JP2005513043A - 結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンA2a受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
(a)非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、水を少なくとも2%(w/w)溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
(b)得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも50℃の温度で加熱する工程と
を含む方法が提供される。
錠剤の配合物は、典型的には活性化合物0.01mg〜500mgを含有することができ、錠剤の充填量は、50mg〜1000mgの範囲であることができる。10mg錠剤の処方の一例を、以下に示す:
成分 w/w%
本発明化合物 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
マグネシウムステアレート 1.500
*薬剤の活性に応じて量を調整した。
成分 量
本発明化合物 14.6mg
プロピレングリコール 0.08ml
減菌水 0.02ml
エタノール 1mlまで
塩化ナトリウム 抵抗率1100オーム・mに調整するのに必要な量
(i)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(ii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの製造方法;
(iii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物;
(iv)医薬として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(vi)抗炎症剤として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(vii)呼吸器疾患の治療用薬剤として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(viii)前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、前記(vii)に記載の結晶形;
(xi)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用;
(xii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用;
(xiv)結晶形化合物6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性***機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用;
(xvi)ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法;
(xvii) ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法;
(xix)ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性***機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法、
が提供される。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(5.0g、0.0064モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒、温度計及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、2−ブタノン(50ml)に水2%(v/v)を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下攪拌しながら69〜71℃に加熱して初期透明溶液を得た。この温度で24時間保持したところ、可動白色懸濁液が形成した。次に、混合物の温度を59〜61℃に低下し、攪拌をさらに24時間継続した。次に、この混合物を30分間かけて周囲温度まで冷却し、この温度で1時間攪拌した。次に、固形物を濾取し、フィルターケーキを、2−ブタノン(50ml)で洗浄した。次に、この固形物を、減圧下、50℃で48時間乾燥して表記化合物を無色結晶として得た(3.99g)。この化合物は、2−ブタノンを約1重量%含有していた(1H−NMR)。さらなる特徴付けデータを得る前に、得られた物質を、減圧下、50℃でさらに5日間乾燥して6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを得た。この化合物は、2−ブタノンを約0.5重量%含有していた。この物質の含水率の測定から、この物質がさらに水を1.6重量%含有することが分かった。高温でさらに乾燥すると、2−ブタノンの存在量がさらに減少した。このことから、残留2−ブタノンはおそらく結晶格子の固有の部分ではなく、結晶格子の径路内にトラップされたものであることが明らかである。
正の常圧化学イオン化:m/z[MH+]778。
d−TGS検出器と単反射ダイヤモンドATRアクセサリー(Golden Gate(商標))を備えたNicolet360AvatarFT−IR分光計を用いて、赤外スペクトルを得た。試料約0.5mgをダイヤモンドATR結晶上に配置し、圧力制御機構を内臓したアンビルを介して圧力をかけることにより、結晶と試料を良好な接触状態とした。スペクトルは、Happ Genzelアポディゼーションファンクションを有する32バックグランド及び32試料スキャンを用いて4cm-1分解能で記録した。
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜45°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
自動試料チェンジャーを備えたPerkin Elmer DSC−7装置を用いて、示差走査熱量測定をおこなった。試料約3mgを、50μlアルミニウムパンに正確に計りとり、、有孔蓋でクリンプシールした。試料を、窒素ガスパージしながら、40℃〜250℃の範囲にわたって、20℃/分で加熱した。
自動試料チェンジャーを備えたPerkin Elmer Pyris1 TGA装置を用いて、熱重量分析をおこなった。試料約8mgを、セラミックパンに正確に計りとった。試料を、窒素ガスパージしながら、25℃〜350℃の範囲にわたって、20℃/分で加熱した。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(66.1g、0.085モル)に、2−ブタノン(660ml)に水2%(v/v)を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、69〜71℃で18時間加熱した。この後、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(0.149g)の種を、上記混合物に添加し、69〜71℃で攪拌を、8時間継続した。次に、混合物の温度を、59〜61℃に低下させ、この温度で攪拌を、64時間継続した。次に、得られたスラリーを、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、2−ブタノン(2×100ml)で洗浄した。得られた固形物を、真空下、60℃で60時間乾燥した後、真空下、80℃で72時間乾燥して、極微量の2−ブタノンを含有する結晶固体(35.72g)を得た。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例1に示したデータと一致していた。
酢酸エチル(25ml)を、周囲温度で脱イオン水(10ml)とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸エチルの溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸エチルの溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸エチル(2×5ml)で洗浄し、得られた固形物を、50℃で24時間乾燥して結晶性固体(0.898g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(2.0ml)をアセトニトリルに溶解後、アセトニトリルを加えて容積を100mlとすることにより、アセトニトリルに水を添加して調製した2%(v/v)溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したアセトニトリルに水を添加した2%(v/v)溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、粘ちょうなスラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、追加のアセトニトリル(10ml)を添加した。次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、アセトニトリル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して結晶性固体(0.866g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及びアセトニトリルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
酢酸イソプロピル(25ml)を、周囲温度で脱イオン水(10ml)とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸イソプロピルの溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸イソプロピルの溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.445g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸イソプロピルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(2.0ml)をイソプロパノールに溶解後、イソプロパノールを加えて容積を100mlとすることにより、イソプロパノールに水を添加して調製した2%(v/v)溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したイソプロパノールに水を添加した2%(v/v)溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で8日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、イソプロパノール(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.866g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及びイソプロパノールを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、酢酸メチル(10ml)と脱イオン水(0.20ml)を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で24時間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸メチル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.860g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、ブタン−2−オール(10ml)と脱イオン水(0.20ml)を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で約3週間攪拌したところ、スラリーがゆっくりと形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、ブタン−2−オール(2×5ml)で洗浄し、50℃で数日間乾燥して無色の結晶性固体(0.860g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(1000ml)に6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(200g、0.245モル)(WO−A−01/94368参照)を添加した調製した懸濁液を攪拌したものに、窒素雰囲気下、メタンスルホン酸(17.5ml、0.269モル)を添加した。次に、得られた混合物を、95℃まで加熱し、この温度範囲内で約5時間攪拌した。この間に、全ての原料が、消費された。次に、リン酸水素二ナトリウム7水塩(82ml)の10%(w/w)水溶液を添加することにより、反応を停止した後、得られた溶液を、周囲温度に冷却し、その後、酢酸メチル(2000ml)を添加した。次に、得られた混合物に、激しく攪拌しながら、リン酸水素二ナトリウム7水塩(1300ml)の10%(w/w)水溶液をゆっくりと添加した。次に、形成された相を分離し、有機相を、リン酸水素二ナトリウム7水塩(2000ml)の2%(w/w)水溶液で洗浄した。相分離後、有機層を集め、追加の酢酸メチル(1000ml)を添加した。次に、混合物に残った水の量がカール-フィッシャー分析で測定した値が約2%(w/w)となるまで常圧共沸蒸留することにより、混合物を乾燥した。これには、より多くの酢酸メチル(3000ml、蒸留中に少しづつ添加)が必要とされた。合計で約3000mlの留出液が集められた。混合物の含水率は1.8%(w/w)であり、その後、18時間加熱還流した。次に、脱イオン水(4ml)を添加して混合物の含水率を2.0%(w/w)に調整し、還流をさらに24時間継続したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、水を酢酸メチル(200ml、その後400ml)に添加して調製した2%(w/w)溶液で洗浄し、減圧下、50℃で20時間乾燥して結晶性物質(155.6g)を得た。この物質は、極微量の無機塩で汚染されていた。酢酸エチル(1070ml)とエタノール(460ml)との混合物にこの物質(153.6g)を添加して調製した懸濁液を、10分間加熱還流してわずかに白濁した溶液を得た。周囲温度に冷却後、混合物を濾過して透明濾液を得た。次に、この濾液を、常圧で蒸留した。蒸留中、追加の酢酸エチル(2900ml)を、少しづつ添加し、合計で2900mlの留出液を集めた。蒸留の終わり付近では、生成物を溶液状態に保ち、且つ結晶化に必要な条件とするために、脱イオン水(60ml、2分割で添加)を必要とした。蒸留の終わりの時点で、混合物には、エタノールが約2モル%残存し、水が約2.3%(w/w)残存していた。便宜上、この時点で、混合物を周囲温度で60時間保持した。次に、得られた混合物を、約60℃で30時間加熱したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、水を酢酸エチル(150ml、次に300ml)に添加した2%(v/v)溶液で洗浄し、70℃で真空乾燥して無色結晶固体(134g)を得た。この物質は、極微量の残留酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例1に示したデータと一致していた。
WO−A−01/94368の実施例8に記載されている方法を用いて調製した6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの試料を、粉末X線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各X線回析パターンを、図4に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜55°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
WO−A−01/94368の実施例35に記載されている方法を用いて調製した6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの試料を、粉末X線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各X線回析パターンを、図5に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜55°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
Claims (19)
- 結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される、請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、A2a受容体アゴニスト活性を有する薬剤を製造するための使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用。
- 前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項7に記載の使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性***機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用。
- A2a受容体アゴニストを用いたヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- 前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項12に記載の方法。
- ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性***機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの製造方法であって、
(a)非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、水を少なくとも2%(w/w)溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
(b)得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも50℃の温度で加熱する工程と
を含む方法。 - 前記有機溶媒が、2−ブタノン、エチルアセテート、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、イソプロパノール、メチルアセテート、ブタン−2−オール又はメチルアセテートである、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、2−ブタノン、メチルアセテート又はエチルアセテートである、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒の水含量が、2%(v/v)である、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶液を、50℃〜80℃に加熱する、請求項15〜18のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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