PT1456219E - Forma cristalina de um derivado de ribofuranosiluronamida; um agonista do receptor a2a da adenosina humana. - Google Patents

Forma cristalina de um derivado de ribofuranosiluronamida; um agonista do receptor a2a da adenosina humana. Download PDF

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PT1456219E PT02783443T PT02783443T PT1456219E PT 1456219 E PT1456219 E PT 1456219E PT 02783443 T PT02783443 T PT 02783443T PT 02783443 T PT02783443 T PT 02783443T PT 1456219 E PT1456219 E PT 1456219E
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Description

"FORMA CRISTALINA DE UM DERIVADO DA RIBOFURANOSILURONAMIDA; UM AGONISTA DO RECEPTOR A2a DA ADENOSINA HUMANA"
CAMPO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a uma forma cristalina uronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil)-9H-purino-2-carboxamida e a um processo para a preparação de composições que contêm essa forma cristalina e as utilizações dessa forma cristalina.
ANTECEDENTES DO INVENTO 0 composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamido)-IV- (2 - {Ν'- [ 1- (2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil) -9/í-purino-2-carboxamida (também conhecido como 6-[ (2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S, 5S)- S~ Π ®t ilabloo) bãrbut i 1 ] ·· 3,4 » t#t- » furanil}-N-{2- [ ({ |T······ (2-piridinil )-4-piperidinil ] amino } carbonil)amino]etil}-9H-purino-2-carboxamida) tem a estrutura apresentada na fórmula (I) e a sua preparação é revelada na Candidatura de Patente Internacional número PCT/IB01/00973, publicada como WO-A-Ol/94368.
Como descrito em PCT/IB01/00973, 6-[(2,2-difenil- etil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{W'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureidojetil) -9íí-purino-2-carboxamida é um agonista selectivo e funcional do receptor A2a da adenosina humana e pode ser utilizado como agente anti-inflamatório no tratamento, inter alia, de doenças do tracto respiratório. Em consequência, pode ser utilizado para tratar qualquer doença para a qual seja indicado um agonista do receptor A2a da adenosina. Pode ser utilizado para tratar uma doença na qual estejam implicados danos em tecidos induzidos por leucócitos (por exemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos, macrófagos). É útil como agente anti-inflamatório no tratamento de doenças do tracto respiratório, tais como síndroma da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusite e rinite crónicas. Também pode ser utilizado no tratamento de choque séptico, disfunção eréctil masculina, infertilidade por factor masculino, infertilidade por factor feminino, hipertensão, acidente vascular cerebral, epilepsia, isquemia cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão pós-isquémica, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoriase, dermatite, dermatite alérgica, eczema, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, gastrite devido a Helicobacter pylori, gastrite não devido a Helicobacter pylori, lesões induzidas por fármacos anti-inflamatórios não esteróides no tracto gastrointestinal ou uma perturbação psicótica, ou para o tratamento de feridas.
Ambos os exemplos 8 e 35 de PCT/IB01/00973 descrevem a preparação de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil^-D-ribofuranosiluronamido) -N- (2-{Ν'- [1- (2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil) -9íí-purino-2-carboxamida. Estes métodos dão origem a uma forma sólida e amorfa do composto (ver exemplos comparativos 1 e 2 abaixo).
Antes de um fármaco poder ser comercializado, deve ser desenvolvido um processo para o seu fabrico em massa que proporcione, de modo fiável, uma qualidade uniforme e altamente pura do fármaco. Além disso, o processo deve originar uma forma do composto que possa ser adequadamente formulada para dosagem conveniente a pacientes e que seja química e fisicamente estável nessa formulação durante longos períodos de tempo.
Uma forma cristalina de um fármaco tem vantagens relativamente a uma forma amorfa em vários aspectos. Por exemplo, o composto pode ser facilmente purificado por cristalização e recristalização. A cristalização é um método de purificação muito mais económico e mais conveniente de realizar em larga escala do que outros métodos de purificação conhecidos, como cromatografia. Além disso, uma forma cristalina é habitualmente mais estável do que uma forma amorfa, antes e durante a formulação e durante o armazenamento subsequente. Suplementarmente, ao formular um fármaco para distribuição por inalação, é geralmente mais fácil moer ou micronizar uma forma cristalina para uma dimensão respirável (geralmente considerada como partículas com diâmetro inferior a 5 mícrones) do que uma forma amorfa. Não há nenhum método genericamente aplicável para preparar uma forma cristalina de um material amorfo. De facto, é impossível saber, desde o início, se existe qualquer forma cristalina de um dado composto. Quando se verificar que um composto pode ser cristalizado, é habitualmente necessária experimentação extensa antes de se identificar um processo pelo qual a forma cristalina possa ser isolada. A combinação correcta de várias condições variáveis de modo independente (por exemplo, concentração do solvente, composição do solvente, temperatura, velocidade de arrefecimento) deve ser identificada empiricamente por tentativa e erro, sem quaisquer garantias de sucesso.
Muitos esforços para cristalizar 6-[ (2,2-difenil-etil) amino] -9- (JV-etil-3-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{W'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9fí-purino-2-carboxamida fracassaram. Transformar o composto em pasta numa gama de solventes (por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, tolueno) a temperatura ambiente com e sem adição de água foi infrutífero. De modo semelhante, aquecer essas pastas para obter uma solução e permitir o seu arrefecimento de um modo convencional não deu origem a uma forma cristalina satisfatória.
Foi agora surpreendentemente descoberto que existe uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- (2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9/í-purino-2-carboxamida e que pode ser preparada utilizando os processos esboçados abaixo.
Assim, o invento proporciona uma forma cristalina uronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil) -9íf-purino-2-carboxamida. 0 invento também proporciona um processo para a preparação de uma forma cristalina de 6-[ (2,2-difenil-etil)amino]-9-(N-etil-3-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-Cl-(2-piridil )-4-piperidil] ureido} etil) -9ff-purino-2-carboxamida, que compreende os passos seguintes: (a) dissolver 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-β-D-ribofuranosiluronamido)~N~(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4- piperidil] ureidojetil)-9/í-purino-2-carboxamida amorfa num solvente orgânico que contém pelo menos 2% p/p de água dissolvida, e (b) aquecer a solução obtida deste modo para uma temperatura de pelo menos 50°C até ocorrer cristalização.
Este processo é invulgar em vários aspectos. O sistema solvente desenvolvido (uma solução de pelo menos 2% p/p de água num solvente orgânico) não é convencional. Além disso, a cristalização é iniciada mantendo a solução de composto amorfo neste solvente a uma temperatura elevada, ao passo que, em técnicas convencionais de cristalização, a cristalização é iniciada por arrefecimento dessa solução. Assim, o processo apresentado contempla um conjunto único e não convencional de condições que, inesperadamente, resolvem o problema de preparar uma forma cristalina de 6- I: í ; mino} uronamido)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil) -9tf-purino-2-carboxamida. A forma cristalina proporcionada pelo processo acima tem outra vantagem inesperada, pois conduz a uma resistividade mais elevada do que a forma amorfa a uma concentração equivalente em solução. Isto é particularmente benéfico na preparação de uma formulação destinada a ser utilizada num atomizador que funciona segundo os princípios da electro-hidrodinâmica (ver abaixo), pois é possível diminuir a resistividade dessa formulação adicionando, por exemplo, cloreto de sódio, mas presentemente não é possível aumentá-la. Assim, quanto maior for a resistividade de um composto quando formulado em solução, mais flexível será a escolha de uma resistividade final para a formulação.
No processo pode utilizar-se qualquer solvente orgânico que consiga dissolver 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9- (i\/-etil-3-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{Wr- (2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil)-9ií-purino-2-carboxamida amorfa e pelo menos 2% p/p de água. Exemplos desses solventes adequados incluem 2-butanona, acetato de etilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, isopropanol, acetato de metilo, 2-butanol e acetato de metilo. Solventes orgânicos preferidos são 2-butanona, acetato de metilo e acetato de etilo. São particularmente preferidos acetato de metilo e acetato de etilo. 0 teor de água de um solvente orgânico pode ser convenientemente medido utilizando o método de Karl-Fischer. É necessária uma temperatura de pelo menos 50°C para induzir cristalização a uma velocidade praticável.
Preferivelmente utiliza-se uma temperatura entre 50°C e 80 °C. A cristalização estará habitualmente completa num período de 24 até 72 horas, mas são possíveis períodos mais longos e mais curtos, dependendo da escolha do solvente orgânico e da temperatura. A forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-3-D-ribofuranosiluronamido)-N-{2-{N'~[1-(2-p i r idi li ·" 4 - pi pdf idi 1 ] «r P i do i & til 1: -· $ A-pu f i n c-2 & Phsxssd. ds (daqui em diante referido como "o composto do invento") pode ser administrada isoladamente, mas geralmente será administrada em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutico adequado, seleccionado com base na via de administração pretendida e prática farmacêutica habitual.
Por exemplo, pode ser administrada oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de pastilhas, cápsulas, sistemas de múltiplas partículas, géis, películas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de libertação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada. Também pode ser administrada como formas galénicas de dispersão rápida ou dissolução rápida ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações adequadas podem estar em forma revestida ou não revestida, consoante o desejado.
Essas composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, pastilhas, podem conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, glicina e amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), agentes de desintegração, como glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e certos silicatos complexos, e aglutinantes da granulação, como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, podem incluir-se agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, laurilsulfato de sódio, ácido esteárico, beenato de glicerilo e talco.
Exem£lo_Geral
Uma formulação da pastilha pode tipicamente conter desde 0,01 mg até 500 mg de composto activo, ao passo que os pesos de enchimento da pastilha podem variar desde 50 mg até 1000 mg. Ilustra-se abaixo um exemplo de uma formulação para uma pastilha de 10 mg:
Ingrediente % p/p
Composto do invento 10,000*
Lactose 64,125
Amido 21,375
Croscarmelose sódica 3,000
Estearato de Magnésio 1,500
Quantidade ajustada de acordo com a actividade do fármaco.
As pastilhas podem ser preparadas por um processo comum, por exemplo, compressão directa ou processo de granulação a húmido ou a seco. Os núcleos das pastilhas podem ser envolvidos em revestimentos apropriados.
Composições sólidas de tipo semelhante também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina ou HPMC. A este respeito, excipientes preferidos incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar do leite ou polietilenoglicol de elevado peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o composto do invento pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, substâncias corantes ou de tingimento, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e com diluentes, como água, etanol, propilenoglicol ou glicerina, e combinações destes. 0 composto do invento também pode ser administrado parentericamente, por exemplo, de forma intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intra-esterno, intracraniana, intramuscular ou subcutânea, ou pode ser administrado por infusão ou por técnicas de injecção sem agulhas. Para essa administração parentérica, é melhor utilizado na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outras substâncias, por exemplo, um co-solvente e/ou sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue. Se necessário, as soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferivelmente para um pH desde 3 até 9) . Preparam-se facilmente formulações parentéricas adequadas em condições esterilizadas por técnicas farmacêuticas comuns bem conhecidas dos experimentados na área.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nível de dosagem diária do composto do invento será habitualmente desde 0,00001 até 100 mg/kg, preferivelmente desde 0,0001 até 100 mg/kg (numa única dose ou em doses divididas).
Assim, pastilhas ou cápsulas do composto do invento podem conter desde 0,01 até 500 mg de composto activo para administração de uma única vez ou de duas ou mais de cada vez, consoante o apropriado. Em qualquer caso, o médico determinará a dosagem que será mais adequada para um dado paciente individual, que irá variar com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens acima são exemplificativas do caso comum. Obviamente, poderá haver casos individuais em que se apliquem gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas, e essas pertencem ao âmbito deste invento. 0 composto do invento também pode ser administrado intranasalmente ou por inalação e é convenientemente distribuído na forma de um pó seco (isoladamente ou como uma mistura, por exemplo, uma mistura com lactose) com um inalador de pó seco ou uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferivelmente um atomizador que se baseie em electro-hidrodinâmica para produzir um nevoeiro fino de atomização) ou nebulizador, utilizando ou não ou impulsor adequado, por exemplo, diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registada]) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registada]), dióxido de carbono, um hidrocarboneto suplementarmente perfluorado, como Perflubron (marca registada) ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, pode determinar-se a unidade de dosagem proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade medida. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, por exemplo, utilizando uma mistura de etanol (opcionalmente etanol aquoso) ou um agente adequado para distribuir, solubilizar ou prolongar a libertação e o impulsor como solvente, que pode conter adicionalmente um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Podem formular-se cápsulas, embalagens alveolares ("blisters") e cartuxos (feitos, por exemplo, de gelatina ou HPMC) para utilização num inalador ou insuflador de modo a conterem uma mistura em pó do composto do invento, uma base em pó adequada, como lactose ou amido, e um modificador do desempenho, como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio.
Antes da utilização numa formulação de pó seco ou formulação de suspensão para inalação, o composto do invento será reduzido para uma dimensão das partículas adequada para distribuição por inalação (tipicamente considerada inferior a 5 mícrones) . Podem produzir-se partículas numa gama de dimensões adequada utilizando um conjunto de métodos destrutivos, por exemplo, moagem com jacto espiral ou moagem com jacto em leito fluido, ou utilizando um conjunto de métodos construtivos, como cristalização em fluidos supercríticos ou secagem por pulverização.
Uma formulação de solução adequada para ser utilizada num atomizador a base de electro-hidrodinâmica com a finalidade de produzir um nevoeiro fino de atomização pode conter desde 1 μg até 10 mg do composto do invento por actuação, e o volume de actuação pode variar desde 1 até 100 μΐ. Uma formulação típica pode compreender o composto do invento, propilenoglicol, cloreto de sódio. Podem utili em vez de propilenoglicol, polietilenoglicol. Ilustra-se de uma formulação a ser utili electro-hidrodinâmica: Ingrediente Composto do invento Propilenoglicol Água esterilizada Etanol
Cloreto de sódio agua esterilizada, etanol e .zar-se solventes alternativos por exemplo, glicerol ou abaixo um exemplo específico zada num atomizador a base de
Quantidade 14,6 mg 0,08 ml 0,02 ml até 1 ml consoante o necessário para ajustar a resistividade para 1100 Ohm-m
Preferivelmente, preparam-se formulações de aerossol ou de pó seco de modo que cada dose medida ou "descarga" contenha desde 1 até 4000 μg do composto do invento para distribuição no paciente. A dose diária global com um aerossol situar-se-á na gama desde 1 μg até 20 mg, que pode ser administrada como uma única dose ou, mais habitualmente, em doses divididas ao longo do dia.
Alternativamente, o composto do invento pode ser administrado na forma de um supositório ou pessário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de uma loção, solução, creme, unguento ou pó fino. O composto do invento também pode ser administrado dérmica ou transdermicamente, por exemplo, utilizando um emplastro cutâneo. Também pode ser administrado pelas vias pulmonar, vaginal ou rectal.
Para aplicação tópica na pele, o composto do invento pode ser formulado como um unguento adequado que contém o composto activo suspenso ou dissolvido, por exemplo, numa mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, óleo de vaselina, vaselina branca, propileno-glicol, composto de polioxietileno e polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, pode ser formulado como uma loção ou creme adequado, suspenso ou dissolvido, por exemplo, numa mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina liquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetilicos, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. O composto do invento também pode ser utilizado em combinação com uma ciclodextrina. É conhecido que ciclodextrinas formam complexos de inclusão e não de inclusão com moléculas de fármacos. A formação de um complexo fármaco-ciclodextrina pode modificar as propriedades de solubilidade, velocidade de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de fármaco. Os complexos fármaco-ciclodextrina são geralmente úteis para a maior parte das formas galénicas e vias de administração. Em alternativa a complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo auxiliar, por exemplo, como veiculo, diluente ou agente de solubilização. Alfa, beta e gama-ciclodextrinas são muito habitualmente utilizadas e exemplos adequados estão descritos em WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.
Deve apreciar-se que todas as referências feitas aqui ao tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profiláctico. A forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- (2-{Ν'-[1-(2-plridi 1-d'"pipisr.1 di 1,} ιιε@ido > fêtil} -úd-pui in·::;···! -"C Ãr.boxa:;r:ida proporcionada pelo presente invento pode ser opcionalmente formulada em combinação com outros compostos farmacologicamente activos. Combinações preferidas para utilização no tratamento de doenças obstrutivas das vias aéreas e de outras doenças inflamatórias incluem (a) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9ff-purino-2-carboxamida e (b) um corticosteróide, um agonista β2 adrenérgico ou um composto anticolinérgico. Exemplos de agonistas β2 adrenérgicos preferidos são salmeterol e formoterol. Exemplos de compostos anticolinérgicos preferidos são sais de tiotrópio, ipratrópio e oxitrópio.
Assim, o invento proporciona: (i) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil) amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{W'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9if-purino-2-carboxamida; (ii) um processo para a preparação de uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D- ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[I™(2-piridil)-4-piperidil] ureido }etil) -9fí-purino-2-carboxamida; (iii) uma composição farmacêutica que inclui uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido(2 - {Ν'- [1- (2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil) -9/J-purino-2-carboxamida juntamente com um excipiente, diluente ou veiculo farmacologicamente aceitável; (iv) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil) amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-{2-{N'-[l-(2-piridil)-4-piperidil ] ureido}etil) -9tf-purino-2-carboxamida para utilização como medicamento; (v) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil) amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil ] ureido}etil) -9ií-purino-2-carboxamida para utilização como medicamento com actividade agonista do receptor A2a; (vi) uma forma cristalina de 6-[ (2,2-difeniletil) amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9fí-purino-2-carboxamida para utilização como agente anti-inflamatório; (vii) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil) amino] -9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N- (2-{Ν'- i ·· (2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purino-2-carboxamida para utilização como medicamento para o tratamento de uma doença respiratória; (viii) uma forma cristalina tal como em (vii) em que a doença é seleccionada do grupo que consiste em síndroma da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusite e rinite crónicas; (ix) uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil) amino ] - 9- (W-etil-p-D-ribof uranosiluronamido) -N- (2-{Ν'- \ 1 ····· (2-piridil)-4-piperidil]ureidojetil)-9H-purino-2-carboxamida para utilização como medicamento para o tratamento de choque séptico, disfunção eréctil masculina, infertilidade por factor masculino, infertilidade por factor feminino, hipertensão, acidente vascular cerebral, epilepsia, isquemia cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão pós-isquémica, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, dermatite, dermatite alérgica, eczema, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, gastrite devido a Helicobacter pylori, gastrite não devido a Helicobacter pylori, lesões induzidas por fármacos anti-inflamatórios não esteróides no tracto gastrointestinal ou uma perturbação psicótica, ou para o tratamento de feridas; (x) utilização de uma forma cristalina de 6—[ {2,2 — difeniletil) amino] -9- (IV-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{N[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9H-purino-2-carboxamida para o fabrico de um medicamento com actividade agonista do receptor A2a; (xi) utilização de uma forma cristalina de 6 —[(2,2 — difeniletil) amino] -9- (Itf-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purino-2-carboxamida para o fabrico de um agente anti-inflamatório; (xii) utilização de uma forma cristalina de 6-ii-díf srdlet.il) ami.md - 2--- Cldsfi uronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil)-9H-purino-2-carboxamida para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença respiratória; (xiii) utilização tal como em (xii) em que a doença é seleccionada do grupo que consiste em síndroma da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusite e rinite crónicas; (xiv) utilização de uma forma cristalina do composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-p-D-ribo-furanosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1™(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purino-2-carboxamida para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de choque séptico, disfunção eréctil masculina, infertilidade por factor masculino, infertilidade por factor feminino, hipertensão, acidente vascular cerebral, epilepsia, isquemia cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão pós-isquémica, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, dermatite, dermatite alérgica, eczema, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, gastrite devido a Helicobacter pylori, gastrite não devido a Helicobacter pylori, lesões induzidas por fármacos anti-inflamatórios não esteróides no tracto gastrointestinal ou uma perturbação psicótica, ou para o tratamento de feridas. A Figura 1 mostra o padrão de difracção de raios X em pó da forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- {2- {N'- [1- (2-preparada pelo processo do Exemplo 1. A Figura 2 mostra os resultados da calorimetria diferencial de varrimento para a forma cristalina de 6-[ il) 'âi&intsj ·· t - I·*· uronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil)-9#-purino-2-carboxamida preparada pelo processo do Exemplo 1. A Figura 3 mostra os resultados da análise termogravimétrica para a forma cristalina de 6—[(2,2— difeniletil) amino] -9- (íí-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{Ν'- [l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9íí-purino-2-carboxamida preparada pelo processo do Exemplo 1. A Figura 4 mostra o padrão de difracção de raios X em pó de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-3-D-ribo-furanosiluronamido) -N- (2-{Ν'- il···' (2-piridil)-4-piperidil] ureido} etil)-9/í-purino-2-carboxamida preparada utilizando o processo descrito no Exemplo 8 de WO-A-01/94368. A Figura 5 mostra o padrão de difracção de raios X em pó de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribo-furanosiluronamido) -N- (2-{Ν'- [!» (2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9ff-purino-2-carboxamida preparada utilizando o processo descrito no Exemplo 35 de WO-A-01/94368.
Os Exemplos seguintes ilustram o invento.
Exemplo 1 0 composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-W-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purino-2-carboxamida amorfo (5,0 g, 0,0064 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon (Marca Registada), um termómetro e um condensador. Seguidamente adicionou-se uma solução de 2% v/v de água em 2-butanona (50 ml) e aqueceu-se a mistura resultante para 69-71°C com agitação sob atmosfera de azoto, dando origem a uma solução inicialmente límpida. Passadas 24 horas a esta temperatura tinha-se formado uma suspensão branca móvel. Então reduziu-se a temperatura da mistura para 59-61°C e continuou-se a agitação durante 24 horas adicionais. Em seguida, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente durante 30 minutos e foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com 2-butanona (50 ml) . Depois, o sólido foi seco a 50°C sob pressão reduzida durante 48 horas, dando origem ao composto do título na forma de cristais incolores (3,99 g) que continham, por 1H-RMN, aproximadamente 1% por peso de 2-butanona. Antes de se obterem outros dados de caracterização, o material formado deste modo foi suplementarmente seco a 50°C sob pressão reduzida durante 5 dias, dando origem a 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-β-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9/í-purino-2-carboxamida que continha aproximadamente 0,5% por peso de 2-butanona. A medição do teor de água deste material mostrou que também continha 1,6% por peso de água. Secagem suplementar a temperatura elevada reduziu ainda mais os níveis de 2-butanona presente, demonstrando assim que a 2-butanona residual provavelmente não é uma parte intrínseca da rede cristalina, mas está encerrada nos canais da rede cristalina. A forma cristalina produzida pelo processo descrito acima tem as seguintes características.
Espectrometria de massa de baixa resolução
Ionização química positiva a pressão atmosférica: m/z [MH+] 778.
Espectroscopia de RMN de protões (300 MHz, dg-DMSO, 30°C) 8: 8,80 (0,8H, t largo), 8,67 (0,2H, s largo), 8,53 (0,2H, s largo), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, t largo), 8,10-8,02 (1,8H, m) , 7,84 (0,2H, s largo), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t) , 7,14 (2H, t) , 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd) , 6,11-5,82 (3H, m) , 5,65 0.1, m), 5, 60-5,45 (1H, m) , 4,80-4,50 (2,4H, m), 4,40-3, 95 (5,6H, m), 3, 67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (parcialmente obscurecido pelo pico de água)), 3,00-2,65 (2H, m), 1,74 (2H, d largo), 1,30-1,16 (2H, q largo), 0,98 (3H, t).
No espectro de 1H-RMN obtido a 70°C desaparecem os sinais atribuíveis a observação de mais de um confórmero a 30*0.
Espectroscopia de infra-vermelhos
Obteve-se o espectro de infra-vermelhos utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet 360 Avatar equipado com um detector de d-TGS e um acessório ATR de diamante de reflexão simples (Golden Gate™). Preparou-se a amostra colocando cerca de 0,5 mg de amostra no cristal ATR de diamante e assegurando bom contacto entre cristal e amostra aplicando pressão através de uma bigorna com um mecanismo de controlo da pressão acumulada. Registou-se o espectro com a resolução de 4 oiíív utilizando 32 varrimentos do fundo e 32 da amostra com uma função de apodização Happ Genzel.
Os picos principais foram registados a 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813 , 777 , 759, 734, 699, 683 e 667 α:Γ\
Difracção de raios X do Pó (PXRD)
Determinou-se o padrão de difracção de raios X do pó utilizando um difractómetro de raios X de pó SIEMENS D5000 equipado com um dispositivo automático de substituição da amostra, um goniómetro teta-teta, fendas de divergência automática do feixe, um monocromador secundário e um contador de cintilações. Preparou-se a amostra para análise empacotando o pó num suporte de espécime de disco de silício. 0 espécime foi submetido a rotação enquanto era irradiado com raios X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1, 5406 Angstroms) com o tubo de raios X operado a 40 kV/40 mA. Efectuou-se a análise com o goniómetro a funcionar no modo de varrimento em passos ajustado para uma contagem de 5 segundos por passo de 0,02° numa gama de dois teta de 4" até 45°. O padrão de difracção obtido está apresentado na Figura 1.
As intensidades dos picos superiores a 5% estão resumidas na Tabela 1. Na Tabela 1, "Ângulo 2-Teta" refere-se ao espaçamento interplanar do cristal, e a intensidade 21 está apresentada como percentagem do pico maior ξ1/Ι·Ι .
Tabela 1
Angulo 2-Teta Intensi dade % Angulo 2-Teta w Intensi dade % Angulo 2-Teta° Intensi dade % Angulo 2-Te t a ° Intensi dade % 5,185 2277 17,099 2773 24,861 29,5 33,177 Γ777 6,647 9670 17,209 2770 24,966 29,5 03,596 T777 8,232 2377 17,905 35,6 25,795 26, 9 34,484 T772 9,131 TT73 18,517 3575 26,214 2773 05,048 Γ772 9, 794 1573 18,753 2770 26,570 2173 35,399 10,7 10,702 —ΉΤ7Ί 19,414 62,3 26,949 5777 05,704 14,2 11,270 16,1 20,079 35,3 27,054 38,5 06,797 Γ77Τ 12,495 6,3 20,418 mo 27,308 2777 37,819 I77"3 13,494 3777 21,357 3770 27,776 2T72 08,667 16, 6 14,393 7,8 21,696 7777 28,718 2771 39,568 Γ277 14,53é 078 22,455 2773 28,991 2ΤΓ3 40,463 TITI 14,899 8,1 22,187 65,2 29,854 5777 40,929 Γ777 15,148 10,1 23,697 2777 30,581 Γ777 41,473 Γ772 15,369 9,9 24,030 Γ570 31,142 Γ777 42,455 ΓΤΓ5 16,111 33,5 24,755 2775 32,517 Γ772 43,347 Γ777 16,439 2772
Como será apreciado por técnicos de cristalografia experientes, as intensidades relativas dos vários picos apresentadas na Tabela 1 podem dever-se a alguns factores, tais como, por exemplo, efeitos de orientação de cristais no feixe de raios X ou a pureza do material a ser analisado ou o grau de cristalinidade da amostra. As posições dos picos também podem alterar-se devido a variações da altura da amostra, mas as posições dos picos permanecerão substancialmente como definido na Tabela 1. 0 técnico de cristalografia experiente também apreciará que medições feitas utilizando um comprimento de onda diferente resultarão em desvios diferentes de acordo com a equação de Bragg -nh = 2d sin 8.
Considera-se esses padrões de PXRD suplementares gerados utilizando comprimentos de onda alternativos são representações alternativas do padrão de PXRD do material cristalino do presente invento e, como tal, pertencem ao âmbito do presente invento.
Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC)
Efectuou-se calorimetria diferencial de varrimento utilizando um instrumento Perkin Elmer DSC-7 equipado com um dispositivo automático de substituição da amostra. Aproximadamente 3 mg da amostra foram pesados rigorosamente num cadinho de alumínio de 50 microlitros, que foi selado com aperto com uma tampa perfurada. Aqueceram-se as amostras a 20°C/minuto na gama de 40°C até 250°C com purga de azoto gasoso.
Os resultados estão apresentados na Figura 2. A gama de fusão é aproximadamente 185-195°C.
Análise termoqravimétrica (TGA)
Efectuou-se análise termogravimétrica utilizando um instrumento de TGA Perkin Elmer Pyris 1 equipado com um dispositivo automático de substituição da amostra. Aproximadamente 8 mg da amostra foram pesados rigorosamente num cadinho de cerâmica. Aqueceu-se a amostra a 20°C/minuto na gama de 25°C até 350°C com purga de azoto gasoso.
Os resultados estão apresentados na Figura 3.
Adicionou-se a 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- (2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9/í-purino-2-carboxamida amorfa (66,1 g, 0,085 moles) uma solução 2% v/v de água em 2-butanona (660 ml) e aqueceu-se a mistura resultante a 69-71°C durante 18 horas. Passado este tempo, adicionou-se a mistura um núcleo de cristalização de 6-[ (2,2-difeniletil) amino]-9- (N-etil^-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{W'-[ l-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil) -9ff-purino-2-carboxamida cristalina (0,149 g) e continuou-se a agitação a 69-71°C durante 8 horas. Seguidamente diminuiu-se a temperatura da mistura para 59-61°C e continuou-se a agitação a esta temperatura durante 64 horas. A pasta resultante foi então arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com 2-butanona (2 x 100 ml) e o sólido resultante foi seco a 60°C sob vácuo durante 60 horas, depois a 80°C sob vácuo durante 72 horas, dando origem a um sólido cristalino (35,72 g) que continha vestígios de 2-butanona. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1.
Exemglo_^
Agitou-se acetato de etilo (25 ml) com água desionizada (10 ml) a temperatura ambiente e recolheu-se a fase orgânica, dando origem a uma solução de acetato de etilo que estava saturada com água. O composto 6—[ (2,2 — difeniletil) amino] -9- (IV-etil-3-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{Ν'- [ 1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9íí-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador. Em seguida, uma solução de acetato de etilo que estava saturada com água preparada como acima (10 ml) foi adicionada ao sólido amorfo e a mistura resultante foi aquecida para 55-60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difenil-etil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-Dl- (2-piridil )-4-piperidil] ureido } et il) -9H-purino-2-carboxamida cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante 3 dias; após esse período de tempo tinha-se formado uma pasta. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (2x5 ml) e o sólido resultante foi seco a 50°C durante 24 horas, dando origem a um sólido cristalino (0,898 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto) e acetato de etilo. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio.
Exemplo 4
Preparou-se uma solução 2% v/v de água em acetonitrilo dissolvendo água desionizada (2,0 ml) em acetonitrilo e depois perfazendo o volume para 100 ml com acetonitrilo. O composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-3-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9/í-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador. Em seguida, uma solução 2% v/v de água em acetonitrilo preparada como acima (10 ml) foi adicionada ao sólido amorfo e a mistura resultante foi aquecida para 55-60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0,005 g) de 6 —[(2,2 — difeniletil) amino] -9- (IV-etil-3-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{N1-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9#-purino-2-carboxamida cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante 3 dias; após esse período de tempo tinha-se formado uma pasta espessa. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se acetonitrilo suplementar (10 ml). Recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo (2x5 ml) e foi seco a 50°C durante 24 horas, dando origem a um sólido cristalino (0,866 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto) e acetonitrilo. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio.
Agitou-se acetato de isopropilo (25 ml) com água desionizada (10 ml) a temperatura ambiente e recolheu-se a fase orgânica, dando origem a uma solução de acetato de isopropilo que estava saturada com água. O composto 6-N2í â"'diíSfdlfôtll) asdnol ---1-- 5 I ;.-··· uronamido)-N-(2 - {N1-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido} etil)-9H-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador.
Em seguida, uma solução de acetato de isopropilo que estava saturada com água preparada como acima (10 ml) foi adicionada ao sólido amorfo e a mistura resultante foi aquecida para 55-60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0, 005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribo-furanosiluronamido) -N- (2-{Ν'- [!» (2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil)-9/í-purino-2-carboxamida cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante 3 dias; após esse período de tempo tinha-se formado uma pasta. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com acetato de isopropilo (2x5 ml) e foi seco a 50°C durante 24 horas, dando origem a um sólido cristalino incolor (0,445 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto) e acetato de isopropilo. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio.
Exem£lo_6
Preparou-se uma solução 2% v/v de água em isopropanol dissolvendo água desionizada (2,0 ml) em isopropanol e depois perfazendo o volume para 100 ml com isopropanol. O composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil)-9/í-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador. Em seguida, uma solução 2% v/v de água em isopropanol preparada como acima (10 ml) foi adicionada ao sólido amorfo e a mistura resultante foi aquecida para 55- 60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2-{Ν'- [ l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9fí-purino-2-carboxamida cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante 8 dias; durante esse periodo de tempo tinha-se formado uma pasta. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com isopropanol (2x5 ml) e foi seco a 50°C durante 24 horas, dando origem a um sólido cristalino incolor (0,866 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto) e isopropanol. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio. 0 composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamido)-IV- (2 - {Ν'- [ 1- (2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9íí-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador. Em seguida, a este sólido amorfo adicionou-se acetato de metilo (10 ml) e água desionizada (0,20 ml) e aqueceu-se a mistura resultante para 55-60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0,005 g) de 6-[ (2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil^-D-ribofuranosiluronamido) -N- {2-{N'~ [1- (2-piridi X) ·" 4 “Plpèi" Mil ] umid®} ®ti 1 ? " '% cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante 24 horas; durante esse período de tempo tinha-se formado uma pasta. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com acetato de metilo (2x5 ml) e foi seco a 50°C durante 24 horas, dando origem a um sólido cristalino incolor (0,860 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto) e acetato de metilo. Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio.
Exemplo 8 O composto 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribof urano si luronamido)-.W-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil)-9/J-purino-2-carboxamida amorfo (1,0 g, 0,0013 moles) foi carregado num reactor equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon® e um condensador. Em seguida, a este sólido amorfo adicionou-se 2-butanol (10 ml) e água desionizada (0,20 ml) e aqueceu-se a mistura resultante para 55-60°C sob atmosfera de azoto. Depois adicionou-se um núcleo de cristalização (aproximadamente 0, 005 g) de 6-[ (2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridi.ll - 1 ••piparidl i] uraido iril1) ·· hB-pui ídcr.boxaífida cristalina e agitou-se a mistura resultante a 55-60°C durante aproximadamente 3 semanas; durante esse período de tempo tinha-se formado lentamente uma pasta. Depois arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com 2-butanol (2x5 ml) e foi seco a 50°C durante vários dias, dando origem a um sólido cristalino incolor (0,860 g) que continha vestígios de cloreto de sódio (inadvertidamente presente no material de partida e subsequentemente removido por filtração com o produto). Os dados analíticos recolhidos do produto, incluindo caracterização por Difracção de Raios X do Pó, foram consistentes com os dados descritos no Exemplo 1, exceptuando a presença de vestígios de cloreto de sódio. A uma suspensão agitada de 6-[ (2,2-difenil-êt i 11 àítlto! --9 "· {Ir-eii 1 -· 1,3 - 0 ·- i * qp r op 11η o -- p -- D™ ribo ~ furanosiluronamido)-N-(2 - {Nr-[1™(2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil)-9H-purino-2-carboxamida (200 g, 0,245 moles) (ver WO-A-01/94368) em água desionizada (1000 ml) adicionou-se ácido metanossulfónico (17,5 ml, 0,269 moles) sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi aquecida a temperaturas até 95°C e foi agitada nesta gama de temperaturas durante aproximadamente 5 horas; durante esse período de tempo todo o material de partida tinha sido consumido. Depois terminou-se a reacção adicionando uma solução aquosa 10% p/p de hepta-hidrato de hidrogenofosfato dissódico (82 ml) e arrefeceu-se a solução resultante para a temperatura ambiente; após esse período de tempo adicionou-se acetato de metilo (2000 ml) . A mistura resultante adicionou-se lentamente uma solução aquosa 10% p/p de hepta-hidrato de hidrogenofosfato dissódico (1300 ml) com agitação vigorosa. Deixaram-se separar as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa 2% p/p de hepta-hidrato de hidrogenofosfato dissódico (2000 ml). Depois de deixar as fases separarem-se, recolheu-se a camada orgânica e adicionou-se acetato de metilo suplementar (1000 ml). A mistura resultante foi seca de forma azeotrópica por destilação a pressão atmosférica até a quantidade de água remanescente na mistura ser aproximadamente 2% p/p por análise de Karl-Fischer. Isto requereu a adição de mais acetato de metilo (3000 ml, adicionado em porções durante a destilação), tendo-se recolhido um total de aproximadamente 3000 ml de destilado. Este procedimento deu origem a um teor de água de 1,8% p/p na mistura, que então foi aquecida no refluxo durante 18 horas. Adicionou-se água desionizada (4 ml) para ajustar o teor de água da mistura para 2,0% p/p e continuou-se o refluxo durante 24 horas adicionais; após esse período de tempo tinha-se formado uma pasta. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com uma solução 2% p/p de água em acetato de metilo (200 ml, depois 400 ml) e foi seco a 50°C sob pressão reduzida durante 20 horas, dando origem a um material cristalino (155,6 g) que estava contaminado com vestígios de sais inorgânicos. Uma suspensão deste material (153,6 g) numa mistura de acetato de etilo (1070 ml) e etanol (460 ml) foi aquecida até ao refluxo durante 10 minutos, dando origem a uma solução ligeiramente turva. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, dando origem a um filtrado límpido que então foi destilado a pressão atmosférica. Durante a destilação adicionou-se acetato de etilo suplementar (2900 ml) em porções, tendo-se recolhido um total de 2900 ml de destilado. Na parte final da destilação foi necessário água desionizada (60 ml, adicionada em 2 porções), para manter o produto em solução e para criar as condições necessárias para ocorrer cristalização. No ponto final da destilação havia aproximadamente 2% molar de etanol remanescente e aproximadamente 2,3% p/p de água presente na mistura. Por conveniência, nesta altura a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante 60 horas. Seguidamente aqueceu-se a mistura aproximadamente a 60°C durante 30 horas; durante esse período de tempo formou-se uma pasta. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com uma solução 2% v/v de água em acetato de etilo (150 ml, depois 300 ml) e foi seco in vacuo a 70°C, dando origem a um sólido cristalino incolor (134 g) que continha vestígios de acetato de etilo residual. Os dados analíticos recolhidos do produto, Difracção de Raios X do descritos no Exemplo 1. incluindo caracterização por Pó, foram consistentes com os
Uma amostra de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9fí-purino-2-carboxamida, que tinha sido preparado utilizando o processo descrito no Exemplo 8 de WO-A-Ol/94368, foi examinada por Difracção de Raios X do Pó, tendo-se verificado que não era cristalina. Apresenta-se na Figura 4 o padrão respectivo de difracção de raios X. Determinou-se o padrão de difracção de raios X do Pó utilizando um difractómetro de raios X de Pó SIEMENS D5000 equipado com um dispositivo automático de substituição da amostra, um goniómetro teta-teta, fendas de divergência automática do feixe, um monocromador secundário e um contador de cintilações. Preparou-se a amostra para análise empacotando o pó num suporte de espécime de disco de silício. O espécime foi submetido a rotação enquanto era irradiado com raios X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1, 5406 Angstroms) com o tubo de raios X operado a 40 kV/40 mA. Efectuou-se a análise com o goniómetro a funcionar no modo de varrimento em passos ajustado para uma contagem de 5 segundos por passo de numa gama de dois teta de 4o até 55°.
Exemplo Comparativo 2
Uma amostra de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- (2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureidojetil)-9íí-purino-2-carboxamida, que tinha sido preparado utilizando o processo descrito no Exemplo 35 de WO-A-Ol/94368, foi examinada por Difracção de Raios X do Pó, tendo-se verificado que não era cristalina. Apresenta-se na Figura 5 o padrão respectivo de difracção de raios X. Determinou-se o padrão de difracção de raios X do Pó utilizando um difractómetro de raios X de Pó SIEMENS D5000 equipado com um dispositivo automático de substituição da amostra, um goniómetro teta-teta, fendas de divergência automática do feixe, um monocromador secundário e um contador de cintilações. Preparou-se a amostra para análise empacotando o pó num suporte de espécime de disco de silício. 0 espécime foi submetido a rotação enquanto era irradiado com raios X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1, 5406 Angstroms) com o tubo de raios X operado a 40 kV/40 mA. Efectuou-se a análise com o goniómetro a funcionar no modo de varrimento em passos ajustado para uma contagem de 5 segundos por passo de 0,02° numa gama de dois teta de 4" até 55°.
Ç1MM m DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citada pelo candidato é apresentada apenas para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Apesar de se ter tido muito cuidado na compilação das referências, não podem excluir- se erros ou omissões; a EPO não tem qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de patentes citados na descrição
MQ 9402911 k MO 92SB149 A
Lisboa, 24/07/2007

Claims (14)

1. Forma cristalina de 6-[ (2,2-difeniletil)amino]-9- (N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-[2-{Ν'-[1-(2-piridl 2 ) - d - pi pi:?;: ϊάϊ 1) urfeidoget i -U ·· i „
2. Forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9- (W-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N- (2-{Ν'-[1-(2-piridil) -4-piperidil] ureido}etil) -9íí-purino-2-carboxamida, como reivindicada na reivindicação 1, caracterizada por um espectro de infra-vermelhos do estado sólido que exibe bandas de absorção significativas a v = 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 e 66 7 ίΜ:’: e por um padrão de difracção de raios X do pó, obtido utilizando raios X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Angstroms) , que exibe picos principais a 5,185, 6, 647, 8 ,232, 9, 131, 9, 794, 10, 702, 11,370, 12,495, 13,949, 14,393, 14,536, 14, 899, 15,148, 15,369, 16,111, 16,439, 17,099, 17,369, 17, 908, 18,517, 18,753, 19,414, 20,079, 20,418, 21,357, 21,696, 22,455, 23,187, 23,697, 24,030, 24,755, 24,861, 24,966, 25,795, 26,214, 26,570, 26,949, 27,054, 27,308, 27,776, 28,718, 28,991, 29,854, 30,581, 31,142, 32,517, 33,177, 33,596, 34, 484, 35,048, 35,399, 35,704, 36,797, 37,819, 38,667, 39,568, 40,463, 40,929, 41,473, 42,455 e 43,347 graus 2Θ. como
3. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de 6-[ (2,2-difeniletil) amino]-9-(Ν-θϋΙ-β-ϋ-ribofuranosiluronamido) -N- (2 - {N {l,·» (2-piridil)-4-piperidil] ureidojetil) -9/J-purino-2-carboxamida, definida na reivindicação 1 ou na reivindicação 2, juntamente com um excipiente, diluente ou veiculo farmacologicamente aceitável.
4. Forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-[2-{N'-[1-(2-piridil) -4-piperidil] ureido}etil) -9íf-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, para utilização como medicamento.
5. Utilização de uma forma cristalina de 6-[(2,2- difeniletil)amino]-9-(Itf-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2 -{N1-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, para o fabrico de um medicamento com actividade agonista do receptor A2a.
6. Utilização de uma forma cristalina de 6-[(2,2- difeniletil) amino] -9- (A/-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2 - {N1- [ l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9íí-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, para o fabrico de um agente anti-inflamatório.
7. Utilização de uma forma cristalina de 6-[(2,2- difeniletil) amino] -9- (Z7-etil-p-D-ribofuranosiluronamido) -N-(2 - {N1-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9fí-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença respiratória.
8. Utilização como reivindicada na reivindicação 7, em que a doença é seleccionada do grupo que consiste em síndroma da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusite e rinite crónicas.
9. Utilização de uma forma cristalina de 6—[(2,2— difeniletil)amino]-9-(W-etil-3-D-ribofuranosiluronamido)-N-{2-{Ν'- [l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9ff-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de choque séptico, disfunção eréctil masculina, infertilidade PP^’ factor masculino, infertilidade por factor feminino, hipertensão, acidente vascular cerebral, epilepsia, isquemia cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão pós-isquémica, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, dermatite, dermatite alérgica, eczema, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, gastrite devido a Helicobacter pylori, gastrite não devido a Helicobacter pylori, lesões induzidas por fármacos anti-inflamatórios não esteróides no tracto gastrointestinal ou uma perturbação psicótica, ou para tratamento de feridas.
10. Processo para a preparação de uma forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-p-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1™(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9Jí-purino-2-carboxamida, como definida na reivindicação 1 ou reivindicação 2, que compreende os passos seguintes: (a) dissolver 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(W-etil-β-D-ribofuranosiluronamido)-N-(2-{Ν'-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9/í-purino-2-carboxamida amorfa num solvente orgânico que contém pelo menos 2% p/p de água dissolvida, e (b) aquecer a solução obtida deste modo até uma temperatura de pelo menos 50°C até ocorrer cristalização.
11. Processo como reivindicado na reivindicação 10, em que o solvente orgânico é 2-butanona, acetato de etilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, isopropanol, acetato de metilo, 2-butanol ou acetato de metilo.
12. Processo como reivindicado na reivindicação 10, em que o solvente orgânico é 2-butanona, acetato de metilo ou acetato de etilo.
13. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 10 até 12, em que o teor de água do solvente orgânico é 2% v/v.
14. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 10 até 13, em que a solução é aquecida até uma temperatura entre 50°C e 80°C. Lisboa 24/07/2007
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