PT1448567E - Método de preparação de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE HEXA-HIDRO-FURO[2,3-B]FURAN-3-OL" A presente invenção refere-se a um método de preparação de hexa-hidro-furo-[2,3-b]furan-3-ol bem como a novos intermediários para utilização no referido método. Mais em particular a invenção refere-se a um método estereosselectivo de preparação de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, e a um método apropriado para aumento de escala industrial. 0 hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol é uma unidade farmacológica importante presente na estrutura de inibidores da protease retroviral como os descritos em Ghosh et al. in j. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0 715 618, WO 99/67417 e WO 99/65870. São conhecidos vários métodos de preparação de hexa-hidro-furo [2,3-b]furan-3-ol (fórmula (7))

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Ghosh et al. in J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, descrevem uma síntese enantiosselectiva para obter (3R,3aS,6aR) e (3S, 3aR, 6aS) hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol numa forma opticamente pura começando de 3(R)-malato de dietilo e 3(S)-malato de dietilo, respectivamente. Este processo compreende vários passos como um passo de alilação utilizando diisopropilamida de lítio, seguido de um passo 2 de redução e ainda um passo de oxidação de Swem seguido de uma dissociação ozonolítica e um passo de hidroboração utilizando 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN). Ghosh et al. também divulgam uma síntese racémica dos enantiómeros (3R,3aS,6aR) e (3S, 3aR, 6aS) de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol seguida de uma resolução enzimática do produto final. Esta última síntese começa de 2,3-di-hidrofurano e compreende o passo de tratamento do referido intermediário como N-iodossuccinimida e álcool alílico seguido de uma ciclização radicalar na presença de um catalisador, isto é cobaloxima. Uma dissociação ozonolítica seguida de um passo de redução forneceu o hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol racémico. 0 composto (3R,3aS,6aR) hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol opticamente activo é obtido após resolução enzimática seguida de cromatografia em sílica gel. Pezeck et al. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 também descrevem uma via para a síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]-furan-3-ol utilizando ozonólise. 0 hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol também é descrito como um intermediário na síntese de derivados opticamente activos de per-hidrofuro[2,3-b]furano (Uchiyama et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656.). O passo chave neste procedimento é a oxisselenenilação de 2,3-di-hidrofurano. Este procedimento é adequado para ser utilizado ao nível laboratorial, não sendo ainda apropriado para aumento de escala.

Embora as duas vias sintéticas descritas por Ghosh et al. proporcionem (3R,3aS,6aR) e (3 S, 3aR, 6aS) hexa-hidro-furo [2,3-b] furan-3-ol com rendimentos razoáveis e excesso enantiomérico elevado, ambos são apenas exequíveis à escala laboratorial, mas, por um número de razões, não são apropriados para aumento de escala industrial. Por exemplo, estas vias conhecidas sofrem da desvantagem de utilizarem 3 materiais dispendiosos, metais pesados e compostos raros, como a N-iodossuccinimida, o catalisador cobaloxima, diisopropilamida de litio e 9-BBN. 0 passo de ozonólise necessário tem a desvantagem de produzir ozonetos e peróxidos extremamente reactivos e sensíveis ao choque tornando este passo demasiado perigoso para ser aplicado à escala industrial. Além disso, a ozonólise bem como a oxidação de Swem são extremamente exotérmicas e, consequentemente, têm de ser realizadas a temperaturas muito baixas. A via racémica precisa de uma resolução enzimática no passo final da síntese seguido de purificação em sílica gel. Além do mais, a via racémica tem a desvantagem de um balanço de massa global baixo, resultante do facto do passo de resolução, que conduz ao composto enantiomericamente puro final, ocorrer no último passo da síntese pelo que só pode ser obtido um máximo de 50% de rendimento de enantiómero desejado. Ambas as vias conhecidas na técnica também produzem muitos resíduos como solventes e sais em operações de lavagem. Assim, estes métodos conhecidos não são adequados para a produção de estereoisómeros opticamente puros de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol à escala industrial. O objectivo principal da presente invenção é proporcionar um método melhorado para a produção de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, quando comparado com os métodos conhecidos na técnica e com as suas desvantagens. É um outro objectivo proporcionar um método para a síntese de hexa-hidro-furo [2, 3-b] furan-3-ol, que seja adequado para aumento de escala industrial. Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método estereosselectivo compreendendo passos em que a estereoquímica de intermediários ou compostos finais é controlada, o que permite a síntese dos 4 estereoisómeros de hexa-hidro-furo[2,3—to]furan-3-ol. Um outro objectivo é proporcionar um método que permite a produção de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol com um rendimento global igual ou superior aos métodos descritos acima e com um excesso enantiomérico superior a 50 %. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo de fabrico de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, o qual é produzido de materiais de partida e reagentes facilmente disponíveis. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar compostos intermediários novos, que são úteis como precursores na síntese de hexa-hidro-furo[2,3-]furan-3-ol.

Os autores da presente invenção encontraram surpreendentemente um método novo e inventivo para a síntese de misturas estereoisoméricas ou formas estereoisomericamente puras de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan- 3-ol.

Assim, o presente método envolve a síntese de hexa-hidro-furo [2, 3-b] furan-3-ol a partir de um intermediário de fórmula (1) em que P1 e P2 representam, cada um, independentemente um hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxilo ou podem formar em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, transformando o referido intermediário de fórmula (D num derivado nitrometano OP2

de fórmula (3) em que R1 representa alquilo, arilo ou aralquilo, R2 representa hidrogénio ou C(=0)0R3, R3 5 representa um alquilo, arilo ou aralquilo, ou R3, se presente, e R1 tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com alquilo, aralquilo ou arilo, OP2 R?

COOR1 h transformando subsequentemente o referido derivado de nitrometano num derivado de tetra-hidrofurano de fórmula (6) em que OR4 representa um alcoolato tal como um grupo alquiloxilo, por exemplo, fazendo uso de uma reacção de Nef,

HO

OH e transformando em seguida o intermediário de fórmula (6) no hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) através de uma reacção de ciclização intramolecular.

HO

O 7 0 método anterior tem ainda a vantagem de utilizar material de partida prontamente disponível, tal como um gliceraldeído protegido no 0. Os reagentes adicionalmente utilizados no referido método são seguros e disponíveis a 6 granel. Além disso, cada passo do referido método proporciona o composto desejado com bom rendimento. Demais a mais, cada passo do referido método pode ser realizado estereosselectivamente, o que permite a síntese de formas estereoisoméricas puras dos referidos compostos quando se utiliza, quando apropriado, materiais de partida e reagentes opticamente puros. Assim, o método de acordo com a presente invenção é apropriado para aumento de escala industrial.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um método para a síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), o qual compreende os passos de:

a) condensar um intermediário de fórmula (D OP2

resultando num éster a,β-insaturado de fórmula (2), em que P1, P2, R1 e R2 são definidos como acima,

b) fazer reagir o referido éster de fórmula (2) com nitrometano resultando num intermediário de fórmula (3), 7 0Ρ2 R2

C00R1 3 ^Ν02 c) submeter o referido intermediário de fórmula (3) a uma reacção de Nef originando os intermediários de fórmula (4) e (4') 0

COOR1 4 0R4 4. OR4 d) transformar os referidos intermediários de fórmulas (4) e (4') num intermediário de fórmula (6) e,

e) converter o intermediário de fórmula (6) no composto de fórmula (7) por uma reacção de ciclização intramolecular.

Numa forma de realização mais preferida, a presente invenção refere-se a um método para a síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), o qual compreende os passos de: a) condensar um intermediário de fórmula (D com um reagente de oxicarbonilmetileno adequado de fórmula CHR2R5-C (=0)-OR1 em que R1 e R2 são definidos como acima e R5 representa um hidrogénio, um éster carboxilico, um sal de fosfónio ou um éster de fosfonato, 0P2 P10. resultando num éster a,β-insaturado de fórmula (2), em que P1, P2, R1 e R2 são definidos como acima, 0P2 R2

b) fazer reagir o referido éster de fórmula (2) com nitrometano resultando num intermediário de fórmula (3), OP2 R2 P1Q, COOR1 3 ^N02 c) submeter o referido intermediário de fórmula (3) a uma reacção de Nef tratando-o com uma base e subsequentemente com um ácido forte resultando numa mistura de intermediários de fórmula (4) e (4'), em que R4 é como definido acima, ,0 9

COOR1 4 0R4 4· 0R4 d) só no caso de R2 ser diferente de hidrogénio, descarboxilar os intermediários de fórmula (4) e (4') formando assim os intermediários de fórmula (5) e (5') respectivamente, o

e) reduzir os intermediários de fórmula (4) e (4') em que R2 é hidrogénio, ou intermediários de fórmula (5) e (5') com um agente de redução adequado resultando no intermediário de fórmula (6) e,

HO

f) converter o intermediário de fórmula (6) no composto de fórmula (7) por uma reacção de ciclização intramolecular. A ordem dos passos supramencionados no referido processo pode ser diferente da ordem alfabética citada acima. Por 10 exemplo, os passos (a) e (b) do referido processo podem ser invertidos desde que seja utilizado um reagente de oxicarbonilmetileno de fórmula CHR2R8-(=0)-OR1 em vez daquele de fórmula CHR2R5-C (=0)-OR1 de acordo com o que R8 difere de R5 por R8 não poder formar um reagente de Wittig ou Horner-Emmons tal como um sal de fosfónio ou um éster de fosfonato. De igual modo, no caso de R2 ser hidrogénio, pode realizar-se uma redução da unidade C(=0)-0R1 análoga à descrita no passo e) antes da reacção de Nef do passo (c).

Os reagentes de oxicarbonilmetileno de fórmula CHR2R5-C (=0) -OR1 em que R5 representa um éster carboxílico são por exemplo ésteres dicarboxilicos de fórmula R10-C(=0)-CHR2-C(=0)-0R1. Os reagentes de oxicarbonilmetileno de fórmula CHR2R5-C (=0)-OR1 em que R5 representa um sal de fosfónio podem, por exemplo, ter a fórmula (R6) 3P=CR2-C (=0) -OR1 em que R6 é alquilo, arilo ou aralquilo. Os reagentes de oxicarbonilmetileno de fórmula CHR2R5-C (=0)-OR1 em que R5 representa (R70)2P(=0)- podem, por exemplo, ter a fórmula (R70) 2P (=0)-CHR2-C (=0)-OR1 em que R7 é alquilo, arilo ou aralquilo.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um método em que P1 e P2 formam em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, e em particular, o grupo de protecção de diol vicinal é um grupo de protecção sensível a ácido que permanece estável durante o passo de tratamento com base da reacção de Nef. Preferencialmente, o referido grupo de protecção de diol vicinal é seleccionado do grupo consistindo de metileno, difenilmetileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, ciclo-heptilideno, benzilideno, p- 11 metoxibenzilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno, 3,4-dimetoxibenzilideno e 2-nitrobenzilideno. Numa forma de realização mais preferida de todas, P1 e P2 formam em conjunto um dialquilmetileno tal como um radical isopropilideno ou 3-pentilideno.

Os grupos de protecção de diol vicinal interessantes são aqueles grupos de protecção que não originam um centro estereogénico adicional nos intermediários de fórmula (1), (2) e (3).

Adequadamente, R1 e R3 são, cada um, independentemente alquiloCi_6, arilo ou arilalquiloCi_6, em particular, alquiloCi-6, mais em particular, R1 e R3 são, cada um, independentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo, e preferencialmente, R1 e R3 são, cada um, independentemente metilo, etilo ou terc-butilo. R1 e R3 quando tomados em conjunto, mostrados como -R1-R3-, são preferencialmente -CH2- ou -CH2-CH2- opcionalmente substituído com alquiloCi_6^ arilo ou arilalquiloCi_6.

Adequadamente, R4 é um alquiloCi-6, em particular, R4 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo, e preferencialmente, R4 é metilo ou etilo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um processo estereosselectivo de preparação de estereoisómeros puros de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, em particular, (3R,3aS,6aR) hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol. 12 0 termo "grupo de protecção de hidroxilo" como aqui utilizado refere-se a um substituinte que protege grupos hidroxilo contra reacções indesejáveis durante os procedimentos de síntese tais como os grupos de protecção de 0 divulgados em Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)). Os grupos de protecção de 0 compreendem éteres metílicos substituídos, por exemplo, metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, t-butilo, benzilo e trifenilmetilo; éteres de tetra-hidropiranilo; éteres etílicos substituídos, por exemplo, 2.2.2- tricloroetilo; éteres de sililo, por exemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo; e ésteres preparados fazendo reagir o grupo hidroxilo com um ácido carboxílico, por exemplo, acetato, propionato, benzoato e semelhantes. 0 termo "grupo de protecção de diol vicinal" como aqui utilizado refere-se a grupos de protecção na forma de acetal ou cetal e na forma ortoéster. Exemplos específicos do grupo de protecção na forma de radical de acetal ou cetal incluem metileno, difenilmetileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2.2.2- tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, ciclo-heptilideno, benzilideno, p-metoxibenzilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno, 3,4-dimetoxibenzilideno, 2-nitrobenzilideno, etc. e exemplos específicos do grupo de protecção na forma ortoéster incluem metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetoxietilideno, alpha-metoxibenzilideno, 1-(N, N-dimetilamino)etilideno, 13 alfa-(N, W-dimetilamino)benzilideno, 2-oxaciclopentilideno, etc. 0 termo "alquilo" como aqui utilizado sozinho ou como parte de um grupo refere-se a radicais monovalentes de hidrocarboneto saturado possuindo cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas ou, no caso de estarem presentes pelo menos 3 átomos de carbono, hidrocarbonetos cíclicos ou associações destes e contêm de 1 a 20 átomos de carbono (alquiloCi_2o) r adequadamente 1 a 10 átomos de carbono (alquiloCi-io), preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono (alquiloCi-e), mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono (alquiloCi-6) e ainda mais preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono (alquiloCi_4) . Exemplos de radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. O termo "arilo" como aqui utilizado inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, e incluem radicais monocíclicos e policíclicos, tal como fenilo, bifenilo, naftilo. O termo "aralquilo" como aqui utilizado refere-se a um grupo da fórmula aril-alquilo no qual alquilo e arilo são como definidos acima. Exemplos de radicais aralquilo incluem benzilo, fenetilo e semelhantes. O termo "alcoxilo" como aqui utilizado sozinho ou como parte de um grupo refere-se a um radical de éter de alquilo em que o termo alquilo é como definido acima. Exemplos de radical éter de alquilo incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo e semelhantes. 14 0 termo "processo estereosselectivo" e "passo estereosselectivo" como aqui utilizado, refere-se essencialmente a um processo ou um passo em que, quando se utiliza um material de partida opticamente puro, são obtidas formas estereoisoméricas puras dos compostos de interesse no final do referido processo ou referido passo. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" ou "formas estereoisoméricas", como aqui utilizado, define todas as formas isoméricas e conformacionais possíveis, constituídas pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes as quais não são interconvertíveis, que os compostos ou intermediários obtidos durante o referido processo possam possuir. A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis que o referido composto possa possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereoisómeros, enantiómeros e/ou confórmeros da estrutura molecular básica do referido composto. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S, os diastereoisómeros podem ter uma configuração syn ou anti, os substituintes em radicais bivalentes saturados cíclicos podem ter a configuração cis ou trans e os radicais alcenilo podem ter a configuração E ou Z. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas do referido composto tanto na forma pura como em mistura umas com as outras estão incluídas no âmbito da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos intermediários de fórmula (1) e do material de partida ou reagentes como aqui mencionadas são definidas como isómeros substancialmente 15 livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos, material de partida ou reagentes. Adequadamente, o termo compostos, material de partida ou reagentes "estereoisomericamente puros" refere-se a compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos 50% (isto é, mínimo de 75% de um isómero e máximo de 25% dos outros isómeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isómero e nenhum dos outros), preferencialmente, compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de 75% até 100%, mais preferencialmente, compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais preferido compostos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e muito preferido, possuindo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deverão ser entendidos de um modo semelhante, mas tendo então em consideração o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.

Embora os métodos de preparação de compostos de fórmula (7) estereoisomericamente puros de acordo com a presente invenção utilizem vantajosamente materiais de partida estereoisomericamente puros, pode ser desejável purificar adicionalmente os compostos e intermediários através da aplicação de procedimentos de purificação conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiómeros podem ser separados uns dos outros pela cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Alternativamente, os enantiómeros podem ser separados por 16 técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais.

Apesar do facto do hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol ter três centros estereogénicos e, teoricamente, deverem ocorrer 8 estereoisómeros, considera-se que existirão apenas 4 estereoisómeros. Isto é devido à rigidez da estrutura biciclica do hexa-hidro-furo-[2,3-b]furan-3-ol que faz com que os estereoisómeros fundidos em trans sejam termodinamicamente desfavoráveis. Apenas os estereoisómeros possuindo uma configuração fundida em eis são termodinamicamente estáveis, reduzindo assim o número de estereoisómeros de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol aos seguintes:

Composto Configuração no átomo 3 Configuração no átomo 3a Configuração no átomo 6a Descritor estereoquimico 7.1 R S R (3R,3aS,6aR) 7.2 R R S (3R,3aR,6aS) 7.3 S R S (3S,3aR,6aS) 7.4 S S R (3S,3aS,6aR) 0 método da presente invenção pode ser ainda compreendido por referência ao Esquema 1, em que P1 e P2 representam, cada um, independentemente um hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxilo ou podem formar em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, R1 representa um alquilo, arilo ou aralquilo, R2 representa um hidrogénio ou COOR3, R3 17 representa um alquilo, arilo ou aralquilo, ou R3, se presente, e R1 tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um alquilo, arilo ou aralquilo; e R4 representa alquilo. 0 Esquema 1 representa um método sintético para a síntese de hexa-hidro-furo[2,3—b]furan-3-ol (7) começando com o intermediário de fórmula (D em que, P1 e P2 representam, cada um, independentemente um hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxilo ou podem formar em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal. 0 grupo de protecção de hidroxilo e o grupo de protecção de diol vicinal supramencionados podem ser prontamente dissociados por métodos conhecidos na técnica tais como hidrólise, redução, etc., e são apropriadamente seleccionados em função do grupo de protecção utilizado. Der acordo com uma forma de realização mais preferida, o grupo de protecção de diol vicinal é um grupo de protecção sensível a ácido, em que o termo "sensível a ácido" como aqui utilizado refere-se a grupos de protecção de diol vicinal que são prontamente dissociados utilizando condições ácidas. 18

Esquema 1

Vários dos gliceraldeídos de fórmula (1) protegidos utilizados na presente invenção são compostos conhecidos. Versões enantiosselectivas e racémicas da síntese destes derivados protegidos de gliceraldeído foram descritas na literatura. Por exemplo, a preparação de 2,3-0-isopropilideno-S-gliceraldeído é descrita em C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962, a preparação de 2,3-0-isopropilideno-R-Gliceraldeído é descrita em C.R. Schmid et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058, e a preparação de 2,3-0-isopropilideno-(R,S)-gliceraldeído é descrita em A. Krief et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440. O referido intermediário de fórmula (1) pode estar comercialmente disponível, ou ser preparado antes da reacção ou preparado in situ. De acordo com uma forma de 19 realização preferida, o referido composto é preparado in situ.

No primeiro passo de um método de preparação preferido de um composto de fórmula (7), um éster a,β-insaturado de fórmula (2) é preparado a partir do intermediário de fórmula (D por uma reacção de condensação com um reagente de oxicarbonilmetileno apropriado na presença de um solvente adequado a uma temperatura adequada.

Em geral, pode utilizar-se qualquer procedimento reaccional que introduza uma unidade =C (R2)C(=0)OR1 no material de partida de fórmula (1) . Por exemplo, uma tal conversão do intermediário de fórmula (D no intermediário de fórmula (2) pode ser realizada utilizando um procedimento reaccional que faça uso de uma unidade oxicarbonilmetileno de fórmula CHR2R5-C (=0) OR tal como, por exemplo, via uma reacção de Wittig utilizando iletos de fósforo da fórmula (R6) 3P=CR2-C (=0) OR1; via uma reacção de Homer-Emmons utilizando fosfonatos da fórmula (R70)2P(=0)-CHR2-C(-0)OR1, na presença de uma base; ou via uma reacção de condensação de tipo Knoevenagel utilizando derivados de malonato da fórmula R^C (=0)-CHR2-C (=0) OR1, na presença de uma base, em que R1, R2, R6 e R7 têm os mesmos significados que os definidos acima. Outra alternativa pode ser a utilização de um reagente de Reformatsky tais como halogenetos de oxicarbonilmetilenozinco. Ainda outra alternativa envolve a utilização de precursores de unidades -0(=0)-0- tal como um cianeto. Estes tipos de procedimentos reaccionais são descritos em pormenor em Jerry March's handbook of Advanced Organic Chemistry. 20

De acordo com uma forma de realização preferida, o referido reagente de oxicarbonilmetileno é seleccionado do grupo consistindo de (alcoxicarbonilmetileno)fosforanos tais como, por exemplo, (carbetoximetileno)trifenilfosforano, metoxicarbonilmetileno)-trifenilfosforano, (carbetoximetileno)trimetilfosforano, (carbetoximetileno)-trietilfosforano, (carbetoximetileno)triciclo- hexilfosforano ou (carbetoximetileno)tributilfosforano; fosfonoacetatos de dialquilo e alquilo e fosfonoacetatos de diarilo e alquilo tais como, por exemplo, fosfonoacetato de trietilo, fosfonoacetato de dimetilo e etilo, fosfonoacetato de dietilo e metilo ou fosfonoacetato de difenilo e etilo; ésteres de alquilo de malonato tais como, por exemplo, malonato de dimetilo, malonato de dietilo, malonato de di-terc-butilo e éster de isopropilideno cíclico do ácido malónico.

Exemplos de bases adequadas incluem, mas não se limitam a, alquilaminas e aminas aromáticas tais como: piridina, pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,3- diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBN), N,N- dietilanilina, N,N-dimetilaminopiridina(s), quinolina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina; bem como hidreto de sódio, potássio ou lítio; carbonato de sódio, potássio, lítio ou césio; carbonato de sódio, potássio, lítio ou césio e bases de alcóxido tais como metóxidos, etóxidos, butóxidos, t-butóxidos e t-amilóxidos de sódio, lítio ou potássio; butil-lítio e diisopropilamida de lítio.

Os solventes adequados para esta reacção são quaisquer solventes de hidrocarbonetos, éteres, hidrocarbonetos 21 halogenados ou aromáticos conhecidos na técnica para a reacção de condensação. Estes incluiriam, mas não se limitariam a, pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno(s), éter t-butílico e metílico, éteres de dialquilo (etilo, butilo), éter difenilico, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrilo, diclorobenzeno, dicloroetano, tricloroetano, ciclo-hexano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetra-hidrofurano, dioxano, metanol, etanol e isopropanol.

No caso de ser utilizada uma condensação de tipo Knoevenagel, também pode ser conveniente utilizar um anidrido de ácido, tal como anidrido acético, como um agente de desidratação na reacção de condensação. O facto de a água ser removida do meio reaccional deslocará o equilíbrio da reacção na direcção do diéster a,β-insaturado resultando numa reacção completa. 0 anidrido acético pode ser substituído por tetra-hidrofurano, n-metil-morfolina ou acetato de isopropilo. A adição de uma base pode aumentar o rendimento da reacção de Knoevenagel. Os exemplos incluem a utilização de alquilaminas tal como trietilamina. Preferencialmente, essa base é adicionada em pequenas quantidades. Alternativamente, uma reacção de Knoevenagel pode ser realizada utilizando TiCl4. A temperatura adequada para a reacção de condensação varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente adequado, uma condição facilmente determinada por um especialista na técnica de síntese orgânica. É preferível realizar a reacção à temperatura ambiente. 22

Dependendo do tipo de reacção de condensação e do reagente utilizado, podem ser sintetizados mono-ésteres α, β-insaturados de fórmula (2) (quando R2 = H) ou di-ésteres a, β-insaturados de fórmula (2) (quando R2 = COOR3) . Os mono-ésteres a, β-insaturados de fórmula (2) (R2 = H) e di- ésteres em que R3 e R1 são diferentes, podem ser obtidos com estereoquimica E ou Z em torno da ligação dupla. A proporção dos isómeros E/Z depende do reagente de condensação e das condições reaccionais aplicadas, em particular do solvente reaccional. 0 passo seguinte desse método preferido consiste da adição de nitrometano como um precursor do grupo formilo, ao intermediário éster a,β-insaturado de fórmula (2), na presença de uma base adequada, resultando num produto de adição 1,4 de fórmula (3). Este passo de adição de nitrometano ocorre diastereosselectivamente. 0 centro estereoquimico formado de novo no átomo de carbono número 3 (C—3) do esqueleto de pentanoato é controlado pela estereoquimica na posição oxigenada no átomo de carbono número 4 (C—4) .

NO2 A proporção syn / anti é ainda controlada pelo tipo de éster a,β-insaturado (2) (E ou Z, mono- ou di-éster), pelo tipo de base utilizada e pelas condições reaccionais tais como solvente da reacção e temperatura da reacção. 0 produto de adição syn geralmente predomina. 23

Os exemplos de bases adequadas incluem mas não se limitam a DBN (1,3-Diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno) e DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), trietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), dimetilaminopiridina (DMAP), hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, di-hidróxido de cálcio, di-hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, metóxido de litio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fluoreto de tetrabutilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno(s), éter t-butílico e metilico, éteres de dialquilo (etilo, butilo), éter difenilico, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrilo, diclorobenzeno, 1,2-dicloroetano, e 1,1,1-tricloroetano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano, dioxano, metanol, etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP). A temperatura da reacção é fixada na gama de cerca de 0 até cerca de 100 °c, preferencialmente na gama de cerca de 10 até cerca de 50 °C, mais preferencialmente próximo da temperatura ambiente. O intermediário de fórmula (3) pode ser alternativamente preparado por um processo compreendendo os passos de condensar em primeiro lugar o intermediário de fórmula (1) com nitrometano, resultando num intermediário de fórmula (8) e, em segundo lugar, fazer reagir o referido intermediário de fórmula (8) com um reagente de 24 oxicarbonilmetileno adequado de fórmula CHR2R8-C(=0)-0R1 resultando no referido intermediário de fórmula (3) .

Entender-se-á que um especialista na técnica pode utilizar outros procedimentos reaccionais conhecidos na técnica para chegar ao intermediário de fórmula (3) começando de um intermediário de fórmula (D · 0 passo seguinte nos métodos de acordo com a presente invenção é para formar um intermediário de fórmula (6) começando de um intermediário de fórmula (3).

Uma via para conseguir isto envolve a transformação de um intermediário de fórmula (3) no derivado de formilo correspondente via a reacção de Nef. Este passo é realizado tratando o intermediário de fórmula (3) inicialmente com uma base e depois com um ácido forte resultando nos intermediários de fórmula (4) e (4'). A reacção de Nef é geralmente definida como a conversão de um nitroalcano primário ou secundário no composto de carbonilo correspondente (N. Kornblum Organic reactions 1962, 12, 101 e H.W. Pinnick Organic Reactions 1990, 38, 655). No procedimento clássico, o nitroalcano é desprotonado com uma base na posição α da função nitro, seguido de hidrólise catalisada por ácido do intermediário sal de 'nitronato' via adição de um ácido forte presente em excesso, para dar o derivado carbonilo.

As bases adequadas podem ser seleccionadas por um especialista na técnica de síntese orgânica. As bases adequadas incluem, mas não se limitam a, bases inorgânicas tais como hidróxidos e alcóxidos de metal alcalino, metal 25 alcalino-terroso e amónio. As bases adequadas também incluem, mas não se limitam a, amidas de metal e alquil-lítios. Exemplos de bases fortes adequadas são diisopropilamida de lítio, amida de sódio, metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, butóxido de sódio, di-hidróxido de cálcio, di-hidróxido de bário, metil-litio, butil-litio, hexil-litio, fenil-litio e hidróxidos de alquilamónio quaternário, DBN (1, 3-Diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno) e DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), carbonato de potássio, carbonato de sódio. 0 termo "ácido forte" como aqui utilizado refere-se a qualquer ácido forte convencional tais como os ácidos inorgânicos fortes, por exemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e os ácidos orgânicos fortes, por exemplo, ácido benzenossulfónico e tricloroacético. Os ácidos fortes preferidos são ácido sulfúrico ou ácido clorídrico concentrado. A utilização de um ácido forte provoca a desprotecção do grupo de protecção sensível a ácidos, formando desse modo um intermediário diol cujo álcool primário condensa com o grupo formilo num hemi-acetal cíclico de fórmula on r2

OH

COOR

Utilizando condições anidras e um solvente álcool tal como metanol ou etanol (genericamente mostrados como R4-OH) é obtido no seu lugar o acetal metílico ou acetal etílico 26 cíclico do grupo formilo. Além deste procedimento base/ácido clássico, as conversões Nef podem ser realizadas utilizando uma grande variedade de agentes oxidantes bem como agentes redutores conhecidos na técnica. De acordo com uma forma de realização preferida, os solventes álcool apropriados são seleccionados do grupo consistindo de metanol, etanol e isopropanol. A referida reacção de Nef pode ser realizada a temperaturas que variam entre cerca de -78°C e cerca de 55°C, situando-se as temperaturas preferidas entre cerca de -18°C e cerca da temperatura ambiente. Os tempos reaccionais podem variar até cerca de 24 horas e variam adequadamente entre cerca de 1 hora e cerca de 24 horas.

De acordo com uma forma de realização preferida, o intermediário de fórmula (3) é tratado com uma base e subsequentemente adicionado a uma solução alcoólica concentrada de ácido forte levando à conversão do radical nitrometano do intermediário de fórmula (3) num grupo formilo. Simultaneamente, o tratamento ácido também catalisa a dissociação dos grupos de protecção P1 e P2, resultando na formação de um acetal intramolecular originando os intermediários de fórmula (4) e (4'). 0 substituinte R4 nos intermediários de fórmula (4) e (4') provêm do álcool R4-OH. 0 intermediário bicíclico de fórmula (4) é o produto reaccional esperado do intermediário de fórmula (3) numa configuração syn enquanto o intermediário de fórmula (4') é o produto reaccional esperado do intermediário de fórmula (3) numa configuração anti. A configuração trans dos substituintes no átomo de carbono número 3 (C—3) e átomo de 27 carbono número 4 (C—4) no anel de tetra-hidrofurano do intermediário de fórmula (4') impede a formação do segundo anel de lactona como no intermediário de fórmula (4).

Nesta fase do procedimento de sintese, quando R2 é COOR3, é implementado um passo de descarboxilação. 0 referido passo de descarboxilação consiste na remoção de -C(=D)-OR3 nos intermediários de fórmula (4) e (4'). Numa forma de realização preferida, o passo de descarboxilação é realizado tratando intermediários de fórmula (4) e (4') com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, sob condições de aquecimento, resultando, após acidificação, nos intermediários de fórmula (5) e (5') respectivamente. Simultaneamente, R1 no intermediário de fórmula (4') é substituído por hidrogénio como se pode observar na fórmula do intermediário (5'). 0 derivado bicíclico de lactona de fórmula (5) é o produto reaccional esperado do intermediário de fórmula (4), enquanto o derivado de ácido carboxílico de fórmula (5') é o produto reaccional esperado do intermediário de fórmula (4') . A configuração trans dos substituintes em C-3 e C-4 no anel de tetra-hidrofurano do intermediário fórmula (5') impede a formação do segundo anel de lactona como no intermediário de fórmula (5).

Nesta fase do procedimento de síntese, os intermediários (4) e (4') ou os intermediários (5) e (5') podem ser 28 separados um do outro utilizando técnicas cromatográficas conhecidas na técnica. Além das técnicas cromatográficas, o intermediário de fórmula (5') pode ser separado da lactona de fórmula (5) por meio de extracção ácido/base. Tipicamente, os intermediários de fórmula (5') podem ser extraídos com uma solução aquosa básica tal como uma solução de bicarbonato de sódio da mistura de intermediários de fórmula (5) e (5') num solvente orgânico não miscivel com água. Os solventes orgânicos não misciveis com água adequados são quaisquer solventes de tipo hidrocarboneto, éter, hidrocarboneto halogenado ou aromático. Estes incluiriam, mas não se limitariam a, pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno (s), éter t-butílico e metílico, éteres de dialquilo (etilo, butilo), éter difenílico, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrilo, diclorobenzeno, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, etilo acetato e acetato de isopropilo.

Para melhorar o rendimento de extracção de compostos lipófilos, pode adicionar-se sais solúveis em água à mistura antes da extracção. Um sal preferido inclui NaCl. A adição de sais misciveis em água pode aumentar o rendimento da extracção.

Alternativamente, a mistura de intermediários (4) e (4'), ou intermediários (5) e (5') pode ser utilizada sem mais separação, em particular quando estes foram sintetizados estereosselectivamente.

No passo seguinte, os intermediários de fórmula (4) e/ou (4') em que R2 é hidrogénio, ou os intermediários de fórmula (5) e/ou (5') são reduzidos com um agente de 29 redução adequado, resultando no intermediário de fórmula (6) . 0 passo de redução pode ser convenientemente consumado por tratamento de intermediários de fórmula (4) e/ou (4') em que R2 é hidrogénio, ou (5) e/ou (5') com hidretos de metal tais como complexos de borano, diborano, boro-hidreto de litio, boro-hidreto sódio-LiCl, hidreto de diisobutilaluminio ou hidreto de alumínio litio em solventes anidros adequados. Exemplos de solvente anidro adequado incluem mas não se limitam a diclorometano, tolueno, xileno, benzeno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, 1,4-tioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, e em geral qualquer solvente anidro susceptível para ser utilizado num processo de redução química utilizando os reagentes citados acima. 0 referido passo de redução pode ser realizado a temperaturas nas gamas entre cerca de -78 °C e cerca de 55 °C, situando-se as temperaturas preferidas entre cerca de -18 °C e cerca da temperatura ambiente. 0 tempo reaccional pode variar até cerca de 24 horas e, adequadamente, variar entre cerca de 2 e cerca de 24 horas. De acordo com uma forma de realização preferida, o passo de redução é realizado utilizando boro-hidreto de litio em tetra-hidrofurano. Alternativamente, a redução pode ser consumada utilizando hidrogenação catalítica. A hidrogenação catalítica pode ser adequadamente realizada utilizando H2 em combinação com metais, incluindo Pd, Pt, Ni e carbono.

No caso de R2 ser um hidrogénio, pode ser seguida uma via alternativa na preparação de um intermediário de fórmula (6) a partir de um intermediário de fórmula (3) . Em 30 qualquer uma destas duas vias alternativas é utilizado um procedimento de Nef. Assim, a conversão do intermediário de fórmula (3) no intermediário de fórmula (6) pode ser alternativamente realizada por um processo compreendendo os passos de reduzir, em primeiro lugar, o intermediário de fórmula (3) com um agente de redução adequado, resultando num intermediário de fórmula (9) e, em segundo lugar, submeter o intermediário de fórmula (9) obtido a uma reacção de Nef por tratamento com uma base e em seguida com um ácido forte resultando num intermediário de fórmula (6) . 0 último passo consiste na conversão do intermediário de fórmula (6) no composto desejado de fórmula (7) por uma reacção de ciclização. A reacção de ciclização ocorre via uma reacção de transacetilização intramolecular e pode ser realizada em qualquer solvente orgânico compatível com ácido ou uma combinação de um solvente miscível com água e água e na presença de um ácido orgânico ou inorgânico forte. A referida reacção é adequadamente realizada por tratamento do intermediário de fórmula (6) com uma quantidade catalítica de um ácido forte. Numa forma de realização preferida, o ácido forte é seleccionado do grupo consistindo de ácido clorídrico e ácido sulfúrico. O referido passo de ciclização pode ser realizado a temperaturas que variam entre cerca de -78 °C e cerca de 55 °C, situando-se as temperaturas preferidas entre cerca de -18 °C e cerca da temperatura ambiente.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários supramencionados podem ser sintetizadas pelos referidos procedimentos de síntese supramencionados. Por exemplo, serão utilizados materiais de partida enantiomericamente puros. 31

De acordo com uma forma de realização preferida o referido método supramencionado é adequado para a preparação de (3R,3aS,6aR) hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7,1)

Hfl

7.1

Num primeiro passo, um intermediário de fórmula (la) é feito reagir com um reagente de oxicarbonilmetileno adequado como descrito acima, resultando num éster α, β-insaturado de fórmula (2a) em que P1, P2, R1 e R2 têm os mesmos significados que os definidos acima. As condições reaccionais são as mesmas que as anteriormente descritas para o passo de condensação. 0 intermediário (la) pode ser pré-aquecido antes de uma reacção de Knoevenagel. As temperaturas de pré-aquecimento adequadas variam desde 40-70°C, preferencialmente 50-65°C. O intermediário pode ser então arrefecido antes da reacção. A ordem de adição dos reagentes pode influenciar o rendimento da reacção. Por exemplo, no caso de ser utilizada uma condensação de tipo Knoevenagel, pode ser conveniente adicionar o reagente de oxicarbonilmetileno ao intermediário da) antes de adicionar o reagente de desidratação. O modo de adicionar o reagente de desidratação pode influenciar o rendimento da reacção. O reagente de desidratação pode ser adicionado lentamente, isto é, por dosagem. Depois de adicionar o reagente de desidratação, a reacção pode ser realizada a temperaturas na gama de 20-60°C, preferencialmente na gama de 35-55°C. 32 32 £Ρ2 R2

.OR 2a o £Ρ2

Num segundo passo, o referido éster de fórmula (2a) é feito reagir com nitrometano na presença de uma base adequada, resultando em intermediários de fórmula (3a) e (3b), em que R1, R2, P1 e P2 são definidos como acima.

no2 no2

As condições reaccionais são as mesmas que as anteriormente descritas para o passo de adição de nitrometano. A reacção é preferencialmente realizada num solvente alcoólico na presença de uma base não nucleófila tal como DBU ou metóxido de sódio, à temperatura ambiente. Dependendo do material de partida e das condições reaccionais, este passo pode ser realizado estereosselectivamente. 0 passo seguinte consiste na transformação de intermediários de fórmula (3a) e (3b) nos correspondentes derivados de formilo via uma reacção de Nef. De acordo com uma forma de realização preferida, os intermediários de fórmula (3a) e (3b) são tratados com uma base e subsequentemente adicionados a uma solução alcoólica concentrada de ácido forte, levando à conversão do radical nitrometano dos intermediários de fórmula (3a) e (3b) num grupo formilo. Simultaneamente, o tratamento ácido também 33 catalisa a dissociação dos grupos de protecção P1 e P2, resultando numa formação intramolecular de acetal, originando os intermediários de fórmula (4a) e (4'a), respectivamente, em que R1, R2 e R4 são definidos como acima. Exemplos de uma solução alcoólica de ácido forte incluem ácido sulfúrico em CH3OH. A temperatura durante o tratamento com uma solução alcoólica de ácido forte é temperatura ambiente ou inferior. Preferencialmente, a temperatura é inferior a 15 °C, mais preferencialmente, a reacção é realizada a menos do que 10°C.

As condições reaccionais são as mesmas que as anteriormente descritas para a reacção de Nef.

Nesta fase do procedimento de síntese, quando R2 é COOR3, é implementado um passo de descarboxilação para os intermediários de fórmula (4a) e (4'a). 0 passo de descarboxilação consiste na remoção do -C(=0)-0R3 nos intermediários de fórmula (4a) e (4'a). Numa forma de realização preferida, o passo de descarboxilação é realizado tratando os intermediários de fórmula (4a) e (4'a) com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, sob condições de aquecimento, resultando, após acidificação, nos produtos descarboxilados de fórmula (5a) e (5'a) respectivamente. Simultaneamente, R1 no intermediário de fórmula (4') é substituído por 34 hidrogénio, resultando numa unidade ácido carboxilico no intermediário (5'a). A descarboxilação também pode ser realizada utilizando halogenetos. Os reagentes adequados incluem Kl, NaCl, Lil, LiBr e KBr, preferencialmente Kl. 0 Kl pode ser dissolvido num solvente tal como N-metilpirrolidona.

Alternativamente, a descarboxilação pode ser realizada em soluções aquosas tamponadas. Um tampão adequado inclui tampão de ácido cítrico a pH = 6. A reacção de descarboxilação é então realizada a temperaturas elevadas, adequadamente entre 50°C e a temperatura de refluxo. Preferencialmente, a temperatura da reacção é superior a 80°C. A mistura descarboxilada pode ser neutralizada utilizando resinas ácidas fortes incluindo DOWEX-H+® ou resinas ácidas fracas incluindo AMBERJET®. As referidas resinas também podem ser utilizadas para a reacção de ciclização. As resinas ácidas fracas do tipo AMBERJET® também são adequadas para neutralização da reacção.

O

No passo seguinte, o intermediário de fórmula (4'a), quando R2 é um átomo de hidrogénio, ou o intermediário de fórmula (5'a) é separado do intermediário de fórmula (4a) ou (5a) respectivamente, por meio de cromatografia ou extracção 35 ácido/base. 0 intermediário de fórmula (4'a) ou (5'a) podem ser extraídos da mistura reaccional utilizando métodos conhecidos na técnica tal como com uma solução aquosa básica como solução de bicarbonato de sódio num solvente orgânico não miscível com água. A reacção é ainda realizada com o intermediário de fórmula (4a) ou (5a) isolado. 0 intermediário (5a) pode ser cristalizado utilizando solventes orgânicos. Os solventes adequados incluem álcool isopropílico, acetato de etilo, etanol e metilisobutilcetona. Um solvente interessante é o álcool isopropílico.

No passo seguinte, o intermediário de fórmula (4a) ou (5a) é reduzido com um agente de redução adequado resultando no intermediário de fórmula (6a), em que R4 é definido como acima.

6a 0 passo de redução pode ser consumado utilizando as mesmas condições como anteriormente descritas para o passo de redução. De acordo com uma forma de realização preferida, este passo é realizado utilizando boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano. Alternativamente, a redução pode ser realizada utilizando LiAlH4 ou NaBH4 na presença de LiCl. Também se pode utilizar hidrogenação catalítica. A hidrogenação catalítica pode ser realizada utilizando hidrogénio gasoso na presença de um catalisador adequado. Exemplos de catalisadores adequados para hidrogenação 36 catalítica incluem níquel, paládio e platina. Adequadamente, o catalisador está presente numa superfície inerte tal como carvão. 0 último passo consiste na conversão do intermediário de fórmula (6a) no composto de fórmula (7.1) por uma reacção de ciclização. A reacção de ciclização ocorre via uma reacção de transacetalização intramolecular. A referida reacção é preferencialmente realizada por tratamento do intermediário de fórmula (6a) com uma quantidade catalítica de um ácido forte. Numa forma de realização preferida, o ácido forte é seleccionado do grupo consistindo de ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Numa forma de realização, a ciclização é realizada a temperatura baixa. Preferencialmente, a temperatura é inferior a 15°C, mais preferencialmente, inferior a 5°C. Após tratamento ácido, a mistura é neutralizada utilizando uma base adequada e isola-se o composto 7.1. 0 referido método supramencionado é adequado para a preparação de (3R,3aR,6aS) hexa-hidro-furo[2,3—b]furan-3-ol de fórmula (7.2), seguindo a sequência de reacções descrita acima.

As condições reaccionais do passo de condensação e do passo de adição de nitrometano são controladas de modo a ser obtido o intermediário de fórmula (3b) com o rendimento mais elevado possível alterando, por exemplo, o tipo de 37 base utilizada, o solvente e a temperatura da reacção. Após a reacção de Nef, o passo seguinte consiste no isolamento dos intermediários de fórmula (4'a) ou (5'a) e em seguida na redução do intermediário para se obter o intermediário de fórmula (6b), 37

b"'^OR4 6b 0 qual é ainda ciclizado no composto de fórmula (7.2).

Analogamente, o (3S,3aR,6aS) hexa-hidro-furo[2,3—b]furan-3- 01 de fórmula (7.3) pode ser obtido por um método de acordo com a presente invenção, começando do intermediário de fórmula (lb) opt icamente puro.

Num primeiro passo, um intermediário de fórmula (lb) é feito reagir com um reagente de oxicarbonilmetileno adequado resultando num éster a,β-insaturado de fórmula (2b), em que P1, P2, R1 e R2 têm os mesmos significados que os definidos acima.

2b δ 38

As condições reaccionais são as mesmas como anteriormente descritas para o passo de condensação.

Num segundo passo, o referido éster de fórmula (2b) é feito reagir com nitrometano na presença de uma base adequada, resultando em intermediários de fórmula (3c) e (3d), em que R1, R2, P1 e P2 são definidos como acima.

As condições reaccionais são as mesmas como anteriormente descritas para o passo de adição de nitrometano. A reacção é preferencialmente realizada num solvente alcoólico na presença de uma base não nucleófila tal como DBU, à temperatura ambiente. 0 passo seguinte consiste na transformação de intermediários de fórmula (3c) e (3d) nos correspondentes derivados de formilo via uma reacção de Nef. De acordo com uma forma de realização preferida, os intermediários de fórmula (3c) e (3d) são tratados com uma base e subsequentemente adicionados a uma solução alcoólica concentrada de ácido forte. 0 tratamento ácido também catalisa a dissociação dos grupos de protecção P1 e P2, resultando numa formação intramolecular de acetal originando os intermediários de fórmula (4b) e (4'b), respectivamente, em que R1, R2 e R4 são definidos como acima. 39

As condições reaccionais são as mesmas que as anteriormente descritas para a reacção de Nef.

Nesta fase do procedimento de síntese, quando R2 é COOR3, é implementado um passo de descarboxilação para os intermediários de fórmula (4b) e (4'b). 0 passo de descarboxilação consiste na remoção do -C(=0) -0R1 nos intermediários de fórmula (4b) e (4'b). Numa forma de realização preferida o passo de descarboxilação é realizado tratando os intermediários de fórmula (4b) e (4'b) com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, sob condições de aquecimento, resultando, após acidificação, nos produtos descarboxilados de fórmula (5b) e (5'b) respectivamente. Simultaneamente, R1 no intermediário de fórmula (4'b) é substituído por hidrogénio, resultando numa unidade de ácido carboxílico no intermediário (5'b).

No passo seguinte, o intermediário de fórmula (4'b) em que R2 é um átomo de hidrogénio, ou intermediário de fórmula 40 (5'b), é separado do intermediário de fórmula (4b) ou (5b) por meio de cromatografia ou extracção ácido/base. A reacção é ainda realizada com o intermediário de fórmula (4'b) ou (5'b).

No passo seguinte, o intermediário de fórmula (4'b) ou (5'b) é reduzido com um agente de redução adequado resultando no intermediário de fórmula (6c), em que R4 tem o mesmo significado que o definido acima.

O passo de redução pode ser consumado utilizando as mesmas condições reaccionais que as anteriormente descritas para o passo de redução. 0 último passo consiste na conversão do intermediário de fórmula (6c) no composto de fórmula (7,3) por uma reacção de ciclização. A reacção de ciclização ocorre via uma reacção de transacetalização intramolecular. A referida reacção é preferencialmente realizada por tratamento do intermediário de fórmula (6c) com uma quantidade catalítica de um ácido forte em água. Numa forma de realização preferida, o ácido forte é seleccionado do grupo consistindo de ácido clorídrico e ácido sulfúrico. A preparação de (3S,3aS,6aR) hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3- 01 de fórmula (7,4) pode ser adequadamente realizada, 41

7.4 seguindo a sequência de reacções descrita acima para a síntese do composto de fórmula (7.3) e controlando as condições do passo de condensação, e do passo de adição de nitrometano, de modo a ser obtido o intermediário de fórmula (3b) como o isómero principal, alterando, por exemplo, o tipo de base utilizada, o solvente e a temperatura da reacção. Após a reacção de Nef, o passo seguinte consiste no isolamento dos intermediários de fórmula (4b) ou (5b) e em seguida na redução do referido intermediário para se obter o intermediário de fórmula (6d),

.OH o qual é ainda ciclizado no composto de fórmula (7.4).

Outro aspecto da presente invenção refere-se a novos intermediários e métodos de produção dos mesmos. A presente invenção refere-se a novos intermediários possuindo a fórmula (3), em que P1 e P2 são definidos como acima, R2 é COOR3, e R1 e R3 são definidos como acima, possuindo os referidos intermediários a fórmula (3.1). 42 42

COOR no2 :oor3

Os referidos intermediários de fórmula (3.1) são obteníveis pelos métodos da presente invenção.

Também os intermediários de fórmula (3) em que R2 é hidrogénio, possuindo os referidos intermediários a fórmula (3.2), são considerados novos desde que quando P1 e P2 tomados em conjunto formem um isopropilideno, R1 seja diferente de metilo ou etilo.

COOR NO2

De acordo com uma forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a intermediários possuindo a estereoquimica (3a), (3b), (3c) e (3d), em que P1, P2, R1, R2, R3 têm os mesmos significados que os definidos acima.

De acordo com uma forma de realização mais preferida, a presente invenção refere-se a intermediários de fórmula (3a), (3b), (3c) e (3d), em que P1, P2 formam em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, R2 é COOR3, 43 possuindo os referidos intermediários as fórmulas (3a.1), (3b.1), (3c.1) e (3d.l) respectivamente. Adequadamente, R1 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo, de modo mais interessante, R1 e R3 são iguais.

:oor3 COOR1

Numa forma de realização ainda mais preferida, a presente invenção refere-se a intermediários possuindo a fórmula (3a.1), (3b.1), (3c.1) e (3d.l), em que P1 e P2 tomados em conjunto formam um dialquilmetileno, possuindo os referidos intermediários as fórmulas (3a.la), (3b.la), (3c.la) e (3d.la) respectivamente. Adequadamente, R1 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo, de modo mais interessante, R1 e R3 são iguais. Numa forma de realização mais preferida, R1 e R3 são, cada um, independentemente metilo, etilo ou terc-butilo e de modo mais interessante, R1 e R3 são iguais. alquil akiuil iikmil alquil alquil

:oor3 COOR1 44

Outra forma de realização preferida da presente invenção refere-se a intermediários de fórmula (3a), (3b), (3c) e (3d), em que P1, P2 formam em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, R2 é H, possuindo os referidos intermediários as fórmulas (3a.2), (3b.2), (3c.2) e (3d.2) respectivamente. Adequadamente, R1 é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo.

‘COOR1

Ainda noutra forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a intermediários possuindo a fórmula (3a.2), (3b.2), (3c.2) e (3d.2), em que P1 e P2 tomados em conjunto formam um dialquilmetileno, possuindo os referidos intermediários as fórmulas (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) e (3d.2a) respectivamente. Adequadamente, R1 é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo, de modo mais interessante, R1 é metilo, etilo ou terc-butilo. alquil

‘COOR

Os intermediários de fórmula (3c.2a) e (3d.2a) em que R1 é etilo foram descritos em Patrocínio et al., Synthesis (1994), 5, 474-6. 45

De modo adequado, nos intermediários de fórmula (3a.la), (3b.la), (3c.la) e (3d.la), e (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) e (3d.2a), alquilo é alquiloCi_6, preferencialmente, alquiloCi-4 e muito preferencialmente metilo ou etilo.

Em geral, a síntese das formas estereoisoméricas de fórmula (3a), (3b), (3c) ou (3d) pode ser realizada começando, respectivamente, com um intermediário de fórmula (la) ou (lb) opt icamente puro.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se a intermediários de fórmula (4), (4'), (5) e (5') os quais são considerados novos. Os referidos intermediários são obteníveis por um método de acordo com a invenção.

De acordo com uma forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a intermediários de fórmula (5a), (5'b), em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo. Numa forma de realização mais preferida, R4 é metilo ou etilo. A síntese de intermediários de fórmula (5a) ou (5'b) é convenientemente realizada começando, respectivamente, com um intermediário de fórmula (la) ou (lb) opticamente puro.

Os compostos de fórmula (7) encontram a sua utilização particular na preparação de um medicamento. De acordo com uma forma de realização preferida, os actuais compostos de fórmula (7) são utilizados como precursores na preparação de fármacos antivirais, em particular fármacos anti-HIV, mais em particular inibidores da protease de HIV. 46 0 composto de fórmula (7.1) e todos os intermediários que levam à formação do referido composto estereoisomericamente puro são de interesse particular na preparação de inibidores da protease de HIV como divulgado nas WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 e US 6,127,372, WO 01/25240, EP 0 715 618 e WO 99/67417, e em particular , os seguintes inibidores da HlV-protease. éster de (3R, 3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2, 3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico (inibidor 1 da protease do HIV); éster de (3R, 3aS, 6aR)-hexa-hidrofuro[2,3—b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2- metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico (inibidor 2 da protease do HIV); éster de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2- metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico (inibidor 3da protease do HIV), ou qualquer sal de adição farmaceuticamente aceitável destes.

Os exemplos seguintes pretendem ser ilustrativos da presente invenção. Estes exemplos são apresentados para ilustrar a invenção e não são para ser interpretados como restringindo o âmbito da invenção.

Secção experimental

Procedimentos gerais: 47

Os espectros de RMN de protão foram registados num espectrómetro de RMN Bruker Avance DPX 400 MHz. Os desvios químicos de protão são indicados em ppm (δ) em relação ao tetrametilsilano interno (TMS, δ 0,0). A cromatografia em camada fina analítica (TLC) foi realizada utilizando placas pré-revestidas com silica gel 60 A F254 (0,25 mm de

espessura) . São indicados os valores de Rf em TLC. A visualização foi consumada revelando com uma solução de KMnCq em acetona ou com uma solução de vanilina numa mistura 1 / 1 de água e ácido sulfúrico concentrado. A cromatografia em fase gasosa analítica (GC) foi realizada utilizando uma coluna DB-XLB. A GC analítica quiral foi realizada utilizando uma coluna ciclodex-β. A detecção em ambas as colunas foi consumada utilizando um detector de ionização por chama. Todos os solventes e reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem qualquer outro tratamento ou purificação antes da sua utilização. A L-5,6-O-isopropilideno-gulono-l,4-lactona foi preparada de ácido L-ascórbico segundo C. Hubschwerlen Synthesis 1986, 962-964.

Exemplo I

^Ní^COOEt 1.3

CH3NO2 base COOEt 02N 1.4 48 Síntese de I.3

Periodato de potássio (0,25 mol, 57,5 g) e hidrogenocarbonato de potássio (0,25 mol, 25 g) foram suspendidos em água (100 mL) e arrefecidos até 0 °C. L-5,6-O-Isopropilideno-gulono-1,4-lactona (1.1, 0,12 mol, 26 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (100 mL) e água (100 mL) e adicionada gota a gota ao longo de 20 minutos à solução de periodato a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida arrefecida até 0 °C. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com tetra-hidrofurano (100 mL) . Os filtrados orgânicos reunidos contendo 2,3-0-isoproilidenogliceraldeído (1.2) foram utilizados no passo seguinte sem evaporação dos solventes. Foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (0,114 mol, 32 g) aos filtrados combinados a 0 °C. Carbonato de potássio (0,6 mol, 83 g) foi dissolvido em água (160 mL) e adicionado gota a gota ao longo de 1 hora a 0 °C à mistura reaccional. A solução bifásica foi agitada durante 4 horas. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água (2 x 100 mL) e o solvente foi evaporado para dar um óleo amarelo pálido. Este óleo em bruto foi filtrado através de sílica, eluindo com n-hexano/acetato de etilo (10/90) para produzir o composto (1.3, 14,3 g, rendimento = 60%) como uma mistura E/Z numa proporção de 96/4 (determinada por RMN de XH) . O espectro de RMN de foi coerente com o das estruturas desejadas. Síntese de 1.4 49 0 composto (1.3, 0,1 mol, 20 g, E/Z : 96/4) e nitrometano (0,11 mol, 6,7 g) foram dissolvidos em acetonitrilo (200 mL) e arrefecidos até 0 °C. Foi adicionada, gota a gota ao longo de 5 minutos, uma solução de 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mol, 22,8 g) em acetonitrilo (50 mL). A mistura reaccional foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente. Em seguida, a maioria do solvente foi removida sob pressão reduzida. O residuo oleoso foi diluido com água (200 mL) e extraído com acetato de etilo (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com ácido clorídrico a 5% (200 mL) e em seguida com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A secagem sobre MgS04 e evaporação sob pressão reduzida proporcionou o intermediário (1.4, 9 g, rendimento = 34%) numa proporção syn/anti de 75/25 (determinada por RMN de 1H) . o espectro de RMN de foi coerente com o das estruturas desejadas. Síntese de 1.5

Uma solução de composto (1.4, 0,03 mol, 7,8 g, syn/anti : 75/25) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,045 mol, 1 g) em porções ao longo de 30 minutos e a mistura foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi desactivada pela adição lenta de uma solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) sob arrefecimento (0 °C), extraída com acetato de etilo (10χ 50 mL) e seca sobre MgS04. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou composto (1.5, 6,02 g, rendimento = 92%) como um óleo. O espectro de RMN de ΧΗ foi coerente com o das estruturas desejadas. Síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7.1 e 7.2): 50 A uma solução, mantida sob agitação, de composto (1.5, 0,011 mol, 2,4 g, mistura syn/anti) em isopropanol (20 mL), foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,0132 mol, 1,5 g) em porções ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. A solução básica foi transferida para um funil de carga e adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos a uma mistura arrefecida (0 °C), vigorosamente agitada de ácido cloridrico concentrado (37%) (0,0275 mol, 2,3 mL) em isopropanol (20 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida foi adicionada trietilamina (0, 022 mol, 2,2 g) gota a gota originando a precipitação de sais de EtsN.HCl. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 mL) e filtrada para eliminar os sais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (50 mL) originando a precipitação de mais sais de Et3N.HC1. Os sais foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi ainda purificado por filtração através de tampão de sílica gel com acetato de etilo como eluente para proporcionar uma mistura de compostos (7.1/7.2, 1,03 g, rendimento = 72%) numa proporção de 78/22 (determinada por RMN de 1H) . Foram obtidas amostras analíticas dos compostos puros (7.1, Rf7.i = 0,27) e (7.2, Rf7.2 = 0,15) por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo como o solvente. (3R, 3aS, 6aR)-Hexa-hidro-furo[2,3—b]furan-3-ol (7.1): RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,80-1,91 (1H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 2,83-2,89 (1H, m), 3,11 (1H, s largo), 3,35-3,59 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz). 51 (3R, 3aR, 6aS)-Hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7,2): RMN de (400 MHz, CDCls) : δ 1, 68-1, 75 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,42 (1H, s largo), 2,79-2,85 (1H, m,), 3,81-3,91 (3 H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,23 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz).

Exemplo II i~ 0 ϋ = ^ ch3no2 '^v^COOEt -*

DBU IL1

<- 0,N COOEt Í.2 h2so4 EtOH O <6 HQ r~ COOEt Ç^OEt V"°Et 0.3 IL3’ 1) LiBH4 2) HCI HO HO <r> * O^"0 7.1 7.2 Síntese de II.3 e 11.3'

Uma solução de nitrometano (0,011 mol, 0,67 g) em etanol (5 mL) foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado gota a gota 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,015 mol, 2,3 g) em etanol (5 mL) e a reacção foi agitada durante 30 minutos. O composto (II.1, 0,01 mol, 2 g, E/Z = 96/4) foi dissolvido em etanol (5 mL) e adicionado gota a gota à solução a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente, em seguida transferida para um funil de carga e adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução arrefecida (0 °C), mantida sob agitação, de ácido sulfúrico concentrado (0,03 mol, 0,8 mL) em etanol (10 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, a mistura reaccional foi diluída com água 52 (100 mL) e extraída com diclorometano (3* 50 mL). As fases orgânicas reunidas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), secas sobre MgS04 e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura em bruto de produtos (113/113', 1,27 g, rendimento = 58%) como um óleo. Utilizando análise por RMN de XH, o composto II.3 foi identificado como o componente principal na mistura de produtos. A mistura de produtos em bruto foi utilizada tal qual no passo seguinte. Síntese de (7.1) e (7.2) de (II.3/II.3') em bruto: A mistura de produtos em bruto (II.3/II.3') (0,006 mol, 1,27 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (20 mL) e arrefecida até 0 °C. Foi adicionado boro-hidreto de lítio (0, 009 mol, 200 mg) em porções ao longo de 5 minutos e a mistura foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em isopropanol (25 mL). Foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico concentrado (37%) (1 mL) e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada trietilamina (5 mL) gota a gota, originando a precipitação de sais de EtsN.HCl. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mL) e filtrada para eliminar os sais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (100 mL) originando a precipitação de mais sais de Et3N.HCl. Os sais foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi ainda purificado por filtração através de tampão de sílica gel com acetato de etilo como eluente para proporcionar uma mistura de compostos (7.1/7.2, 0,68 g, rendimento 87%) numa proporção 53 de 8 7/13 (determinada por RMN de ΧΗ) . 0 espectro de RMN de foi coerente com o das estruturas desejadas.

Exemplo III

COOMe COOMe 11.1 O

COOMe COOMe 11.2

1) KOH 2) AcOH

O

CH3NO2 cat. DBU

COOMe C^OMe III.4

MeOOC HQ >—COOMe CQ/^OMe IIL4'

7.1 Síntese de III.2 2, 3-0-Isoproilideno-gliceraldeído (III.1, 0,1 mol, 65 g de uma solução a 20% m/m de III. 1 em tetra-hidrofurano) foi misturado com malonato de dimetilo (0,15 mol, 19,8 g), anidrido acético (0,3 mol, 30,6 g) e piridina (0,05 mol, 3,95 g) e agitado à temperatura ambiente dum dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida. O óleo residual foi diluído com diclorometano (200 mL), lavado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3x 100 mL), seco sobre MgS04 e evaporado sob pressão reduzida. A destilação fraccionada proporcionou (III.2, pe: 88-94 °C/0,03 mmHg, 14,2 g, 54 rendimento = 58%, purificado por GC: 83%). TLC (acetato de etilo / hexano 20/80) : Rf(in,2) = 0,43 (KMn04 em acetona). RMN de 1H (400 MHz, CDC13): δ 1,39 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,71-3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,25-4,29 (1H, m), 4,90-4,95 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,1 Hz). Síntese de (III.3): A uma solução, mantida sob agitação, de (III.2, 2 mmol, 490 mg) em metanol (20 mL), foi adicionado, primeiro, nitrometano (2,2 mmol, 134 mg) e depois 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,5 mmol, 76 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O óleo residual foi diluído com uma solução saturada de cloreto de amónio, extraído com diclorometano, seco sobre MgS04 e evaporado sob pressão reduzida para proporcionar (III.3) em bruto como uma mistura syn/anti numa proporção que vai de 90/10 até 97/3 (determinada por RMN de 1H) . TLC (acetato de etilo / hexano 20/80) : Rf(in,3) = 0,29 (KMn04 em acetona) : os isómeros syn/anti-(III3) não surgem como manchas separadas na TLC. A estrutura do composto syn-(III.3) foi identificada a partir do espectro de RMN de 1R da mistura reaccional em bruto: syn-(III.3): RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,23 (3H, s), 1,31 (3H, s), 3,13 (1H, quinteto, J = 5,5 Hz), 3,55 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3, 66-3, 69 (sobreposição, 1H, m), 3,68 (3 H, s), 3,70 (3H, s), 4,05 (1H, dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 6,7 Hz), 4,22 (1H, q, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, dd, J4 = 14,8 Hz, J2 = 4,8 Hz), 4,67 (1H, dd, Ji = 14,8 Hz, J2 = 5,9 Hz). Síntese de (III.4/111.4') a partir de (III.2): 55 A uma solução, mantida sob agitação, de (III.2, 0,05 mol, 12,2 g) em metanol (50 mL) foi adicionado, primeiro, nitrometano (0,055 mol, 3,36 g) e depois 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5 mmol, 760 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada, gota a gota ao longo de 30 minutos, uma solução de metóxido de sódio 2N em metanol (0,05 mol, 25 mL) . A mistura foi em seguida transferida para um funil de carga e adicionada gota a gota ao longo de 45 minutos a uma solução arrefecida, mantida sob agitação, de ácido sulfúrico concentrado (0,125 mol, 12 g) em metanol (25 mL), mantendo a temperatura interna < 10 °C. Durante a adição, formou-se um precipitado branco e a suspensão foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada até metade do volume original e em seguida vertida lentamente para uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio arrefecida (200 mL), mantendo a temperatura interna < 10 °C. A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (4χ 50 mL), os extractos reunidos foram lavados com água (50 mL) e evaporados para proporcionar uma mistura de compostos em bruto (III.4/III.4', 8,37 g, rendimento = 78%) como um óleo. O espectro de RMN de :H da mistura reaccional em bruto mostrou o composto (111,.4) como sendo o produto reaccional principal. Foi obtida uma amostra analítica do composto (III4) por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo / hexano 50/50. TLC (acetato de etilo / hexano 50/50): Rf(m,4) = 0,45 (KMn04 em acetona). (III4) : RMN de 1h (400 MHz, CDC13) : δ 3,33 (3H, s), 3,39 (1H, dd, Ji = 7,0 Hz J2 = 4,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,97 (1H, dd, Ji= 11 Hz, J2 = 3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz), 4,95 (1H, s), 5,23 (1H, dd, J2 = 7,0 Hz, J2 = 3,9 Hz). 56 Síntese de (III.5):

Hidróxido de potássio (0,025 mol, 1,42 g) foi dissolvido em metanol (10 mL) e água (2 mL) . Foi adicionada uma solução de (III.4/III.4', 0, 023 mol, 5,2 g) em bruto em metanol (10 mL) e a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 2 a 3 horas. A análise por TLC indicou conversão completa de todo o material de partida (III.4/III.4') e a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida até 1/5 do volume original. A solução residual foi misturada com ácido acético (10 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etilo (3χ 20 mL). As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), secas sobre MgSCg e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto (III.5, 2,35 g, rendimento = 65%) como um sólido. Foi obtida uma amostra analítica do composto (III.5) por recristalização de isopropanol para proporcionar composto puro (III.5) como agulhas incolores. TLC (AcOEt) : Rf (iii,5) - 0,49, , (III. 5) : RMN de 1H (400 MHz, 1-1 o Ω O b) : δ 2 ,51 (1H, dd, Ji = 18,6 Hz, J2 = 4,0 Hz), 2,84 (1H, dd, Ji = 18 ,6 Hz, J2 = 11,3 Hz) , 3,00-3,06 (1H, m), 3,33 (3H, s) , 3, 95 (1H, dd, Ji = 10,9 Hz , J2 = 3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4, 88 (1H , s), r 5, 14 (1H, r dd, Ji = 7,0 Hz, J2 = 3,9 Hz). Síntese de (7.1) a partir de (III.5): A uma solução arrefecida (0 °C) de composto (III.5, 0,011 mol, 1,88 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,017 mol, 370 mg) em porções ao longo de 10 minutos. A suspensão foi agitada dum dia para o 57 outro à temperatura ambiente até a análise por TLC indicar conversão completa do material de partida (III.5). Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida sobre gelo e desactivada por adição de água (5 mL). A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida (temperatura do banho = 40 °C, P = 200 mbar) até ter sido evaporada a maioria do tetra-hidrofurano e a solução aquosa residual foi acidificada com ácido clorídrico 2N até pH = 0-1. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo (5x 20 mL) . As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre MgSCg e evaporadas sob pressão reduzida para dar composto (7.1, 1,01 g, rendimento = 71%) como um óleo incolor. A estrutura de (7.1) foi confirmada pelo espectro de RMN de ΧΗ. A pureza enantiomérica do composto (7.1) foi determinada por análise através de GC do seu acetato. Por isso, o composto (7.1, 0,5 g) foi misturado com anidrido acético (2 g) e N, N-dimetil-4-aminopiridina (100 mg) e agitado à temperatura ambiente dum dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com hexano (50 mL) e lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato (2x 50 mL) e em seguida com água (50 mL) . A análise por GC quiral da solução em hexano permitiu determinar o excesso enantiomérico do composto (7.1) como sendo > 99%.

Exemplo IV 58°^V IV.1 ο ÇOOMe COOMe % ÇOOMe ^COOMe

CH3NO2 cat. DBU IV.2

O HO Ί) L1BH4 ll 1) KOH 5 2) HCI oonc. Q ? 2)AcOH ÇT"‘O ~ & OMe 7.1 IV.5

Síntese de (IV.2) 2,3-O-lsopropilideno-gliceraldeído (IV.1, 1654 mol, 1075 kg de uma solução a 20% m/m de (IV. 1) em tetra-hidrofurano) foi misturado com malonato de dimetilo (1 equiv., 1654 mol, 218 kg) e agitado a 20 °C durante 3 horas. Foi adicionada piridina (0,5 equiv., 827 mol, 65,5 kg) e a mistura reaccional foi aquecida até 45 °C. A esta temperatura, foi adicionada uma solução de anidrido acético (3 equiv, 4962 mol, 506 kg) em tetra-hidrofurano (506 kg) ao longo de um período de 4 horas. Depois de aquecer durante 12 horas a 45 °C, a maioria do solvente (1200 kg) foi removido por evaporação sob vácuo e o óleo residual foi diluído com tolueno (2500 kg) . A solução orgânica foi adicionada ao longo de um período de 2 horas a uma suspensão aquosa de hidrogenocarbonato de sódio vigorosamente agitada, previamente preparada misturando hidrogenocarbonato de sódio sólido (190 kg) com hidrogenocarbonato de sódio IN (1760 kg). Após separação das fases, a fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio IN (1760 kg) . Em seguida, a 59 maioria do tolueno foi evaporada sob pressão reduzida até uma quantidade residual de cerca de 450 kg. A remoção adicional de tolueno e a troca de solvente para metanol foi realizada por destilação azeotrópica com metanol por adição repetida (duas vezes) de metanol (500 kg) e evaporação da mesma quantidade (500 kg) sob pressão reduzida. Finalmente, foi adicionado metanol (830 kg) para produzir o intermediário IV.2 (1280 kg de uma solução a 23,6% em metanol) . O intermediário IV.2 foi utilizado tal qual no passo seguinte. Síntese de (IV.4/IV.4') a partir de (iv.2): O intermediário (IV.2) (503 mol, 520 kg de 23,6% m/m de IV.2 em metanol) foi misturado com nitrometano (1,1 equiv., 553 mol, 62 kg de 55% m/m de nitrometano em metanol) e à mistura reaccional, sob agitação, foi adicionado 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,1 equiv., 50,3 mol, 7,6 kg) ao longo de um período de 30 minutos sob arrefecimento, mantendo a temperatura interna < 25 °C. A agitação foi prosseguida à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado, gota a gota ao longo de 30 minutos, metóxido de sódio 2N em metanol (1,1 equiv., 553 mol, 100 kg de uma solução a 30% m/m de metóxido de sódio em metanol), mantendo a temperatura interna a 0 °C. Após 30 minutos a 0 °C, a mistura reaccional foi adicionada ao longo de um período de 1 hora a uma solução arrefecida (0 °C), mantida sob agitação vigorosa, de ácido sulfúrico concentrado (2,5 equiv. 1258 mol, 128 kg de ácido sulfúrico a 96%) em metanol (200 kg), mantendo a temperatura interna < 10 °C. A mistura reaccional foi adicionalmente arrefecida até 0 °C e adicionada a um sistema bifásico arrefecido (0 °C), mantido 60 sob agitação vigorosa, de acetato de etilo (450 kg) e hidrogenocarbonato de sódio IN (1,9 equiv., 1905 kg) ao longo de um periodo de 1 hora, mantendo a temperatura interna < 15 °C. A mistura reaccional foi filtrada para eliminar a maior parte do sulfato de sódio precipitado. Após separação das fases, a fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraida quatro vezes com acetato de etilo (quantidade total de acetato de etilo: 2250 kg). As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 kg solução de cloreto de sódio a 23% m/m) e evaporadas sob pressão reduzida até uma quantidade residual de 750 kg (contendo ca. 66 kg de intermediário IV.4). O intermediário IV.4 foi utilizado tal qual no passo seguinte. Síntese de (IV.5) a partir de (IV.4) A uma solução, mantida sob agitação, de (IV.4) (750 kg de uma solução de ca. 66 kg de IV.4 em metanol) foi adicionada água (38 kg) e hidróxido de potássio (553 mol, 68 kg de hidróxido de potássio aquoso a 45%) e a mistura reaccional foi aquecida até refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento rápido até 35 °C, foi adicionado acético ácido (830 mol, 46 kg de ácido acético a 96%) e a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida ao longo de um período de 10 horas até uma quantidade residual de ca. 200 kg. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado mais ácido acético (354 kg) ao longo de um período de 1 hora. Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, a maioria do ácido acético foi removida por evaporação sob vácuo ao longo de um período de 10 horas até uma quantidade residual de ca. 250 kg. Foi adicionada água (800 kg) e a solução aquosa foi extraída 61 três vezes com acetato de etilo (3x 700 kg) . As camadas orgânicas reunidas foram lavadas duas vezes com hidrogenocarbonato de sódio IN (2x 586 kg) . Foi realizada uma terceira lavagem com hidrogenocarbonato de sódio IN com controlo de pH; foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio IN até um pH de 6,8-7,2 (foram utilizados ca. 410 kg de hidrogenocarbonato de sódio IN). Foi realizada uma troca de solvente de acetato de etilo para isopropanol por evaporação subsequente de uma solução orgânica sob pressão reduzida até uma quantidade residual de 200 kg, adição de isopropanol (350 kg), evaporação da solução orgânica sob pressão reduzida até uma quantidade residual de 200 kg e adição de isopropanol (350 kg). A mistura reaccional foi aquecida até 60-70 °C e o isopropanol foi adicionalmente evaporado a essa temperatura sob pressão reduzida até uma quantidade residual de ca. 144 kg. Após filtração, a mistura reaccional foi arrefecido até 0 °C ao longo de um período de 4-5 horas, permitindo a cristalização do intermediário (IV.5). A filtração e secagem (secagem sob vácuo a 40 °C) dos cristais produziram o intermediário (IV.5) (27 kg). O intermediário IV.5 foi utilizado tal qual no passo seguinte. Síntese de (7.1): A uma solução de intermediário (IV.5) (180 mol, 30 kg) em tetra-hidrofurano (160 kg) foi adicionado boro-hidreto de lítio (1,1 equiv., 198 mol, 43,1 kg de uma solução de 10% de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano) ao longo de 30 minutos. A mistura reaccional foi aquecida até 50 °C ao longo de um período de 1 hora e agitada a essa temperatura durante 2 horas. A suspensão obtida foi arrefecida até -10 °C e foi adicionado ácido clorídrico (1,2 equiv. Em 62 relação ao LiBH4, 238 mol, 27,2 kg de ácido clorídrico a 32%) ao longo de um período de 4 horas, mantendo a temperatura interna < -5 °C. Depois de agitar a -10 °C durante mais 2 horas, foi adicionada trietilamina (1,1 equiv. Em relação ao HC1, 261 mol, 26,5 kg) ao longo de um período de 1 hora, enquanto se mantinha a temperatura interna < 0 °C. Foi realizada uma troca de solvente para acetato de etilo por destilação dos solventes sob pressão atmosférica até uma quantidade residual de ca. 100 kg, adição de acetato de etilo (360 kg) e nova destilação da mistura solvente de tetra-hidrofurano/acetato de etilo com adição contínua de acetato de etilo para manter um volume constante. Este procedimento foi prosseguido até uma proporção de tetra-hidrofurano/acetato de etilo de 4:1 (verificada por cromatografia em fase gasosa). A mistura resultante foi arrefecida até 0 °C, filtrada e o bolo de filtração foi lavado com duas porções de acetato de etilo (2x 30 kg) . Os filtrados recolhidos foram evaporados para produzir o composto (7.1) (18 Kg). A identidade do composto 7.1 foi confirmada utilizando HPLC, RMN e cromatografia em fase gasosa quiral utilizando amostras de referência do Exemplo III.

Lisboa, 8 de Março de 2010

Claims (28)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método de síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) começando de um intermediário de fórmula (D em que P1 e P2 representam, cada um, independentemente um hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxilo ou podem formar em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, OP2

transformando o referido intermediário de fórmula (D num derivado de nitrometano de fórmula (3) em que R1 representa alquilo, arilo ou aralquilo, R2 representa hidrogénio ou C(=0)0R3, R3 representa alquilo, arilo ou aralquilo, ou R3, se presente, e R1 tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com alquilo, aralquilo ou arilo, 0P2 R2 P10, COOR1 3 ^N02 transformando subsequentemente o referido derivado de nitrometano num derivado de tetra-hidrofurano de fórmula (6) em que OR4 representa um alcoolato, 2 HO .OH 6 OR* e transformando em seguida o intermediário de fórmula (6) no hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) através de uma reacção de ciclização intramolecular. HO

7

2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o intermediário de fórmula (3) é transformado num intermediário de fórmula (6) fazendo uso de uma reacção de Nef.

(3) 5 c) submeter o referido intermediário de fórmula (3) a uma reacção de Nef tratando-o com uma base e subsequentemente com um ácido forte resultando numa mistura de intermediários de fórmula (4) e (4'), 5 O

d) só no caso de R2 ser diferente de hidrogénio, descarboxilar os intermediários de fórmula (4) e (4') formando assim os intermediários de fórmula (5) e (5') respectivamente,

e) reduzir os intermediários de fórmula (4) e (4'), ou intermediários de fórmula (5) e (5') com um agente de redução adequado resultando no intermediário de fórmula (6) e, HO

3. Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2 para a síntese do hexa-hidro-furo[2,3-b]-furan-3-ol de fórmula (7), o qual compreende os passos de: a) condensar um intermediário de fórmula (D OP2

resultando num éster a, β-insaturado de fórmula (2) 3 0Ρ2 R2

b) fazer reagir o referido éster de fórmula (2) com nitrometano resultando num intermediário de fórmula (3) , OP2 R2 P10.

COORl 3 "N02 c) submeter o referido intermediário de fórmula (3) a uma reacção de Nef originando os intermediários de fórmula (4) e (4')

d) transformar os referidos intermediários de fórmula (4) e (4 ') num intermediário de fórmula (6) e, HO .OH o- e ‘0R4 e) converter o intermediário de fórmula (6) no composto de fórmula (7) por uma reacção de ciclização intramolecular.

Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 para a síntese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), o qual compreende os passos de: a) condensar um intermediário de fórmula (1) com CHR2R5-C (=0) -0R1 em que R5 representa um hidrogénio, um éster carboxílico, um sal de fosfónio ou um éster de fosfonato, 0P2

resultando num éster a,β-insaturado de fórmula (2) 0P2 R2

b) fazer reagir o referido éster de fórmula (2) com nitrometano resultando num intermediário de fórmula 0P2 R2

5. Método de acordo com a reivindicação 1 para a sintese de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7.1) começando de um intermediário de fórmula (1), em que P1 e P2 tomados em conjunto formam um isopropilideno,

H °^Y O condensando o referido intermediário de fórmula (D resultando num intermediário de fórmula (2), em que P1 e P2 tomados em conjunto formam um isopropilideno, R2 representa -C(=0)0R3, em que R3 é metilo e R1 é metilo, % . '0 COOMe O. r '^COOMe fazendo reagir o referido éster de fórmula (2) num derivado de nitrometano de fórmula (3) em que P1 e P2 tomados em conjunto formam um isopropilideno, R2 representa -C (=0) OR3, em que R3 é metilo, e R1 é metilo, COOMe

COOMe OjN 7 transformando o referido intermediário de fórmula (3) utilizando uma base e subsequentemente um ácido para produzir os intermediários de fórmula (4) e (4'), em que R2 representa -C(=0)0R3, em que R3 é metilo, R1 é metilo e R4 é metilo, 7

descarboxilando os intermediários de fórmula (4) originando um intermediário de fórmula (5), em que R4 é metilo,

OMe reduzindo o referido intermediário de fórmula (5) com um agente de redução adequado resultando num intermediário de fórmula (6), em que R4 é metilo,

transformando o intermediário de fórmula (6) no composto 7.1 por uma reacção de ciclização intramolecular. 8 HQ

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 até 5 em que intermediário de fórmula (3) é submetido a uma reacção de Nef utilizando desactivação ácida enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10 °C durante a referida desactivação.

6 f) converter o intermediário de fórmula (6) no composto de fórmula (7) por uma reacção de ciclização intramolecular.

7.1

7. Método de acordo com a reivindicação 4 ou 5 em que a descarboxilação dos intermediários de fórmula (4) e (4') é realizada numa solução aquosa tamponada.

7.1

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 até 5 em que intermediário (6) é preparado via redução de intermediários de fórmula (4) e (4') ou intermediários de fórmula (5) e (5') utilizando boro-hidreto de litio em tetra-hidrofurano ou NaBH4 na presença de LiCl.

9 10

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 até 5 em que a ciclização de intermediário de fórmula (6) no composto de fórmula (7) é realizada adicionando um ácido forte à mistura reaccional contendo o intermediário de fórmula (6) .

10. Método de acordo com a reivindicação 9 em que a reacção de ciclização é realizada a uma temperatura inferior a 5 °C. 9

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 em que um intermediário de fórmula (3) é preparado por um processo compreendendo os passos de, em primeiro lugar, condensar um intermediário de fórmula (D com nitrometano, resultando num intermediário de fórmula (8) e, em segundo lugar, fazer reagir o referido intermediário de fórmula (8) com CHR2R8-C (=0)-0R1 em que R8 é hidrogénio ou um éster carboxilico.

12. Método de acordo com a reivindicação 11 em que o éster carboxilico é definido como C(=0)-0R1.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5 em que um intermediário de fórmula (6) é preparado por um processo compreendendo os passos de, em primeiro lugar, reduzir o intermediário de fórmula (3) em que R2 é hidrogénio com um agente de redução adequado, resultando num intermediário de fórmula (9) e, em segundo lugar, submeter o intermediário de fórmula (9) obtido a uma reacção de Nef por tratamento com uma base e em seguida com um ácido forte.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13 em que o hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) é isolado adicionando um pequeno excesso de uma amina terciária, seguida de remoção de água e remoção dos sais formados.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 14 em que R1 e R3 são, cada um, independentemente alquiloCi_6, arilo ou arilalquiloCi_6 ou em conjunto com os átomos aos quais R1 e R3 estão ligados formam um grupo ciclico de 6 a 8 membros opcionalmente substituído com alquiloCi-6, arilo ou arilalquiloCi-6, e em que R4 é alquiloCi_6.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 15 em que R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou pentilo.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 16 em que P1 e P2 formam em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal sensível a ácido.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 17 em que P1 e P2 é um radical dialquilmetileno.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 6 até 10 em que R5 é hidrogénio, R40-C(=0)-, (R6)3P= em que R6 é alquilo, arilo ou aralquilo, ou (R70)2P(=0)- em que R7 é alquilo, arilo, aralquilo. 11

20. Intermediário possuindo a fórmula (3), 11

COOR* em que P1 e P2 representam, cada um, independentemente um hidrogénio, um grupo de protecção de hidroxilo ou podem formar em conjunto um grupo de protecção de diol vicinal, R1 representa alquilo, arilo ou aralquilo, R2 representa hidrogénio ou C(=0)0R3, R3 representa alquilo, arilo ou aralquilo, ou R3, se presente, e R1 tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um grupo ciclico de 6 a 8 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com alquilo, aralquilo, ou arilo; desde que quando R2 é hidrogénio e P1 e P2 tomados em conjunto formam um isopropilideno, então R1 seja diferente de metilo ou etilo.

21. Intermediário possuindo a fórmula (4) ou (4'),

em que R1 representa alquilo, arilo ou aralquilo; R2 representa hidrogénio ou C(=0)0R3; R3 representa alquilo, arilo ou aralquilo, ou R3, se presente, e R1 tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão 12 ligados podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com alquilo, aralquilo ou arilo; OR4 representa um alcoolato.

22. Intermediário possuindo a fórmula (5) ou (5'),

em que OR4 representa um alcoolato.

23. Intermediário de acordo com a reivindicação 22 em que o intermediário tem a fórmula (5a)

QT 5a 'OR4

24. Intermediário de acordo com a reivindicação 23 na forma cristalina.

25. Método para a síntese de um inibidor da protease do HIV em que o referido método compreende a utilização de um composto de fórmula (7) o qual foi preparado 13 segundo um método descrito em qualquer uma das reivindicações 1 até 19.

26. Método de acordo com a reivindicação 25 em que o composto de fórmula (7) é um composto de fórmula (7.1). HQ

27. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26 em que o inibidor da protease do HIV é éster de (3R,3aS, 6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS, 2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-carbâmico; ou éster de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2, 3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[[(4- metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenil-metil)propil]-carbâmico; ou éster de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico; ou qualquer sal de adição farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos referidos compostos.

28. Método de acordo com a reivindicação 27 em que o inibidor da protease do HIV é o éster de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)—3— 14 [[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico ou qualquer sal de adição farmaceuticamente aceitável daquele. Lisboa, 8 de Março de 2010