[2- (4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propan-l-ol (preparado a partir de do 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (obtido da 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), de acordo com a sequência de processos descrita nos exemplos 28 a] a c] ) , em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2- (4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónicosob a forma de uma goma amarelo-clara. MS: 470,2 (M-H)".
Exemplo 44 Ácido_[rac]—3—(4 — {3—[2—(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluorofenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3- 156 (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propan-l-ol (preparado a partir de éster 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etílico do ácido metanossulfónico [obtido a partir de do 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b] ) e de cloreto de metanossulfonilo em piridina a 0°C], de acordo com a sequência de processos descrita nos exemplos 13a] a d]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 500,3 (M+H)\
Exemplo 45 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], fez-se reagir o 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzaldeído com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)], para se obter o éster 157 etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico. Por hidrogenação do éster etílico do ácido 3- (4-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico tal como se descreveu no exemplo 4 c] , obteve-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil) -propiónico sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro . MS: 265,2 (M-H)'. b] Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetilfenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propiónico com 2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]) em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3, 5-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 494,4 (M-H)'. 158
Exemplo 46 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo 45 a]) com 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-isopropil-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) , para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3- (4 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido amorfo amarelo. MS: 480,3 (M-H)".
Exemplo 47 159 Ácido_[rac]-2-etoxi-3- (4-{2-[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c] ) com 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-isopropil-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónicosob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 466,3 (M-H)".
Exemplo 48 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico 160
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], fez-se reagir o 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeido com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] para se obter o éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-2 (Z,E)-etoxi-acrílico. Por hidrogenação do éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico tal como se descreveu no exemplo 4 c] obteve-se o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 268,1 (M)+. b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico com 2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]) em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4-[2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amorfo amarelo-claro. 161 MS: 496,4 (M-H)".
Exemplo 49 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4- isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (exemplo 5) de acordo com a sequência de processos descrita nos exemplos 13 a] a d]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxij-fenil) -propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónicosob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 456,3 (M+H)+.
Exemplo 50 162 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-(2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol (preparado a partir de éster etílico do ácido (2-p-toluíl-tiazol-4-il)-acético [Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2001), 66(12), 1809-1830] e de hidreto de alumínio e lítio, por analogia com o processo descrito no exemplo 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónicosob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 428,3 (M+H)+.
Exemplo 51 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-l-il)-propiónico a] ,
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 fez-se reagir 4-benziloxi-naftaleno-l-carbaldeído 163 (preparado a partir de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeído, cloreto de benzilo, e carbonato de potássio em N, N-dimetilformamida à temperatura ambiente), com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], para se obter o éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-naftalen-l-il)-2-etoxi-(Z,E)-acrílico. Por hidrogenação do éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-naftalen-l-il) -2-etoxi-(Z,E)-acrílico tal como se descreveu no exemplo 2 c] obteve-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-l-il)-propiónico sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: 288,3 (M)+, 242,2, 215,3, 157,2. b] Ácido [rac]-2-eEtoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-l-il)-propiónico com 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al] em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DIAD (azodicarboxilato de di-isopropilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il]-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- 164 tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico sob a forma de um sólido amorfo incolor. MS: 462,3 (M+H)+.
Exemplo 52 Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etanol (preparado a partir de éster metilico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de amida do ácido benzo[1,3]dioxole-5-carbotióico, por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etilico do ácido [rac]—3—{4—[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil }-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]—3—{4—[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónicosob a forma de um sólido incolor. 165 MS: 472,3 (M-H)~.
Exemplo 53 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 482,2 (M-H)\
Exemplo 54 a] Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-2-isopropoxi-propiónico (mistura de diastereómeros) 166
Preparou-se o LDA sob uma atmosfera de Ar adicionando 18,75 mL (30 mmol) de solução de n-butil-litio (1,6 M em hexano) a uma solução agitada de 3,13 g (31 mmol) de di-isopropilamina em 20 mL de THF seco, a -5°C. Depois de se arrefecer at'-78°C, adicionaram-se-lhe 4,38 g de éster etílico do ácido isopropoxi-acético (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) (30 mmol) em 10 mL de THF e continuou a agitar-se durante mais 15 minutos. Em seguida, adicionaram-se-lhe 3,6 g de 4-benziloxi-3-fluoro-benzaldeído (preparado a partir de 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldeído, brometo de benzilo e carbonato de césio em acetonitrilo) (15,6 mmol) dissolvido numa mistura de 15 mL de THF e 20 mL de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), e agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 30 minutos, e depois a 0°C durante 30 minutos. Em seguida, terminou-se a reacção por adição à mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e extraiu-se o composto duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, depois com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se à secura. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (diclorometano-éter dietílico a 1/1 (em volume) como eluente) . Obtiveram-se 4,9 g de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-isoproxi-propiónico (mistura de diastereómeros) sob a forma de um óleo incolor (83,3 % do teórico) . MS : 376,0 (M)+. 167 b] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2-isopropoxi-propiónico
Adicionaram-se a uma solução arrefecida (em banho de gelo) de 4,9 g do éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-2-isoproxi-propiónico (mistura de diastereómeros) (13 mmol) em 25 mL de ácido trifluoroacético, 23,8 mL de trietilsilano (26,5 mmol) e 15 mL de diclorometano. Agitou-se a solução a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água, bicarbonato de sódio e gelo. Extraiu-se o composto com éter metil-terc-butílico e depois de uma evaporação à secura, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel com diclorometano como eluente. Obtiveram-se 3,27 g do éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2-isopropoxi-propiónico a sob a forma de um óleo incolor (69,7 % do teórico). MS: 360,2 (M)+. c] Éster etílico do ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico
Adicionaram-se 0,5 g de paládio a 10 % sobre carvão a uma solução de 3,7 g do éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2-isopropoxi-propiónico (10,26 mmol) em 30 mL de THF, e agitou-se o composto sob uma atmosfera de H2, à pressão normal e à 168 temperatura ambiente, até parar a absorção de gás. Depois de uma filtração para separar o catalisador e da evaporação do filtrado, obtiveram-se 2,7 g do éster etílico do ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor (97,3 % do teórico). MS: 269,2 (M-H)'. d]_Ácido_[rac] -3-{ 3-fluoro-4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil} -2-isopropoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-isopropoxi-propiónico com [4- metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 496,2 (M-H)'.
Exemplo 55 169 Ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiazole (preparado a partir de 3,5-dimetoxi-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] ), na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster etílico do ácido [ rac]—3—{4—[2 — (3,5-dimetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 460,1 (M-H)".
Exemplo 56 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-fenil- tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 170 a]) com 4-clorometil-2-fenil-tiazole (preparado a partir de tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona, por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a] ), na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 400,1 (M-H)".
Exemplo 57 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-p-toluíl- tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 4-clorometil-2-p-toluíl-tiazole (preparado a partir de 4-metil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4- (2-p-toluíl-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2- 171 etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-p-toluil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico as sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 414,2
Exemplo 58 a] Ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico [mistura de diastereómeros]
Preparou-se o LDA adicionando 13,3 mL de n-BuLi (1,5 M, hexano) a uma solução de 2,85 mL (20,0 mmol) de di-isopropilamina em 90 mL de THF absoluto, a -5°C. Depois de se arrefecer até -78°C, adicionou-se à mistura 2,81 mL (20,0 mmol) de etoxiacetato de etilo, dissolvido em 10 mL de THF absoluto, e manteve-se a mistura durante 15 minutos àquela temperatura, para assegurar que se completou a desprotonação. Adicionou-se-lhe então uma solução de 2,05 g (8,0 mmol) de 4-benziloxi-2-etoxi-benzaldeido [preparado a partir de 2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldeído e de iodeto de etilo por analogia com o processo descrito para o 4-benziloxi-2-isopropoxi-benzaldeído no Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230: 2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldeído, brometo de isopropilo, iodeto de potássio, carbonato de potássio, N, N-dimetilformamida, 100°C], em d 20 mL de THF absoluto. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura do gelo seco, terminou-se a reacção adicionando à mistura reaccional uma solução de cloreto de amónio, aqueceu-se até 0°C, e depois extraiu-se 172 duas vezes com AcOEt, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se à secura. Uma cromatografia rápida (SÍO2, hexano/AcOEt = 9:1 a 1:1) proporcionou 3,09 g (99 % do teórico) do éster etilico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico [mistura de diastereómeros] sob a forma de um óleo amarelo-claro . MS: 371, 4 [ (M+H)+ - H20] . b] Éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2 (Z,E)-etoxi-acrílico
Agitou-se uma mistura de 3,26 g (8,39 mmol) do éster etilico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropiónico [mistura de diastereómeros] com 0,15 g (0,84 mmol) de ácido 4-toluenossulfónico em 200 mL de benzeno, ao refluxo, durante 30 minutos. Uma evaporação à secura seguida por uma cromatografia rápida (SÍO2, hexano/AcOEt = 95:5 a 4:1) proporcionou 2,12 g (68 % do teórico) do éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2 (Z,E)-etoxi-acrílico sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 370,1 (M)+. c] Éster etílico do ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico 173
Adicionaram-se 0,90 g de Pd/C a 10 %, sob árgon, a 4,49 g (12,1 mmol) de éster etilico do ácido 3—(4 — benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico dissolvidos em 80 mL de etanol. Substituiu-se então a atmosfera por H2, e agitou-se a suspensão rapidamente à temperatura ambiente durante duas horas. Uma filtração através de dicalite e a evaporação dos solventes proporcionou 4,23 g de um óleo castanho-claro. Uma cromatografia rápida (S1O2, hexano/AcOEt = 95:5 a 1:1) proporcionou 3,41 g (99 % do teórico) do éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 281,0 (M-H)'. d] Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/18.355 Al], em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo), para se obter o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil[-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2- 174 fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 454,3 (M-H)'.
Exemplo 59 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 58 c]) com 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/00.603 Al] em tetrahidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il]-etoxij-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 522,3 (M-H)'.
Exemplo 60 175 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (3-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico (exemplo 4 c]) com 2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e 4-trifluorometoxi-tiobenzamida, por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]) , em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 508,3 (M-H)'.
Exemplo 61 176 Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 7 a]) com 2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-trifluorometoxi-tiobenzamida, por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b] ) , em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 514,2 (M+H)+.
Exemplo 62 Ácido_[rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5- metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 177
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico [preparado a partir de éster etílico do ácido isopropoxi-acético (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) e de 4-benziloxi-3- metoxibenzaldeído por analogia com os processos descritos nos exemplos 54 a) to c) ], com 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido
Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-metil-tiobenzamida, por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor amorfo. MS: 470,2 (M+H)+.
Exemplo 63 Ácido_[rac] - 3- (3—f luoro-4- { 2- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico 178
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-isopropoxi-propiónico [exemplo 54 c) ] com 2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazole (exemplo 18 a] e 4 a] ) por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d] ) , em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 498,2 (M+H)\
Exemplo 64 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico [exemplo 48 a)] com 2-[2-(3, 5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4- 179 bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 3,5-dimetoxi-tiobenzamida (Pedido Internacional de PCT (1992), WO 92/09.586 Al) por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 500,3 (M-H)'.
Exemplo 65 Ácido_[rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico [preparado a partir de éster etílico do ácido isopropoxi-acético (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) e de 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeído por analogia com os processos descritos nos exemplos 54 a) a c) ], com 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5- 180 metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 3,5-dimetoxi-tiobenzamida (Pedido Internacional de PCT (1992), WO 92/09.586 Al) por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b] ), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e] , para se obter o ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 514,3 (M-H)~.
Exemplo 66 Ácido_[rac] —3— (4—[2 — [2 — (3,5-dimetil-fenil) - 5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propiónico [preparado a partir de sob éster etílico do ácido isopropoxi-acético (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) e de 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeído por analogia com os processos descritos 181 nos exemplos 54 a) to c) ] , com 2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 3,5-dimetil-tiobenzamida (de 3,5-dimetil-benzonitrilo e NaSH, NH4CI em N,N-dimetilformamida), por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3- (4 — {2 —[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 482,3 (M-H)".
Exemplo 67 Ácido_[rac] —3— (4—[2 — [2 — (3,5-Dimetil-fenil) - 5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico [exemplo 48 a)] com 2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metilico do ácido [rac]-4- 182 bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 3,5-dimetil-tiobenzamida (de 3,5-dimetil-benzonitrilo e NaSH, NH4C1 em N,N-dimetilformamida) , por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b] ), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2— (3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 468,3 (M-H)~.
Exemplo 68 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir o 4-benziloxi-5-etoxi-2-fluorobenzaldeído [preparado a partir de 5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-benzaldeído [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/90.051 Al] e de brometo de benzilo e carbonato de césio em acetonitrilo] com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] para se obter o éster etilico do ácido 3-(4- 183 benziloxi-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico.
Por hidrogenação do éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico tal como se descreveu no exemplo 4 c] obteve-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo viscoso incolor. MS: 299,2 (M-H)'. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 4- clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazole (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a]), em acetonitrilo na presença de carbonato de césio, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 486,3 (M-H)'. 184
Exemplo 69 Ácido [rac]-3- (4—{2—[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluorofenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico [exemplo 68 a)] com 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-cloro-tiobenzamida, por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 508,1 (M+H)+.
Exemplo 70 185 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], fez-se reagir o 4-benziloxi-3,5-difluoro-benzaldeído [preparado a partir de 3,5-difluoro-4-hidroxi-benzaldeido [Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5] e de brometo de benzilo e carbonato de césio em acetonitrilo] com cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)], para se obter o éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-3,5-difluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico. Por hidrogenação do éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-3,5-difluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico tal como se descreveu no exemplo 4 c] obteve-se o éster etilico do ácido 3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2(Z, E)-etoxi-acrílico. Para se hidrogenar a ligação dupla da parte acrílica, saponificou-se o éster etílico do ácido 3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico ao ácido 3-(3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico. Hidrogenou-se o ácido 3-(3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico com paládio sobre carvão e em ácido acético, obtendo-se o ácido [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-propiónico que subsequentemente se voltou a esterificar em etanol na presença de ácido p-tolueno-sulfónico para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo viscoso amarelo-claro. MS: 274 (M)+. 186 b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluorofenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico com 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metílico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 3,5-dimetoxi-tiobenzamida (Pedido Internacional de PCT (1992), WO 92/09.586 Al), por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo), para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3- (4 — {2 —[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 506, 1 (M-H)\
Exemplo 71 187 Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 4 d], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico [exemplo 70 a)] com 2-[2- (4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metilico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79202] e de 4-cloro-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 4 e], para se obter o ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amorfo amarelo-claro. MS:4 8 0,1 (M-H)".
Exemplo 72 a]_[rac]-4-[2-(5-Metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)- etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído 188
Dissolveram-se 0,275 g de 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol (1,18 mmol) preparado acima (exemplo 62) em 6 mL de tolueno e tratou-se sucessivamente a 0o C com 0,210 g de 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (1,18 mmol), 0,309 g of trifenilfosfina (1,18 mmol), e 0,238 g(1.18 mmol) de DIAD. Removeu-se então o banho de arrefecimento e continuou a agitar-se durante 6 h. Verteu-se a mistura sobre gelo moído, extraiu-se por duas vezes com AcOEt, lavou-se com uma solução diluída de NaOH, com água e com uma solução de NH4C1, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporaram-se os solventes, submetendo-se a uma cromatografia rápida (SiC>2, hexano/AcOEt=8/2), para se obterem por último 0,201 g do composto em titulo sob a forma de um óleo incolor. MS: 394,1 (M+H)+. b] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-hidroxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Preparou-se uma solução de LDA em THF do modo habitual, a partir de 0,102 g de di-isopropilamina (1,0 mmol) e 0,61 mL de n-BuLi 1,5 M (hexano), em 2 mL de THF absoluto, a -10° C. Depois de se arrefecer até -75°C, adicionou-se uma solução de 0,121 g de etoxiacetato de etilo (0,92 mmol) em 1 mL de THF, e continuou a agitar-se durante 30 minutos para se completar a formação do enolato. Adicionou-se 0,120 g do [rac]-4-[2-(5-metil-2-p-toluíl- 189 tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (0,305 mmol) preparado acima em 2 mL de THF a -75°C e manteve-se a mistura mais 30 minutos àquela temperatura. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo moido/NH4Cl, extraiu-se por duas vezes com AcOEt, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporaram-se os solventes, seguindo-se uma cromatografia rápida (SiC>2, hexano/AcOEt=7/3) para se obterem 0,139 g do composto em titulo (isómeros sin/anti) sob a forma de um óleo amarelado. MS: 526,3 (M+H)+. c] Éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Dissolveram-se 0,138 g do éster etilico do ácido [rac] -2-etoxi-3-hidroxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico (0,263 mmol) em 1,3 mL de ácido trifluoroacético, tratou-se a 0°C com 0,417 mL de trietilsilano (10 eq.) e depois manteve-se durante 4 h a 0°C sob uma agitação vigorosa, altura em que uma CCF indicava ter desaparecido a matéria-prima. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moido/Ac0Et/NaHC03, e lavou-se a fase orgânica com água (pH da fase aquosa ~8) e com salmoura, secou-se sobre sulfato 190 de magnésio, e evaporou-se à secura. Uma cromatografia rápida (Si02, hexano/AcOEt=82/18) proporcionou 0,090 g do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 510,4 (M+H)\ d] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Dissolveram-se 0,089 g do éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico (0,175 mmol) preparado acima em 1,1 mL de THF/EtOH=l/l, tratou-se com 0,53 mL de NaOH 1 N (3 eq.), e manteve-se à temperatura ambiente durante 1 h. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moído/AcOEt/HCl diluído, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se à secura. Uma cristalização a partir de hexano/AcOEt proporcionou finalmente 0,074 g do composto em título sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 126-27°C. MS: 480,3 (M-H)'.
Exemplo 73 Ácido_[rac]-3-(4 -{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-etoxi-propiónico 191
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeído em vez do 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido, e 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]) em vez de 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol, respectivamente, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 90-93°C. MS: 516,4 (M-H)~.
Exemplo 74 Ácido_[rac]-3-(4 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (exemplo 12 b]) em vez do 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol, sob a forma de um sólido branco com um p.f. 152-54°C. MS: 522,4 (M-H)".
Exemplo 75 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -propiónico 192
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (veja-se o exemplo 41) em vez de 2—(5— metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol, e no passo sob a forma de cristais brancos com um p.f. 120-22°C. MS: 508,3 (M-H)'.
Exemplo 76 Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-(4 — {2—[2-(4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 73, mas utilizando no passo a] o 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (veja-se o exemplo 41) em vez de 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol, e no passo b] isopropoxiacetato de etilo em vez de etoxiacetato de etilo, sob a forma de uma espuma branca. MS: 516,4 (M-H)'.
Exemplo 77 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil- fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-propiónico 193
Foi preparado por analogia com o exemplo 76, mas utilizando no passo b] o etoxiacetato de etilo em vez do isopropoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 111-113 C. MS: 504,2 (M+H)+.
Exemplo 78 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeído em vez do 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 140-41°C. MS: 474,3 (M-H)".
Exemplo 79 Ácido_[rac]-2-isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol (veja-se o exemplo 1) em vez do 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol, e no passo b] o 194 isopropoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de um sólido branco sujo com um p.f. de 73°C. MS: 482,2 (M+H)+.
Exemplo 80 Ácido_[rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4- il)-etoxi]-naftalen-l-il}-2-propoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 76, mas utilizando no passo a] o 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol (veja-se o exemplo 1) em vez do 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol, e no passo b] o propoxiacetato de etilo em vez do isopropoxiacetato de etilo, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 95-99°C. MS: 474,3 (M-H)\
Exemplo 81 Ácido [rac]-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 78, mas utilizando no passo b] o metoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 155-156°C. 195 MS: 462,2 (M+H)+.
Exemplo 82 Ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-2-propoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 81, mas utilizando no passo b] o propoxiacetato de etilo em vez do metoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 123-124°C. MS: 488,3 (M-H)'.
Exemplo 83 Ácido_[rac]-3-(4-(2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil) - 5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 72, mas utilizando no passo a] o 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (veja-se o exemplo 70 b]) em vez do 2-(5-metil-2-p-toluíl-tiazol-4-il)-etanol, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 148-50°C. MS: 526,3 (M-H)-. 196
Exemplo 84 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 83, mas utilizando no passo b] o metoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 156-157°C. MS: 512,3 (M-H)'.
Exemplo 85 Ácido_[rac]—3—(4 — {2—[2—(3,5-dimetoxi-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 83, mas utilizando no passo b] o isopropoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 150-152°C. MS: 540,3 (M-H)'.
Exemplo 86 197 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-isopropoxi-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 73, mas utilizando no passo b] o isopropoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 75-85°C. MS: 530,3 (M-H)\
Exemplo 87 Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propoxi- propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 74, mas utilizando no passo b] o propoxiacetato de etilo em vez do etoxiacetato de etilo, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 76°C. MS: 536,3 (M-H)'.
Exemplo 88 Ácido_[rac]—3—(4 — {2—[2—(3,5-dimetoxi-fenil)-5- metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-l-il)-2-etoxi-propiónico 198
Foi preparado por analogia com o exemplo 83, mas utilizando no passo a] o 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeido em vez do 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 133-135°C. MS: 520,3 (M-H)".
Exemplo 89 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 80, mas utilizando no passo b] o etoxiacetato de etilo em vez do propoxiacetato de etilo, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 140-143°C. MS: 460,3 (M-H)-.
Exemplo 90 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 89, mas utilizando no passo a] o 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído em vez do 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeído, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 146-48°C. 199 MS: 466,2 (M-H)".
Exemplo 91 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-phenl]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/80.899 Al] na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo, para se obter o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 440,2 (M+H)+, 396, 3, 227,3. b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil] -propiónicosob a forma de um óleo incolor. 200 MS: 434,4 (M+Na)\ 412,2 (M+H)+, 315,1, 228, 3. Exemplo 92 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 2-cloro-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b] ) , na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 496,2 (M+Na)+, 474,1 (M+H)+. b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]—3—{4—[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2- 201 etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido[rac]-3-{4-[2- (2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 468, 1 (M+Na)\ 446,2 (M+H)+, 371,3.
Exemplo 93 a] l-Bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno
Por analogia com o processo descrito no exemplo 23 b] , tratou-se o l-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benzeno (para a preparação de l-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benzeno veja-se: A. A. Durrani, J. Η. P. Tyman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 8, 2079-2087), com N-bromo-succinimida na presença de ácido sulfúrico concentrado para se obter o l-bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno sob a forma de um óleo incolor. b] 4-Benziloxi-2-fluoro-benzaldeído
Por analogia com o processo descrito no exemplo 23 c] , tratou-se o l-bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno com n-BuLi e N,N-dimetilformamida em tetrahidrofurano seco para se obter o 4-benziloxi-2-fluoro-benzaldeído sob a forma de cristais branco-sujo. MS: 230,1 (M)+. 202 c] _(S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2- fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-etoxiacetil- oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4- benziloxi-2-fluoro-benzaldeído na presença de trietilamina e de triflato de di-n-butilboro, para se obter (S)—4 — benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de uma espuma incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de XH, predomina fortemente um dos quatro isómeros. Atribuiu-se-lhe tentativamente a configuração 2S,3R, de acordo com D. Haigh et ai., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353— 1367. MS: 516,2 (M+Na)+, 476,2, 435,3, 419,3, 387,1, 330,2, 203,1. d] Éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 b] , fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]- 203 oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter o éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónic sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, obteve-se um único diastereómero. MS: 371,3 (M+Na)\ 331,3, 303,2, 279,2, 242,2. e] Éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 c] , tratou-se o éster metilico do ácido (2S,3R)—3—(4 — benziloxi-2-fluorofenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilano em ácido trifluoroacético para se obter o éster metilico do ácido (2 S)-3-(4-benziloxi-2-fluoro- fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 355,2 (M+Na)+, 350,3 (M+NH4)\ 333,3 (M+H)+, 245,3. f] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 d], hidrogenou-se o éster metilico do ácido (2S)—3—(4— benziloxi-2-fluorofenil)-2-etoxi-propiónico com paládio a 10 % sobre carvão para se obter o éster metilico do ácido 204 (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 265,2 (M+Na)+, 260,2 (M+NH4)+, 243,3 (M+H)+, 197,1, 155,3. q] Éster metílico do ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metílico do ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluorofenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 472,0 (M+Na)+, 450,2 (M+H)+. h] Ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (S)—3—{4 — [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónicocom LiOH para se obter o ácido (S)—3—{4 — [2— (4 — 205 cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluorofenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 436, 1 (M+H)\ 390, 9, 304,2, 261,7, 241, 3.
Exemplo 94 a] 4-Benziloxi-benzofurano
Adicionou-se a uma suspensão de carbonato de potássio (2,68 g, 19,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) , uma solução de 4-hidroxi-benzofurano (2,6 g, 19,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL), a 2°C sob uma atmosfera de árgon (para a preparação do 4-hidroxi-benzofurano veja-se: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640). Depois de se agitar durante 50 minutos a 2°C, adicionou-se-lhe ao longo de 15 minutos a 2°C brometo de benzilo (3,3 mL, 19,4 mmol). Agitou-se a suspensão durante mais 30 minutos a 2°C e durante 1,5 h à temperatura ambiente. Depois de se lhe adicionar água gelada (20 mL), extraiu-se a solução duas vezes com éter dietilico. Lavou-se o conjunto dos extractos três vezes com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por evaporação do solvente obteve-se um óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, hexano) para se obterem 4,3 g (19,2 mmol, 99 %) do composto em titulo sob a forma de um óleo incolor. MS: 224,1 (M)+. 206 b] 4-Benziloxi-benzofuran-7-carbaldeido
Em atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota e sob agitação e arrefecimento, Ν,Ν-dimetilformamida seca (12,1 g, 166 mmol) , a oxicloreto de fósforo (11,4 g, 75 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse 10°C. Passados 30 minutos a 10°C, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 4-benziloxi-benzofurano (9,3 g, 41 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (9 mL), ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois aqueceu-se continuadamente até 100°C. Passados 10 minutos a 100°C, aqueceu-se a mistura a 85°C durante 3 h, arrefeceu-se a 10°C, neutralizou-se com uma solução aquosa a 25 % de acetato de sódio, sob arrefecimento, e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água, e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo castanho que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, hexano/AcOEt=19/l) para se obterem 1,8 g (7 mmol, 17 %) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. MS: 252,1 (M)+. c] Éster etilico do ácido 3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrílico 207
Agitou-se uma suspensão de cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfónio (2,04 g, 4,8 mmol) e de DBU (0,8 g, 5,2 mmol) em THF (40 mL) durante 10 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon [para a preparação do cloreto de (1,2-dietoxi-2- oxoetil)trifenilfosfónio, veja-se: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jensen, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Adicionou-se- lhe 4-benziloxi-benzofuran-7-carbaldeído (0,8 g, 3,2 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 12 h. Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e duas vezes com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, hexano/AcOEt=9/l) para se obterem 0,8 g (2,2 mmol, 69 %) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 366,1 (M)+, 275,1, 173,0. d] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico
Hidrogenou-se uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrílico (420 mg, 1,15 mmol) em metanol (17 mL) com paládio a 10 % sobre carvão (100 mg) à temperatura ambiente e durante 20 h. Separou-se o catalisador por filtração, evaporou-se o 208 solvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia (silicagel, hexano/AcOEt=4/l) para se obterem 240 mg (0,86 mmol, 75 %) do composto em título sob a forma de um líquido incolor. MS: 279,1 (M-H)", 265,2, 141,0. e] Éster etílico do ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-phepyl)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]—3—{7— [2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 490,2 (M+H)+, 488,3 (M+H)+, 442,2, 414,2, 249,2. f] Ácido [rac]-3-{7-[2- (4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-proiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]—3—{7 — [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4- 209 il}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 458,3 (M-H)-, 340,2, 283,2, 255,4.
Exemplo 95 a] Éster metílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2-etoxi-propiónico
Adicionaram-se aparas de magnésio (0,5 g, 20,6 mmol) a uma solução agitada de éster etilico do ácido 3—(4— benziloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrílico (0,8 g, 2,18 mmol [exemplo 94 c] ) em metanol (26 mL) e THF (13 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão a 40°C até se iniciar a libertação de hidrogénio. Em seguida substituiu-se o banho de aquecimento por um banho de água, adicionaram-se mais aparas de magnésio (1 g, 41,2 mmol) e continuou a agitar-se a mistura reaccional durante 12 h. Arrefeceu-se a suspensão até 0°C, e depois adicionou-se-lhe uma solução aquosa a 25 % de ácido clorídrico, até se dissolver o sólido todo. Extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das soluções em acetato de etilo por três vezes com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente para se obter o composto em título (0,77 g, 2,16 mmol, 99 %) que se 210 utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS: 354,2 (M)+, 237,2. b] Éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
Adicionaram-se sulfureto de dimetilo (4,4 mL, 60 mmol) e dietileterato de trifluoreto de boro (com pureza de 46 %, 3,3 mL, 12 mmol) a uma solução gelada de éster metilico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2-etoxi-propiónico (0,85 g, 2,4 mmol) em diclorometano (25 mL) , sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 6 h à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se três vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo castanho que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel, hexano/AcOEt=4/l) para se obterem 0,45 g (1,7 mmol, 71 %) do composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 263,0 (M-H)'. c] Éster metilico do ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico 211
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metilico do ácido [rac]—3—{7—[2-(4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 489, 3 (M+NH4)\ 472,2 (M+H)+, 426, 3, 325,3, 225,3. d] Ácido [rac]-3-{7-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido [rac]-3-{7- [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 456,2 (M-H)~, 410,2, 340,1.
Exemplo 96 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]- 212 propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/19.805 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 462, 3 (M+Na)+, 440,4 (M+H)+, 394,3,229,2. b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilinetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 434,2 (M+Na)\ 412,3 (M+H)\ 313,2, 229, 2.
Exemplo 97 213 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 4-bromometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazole (JP 62.178.590 A2) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilinetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de cristais amarelo-claro. MS: 496, 1 (M+Na)+, 476,3 (M+H)+, 474,2 (M+H)+, 263,2. b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]—3—{4 — [2— (4 — cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-{4-[2- (4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 468,3 (M+Na)+, 446,2 (M+H)+. 214
Exemplo 98 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 —{2 — [2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de éster metilico do ácido [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanóico [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/79.202] e de 4-metoxi-tiobenzamida por analogia com os processos descritos nos exemplos 12 a] e 12 b]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2 —[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de cristais amarelos. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil) -propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4- 215 il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 478, 5 (M+Na)\ 456,5 (M+H)\
Exemplo 99 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4 —{2 — [2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-metoxi-tiobenzamida e de 1,3-dicloroacetona por analogia com o processo descrito no exemplo 4 a], para se obter o 4-clorometil-2-(4-metoxi-fenil) -tiazole, seguindo-se um alongamento da cadeia lateral por analogia com a sequência descrita nos exemplos 13 a] a 13 d]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 492, 3 (M+Na)+, 470,2 (M+H)+, 424,3, 396, 3. 216 b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 —{2 —[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil) -propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3- (4 — {2 —[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 440,3 (M-H)', 394,1.
Exemplo 100 a] Éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}- propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 3-metoxi-tiobenzamida [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 01/00.433 Al] e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4- 217 [2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 492, 3 (M+Na)\ 470,2 (M+H)+, 426,4,339,2,255,2. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. MS: 440,3 (M-H)", 394,1, 255,3.
Exemplo 101 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxil]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoximetil-4-metil-tiazole 218 (preparado a partir de 2,4-dicloro-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]) na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 510,4 (M+H)\ 509, 3 (M+H)+, 508,3 (M+H) + . b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 478, 1 (M-H)~, 432,2.
Exemplo 102 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico 219
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propan-l-ol (preparado a partir de éster 2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etílico do ácido metanossulfónico [obtido a partir de 2-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (exemplo 12 b]) e de cloreto de metanossulfonilo em piridina a 0°C], de acordo com a sequência de processos descrita nos exemplos 13 a] a d]), na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 546, 4 (M+Na)+, 524,4 (M+H)+, 425,5. b] Ácido [rac]-3-(4 — {3—[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metilfenil) -2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. 220 MS: 494, 4 (M-H)', 450,2.
Exemplo 103 a] 4-Benziloxi-2,6-dimetil-benzaldeído
Por analogia com o processo descrito no exemplo 23 a], fez-se reagir o 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldeído com brometo de benzilo na presença de carbonato de potássio para se obter o 4-benziloxi-2,6-dimetil-benzaldeído sob a forma de um líquido cor-de-laranja. MS: 241,2 (M+H)+, 181,0. b]_(S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2, 6- dimetil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, veja-se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2,6-dimetil-benzaldeído na presença de trietilamina e de triflato de di-n-butilboro, para se obter a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)- 221 2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, predominava fortemente um dos quatro isómeros. Atribuiu-se-lhe tentativamente a configuração 2S,3R, de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 526,3 (M+Na)+, 486, 3, 358,2, 309, 1, 281,2, 237,2. c] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3hidroxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 b] , fez-se reagir a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter o éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN de 1H, obteve-se um único diastereómero. MS: 381,2 (M+Na)\ 376, 3 (M+NH4)+, 341,2, 313,2, 213,3. d] Éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi- 2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico 222
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 c], tratou-se o éster metílico do ácido (2S,3R)—3—(4 — benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilano em ácido trifluoroacético, para se obter o éster metilico do ácido (2S)-3- (4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil) -2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 360, 3 (M+NH4)\ 284,1, 201,1. e] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 17 d], hidrogenou-se o éster metilico do ácido (2S)—3— (4 — benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónicocom paládio a 10 % sobre carvão, para se obter o éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)- propiónico sob a forma de um liquido incolor. MS: 275, 2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253, 3 (M+H)\ f] Éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico com 4- 223 clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (exemplo 14 a]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilinetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido branco sujo. g] Ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido (S)—3—{4 — [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (S) —3—{4— [2— (4 — cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 444,3 (M-H)", 381,0, 309,2.
Exemplo 104 a] 5-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazole
Adicionou-se a uma suspensão de [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (643 mg, 2,7 mmol; obtido a partir de 4-cloro-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]), em clorofórmio (4 mL), cloreto de tionilo (390 pL, 5,4 mmol), a -10°C sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional durante 224 30 minutos, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio/água gelada a 1/1, e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente em vazio para se obter o composto em titulo (595 mg, 2,3 mmol, 86 %) sob a forma de um sólido incolor. MS: 262, 3 (M)+, 240,2. b]_[2- (4-Cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] - acetonitrilo
Adicionou-se cianeto de tetrabutilamónio (804 mg, 3 mmol) a uma solução de 5-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazole (595 mg, 2,3 mmol) em acetonitrilo (25 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 h, adicionaram-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio/água gelada a 1/1 e éter dietilico, e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa mais uma vez com éter dietilico, lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente em vazio para se obterem cristais cor-de-laranja que se purificaram por cromatografia em coluna (silicagel, ciclohexano/AcOEt) para se obterem 370 mg (1,5 mmol, 65 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo-claro. 225 MS: 249, 4 (M+H)+, 224,5, 217,5. c]_2-[2- (4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il] -etanol
Tratou-se uma solução de ácido [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-acético (300 mg, 1,1 mmol; preparado a partir de [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-acetonitrilo por analogia com o processo descrito no exemplo 13 b] ) , em tetrahidrofurano (4,5 mL) e a 0°C, com complexo de borano-tetrahidrofurano (solução 1 M em tetrahidrofurano; 2,8 mL, 2,8 mmol). Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. Terminou-se a reacção adicionando à mistura cuidadosamente MeOH e água gelada, extraiu-se duas vezes com AcOEt, lavou-se com água gelada/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se o solvente para se obter um produto em bruto que se aqueceu ao refluxo durante 30 minutos em MeOH para se libertar quantitativamente o álcool livre. Evaporou-se o solvente em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano/AcOEt) para se obterem 240 mg (0,95 mmol, 84 %) do composto em título sob a forma de um sólido incolor. MS: 254,3 (M+H)+, 228,3. 226 d] Éster etílico do ácido [rac]-3- (4 — {2— [2- (4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etanol na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido [rac]-3- (4—{2—[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 490,2 (M+H)+, 488,3 (M+H)+, 444,2, 356, 3. e] _Ácido_[rac]-3-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil) - 4- metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-3- (4—{2— [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 458, 3 (M-H)", 412,2. 227
Exemplo 105 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónicosob a forma de um líquido incolor. MS: 530,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)+, 256, 1. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil- 228 fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 478,2 (M-H)", 434,3.
Exemplo 106 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etanol (preparado a partir de [2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (obtido a partir de 2-cloro-tiobenzamida e de 2- cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplos 33 a] e 33 b]) , de acordo com a sequência de processos descrita nos exemplos 104 a] a c]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]- 3- (4 —{2 —[2- (2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 510,3 (M+Na)+, 490,4 (M+H)+, 488,2 (M+H)+, 350,3, 296,4, 250,3. 229 b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-4- metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-3-(4—{2—[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-3-(4 —{2 —[2- (2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 458,1 (M-H)', 412,0, 255,2.
Exemplo 107 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 23 g]) com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um óleo incolor. 230 MS: 530, 3 (M+Na)+, 508,4 (M+H)+, 343, 3, 300,3, 259,3. b] Ácido (S)—2—etoxi—3—{2—etil—4—[4—metil—2—(4— trifluororometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilinetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo. MS: 516,2 (M+Na)\ 494,2 (M+H)+, 429, 0, 371,3, 256,1.
Exemplo 108 a] Éster metilico do ácido (S)-3-{2,6-dimetil-4-[4-metil-l-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)—2 — etoxi-3- (4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo
103 e]) com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 231 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metilico do ácido (S)—3— {2, 6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo amarelo. MS: 530, 3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)\ 443, 5, 342,1, 269,2. b] Ácido (S)-3-{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxil]-fenil}-2-etoxi-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metilico do ácido (S)—3—{2,6— dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter o ácido (S)—3—{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amarelo. MS: 494,2 (M+H)+, 388,3.
Exemplo 109 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxil]-fenil}-propiónico 232
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de cristais amarelos. MS: 516,2 (M+Na)+, 494,2 (M+H)+, 356, 3, 242, 4. b]_Ácido_[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilinetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido branco sujo. MS: 488,1 (M+Na)+, 466,1 (M+H)+, 420,0, 300,1, 242,1.
Exemplo 110 233 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il] -etanol (preparado a partir de [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (obtido a partir de 3- trifluorometil-tiobenzamida e de 2-cloro-acetoacetato de etilo por analogia com os processos descritos nos exemplo 33 a] e 33 b] ) , de acordo com a sequência reaccional descrita nos exemplos 104 a] a c]), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 522,3 (M+H)+, 478,4, 448,2. b] Ácido [rac] -2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil) -propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- 234 il]-etoxi}-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo. MS: 4 92,2 (M-H)', 446, 1.
Exemplo 111 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etanol (preparado a partir de (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/80.899 Al] de acordo com a sequência reaccional descrita nos exemplos 104 a] a c] ), na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de di-terc-butilo, para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-meti1-4-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 476, 3 (M+Na)+, 454,4 (M+H)+, 380,3, 202, 1. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 235
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi] -fenil}-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 424,4 (M-H)~, 378,4.
Exemplo 112 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}- fenil) -propiónico_(mistura_de_dois_racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico na qualidade de uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. 236 MS: 544,2 (M+Na)\ 522,3 (M+H)+, 478,3, 298,4, 219,4. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico(mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónicona qualidade de uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de uma espuma incolor. MS: 516,1 (M+Na)\ 494,2 (M+H)+, 450,1, 371, 3. Exemplo 113 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]- 237 propan-2-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido amarelo. MS: 558,4 (M+Na)+, 536,4 (M+H)+, 492,2, 284,1. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}- fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 506, 2 (M-H)", 462,1.
Exemplo 114 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) 238
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-l-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos e sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: 572, 3 (M+Na)+, 550,3 (M+H)\ 508,4, 298, 4. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}- fenil) -propiónico (mistura_de_dois_racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)- 239 propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de uma espuma incolor. MS: 520,2 (M-H)~, 473,8, 255,2.
Exemplo 115 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b] ) com 2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{l-metil-l-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido amarelo. MS: 544,3 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+, 478,3. b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil) -propiónico 240
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-l-[2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 516,2 (M+Na)+, 494,2 (M+H)\ 450,1.
Exemplo 116 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. 241 b]_Ácido_2-etoxi-3- (2-metil-4-{ 1- [2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d] , tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: 478,1 (M-H)", 432,2, 388,2.
Exemplo 117 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-l-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062774 Al] na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster 242 etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo. MS: 570, 3 (M+Na)+, 548,2 (M+H)+, 343,3,296,3. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxil}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-triffuorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um sólido incolor. MS: 518,2 (M-H)-, 474,2, 392,2.
Exemplo 118 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) 243
Tratou-se uma solução de éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos; 100 mg, 180 ymol; exemplo 117 a] ) em etanol (5 mL) com paládio a 10 % sobre carvão (10 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio e à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se a mistura através de uma almofada com celite e lavou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano/AcOEt) para se obterem 60 mg (110 ymol, 60 %) do composto em título, sob a forma de um óleo incolor. MS: 573, 3 (M+Na)\ 550,3 (M+H)\ 298,3, 256, 1. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxij-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de uma espuma incolor. 244 MS: 520,3 (M-H)', 476, 2.
Exemplo 119 a] Éster metílico do ácido (2S)-2-Etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)—2 — etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil) -propiónico (exemplo 23 g]) com [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 544,2 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+. b] Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)- 245 tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo. MS: 530, 3 (M+Na)+, 508,4 (M+H)\ 367,3.
Exemplo 120 a] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)—2 — etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico (exemplo 21 c]) com [rac]-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] , na presença de tributilfosfina e de N, N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida, para se obter o éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 508,4 (M-15)+. b] Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-propiónico 246
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico com LiOH para se obter o ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónicosob a forma de um óleo incolor. MS: 530,3 (M-15)+.
Exemplo 121 aj_[rac] -Ciclopropil- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
Adicionou-se lentamente, a uma solução de 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazole-5-carbaldeido (500 mg, 1.8 mmol; Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al) em tetrahidrofurano (25 mL) uma solução 0,5 M de brometo de ciclopropilmagnésio em tetrahidrofurano (4 mL, 2 mmol), sob uma atmosfera de árgon a -10°C. Deixou-se a mistura aquecer naturalmente até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1,5 h, terminou-se adicionando à mistura uma solução saturada de NH4C1 (50 mL) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o filtrado à secura para se obterem 247 560 mg (1,79 mmol, 97 %) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo. b] Éster etílico do ácido 3- (4-{ciclopropil-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida, para se obter o éster etílico do ácido 3- (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo. MS: 570,3 (M+Na)+, 548,2 (M+H)+, 494,2, 416,3, 296,3. cj_Ácido_3- (4-{Ciclopropil- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)- 2-etoxi-propiónico_(mistura_de_dois_racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 3-(4- 248 {ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil- fenil) -tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um sólido incolor. MS: 542,2 (M+Na)+, 520,2 (M+H)\ 480,2, 392,2, 296,1.
Exemplo 122 a] Éster etílico do ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al], na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. 249 MS: 598.3 (M+Na)+, 576.3 (M+H)+, 340.3, 312.2, 247.1. b]_Ácido_3- (4-{ciclopentil- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)- 2-etoxi-propiónico_(mistura_de_dois_racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 3-(4- {ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil- fenil) -tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. MS: 546, 3 (M-H)-, 424,4.
Exemplo 123 a] Éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) 250
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] , na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster etilico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos sob a forma de um líquido incolor. MS: 606,2 (M+Na)+, 584,4 (M+H)+, 540,3,508,3,356,3. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de uma goma branco-sujo. 251 MS: 578,2 (M+Na)+, 556,2 (M+H)+, 512,3, 493,2, 441,1, 332,1.
Exemplo 124 a] _[rac]-3-[1,3]Dioxan-2-il-l-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-l-ol
Adicionou-se lentamente a uma solução de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole-5-carbaldeído (130 mg, 480 ymol; Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al) em tetrahidrofurano (10 mL), uma solução 0,5 M de brometo de (1,3-dioxan-2-il)magnésio em tetrahidrofurano (1,3 mL, 679 pmol) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 5 h a 30°C, terminou-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa saturada de NH4C1 (10 mL) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o filtrado à secura para se obterem 185 mg (478 pmol, 99 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo. MS: 388,2 (M+H)\ 330,5, 275,4, 248,5. b] Éster etílico do ácido 3-(4—{3—[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) 252
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 10 b]) com [rac]-3-[1,3]dioxan-2-il-l-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-l-ol na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido 3-(4-{3-[1,3]dioxan-2-il-l-[4-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um óleo incolor. MS: 644,4 (M+Na)+, 622,3 (M+H)+, 370,2, 268,4. c] Ácido 3-(4-{3-[1,3]Dioxan-2-il-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 3—(4—{3— [1,3]dioxan-2-il-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 3-(4 — {3—[1,3]dioxan-2-il-l-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. 253 MS: 592, 4 (M-H)", 548, 3.
Exemplo 125 a] Éster etílico do ácido 2-[(4-benziloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-butírico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Adicionou-se gota a gota ao longo de 15 minutos, a uma solução de estere etílico do ácido butílico (2,9 mL, 22.1 mmol) em tetrahidrofurano (125 mL), uma solução 2 M de di-isopropilamideto de lítio em tetrahidrofurano (11,6 mL, 23.2 mmol), a -78 °C sob uma atmosfera de árgon. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de 30 minutos uma solução de 4-benziloxi-2-metil-benzaldeído (5 g, 22,1 mmol) em tetrahidrofurano (125 mL) e continuou a agitar-se durante 20 h a -78°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (60 mL) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada/salmoura a 1/1 e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o filtrado à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano/AcOEt) para se obterem 3,4 g (9,9 mmol, 45 %) do composto em título como uma mistura de dois racematos diastereoméricos sob a forma de um óleo amarelo-claro. 254 MS: 365, 3 (M+Na)+, 360,3 (M+NH4)\ 325,4. b] éster etílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etil-acrílico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 2-[(4-benziloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]- butírico (3,4 g, 9,9 mmol; mistura de dois racematos diastereoméricos) em dimetilformamida (34 mL) ácido sulfúrico concentrado (1,4 mL) e agitou-se a mistura durante 1,5 h a 100°C sob uma atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água gelada/solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 1/1 e acetato de etilo, e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água gelada/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o filtrado à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (silicagel, heptano/AcOEt) para se obterem 1,9 g (5,9 mmol, 59 %) de éster etílico do ácido (E,Z)-3- (4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etil-acrílico sob a forma de um óleo incolor. MS: 342,3 (M+NH4)+, 325, 4 (M+H)\ 225, 5. c] Éster etílico do ácido rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-benzil)-butírico 255
Por analogia com o processo descrito no exemplo 118 a], hidrogenou-se o éster etílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metilfenil)-2-etil-acrílico na presença de paládio sobre carvão para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-benzil)-butírico sob a forma de um líquido incolor. MS: 254,4 (M+NH4) + . d] Éster etílico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-butírico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-butírico com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-butírico sob a forma de um óleo incolor. e]_Ácido_[rac] -2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil]-butírico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]- 256 benzil}-butírico com NaOH 3 N para se obter o ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-butírico sob a forma de um sólido incolor. MS: 4 62,2 (M-H)', 311,2.
Exemplo 126 a] Éster etílico do ácido 2-[ (4-benziloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-heptanóico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 125 a] , desprotonou-se o heptanoato de metilo com di-isopropilamideto de lítio e fez-se reagir com 4-benziloxi-2-metilbenzaldeído em tetrahidrofurano para se obter o éster metílico do ácido 2-[ (4-benziloxi-2-metil-fenil) -hidroximetil]-heptanóico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: 393.3 (M+Na)+, 388.3 (M+NH4)+, 353.3. b] Éster metílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-pentil-acrílico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 125 b], tratou-se o éster metílico do ácido 2— [ (4 — benziloxi-2-metilfenil)-hidroxi-metil]-heptanóico (mistura 257 de dois racematos diastereoméricos) com ácido sulfúrico concentrado em dimetilformamida, para se obter o éster metilico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-pentil-acrílico, sob a forma de um óleo amarelo. MS: 370, 4 (M+NH4) + . c] Éster metilico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-benzil)-heptanóico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 118 a], hidrogenou-se o éster metilico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metilfenil)-2-pentil-acrílico na presença de paládio sobre carvão para se obter o éster metilico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-benzil)-heptanóico sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: 282,4 (M+NH4) + . d] Éster metilico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-heptanóico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-heptanóico com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio, para se obter o éster 258 metílico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-heptanóico sob a forma de um óleo incolor. MS: 520, 4 (M+H)\ e]_Ácido_[rac] -2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-heptanóico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzil}-heptanóico com NaOH 3 N para se obter o ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil- fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -benzil } -heptanóico sob a forma de cristais amarelos. MS: 504,3 (M-H)".
Exemplo 127 a] Éster metílico do ácido 2-(4-{ciclopropil- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-heptanóico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster metílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-heptanóico (exemplo 126 c] ) com 259 [rac]-cyclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (exemplo 121 a]) na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster metílico do ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilbenzil)-heptanóico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um óleo amarelo. MS: 560,5 (M+H)\ 421,5. b]_Ácido_2- (4-{ciclopropil- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-heptanóico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido 2— (4 — {ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-heptanóico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-heptanóico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um óleo incolor. MS: 568,3 (M+Na)+, 546,2 (M+H)+.
Exemplo 128 260 a] Éster etílico do ácido 2-(4-{ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butírico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-butírico (exemplo 125 c]) com [rac]-cyclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (exemplo 121 a]) na presença de tributilfosfina e de N,N,Ν',N'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster etílico do ácido 2- (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilbenzil)-butíricocomo uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: 532,5 (M+H)+, 345, 4. bj_Ácido_2- (4-{ciclopropil- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butírico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido 2— (4 — {ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butírico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o éster etílico do ácido 2- (4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilbenzil)- 261 butírico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido incolor. MS: 504,4 (M+H)+.
Exemplo 129 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-butírico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c] , fez-se reagir o éster etílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-butírico (exemplo 125 c] ) com 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster etílico do ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-butírico sob a forma de um óleo incolor. MS: 520,2 (M+H)+, 284,1. b] Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-butírico 262
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster etílico do ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-benzil)-butírico com NaOH 3 N para se obter o ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-butírico, sob a forma de um líquido incolor. MS: 492,3 (M+H)+.
Exemplo 130 a] Éster metílico do ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-heptanóico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster metílico do ácido [rac]-2-(4-hidroxi-2-metilbenzil)-heptanóico (exemplo 126 c] ) com 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al] na presença de tributilfosfina e de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida, para se obter o éster metílico do ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)-heptanóico sob a forma de um óleo incolor. MS: 548,4 (M+H)+. 263 b] Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzil)- heptanóico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido [rac]-2-(2- metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-benzil)-heptanóico com LiOH para se obter o ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxij-benzil)-heptanóico sob a forma de um liquido incolor. MS: 532,3 (M-H)".
Exemplo 131 a] Éster metilico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-3-hidroxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 125 a] , desprotonou-se o éster metilico do ácido butoxi-acético (V. Franzen, L. Fikentscher, Ann. 1958, 617, 1-10) com di-isopropilamideto de litio e tratou-se com 4-benziloxi-2-metil-benzaldeído em tetrahidrofurano a -78°C durante 3 h para se obter o éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-3-hidroxi-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo. 264 MS: 395, 4 (M+Na)\ 390,4 (M+NH4)+, 336, 5. b] Éster metílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-acrílico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 125 b], tratou-se o éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metilfenil)-2-butoxi-3-hidroxi-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com ácido sulfúrico concentrado em dimetilformamida para se obter o éster metílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-acrílico sob a forma de um líquido cor-de-laranja. MS: 372, 5 (M+NH4)+, 355, 4 (M+H) + . c] Éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 118 a], hidrogenou-se o éster metílico do ácido (E,Z)-3-(4-benziloxi-2-metilfenil)-2-butoxi-acrílico na presença de paládio sobre carvão, para se obter o éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido amarelo. MS: 284,4 (M+NH4) + . 265 d] Éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/92.590 Al] na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter o éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. MS: 544,3 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+. e] Ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) - tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH 1 N para se obter o ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilinetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo. 266 MS: 506,2 (M-H)".
Exemplo 132 a] Éster metílico do ácido 2-butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 c], fez-se reagir o éster metílico do ácido [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 131 c]) com [rac]-ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (exemplo 121 a]) na presença de tributilfosfina e de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida para se obter o éster metílico do ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butírico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um líquido amarelo. MS: 584,5 (M+Na)+, 562,4 (M+H)+, 370,4. b] Ácido 2-butoxi-3-(4-{ciclopropil- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil- fenil) -propiónico_(mistura_de_dois_racematos diastereoméricos)
Por analogia com o processo descrito no exemplo 10 d], tratou-se o éster metílico do ácido 2-butoxi-3-(4- 267 {cyclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propiónico (mistura de dois racematos diastereoméricos) com LiOH para se obter o ácido 2- butoxi-3-(4-{cyclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propiónico como uma mistura de dois racematos diastereoméricos, sob a forma de um liquido amarelo. MS: 546,3 (M-H)'.
Exemplo 133 Ácido_[rac] -2-etoxi-3- (4 — {2— [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi- 3- (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico (exemplo 2 c]) com 2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/00.603 Al] em tetrahidrofurano na presença de trifenilfosfina e de DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo), para se obter o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il] -etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-(4—{2—[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- 268 il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico sob a forma de um óleo incolor. MS: 532,3 (M-H)~.
Exemplo 134 Ácido_[rac] -2-etoxi-3-{4 - [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito no exemplo 14 b] , fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico (exemplo 2 c]) com 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole [Pedido Internacional de PCT (2001), WO 01/00.603 Al] em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de césio, para se obter o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e] , para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. MS: 518,3 (M-H)". 269
Exemplo 135 Ácido_[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico
Por analogia com o processo descrito em 14 b] , fez-se reagir o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propiónico (exemplo 2 c]) com 5-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (preparado a partir de [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/ 62.774 Al] e de cloreto de metanossulfonilo e trietilamina, em diclorometano), em Ν,Ν-dimetilformamida na presença de carbonato de césio, para se obter o éster metilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il }-propiónico, que em seguida se saponificou por analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], para se obter o ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil) - tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: 504,2 (M-H)".
Exemplo 136 a] 4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-l-carbaldeído 270
Dissolveu-se 0,50 g de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeido (2,90 mmol) em 12 mL acetona e tratou-se a 0°C com 0,847 g de 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (1,0 eq.) e com 1,04 g de Cs2C03 (1,1 eq.), e em seguida se manteve durante 4 h à temperatura ambiente e durante lha 35°C, sob agitação, altura em que uma CCF indicava ter desaparecido a matéria-prima. Removeu-se então a maior parte solvente em vazio, verteu-se o resíduo sobre gelo moído/AcOEt, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se à secura. Uma cromatografia rápida (Si02, hexano/AcOEt=7/3) proporcionou 0,882 g do composto em título sob a forma de cristais incolores. MS: 427,3 (M)+. b] Éster etílico do ácido 3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Preparou-se uma solução de LDA em THF seguindo o processo habitual, a partir de 0,391 g de di-isopropilamina (3,86 mmol) e 2,19 mL de n-BuLi (1,6 M em hexano), em 15 mL de THF absoluto, a -10°C. Depois de arrefecer até -75°C, adicionou-se à mistura reaccional 0,415 g de metoxiacetato de etilo (3,51 mmol), dissolvido em 1 mL de THF, e continuou a agitar-se durante 30 minutos para se completar a formação do enolato. Adicionou-se-lhe então uma solução 271 de 0,500 g de 4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-l-carbaldeído (1,17 mmol) preparado acima, em 8 mL de THF, a -75°C e manteve-se a mistura mais 30 minutos a esta temperatura. Vertendo-se a mistura sobre gelo moído/NíbCl, extraindo-se duas vezes com AcOEt, lavando com água, secando sobre sulfato de sódio, e evaporando os solventes, seguindo-se uma cromatografia rápida (SÍO2, hexano/AcOEt=55/45), proporcionou 0,64 g do composto em titulo (isómeros sin/anti) sob a forma de um óleo incolor. MS: 546,3 (M+H)+. c] Éster etilico do ácido 2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxil]-naftalen-1-il}-proiónico
Dissolveram-se 0,64 g do éster etílico do ácido 3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico (1,18 mmol) em 5 mL de ácido trifluoroacético, tratou-se a 0°C com 1,87 mL de trietilsilano (10 eq.) e depois manteve-se durante 3 h a 0°C sob uma agitação vigorosa, altura em que uma CCF indicava ter desaparecido a matéria-prima. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moído/Ac0Et/Na2C03, lavou-se a fase orgânica com água (pH da fase aquosa: 8), secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se à secura. Uma cromatografia rápida (SÍO2, 272 hexano/AcOEt=8/2) proporcionou 0,61 g do composto em título sob a forma de um óleo incolor. MS: 530,1 (M+H)+. d]_Ácido_[rac] -2-metoxi-3-{ 4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico
Dissolveram-se 0,61 g de éster etílico do ácido 2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico (1,15 mmol) preparado acima, em 5 mL de THF/EtOH=l/l, tratou-se com 1,15 mL de NaOH 2 N (2 eq.), e manteve-se à temperatura ambiente durante 1 h. Verteu-se então a mistura reaccional sobre gelo moído/AcOEt/HCl diluído, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se à secura. Uma cristalização a partir de hexano/AcOEt proporcionou finalmente 0,50 g do composto em título sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 190-92° C. MS: 500,2 (M-H)~.
Exemplo 137 Ácido_[rac] -2-etoxi-3-{ 4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico 273
Foi preparado por analogia com o exemplo 136, mas utilizando no passo b] o etoxiacetato de etilo em vez do metoxiacetato de etilo, sob a forma de cristais brancos com um p.f. de 186-88°C. MS: 514,3 (M-H)".
Exemplo 138 Ácido_[rac] -2-metoxi-3-{ 4 - [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 136, mas utilizando no passo a] 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído em vez de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeído, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 140-42°C, dec. MS: 506,2 (M-H)-.
Exemplo 139 Ácido_[rac] -2-etoxi-3-{ 4- [4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Foi preparado por analogia com o exemplo 137, mas utilizando no passo a] 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7- 274 carbaldeído em vez de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeido, sob a forma de um sólido branco com um p.f. de 178-79°C. MS: 520,2 (M-H)".
Exemplo 140 Ácido [rac]-2-metoxi-3-(4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico (mistura de diastereómeros a 1:1)
Foi preparado por analogia com o exemplo 138, mas utilizando no passo a] 5-(l-cloro-2-metilpropil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole (preparado a partir de [rac]-2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-l-ol [Pedido Internacional de PCT (2002), WO 02/062.774 Al, por analogia com o processo descrito no exemplo 104 a]) em vez de 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazole, sob a forma de um óleo incolor. MS: 548,2 (M-H)".
Exemplo A
Podem fabricar-se comprimidos contendo os ingredientes que se seguem de um modo convencional: 275
Ingredientes
Composto com a fórmula (I) Lactose
Amido de milho Talco
Estearato de magnésio Exemplo B
Podem fabricar-se ingredientes que se seguem de
Por comprimido 10.0 - 100,0 mg 125.0 mg 75.0 mg 4.0 mg 1.0 mg cápsulas contendo os modo convencional:
Por cápsula 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg
Ingredientes
Composto com a fórmula (I) Lactose
Amido de milho Talco
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
Composto com a fórmula (1)
Gelatina
Fenol
Carbonato de sódio 3.0 mg 150.0 mg 4,7 mg para se obter um pH final de 7 276
Água para soluções q. b. p. 1,0 mL inj ectáveis
Lisboa, 4 de Novembro de 2010.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I)
    na qual X seja N e Y seja S; ou X seja S e Y seja N; R1 seja arilo ou heteroarilo; R2 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fluoroalquilo inferior; R3, R4, R5 e R6 sejam independentemente uns dos outros, hidrogénio, hidroxilo, alcenilo inferior, halogéneo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxil inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoroalcoxilo inferior, hidroxialcoxilo inferior, alcoxil inferior-alcoxilo inferior, nos quais pelo menos um de entre R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogénio, ou R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se ligam, e R3 e R4 em 2 conjunto sejam -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -0- (CH2) 2-3- ou -(CH2) 2-3-0-, e R5 e R6 sejam tais como se definiram acima; R7 seja alquilo inferior, alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril- alcoxilo inferior; R8 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R9 e R10 sejam independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou [l,3]dioxan-2-etilo; n seja 1, 2 ou 3; e os seus sais e /ou ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que "alquilo inferior" seja um grupo alquilo monovalente linear ou ramificado com um a sete átomos de carbono; "alcoxilo inferior" seja o grupo R'-0-, em que R' seja alquilo inferior; "alcenilo inferior" seja um resíduo de hidrocarboneto linear ou ramificado que inclua uma ligação olefínica e tenha até 8 átomos de carbono; "cicloalquilo" seja um grupo carbocíclico monovalente com 3 a 10 átomos de carbono; "arilo" seja um grupo fenilo opcionalmente com um ou dois substituintes halogéneo, hidroxilo, CN, CF3, N02, 3 ΝΗ2, Ν(Η, alquilo inferior), Ν(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou ariloxilo; e "heteroarilo" seja um anel aromático com 5 ou 6 membros que incluam 1, 2 ou 3 átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, ou um grupo biciclico aromático constituído por dois anéis com 5 ou 6 membros cada um, em que um ou ambos os anéis contenham 1, 2 ou 3 átomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, em que o "heteroarilo" tenha opcionalmente um ou dois substituintes halogéneo, hidroxilo, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo ou ariloxilo.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 2 3 4 seja alcoxilo inferior, alceniloxilo inferior, ariloxilo ou aril-alcoxilo inferior, R9 seja hidrogénio e R10 seja hidrogénio.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, nos quais X seja N e Y seja S.
  4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 seja arilo. 1 Compostos de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 4, nos quais R1 seja fenilo, 3 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes 4 seleccionados independentemente de entre o conjunto 4 constituído por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogéneo e CF3.
  5. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais R1 seja fenilo, 4- isopropyl-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo ou 3,5-dimetoxi-fenilo.
  6. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R2 seja alquilo inferior ou hidrogénio.
  7. 8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R2 seja metilo ou hidrogénio.
  8. 9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3, R4, R5 e R6 sejam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo inferior, em que um ou dois de dentre R3, R4, R5 e R6 não sejam hidrogénio, ou em que R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono a que ambos se ligam, e em que R3 e R4 formem em conjunto -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(ch2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- ou -0-(CH2)2-3-, e R5 e R6 sejam hidrogénio.
  9. 10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que um ou dois de entre R3, R4, R5e R6 sejam, independentemente uns dos outros, halogéneo, 5 alquilo inferior, alcoxilo inferior, e os outros sejam hidrogénio.
  10. 11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R4 seja metilo e R3, R5 e R6 sejam hidrogénio.
  11. 12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 e R6 sejam hidrogénio; e R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam, ou aqueles em que R3 e R4 em conjunto sejam are -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - (CH2) 3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH-, ou -0-( ch2 ) 2-3— ·
  12. 13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 e R6 sejam hidrogénio; e R3 e R4 estejam ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam, ou aqueles em que R3 e R4 em conjunto sejam are -CH=CH-S-, -(CF2)3-5-, ou -CH=CH-CH=CH-.
  13. 14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R7 seja alquilo inferior ou alcoxilo inferior.
  14. 15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R7 seja etilo, etoxilo ou isopropoxilo. 6
  15. 16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R8 seja hidrogénio. 17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que n seja 1. 18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que n seja 2. 19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que n seja 3. 20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R9 e R1C 1 sejam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo. 21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R9 e R1C 1 sejam hidrogénio. 22. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, seleccionados de entre o conjunto constituído por Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, 7 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2- fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, Ácido [rac]—3—{4 —[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2S)—3—[4—[2—(4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (2 S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)- tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, e Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) -propiónico, bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  16. 23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, seleccionados de entre o conjunto constituído por Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2- (4- isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico ; Ácido [rac]-3-(4 — {2—[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico; Ácido (S)—3—{4—[2— (4-cloro-fenil)-tiazol-4- ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(2-meti1-4-{2-metil-l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-benzil)-butirico; Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; e Ácido [rac]-2-eEtoxi-3-{4-[4-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilinetoxi]-naftalen-l-il}-propiónico; bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  17. 24. Um processo para o fabrico de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, processo este que inclua remover-se um grupo protector de um composto com a fórmula (II) 9
    na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y e n sejam tal como se definiram em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e PG seja um grupo protector.
  18. 25. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, quando fabricados por um processo de acordo com a reivindicação 24.
  19. 26. Composições farmacêuticas que incluam um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, e um veiculo e/ou um adjuvante aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  20. 27. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, para utilização a titulo de substâncias activas terapêuticas.
  21. 28. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, para utilização a titulo de substâncias activas terapêuticas, para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas de PPARa e/ou de PPARy. 10
  22. 29. A utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças que sejam moduladas por agonistas de PPARa e/ou de PPARy.
  23. 30. A utilização de acordo com a reivindicação 29, em que a doença seja a diabetes, a diabetes melitus não dependente da insulina, a tensão sanguínea elevada, teores elevados de lípidos e de colesterol, doenças ateroscleróticas, síndrome metabólica, disfunção endotelial, estado procoagulante, dislipidémia, síndrome de ovário poliquístico, doenças inflamatórias ou doenças proliferativas. Lisboa, 4 de Novembro de 2010.
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