PT1526839E - Formas farmacêuticas orais de fármacos líquidos com biodisponibilidade melhorada - Google Patents

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Giancarlo Santus
Piero Del Soldato
Cristina Macelloni
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Nicox Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMAS FARMACÊUTICAS ORAIS DE FÁRMACOS LÍQUIDOS COM BIODISPONIBILIDADE MELHORADA" A presente invenção diz respeito a novas composições farmacêuticas para a administração de fármacos líquidos sob a forma de fórmulas orais sólidas que compreendem um ou mais componente (s) activo(s), um ou mais agente(s) que exercem efeito sobre a actividade superficial ("surface-active agent") e eventualmente um co-surfactante ("co-surfactant") e/ou um promotor ("enhancer") de absorção incorporado em ("absorbed on") um veículo inerte sólido.
Na arte é do conhecimento geral que é difícil administrar por via oral fármacos que são líquidos à temperatura ambiente. Geralmente, esses fármacos exibem deficiente solubilidade na água e consequentemente uma absorção limitada, originando uma biodisponibilidade insuficiente com simultaneamente uma absorção caracterízada por uma acentuada variabilidade inter- e intra-indivíduo. Consequentemente, será importante dispor de composições capazes de melhorarem as características que poderão comprometer gravemente a biodisponibilidade bem como a actividade terapêutica dos citados compostos.
Geralmente, formulam-se os fármacos oleosos em cápsulas de gelatina mole ou dura o que apresenta problemas técnicos relacionados com o enchimento, degradações ("losses"), etc.. Esses fármacos podem, também ser incorporados em veículos inertes, mas nesse caso ainda que os problemas tecnológicos possam ser resolvidos, é impossível melhorar a biodisponibilidade. ?
Nas Patentes de invenção internacionais WO 01/66087 e WO 01/66088 referem-se composições farmacêuticas para administração oral de um componente activo liquido, por exemplo um nitrooxi-derivado de naproxeno ou outros fármacos AINEs (Anti-Inflamatórios Não Esteróídes), As citadas composições contêm, além do componente activo, um ou mais surfactantes, eventualmente um óleo ou uma gordura semi-sóli-da ou um ou mais álcool (is) de cadeia (s) curta (s). Essas composições formam in situ uma emulsão óleo em água mediante contacto com um meio aquoso como os fluidos gastrintestinais.
Na Patente de invenção internacional WO 95/08983 descreve-se uma composição auto-emulsionável apropriada para administração oral que fcrma uma micro-emulsão in situ mediante contacto com fluidos biológicos. A composição descrita engloba um componente activo, uma fase lipofílica constituída por uma mistura de ésteres de glicéridos e de ácidos gordos, um agente que exerce efeito sobre a actividade superficial ("surface-active agent"), um co-surfactante e uma fase hidrofílica que consiste em fluidos gastrintestinais.
Na Patente de invenção europeia EP 274 870 descreve-se uma composição farmacêutica que contém um fármaco anti-infla-matório não esteróide (ΑΙΝΕ) e um surfactante, sendo a citada composição capaz de formar após administração oral micelas que contêm o mencionado componente activo.
Na Patente de invenção internacional WO 01/41737 descreve-se uma composição farmacêutica sólida oral de libertação imediata, que compreende um veículo sólido e um fármaco líquido ou uma solução de um fármaco pouco solúvel.
Actualmente cbservou-se surpreendentemente que é possíve] melhorar a biodisponibílidade oral de fármacos 3 líquidos à temperatura ambiente, mediante formulação do fármaco sólido em composições farmacêuticas sólidas capazes de formar emulsões in si tu mediante contacto com os fluidos biológicos e com a água utilizada para ingerir a forma farmacêutica.
Em particular, a presente invenção diz respeito à preparação de composições farmacêuticas sólidas para administração oral que consistem em uma mistura incorporada em um veiculo inerte sólido e uma mistura que compreende: i) um ou mais componente(s) activo(s) líquido(s) e ii) um ou mais surfactante(s) e iii) eventualmente um co-surfactante e/ou áV) eventualmente um promotor de absorção formando a mencionada composição uma emulsão óleo-em-água mediante contacto com meios aquosos como fluidos biológicos e caracterizando-se pelo facto de se incorporar a citada mistura no veículo inerte.
Especialmente preferida é uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. na qual a mistura incorporada no veículo inerte compreende: i) um ou mais componente(s) liquido(s) activo(s); ii) um ou mais surfactante(s) ; iii) um promotor de absorção
Por componente líquido activo, entende-se um fármaco que à temperatura ambiente se apresenta líquido, geralmente oleoso. Exemplos de fármacos que se apresentam líquidos oleosos à temperatura ambiente são por exemplo alguns ésteres nitratos de fármacos como os fármacos anti-inflamatórios não esteróídes (AINEs) descritos nas Patentes de invenção europeias EP609415, EP67G825, EP722434, EP759899 e nos 4
Pedidos de patentes ce invenção internacionais WO 00/51988, WC 00/61537, WO 00/61541 e WO 01/54691.
Exemplos dos mencionados ésteres nitratos são os seguintes: Éster 3-(nitrooxi)propilico do ácido (S)-3-benzcil-a-me-tilbenzenoacético
(1)
Ester 4-(nitrooximetil)fenil-metílico do ácido (S)-3--benzoil-a-metilbenzenoacético
(II) Éster 5-(nitrooxi)etil-oxietílico do ácido 2-[(2,6--diclorofenil)amino]benzenoacético
(III) Éster 1-(nitrooxi)butílico do ácido 2-[(2,6-diclcrofe-nil)amino]benzenoacético (NO-Diclofenac) C0z{CH2)40N02
, 6-dicloroie Éster 3- (nitrooxi)propílico do ácido nil}amino]benzenoacético
Éster 6-(nitrooxi)-hexílico do ácido 2-[(2,6-diclorofe níl)amino]benzenoacético
qnq2 (VI)
Ester 4-(nitrooxi)butílico do ácido 3-benzoíl-a-metil benzenoacético
(VII) 6 Éster 6- (nítrooxi)-hexílico do ácido 3-benzní1-a-metil- benzenoacético
Ester 5-(nitrooxi)etíloxíetilico do ácido 3-benzoíl-a--metilbenzenoacético
Éster 3-(nitrooxi)propilico do ácido 5-benzoil-2,3-di -hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
-hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
7 -hidro-lH-pirrolizin-l-carbox;
aster 5-(nitrooxi)etil-oxietílico do ácido b-benzo: -2, 3-di-hidro-lH-pirrolízín-l-carboxílico
Éster 4-(nítrooxímetil)-fenilmetílico do ácido 5-ben-zoil-2,3-di-hidro-lH-pirrolizin-l-carboxilico
Ester 6-(nitrooxi)-hexílico do ácido (S)-6-metoxi-a--raetil-2-naftalenoacético
(XV) 8 Éster 5-(nitrooxi)-etil-oxietílico do ácido (S)— 6— -metoxí-a-inetil-2-naftalenoacético ch3
ONO 2
CH3° (XVI) (S)-6-metoxi-a-
Éster 4-nitrooxi-2-biitení 1 íco do ácido -metil-2-naftalenoacético -4-(2-metilpropiI)benzeno]acetiloxi]-3-metoxi-fenil]-2--propenóico
(XVIII) Éster 4-(nitrooxi)butílico do ácido 2-fluoro-a-metil-- [1,1'-bifenil]-4-acético (NO-Fiurbiprofeno) Éster 4
-metil-2-naf talenoacéticc- (NO-naproxeno 5
{XXI) Éster benzóico (nitrooxí)et. íco do ácido 2- (acetiloxí)
(XXII) Éster 4-(nitrooxí)-butíiico dc ácido 3-(6-metoxi-a metíl-2-naftalenoacetil)-tiazolidin-4-carboxílico
(XXIII) 10 N-(2-nitrooxieril)-2-fiuoro-a-metíl[1,1'-bifenil]-4-acetamida
Ester 4- (nitrooxi) butiiico do ácido 3- [2-fluoro-a-meti] --[1,1'-bifenil]-4-acetil]-tiazoIidin-4-carboxilico
Éster 6-(nitrooxi)-hexilico do ácido a-metil-4-(2-metil-propíl)benzenoacético
Éster 3-(nitrooxi)propílíco do ácido a-metil-4-(2-me til propil)benzenoacético
-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético gh3
(XXIX) Éster 4-(nitrooxi)-butílico do ácido a-metil-4-[(2--oxociclopentíl)metil]benzenoacético
ono2 Éster 4-(nitrooxi)butílico do ácido 3-(6--metoxí-a-metil-2-naftalenoacetil)-R(-)-2-oxotiazolidina-4 carboxílicc
5 Λ y^0ACH2)4-om2 o (XXXI) Éster 4-(nitrooxi)butílico de (S)-N-acetil-(a-metil (2-raet.ilpropil) benzeno-acetil ] -cisterna 12
diclorof enil) arnino] benzenoaoético
ono2 (XXXIII) Éster 4-(nitrooxi-metil)fenilmetílíco do ácido 5--benzoil-2r 3-di-hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
ΌΝΟ, Éster 4-(nitrooxi)butílico de (S)-N~acetil-[2-fluoro-a-metil(1,1'-bifenil)-4-acetiljcísteína
VONO; (XXXV) io ácido a-metil-4-(2- Éster 4-(nitrooxi)butíiícc metilpropi.l) benzenoacético
ONCX Éster 4-(nitrooxi.} butí lico do ácido trans-3- [4- [2--fiuoro-a-metil(1,1'-bifeni1)-4-acetiloxi]-3-metoxi.-fenil]-2--propenóico
(CH^-ONO, metoxi—a-metil-2-naftalenoacético h3c.
Éster 3-(nitrooxímetíi)fenílíco do ácido 2-fluoro-a--metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
-fluoro-a-metil-[1,1'-bifeníl]-4-acético
(XL) ácido
Ester 3-(nítrooximetil)-metílfenílico ao (acetiloxi)benzóico
(XLI) Éster 3-(nitrooxi)propílico do ácido 2-fluoro-a--metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
Ester 2-metil-5-nitroímidazolo-l~etílieo do ácido 4-- (nitrooxi)butanóico 15
qno2 (XLIII) Éster 4- (nitrooxi)butílico do ácido l-etil-6,8-difluoro--1,4-di-hidro-7-(3-metil-l-piperazinii}-4-oxo-3-- quino lir.ocarboxí lico
Éster 4-(nitrooxi)butílico de norfloxacina
(XLV)
Ma is exemplos de fármacos líquidos são a nicotina, a nitroglicerina, o ácido valpróico, o benzonatato, o clofibrato, a clotfeníramína, a clorfenoxamina, a clorfentermina e a clorpromazina e vitaminas liquidas. 16
As composições de acordo ccm a presente invenção são capazes de formar uma emulsão, após a ingestão da forma farmacêutica por um doente, com gotícuias de dimensões reduzidas. A dimensão média das gotículas da emulsão é de aproximadamente 0,1 e 50 mícrones e preferivelmente inferior a 5 mícrones. A dimensão da gotícuia da emulsão avalia-se simulando a formação de uma emulsão mediante a adição em um copo de vidro de boca larga ("beaker") de 50 ml de uma solução aquosa de HC1 0,1 N e de 100 mg da composição sob observação. O tempo necessário de mistura para formar uma emulsão, pode variar desde 20 segundos até 10 minutos dependendo da composição. Seguidamente determinou-se a dimensão média das gotículas da emulsão mediante a utilização da técnica de dispersão ("scattering") da luz ou microscopía electrónica.
Exemplos de surfactantes que se podem utilizar são surfactantes aniónicos, não ióniccs e catiónícos. Exemplos desses surfactantes podem incluir, embora sem carácter limitativo, sabões alcalinos, como estearato de sódio e de potássio, sabões de amina orgânicas, ésteres sulfúricos, como o sulfato de laurilo e sódio, o sal sódico do ácido monolauril-glicerosulfúrico, alquil-aril-sulfonatos, ésteres e éteres de polietilenoglicóis, polissorbatos, cloreto de benzalcónio, brometo de cetiltrimetilamónio, cetrimida, especialmente os produtos comercializados por Arlacel, Tween, Capmul, Cremophor, Labrafac, Labrafil, Labrasol, etc.. Em alguns casos pode ser útil adicionar também co-surfactantes, ou seja quando se pretende um HBL (equilíbrio hídrofílico-li- pofíiico álcoois á1coo i s ) bem definido. Os co-surfactantes preferidos são de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente Ci-Cg, como álcool etílico, álcool propílico, álcool 17 isopropílico, álcool butílico, álcool isobutilíco, e polióis como gliceroi, etilenoglicol, propilenoglicol, i sopropi l.enoglico] , butilenoglicol, isobutí 1 enogli col .
Para melhorar a absorção, pode adicionar-se um promotor de absorção ao componente activo, dissolvido ou suspenso no agente que exerce efeito sobre a tensão superficial ("surface-active agent") e eventualmente no co-surfactante. Muitas substâncias possuem a mencionada actividade e entre essas podem mencionar-se as seguintes: polissorbatos, ésteres de sorbitano, dioctil sulfossuccinato de sódio, etoxidíglicol, r.onil íenol etoxílados, lauril éter de polietileno, derivados fosfolipidicos, ésteres de ácidos gordos, derivados de ácidos biliares, solventes apróticos como sulfóxido dimetílico, dimetilformarrtida, dimetilacetamida e 2-pirrolidona,
Para obter um pó com caracteristicas tecnológicas adequadas no que respeita por exemplo à fluidez ("free--flowing") deixa-se um veiculo inerte incorporar ("to absorb") na proporção correcta o componente activo, surfactantes e um promotor de absorção. Para a absorção da citada mistura podem empregar-se geralmente granuladores, amassadeiras ou misturadores normalmente utilizados na área farmacêutica. Geralmente a proporção mistura/veículo sólido pode variar entre 1:20 e 10:1 ainda que a proporção preferida seja de 1:2 a 2:1. utilizar-se , incluindo derivados de um qualquer por exemplo sílica como omo Avicel, , hidróxidos
Come veiculo sólido pode composto farmacêutico não tóxico argilas como bentonite, caulino, Aerosil, Cabosil, derivados de silicatos como trissilicato de magnésio, talco 18 como hidróxido de magnésio e de alumínio, amidos, açúcares e ciclodextrinas. A sílica é o absorvente preferido. A proporção em peso entre componente activo:surfactante pode variar desde 1:0,1 até 1:10, preferivelmente desde 1:0,3 até 1:3. A proporção em peso entre co-surfactante:surfactante pode variar desde 1:0,1 até 1:5, preferivelmente desde 1:0,1 até 1:5. A proporção em peso entre promotor de absorção:surfactante pode variar desde 1:0,1 até 1:10, preferivelmente desde 1:0,3 até 1:3. A proporção em peso entre mistura:veículo sólido pode variar desde 1:20 até 10:1, preferivelmente desde 1:2 até 2:1. 0 produto resultante é um pó fluido que se pode utilizar em algumas formas farmacêuticas sob a forma de por exemplo saqueta, comprimidos (comprimidos mastigáveis, efervescentes ou de dissolução rápida), cápsulas ou comprimidos de libertação controlada para assim provocar a libertação do componente activo em áreas específicas do trato gastrintestinal; com esta finalidade, o revestimento será gastroresistente ou especificamente dirigido para áreas intestinais, por exemplo o cólon.
Dependendo do tipo de forma farmacêutica, é possível utilizar excipientes apropriados para se obter a formulação pretendida. Assim no caso de saquetas, podem empregar-se açúcares, agentes suspensores, aromatizant.es e edulcorarites, enquanto que para comprimidos e cápsulas se podem utilizar diluentes, desagregantes e lubrificantes. Exemplos desses materiais podem encontrar-se em Remíngton's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985. 19
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação do éster 4-(nitrooxí)butílico do ácido 2- -[(2,6-diclorofenii)amino]benzenoacético (NO-Diclofenac; fórmula (IV)) incorporado em sílica coloídal
Composto de fórmula (IV) 100 g Cremophor EL 50 g Phospholipon 80 H 50 g Aerosil 200 100 g Explotab 100 g
Em um recipiente apropriado colocaram-se o Cremophor EL e o composto de fórmula IV e misturaram-se até à homogeneidade. Ao mesmo tempo misturaram-se separadamente o Aerosil 200, o Phospholipon 80 H e o Explotab. Em um misturador introduziu-se a mistura em pó sob agitação até se conseguir a completa absorção. Dimensão média da gota da emulsão: 2,2 mícrones (mínimo 0,27, máximo 13,3).
Exemplo 2
Preparação de uma forma farmacêutica em pó (saqueta) para administração oral utilizando a mistura de componentes activos do Exemplo 1
Mistura do Exemplo 1 400 g Aroma de laranja em pó 150 g Aroma de limão 50 g Sacarina sódíca 10 g Sacarose 2 390 g
Para a preparação das saquetas, místurou-se NO-dinlofe- 20 nac absorvido como descrito no Exemplo 1 com aromas de laranja e de limão bem como sacarina sódica e sacarose, utilizou-se um misturador em cubo cora agitação de 9 rpm durante 15 minutos. Distribuiu-se a mistura por saquetas pesando cada uma 3,0 g.
Ensaio de dissolução
Submeteu-se a mistura obtida como descrico no Exemplo 2, a um ensaio de dissolução em HC1 0,1 N à temperatura de 37 °C com uma velocidade de rotação de 50 rpm. Os resultados da dissolução estão apresentados no Quadro 1. NO-diclofenac incorporado em Aerosil 200 (sem formação de uma emulsão) Composição da invenção (exemplo 2) Tempo % dissolvida % dissolvida 0 0 0 15 3, 4 88,7 30 4,8 90,2 60 5,7 93,2
Exemplo 3
Preparação do éster 4-(nitrooxi)butílico do ácido 2--fluoro-a-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético (NO-fiurbiprofencj ; fórmula (XIX) incorporada em sílica coloidal NO-flurbiprofeno 406 g Cremophor EL 106 g Aerosil 200 300 g Explotab 200 g
Em um recipiente apropriado colocaram-se o NO-flurbipro- feno e c Cremophor EL e agitou-se a mistura até à obtenção de um oroduto homogéneo. Separadamente, misturou-se o Aerosil 200 com o Explotab e adicionou-se a mistura total à mistura 21 anterior para se obter uma mistura homogénea que se verteu sobre uma rede de 0,85 mm. A dimensão média das partículas da emulsão: 1,5 mícrones {mínimo 0,20; máximo 12,8).
Exemplo 3.1
Preparação de uma forma farmacêutica em pó para administração oral (saquetas) utilizando a mistura de componentes activos obtidos no exemplo 3
Mistura do Exemplo 3 1 000 g Sacarina sódi ca 20 g Aroma de laranja em pó 300 g Sacarose 4 674 g
Para a preparação de saquetas de 3 g, contendo cada uma 200 mg de componente activo, misturaram-se 1 000 g da mistura obtida como descrito antes no exemplo 3 com sacarina sódíca, aroma de laranja e sacarose.
Exemplo 3.2
Preparação de comprimidos utilizando a mistura do exemplo 3.
Mistura do exemplo 3 500 g PVP K30 20 g Avícel pH 102 277 g
Dissolveu-se a PVP K30 em 300 g de água e utilizou-se a solução para humidificar a mistura do exemplo 3 em um misturador Erweka, Verteu-se o produto assim obtido sobre uma 22 rede de 2 mm e secou-se seguidamente em uma estufa à temperatura de 40 °C durante 3 horas. Pósteriormente, verteu--se sobre uma rede de 1 mm em um granulador oscilante e adicionou-se Avícel sob agitação em um misturador em V durante 15 minutos. Comprimiu-se o produto até ao peso teórico de 800 mg com um punção oblongo de 18x10 mm. Obtiveram-se comprimidos com as seguintes características:
Teor de componente activo NO-flurbiprofeno: 201,3 mg/cpr Dureza: 4 Kp Friabilidade: < 0,1%
Tempo de desagregação: 4 minutos
Exemplo 4
Preparação de uma forma farmacêutica sólida (granulado) utilizando o éster 4-(nitrooxi)butílico do ácido (S)— 6— -metoxi-a-metil-2-naftalenoacético (NO-naproxeno; composto de fórmula (XX)) NO-Naproxeno 100 mg Tween 80 50 mg Phospholipon 80 H 50 mg Aerosil 200 100 mg Explotab 100 mg
Dispersaram-se 100 mg de Phospholipon 80H em 2,5 ml de água mediante aquecimento à temperatura de 85 °C. Sob agitação adicionou-se a dispersão de Phospholipon 80H a uma mistura de NO-Naproxeno e de Tween 80. Após a adição do Phospholipon, adicionaram-se sob agitação o Aerosil e o Explotab. Obteve-se um granulado que se secou em uma estufa. Peneirou-se o granulado através de uma rede de 600 pm. 23
Mediante dispersão de 400 mg desse granulado em 20 ml de água, obteve-se uma emulsão com gotículas de dimensão média de 2,2 mícrones (mínimo 0,27; máximo 13,3).
Exemplo 5
Preparação de comprimidos revestidos utilizando os comprimidos obtidos como descrito no exemplo 3.2
Comprimidos de NQ-Flurbiprofeno do ex. 3.2 800 g Metocel E15 150 g Dióxido de titânio 20 g Talco 20 g PEG 600 30 g Álcool a 96% 1 600 g
Em um recipiente apropriado dissolveram-se o Metocel Ξ 15 e o PEG 6 000 e no mesmo recipiente dispersaram-se seguidamente o talco e o dióxido de titânio. Colocaram-se os comprimidos preparados como descrito no exemplo 3.2 em um recipiente Pellegrini e revestiram-se com uma suspensão formadora de película de acordo com os parâmetros seguintes:
Entrada de ar: 60 °C (300 mcJ/h)
Sucção: 0,4 mc3/h Rotação do tambor: 4 r/m
Volume de solução formadora de película: 30 ml/minuto
Exemplo 6
Preparação de comprimidos revestidos gastroresistentes utilizando os obtidos conforme descrito no exemplo 3.2 24
Comprimidos preparados de acordo com o ex. 3,2 19,00 Kg 0,49 Kg
Eudragit E 30 D
Talco
Citrato de trietilo
Dióxido de titânic 0,19 Kg 0,05 Kg 0,05 Kg 0,005 Kg
Srlicone anti-espuma
Para evitar a formação de espuma adicionou-se Eudragit L30D a 1,1 Kg de água sob agitação. Adicionaram-se 6,5 g de NaOH e a agitação prosseguiu durante maís 30 minutos. Obteve--se um látex que se peneirou através de um tamis de malha 0,25 mm. Adicionaram-se o citrato de trietilo, o talco e o agente anti-espuma, seguidamente homogeneizou-se a suspensão simultaneamente com a suspensão de Eudragit. Os comprimidos preparados de acordo com o exemplo 3.2 introduziram-se em um recipiente e atomizaram-se com a mistura obtida como mencionado antes, mediante a utilização de uma bomba peristáltica e de uma pistola atomizadora Graco. Atomizou-se a mistura com uma pressão de 1,5 bar e à velocidade de 40 g/minuto com uma capacidade de ar de 7 m3/minuto à temperatura de 55 °C. Os comprimidos mantiveram-se à temperatura de 34 °C.
Exemplo 7
Avaliação no homem de parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos da formulação oral de NO-diclofenac descrita no exemplo 2 (saquetas). A seis doentes saudáveis em jejum adminístraram-se saquetas de 75, 100 e 150 mg de NO-diclofenac formuladas como descrito no exemplo 2. 25
Para avaliar os parâmetros farmacocinéticos, colheram-se amostras de sang ie às 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 e 32 soras após a administração da formulação farmacêutica. 0 componente activo NO-diclofenac e os seus metaboiítos diclofena c e o der ivado hidroxi 4 OH -diclofenac dosearam-se no plasma por um método de CL/EM/EM, previamente validado. Nas amostras de uma qualquer das dosagens não se detectou NO-diclofenac. Mo Quadro 2 apresentam-se os parâmetros farmacocinéticos dos níveis plasmáticos obtidos para o diclofenac (D) e o 4-hidroxidiclofenac (40H-Diclcfe-nac, 40H-D).
Nos mesmos doentes avaliou-se também a inibição de COX--1/C0X-2 nas amostras sanguíneas colhidas às 0,5, 1, 3, 6, 10, 24 e 32 horas após administração. Os resultados obtidos estão indicados no Quadro 3. QUADRO 2
Saquetas de 100 mg D 4 OH-D Cmáx íng/ml) 415,7 281 Tmax (h) 0,55 1,4 tl/2(h) 6,85 11,3 ÃUC(o-t) 1097,1 2446,2 ÃUC(o-) 1168,5 2909,0 MRT* (h) 7,31 16,1 * Tempo méc io de residência QUADRO 3: inibição de COX 1 e COX 2
Pré-dose lh 10h ng/ml Inibição em % ng/ml Inibição em I ng/ml Inibição em % Cox i (?BX2) 24,95 0 5,28 -G0% 14,03 -19% COX 2 (PGE2; 55,29 fj 29, 55 -75% 10,55 -108%
Ambos os resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos obtidos confirmam que a formulação do NO-diclofenac descrita no exemplo 2 apresenta uma boa bíodisponibilidade em termos de níveis plasmaticos de diclofenac e de actividade anti-inflamatória determinada de acordo com a inibição da eiclooxigenase 1 e 2,
Exemplo 8
Comparação da bíodisponibilidade de NO-flurbiprofeno (Fórmula XIX) formulado em comuns cápsulas de gelatina contra saquetas e comprimidos. 8.1: Formas farmacêuticas 8.1.A) Comprimidos comuns NO-flurbiprofeno 100 mg Amido de milho 300 mg Avicel 40 mg Talco 20 mg Sílica coloidal 5 mg Carboximetilcelulose 40 mg Estearato de magnésio 10 mg Incorporou-se o componente activo em amido e sílica sem tensioactivos e promotores de absorção. Concluída a incorporação, misturou-se o granulado com talco, estearato de magnésio e carboximetilcelulose e acondicionou-s e em cápsulas de gelatina dura. 8.1.B) Saquetas
As saquetas prepararam-se como descrito no exemplo 3.1 27 8 . i. C) Comprimidos
Os comprimidos prepararam-se como descrito no exemplo ^ · 0 estudo da biodisponibilidade realizou-se em 12 indivíduos saudáveis. A cada um. dos indivíduos administraram-se em três períodos diferentes e de um modo randomizado duas cápsulas de 100 mg, cápsulas de 200 mg e comprimidos de 200 mg contendo cada NO-f]urbíprofeno.
Após cada administração colheram-se amostras de sangue nos períodos de tempo apresentados seguidamente na presente memória descritiva: 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, e 24 horas. Em cada amostra plasmática determinou-se a concentração de flurbiprofeno por um método de CL/EM/EH.
Os resultados obtidos apresentam-se na Figura 1, e os parâmetros farmacocinéticos apresentam-se no Quadro 4.
Em comparação com cápsulas comuns, os resultados obtidos mostram que quer as saquetas quer os comprimidos não são bioequivalentes, porque ambos apresentam uma melhor absorção quer em termos de CmáX quer em termos de AUC. QUADRO 4
Formulação 8,1.A í cáps. de 2x100 mg) Formulação 8,1.B (cáps. 200 mg) Formulação 8,1.C (comp, 200 mg) c . (μα/ml) 5,8 9,7 9,2 T„„ íh) j 3 3 TI/2 (h) 21,2 O H d, / 10,2 AUC 62,7 8 6,3 83,2
Lisboa, 28 de Maio de 2007

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração por via oral que consiste em um veiculo inerte sólido e uma mistura que compreende: i) um ou mais componente(s) activo(s) líquido(s) ii) um ou mais surfactante (s) iii) eventualmente um co-surfactante e/ou iv) eventualmente um promotor de absorção, composição essa que forma uma emulsão ólec em água mediante contacto com meios aquosos e que se caracteriza pelo facto de se incorporar a citada mistura no veículo inerte.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1., em que a mistura incorporada no veículo inerte compreende: i) um ou mais componente(s) activo(s) líquido(s) ii) um. ou mais surfactante (s) iii) um promotor de absorção.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que a citada composição forma uma emulsão óleo em água com gotículas de dimensão média desde 0,05 mícron até 50 rnícrones, por contacto com meios aquosos como fluídos biológicos.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que a citada composição forma uma emulsão óleo em água com gotículas de dimensão média inferior a 5 rnícrones por contacto com meios aquosos como fluidos biológicos. 9
5. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1. a 4., em que o componente activo líquido é um fármaco anti-inf J amatór ío não ester6i.de que liberta NC.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5., em que se escolhe o fármaco anti-inflamatório não esterôide que liberta NO no grupo constituído por: Éster 3-(nitrooxi)propílico do ácido (S)-3-benzoil-a-me-tilbenzenoacético
(I) Éster 4-(nitrooximetil)fenil-metíxico do ácido (S)~3~ -benzoil-a-metilbenzenoacético
(II) Éster 5-(nitrooxi)etí1-oxíetílico do ácido 2 — [ (2,6— -diclorofenil)amino]benzenoacético
{III) Éster 4-{nitrooxi ) butíli.co do ácido 2- [ (2,6-díciorofe-nii)amino]benzenoacético (NO-Diclofenac) 3
Éster 3-(nítrooxí}propílico do ácido 2-[(2,6-diclorcfe- nil)amino]benzenoacético
(V) Éster 6-(nitrooxi)-hexílico do ácido 2-[(2,6-diclorofe-nil)amino]benzenoacético
ONO, Ester 4-(nitrooxi)butíiico do ácido 3-benzoil-a-metil-benzenoacético
Ester 6-(nitrooxi)-hexílico ao ácido o-benzoil-a-metíl-benzenoacético 4
-metilbenzenoacético
-di - Ester 3- (nitrooxí)propílíco do ácido 5-benzoil-2, hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
di- -hidro-lH-pirrolizín-l-carboxílico
-di- (XII) Ester b~ (: :ooxi etn-oxiet do aciao o-oenzc 5 3-di-hidi -pirroli zin-l-carboxilicc
bster 4-(nítrooximetil)-fenilmetíiico do ácido 5-ben--2,3--di-hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
ONO, Éster 6-(nitrooxi)-hexílico do ácido (Sb-6-metoxi-a--metí1-2-naftalenoacético
ONO, Éster 5-(nitrooxi)-etíl-cxíetílíco do ácidc (S)-6--metoxi-a-metil-2-naftalenoacético
Ester 4-nitrooxi-2-butenílico do ácido |S)-6-metoxi-a--metil-2-naftaienoacético
(XVII) Éster 4-(nítreoxi)butilico do ácido trans-3-[4-[α-meti] -4-(2-metilpropil)benzeno]acetiloxi]-3-metoxi-fenil]-2-
{XVIII) Éster 4~(nitrooxi)butilico do ácido 2-fluoro-a-metil- -[1,1'-bifenil]-4-acético (NO-Flurbiprofeno)
Éster 4- (nitrocxí)butilico do ácido (S)-6-metoxi-a--metil-2-naftalenoacético (NO-naproxeno)
Éster 4-(nitrooxi)butilico do ácido 2-(acetiloxi) benzóico
(XXI) Éster 5- (nitrooxi)etiloxíetílico do ácido 2-(acetiloxi) benzóico
ong2 Éster 4-(nitrooxi)-butílico do ácido 3-(6-metoxi-a--metil-2-naftalenoacetil)-tiazolidin-4-carboxilico
N-(2-nitrooxietil)-2-flucro-a-metii[1,1'-bifenil]-4- -acetamida
(XXIV) Ester 4-(nitrooxi)butílico do ácido 3-[2-fluorc-a-metí1 '1,1'-bifenil]-4-acetil]-tiazolidin-4-carboxílico
O ONO, Ester 6-(nitrooxi)-hexiiico do ácido a-metil-4-(2-metil propil)benzenoacético
(XXVI) Escer 3-(nitrooxi)propilico dc ácido α-metí1-4-(2-metil-propíl)benzenoacético
Éster l-nitrooxi-2-metil-2-propílico do ácido (S)— 6 — -metoxi-a-meti]-2-naftalenoacético
Éster 10-(nitrooxi)decílico do ácido (S)-6-metoxi-a--metil-2-naftalenoacético
ONO, CH30 (XXIX) Éster 4-(nitrooxi)-butílico do ácido a-metil-4-[(2--oxocíclopentil)metil]benzenoacético
-metoxi-a-metil-2-naftalenoacetil)-R(-)-2-oxotia; -carboxílico -o i idm-4- 9
(2-metilpropil)benzeno-acetil]-cisteína
nil)amino]benzenoacético
ONO, (XXXIII) Éster 4-(nitrooxi-metil)feníImetílico do ácido 5--benzo.il -2,3-di-hidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico
ONO, Ester 4- (nítrooxi)butílico de (S)-N-acetíl-[2—fluoro-a--metil(1,1'-bifenil)-4-acetil]cisteína
(XXXV) 10 10 ácido a-metil-4-(2-metil- Ester 4-(nitrooxi)butílico dc propil)benzenoacétíco
Ester 4-(nitrooxi)butílico do ácido trans-3-[4-[2- fluoro-a-metil (1,1' -bifenil) -4-acetd loxi] -3-raetoxi-fenil] -2-•propenóico
O. (CH2),-0N02 Ester 4-(nitrooxi)-4-metiibutílico do ácido -metoxi-a-metil-2-naftalenoacético H,C,
Éster 3-(nítrooxímetil)fenílico do ácido 2-fluoro-a--meti1”[1,1'-bifenil]-4-acético
icido •fluoro-a-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético 11
Éster 3-(nitrooximetil)-metilfenílico do ácido 2-- (acetíioxi)benzóico
Éster 3-(nitrooxi)prcpílico do ácido 2-fluoro-a-metil-[1,1'-bifenil]-4-acético
ono2
7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1. a 4., em que se escolhe o componente activo líquido entre o éster 2-metil-5-riitroimidazolo-l-etilíco do ácido 4- (nitrooxi j butanóico 02N
ch3 0, ono2 o. (XLIII) 12 o éster 4-(nitrooxi)butílico ao ácido l-etil-6,8-difluoro--1,4-di-hidro-7-(3-metil-l-pxperazinil)-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico 12
ono2
8. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1. a 4., em que se escolhe o componente activo líquido no grupo constituído por nicotina, nítroglicerina, ácido valpróico, benzonatato, clofibrato, clorfeniramina, clorfenoxamina, clorfentermina e clorprornazina, vitaminas líquidas e suas misturas.
9. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1. a 8., em que se escolhe o surfactante entre os surfactantes catiónicos, aniónicos e não iónicos comc sabões alcalinos, sabões de aminas orgânicas, ésteres sulfúricc-s, alquil-aril-sulfonatos, ésteres e éteres de polietilenoglicóis, polissorbatos.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9., em que se escolhe o surfactante no grupo constituído p^or estearato de sódio, estearato de potássio, sulfato de laurilo 13 e sódio, glicero-sulfato de monolaurilo e sódíc, cloreto de benzalcónio, brometo de cetiltrimetilamónio, cetrimida, Arlacel, Tween, Capmul, Cremophor, Labrafac, Labrafil e Labrasol ou suas misturas.
11. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que se escolhe o co-surfactante entre álcoois de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente álcoois Ci-Cô, como o álcool etílico, o álcool propílico, o álcool isopropílico, o álcool butílico, o álcool isobutílico, e polióis como o glicerol, o etilenoglicol, o propilenoglicol, o isopropilenoglicol, o butilenoglicol, o isobutilenoglicol.
12. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que se escolhe o promotor de absorção entre polissorbatos, ésteres de sorbitano, dioctil sulfossuccinato de sódio, etoxidiglicol, nonilfenol etoxilados, polietileno lauriléter, derivados fosfolipídicos, ésteres de ácidos gordos, derivados de ácidos biliares, solventes apróticos como o sulfóxido dimetílico, a dimetilformamida, a dimetilacetamida e a 2-pirrolidona
13. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que se escolhe o veículo sólido inerte no grupo constituído por argilas como a bentonite, o caulino, derivados de sílica como o Aerosil, o Carbosil, derivados de celulose como o Avicel, silicatos como o trissilicato de magnésio, o talco, hidróxidos de metais alcalino-terrosos como o hidróxido de magnésio e de alumínio, o amido, açúcares e ciclodextrinas. 14
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10., em que o veículo sólido inerte é a sílica.
15. Composição farmacêutica de acorde com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a proporção componente activo:surfactante é de 1:0,1 até 1:10.
16. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a proporção co-surfactan-te:surfactante é de 1:0,1 até 1:5.
17. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a proporção promotor de absorção:surfactante é de 1:0,1 até 1:10.
18. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a proporção mistura:veículo sólido é de 1:20 até 10:1, preferivelmente 1:2 até 2:1.
19. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, saquetas e cápsulas. Lisboa, 28 de Maio de 2007
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