PT1446124E - Terapia de combinação compreendendo zd6474 e um taxano - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "TERAPIA DE COMBINAÇÃO COMPREENDENDO ZD6474 E UM TAXANO" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel; a um produto de combinação compreendendo ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel para utilização num método de tratamento de um corpo humano ou animal, por terapia; a um kit compreendendo ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel; à utilização de ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue guente, tal como um humano, que está, opcionalmente, a ser tratado com radiação ionizante. A angiogénese normal desempenha uma função importante em vários processos, incluindo o desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e vários componentes da função reprodutora feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada com estados de doença incluindo retinopatia diabética, psoriase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31) . Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha uma função tanto em processos fisiológicos normais como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 1 303-324). Foram identificados vários polipéptidos com actividade promotora do crescimento das células endoteliais in vitro incluindo, factores de crescimento básico ou acidico dos fibroblastos (aFGF e bFGF) e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da expressão restrita dos seus receptores, a actividade do factor de crescimento do VEGF, em contraste com a dos FGFs, é relativamente especifica em relação às células endoteliais. Estudos recentes indicam que o VEGF é um estimulador importante tanto da angiogénese normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et ai, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139-155) e da permeabilidade vascular (Connolly et ai, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo da acção do VEGF, por sequestro do VEGF com anticorpos, pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et ai, 1993, Nature 362: 841-844).
As cinases de tirosina receptoras (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranares consistem, caracteristicamente, num dominio extracelular de ligação ao ligando, ligado através de um segmento na membrana plasmática a um dominio intracelular de cinase de tirosina. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade cinase de tirosina associada ao receptor, que conduz à fosforilação de residuos de tirosina tanto no receptor como noutras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação da tirosina iniciam uma cascata de sinalização conduzindo a várias respostas celulares. Até ao momento, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamilias de RTK distintas, definidas pela homologia na sequência de aminoácidos. Uma dessas subfamilias é, actualmente, constituida pela cinase de tirosina receptora semelhante à fms, Flt-1, o receptor contendo o dominio de 2 inserção da cinase, KDR (também referido como Flk-1) e outra cinase de tirosina receptora semelhante à fins, Flt-4. Verificou-se que duas destas RTKs relacionadas, Flt-1 e KDR, se ligam ao VEGF com alta afinidade (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas tem sido associada com alterações no estado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio.
Os derivados de quinazolina que são inibidores da cinase de tirosina receptora do VEGF são descritos nos Pedidos de Patente Internacional de Publicação N° WO 98/13354 e WO 01/32651. Nos documentos WO 98/13354 e WO 01/32651, são descritos compostos que possuem actividade contra a cinase de tirosina receptora do VEGF, embora possuindo alguma actividade contra a cinase de tirosina receptora do EGF. O composto da presente invenção, ZD6474, está incluindo no âmbito da divulgação geral do documento WO 98/13354 e é exemplificado no documento WO 01/32651.
Nos documentos WO 98/13354 e WO 01/32651 é referido que os compostos das suas invenções: "podem ser aplicados como uma terapia isolada ou podem envolver, para além de um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por via a administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento." 3
Posteriormente, os documentos WO 98/13354 e WO 01/32651 descrevem exemplos de tal tratamento conjunto, incluindo cirurgia, radioterapia e vários tipos de agentes quimioterapêuticos.
Em nenhuma parte dos documentos WO 98/13354 e WO 01/32651 é referido que a utilização de qualquer composto dessa invenção com outros tratamentos irá produzir efeitos, surpreendentemente, benéficos.
Moll J. et al, Molecular Medicine Today, 2000, 6, 188-189, descreve a utilização de ZD6474 isolado para bloquear o crescimento do xenoenxerto tumoral e também descreve a utilização de DC101 (um anticorpo monoclonal direccionado contra o KDR) em combinação com baixa dose de Taxol™ (paclitaxel) .
Verificou-se, inesperadamente e surpreendentemente que o composto ZD6474 em particular, utilizado em combinação com uma selecção particular das terapias de combinação listadas nos documentos WO 98/13354 e WO 01/32651, nomeadamente, com um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, produz efeitos significativamente, melhores que qualquer um de ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel e docetaxel, utilizado isolado. Em particular, o ZD6474 utilizado em combinação com um taxano produz efeitos, significativamente, melhores em tumores sólidos que qualquer um de ZD6474 e um taxano, utilizado isolado.
Os efeitos anticancerigenos de um tratamento de combinação da presente invenção incluem efeitos antitumorais, a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença e a taxa de sobrevivência. Os efeitos antitumorais de um tratamento de 4 combinação da presente invenção incluem mas não estão limitados a inibição do crescimento do tumor, atraso do crescimento do tumor, regressão do tumor, contracção do tumor, aumento do tempo de re-crescimento do tumor após interrupção do tratamento, atraso na progressão da doença. Espera-se que quando um tratamento de combinação da presente invenção é administrado a um animal de sangue quente, tal como um humano, com necessidade de tratamento para cancro envolvendo um tumor sólido, o referido tratamento de combinação irá produzir um efeito como determinado através, por exemplo, de um ou mais de: extensão do efeito antitumoral, a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença e a taxa de sobrevivência.
De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende 4-(4-bromo-2--fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazo-lina, também conhecida como ZD6474:
ZD6474 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, em associação com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 5
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um produto de combinação compreendendo ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, para utilização num método de tratamento de um corpo humano ou animal, por terapia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo: a) ZD6474 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo: a) ZD6474 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, j untamente com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um taxano, juntamente com seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, um excipiente ou veiculo farmaceuticamente 6 aceitável, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito antitumoral num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, em conjunto com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e a 7 administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade de um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel; em que o taxano pode, opcionalmente, ser administrado em conjunto com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável; a um animal de sangue quente, tal como um humano, com necessidade de tal tratamento terapêutico.
Tal tratamento terapêutico inclui um efeito antiangiogénico e/ou de permeabilidade vascular, um efeito anticancerigeno e um efeito antitumoral.
Um tratamento de combinação da presente invenção, como aqui definido, pode ser alcançado por via da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do referido tratamento. Um tratamento de combinação, como aqui definido, pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver cirurgia ou radioterapia ou um agente quimioterapêutico adicional, para além de um tratamento de combinação da invenção. A cirurgia pode compreender o passo de ressecção parcial ou completa do tumor, antes, durante ou depois da administração do tratamento de combinação com ZD6474 aqui descrito.
Outros agentes quimioterapêuticos para utilização opcional com um tratamento de combinação da presente invenção incluem aqueles descritos no documento WO 01/32651. Tal quimioterapia pode englobar cinco categorias principais de agentes terapêuticos: (i) outros agentes antiangiogénicos, incluindo agentes direccionamente vascular; (ii) agentes citostáticos; (iii) modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferão); (iv) anticorpos (por exemplo, edrecolomab); e (v) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como utilizado em oncologia médica. A administração de uma combinação tripla de ZD6474, um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, e radiação ionizante pode produzir efeitos, tais como efeitos antitumorais, superiores aos alcançados com qualquer um de ZD6474, um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, e radiação ionizante utilizados isoladamente, superiores aos alcançados com a combinação de ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, superiores aos alcançados com a combinação de ZD6474 e radiação ionizante, superiores aos alcançados com a combinação de um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel e radiação ionizante.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com radiação ionizante.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é 9 proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com radiação ionizante.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito antitumoral num animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com radiação ionizante.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento de combinação terapêutico compreendendo a administração de uma quantidade de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, em conjunto com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, e a administração de uma quantidade de um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, opcionalmente, em conjunto com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e a administração de uma quantidade de radiação ionizante, a um animal de sangue quente, tal como um humano, com necessidade de tal tratamento terapêutico, em que o ZD6474, o taxano e a radiação ionizante podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente e em qualquer ordem.
Um animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com radiação ionizante, significa um animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com 10 radiação ionizante antes, depois ou ao mesmo tempo que a administração de um medicamento ou tratamento de combinação compreendendo ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel. Por exemplo, a referida radiação ionizante pode ser administrada ao referido animal de sangue quente, tal como um humano, no periodo de uma semana antes até uma semana depois da administração de um medicamento ou tratamento de combinação compreendendo ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel. Isto significa que o ZD6474, o taxano e a radiação ionizante podem ser administrados separadamente ou sequencialmente em qualquer ordem, ou podem ser administrados simultaneamente. 0 animal de sangue quente pode sentir, simultaneamente, o efeito de cada um de ZD6474, um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel e radiação.
De acordo com um aspecto da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes de um de ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, ou depois de um de ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel.
De acordo com um aspecto da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes de ambos os ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, ou depois de ambos os ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel.
De acordo com um aspecto da presente invenção, o ZD6474 é administrado, a um animal de sangue quente, depois do animal ter sido tratado com radiação ionizante.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito da presente invenção seja, pelo menos, equivalente à adição dos efeitos de cada um dos componentes do referido 11 tratamento quando utilizados isolados, isto é, de cada um de ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, utilizados isolados, ou de cada um de ZD6474, um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel e radiação ionizante, utilizados isolados.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito da presente invenção seja superior à adição dos efeitos de cada um dos componentes do referido tratamento quando utilizados isolados, isto é, de cada um de ZD6474 e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, utilizados isolados, ou de cada um de ZD6474, um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel e radiação ionizante, utilizados isolados.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito da presente invenção seja um efeito sinérgico.
De acordo com a presente invenção, um tratamento de combinação é definido como proporcionando um efeito sinérgico se o efeito for terapeuticamente superior, como determinado através, por exemplo, da extensão da resposta, taxa de resposta, tempo para progressão da doença ou período de sobrevivência, ao alcançável ao dosear um ou outro dos componentes do tratamento de combinação na sua dose convencional. Por exemplo, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se o efeito for terapeuticamente superior ao efeito alcançável com o ZD6474 ou um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, ou radiação ionizante, isolados. Além disso, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se for obtido um efeito benéfico num grupo de doentes que não responde (ou responde pouco) ao ZD6474 ou a um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, ou a radiação ionizante, isolados. Além disso, o efeito do tratamento 12 de combinação é definido como proporcionando um efeito sinérgico se um dos componentes for doseado na sua dose convencional e o(s) outro(s) componente(s) for/forem doseado(s) numa dose reduzida e o efeito terapêutico, como determinado através, por exemplo, da extensão da resposta, taxa de resposta, tempo para progressão da doença ou período de sobrevivência, for equivalente ao alcançável ao dosear quantidades convencionais dos componentes do tratamento de combinação. Em particular, considera-se que a sinergia está presente caso a dose convencional de ZD6474 ou de um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, ou de radiação ionizante, possa ser reduzida sem detrimento para um ou mais de extensão da resposta, taxa de resposta, tempo para progressão da doença e dados de sobrevivência, em particular, sem detrimento para a duração da resposta, mas com muito poucos e/ou menos efeitos secundários incómodos do que os que ocorrem quando são utilizadas doses convencionais de cada componente.
Como afirmado anteriormente, os tratamentos de combinação da presente invenção, como aqui definidos, são de interesse pelos seus efeitos antiangiogénicos e/ou de permeabilidade vascular. A angiogénese e/ou um aumento na permeabilidade vascular estão presentes numa vasta gama de estados de doença incluindo cancro (incluindo leucemia, mieloma múltiplo e linfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda, linfoedema, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com proliferação vascular retinal. Espera-se que os tratamentos de combinação da presente invenção sejam particularmente úteis na profilaxia e tratamento de doenças, tais como cancro e sarcoma de Kaposi. Em particular, espera-se 13 que tais tratamentos de combinação da invenção atrasem, vantajosamente, o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, mama, próstata, pulmões e pele. Num aspecto da presente invenção, espera-se que tais tratamentos de combinação da invenção atrasem, vantajosamente, o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes da mama. Num aspecto da presente invenção, espera-se que tais tratamentos de combinação da invenção atrasem, vantajosamente, o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes dos pulmões, por exemplo, no cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC).
Noutro aspecto da presente invenção, espera-se que o ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, opcionalmente, com radiação ionizante, inibam o crescimento desses tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados com o EGF, especialmente, os tumores que estão significativamente dependentes do EGF para o seu crescimento e disseminação.
Noutro aspecto da presente invenção, espera-se que o ZD6474 e um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, opcionalmente, com radiação ionizante, inibam o crescimento desses tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados quer com o VEGF quer com o EGF, especialmente, os tumores que estão significativamente dependentes do VEGF e EGF para o seu crescimento e disseminação.
As composições aqui descritas podem estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para administração nasal ou administração por inalação, por exemplo, como um pó ou solução, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, 14 intravascular ou infusão), por exemplo, como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica, por exemplo, com um unguento ou creme, para administração rectal, por exemplo, como um supositório, ou a via de administração pode ser por injecção directa no tumor ou por distribuição regional ou por distribuição local. Noutras formas de realização da presente invenção, o ZD6474 do tratamento de combinação pode ser distribuído endoscopicamente, intratraquealmente, intralesional-mente, percutaneamente, intravenosamente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intratumoralmente. Em geral, as composições aqui descritas podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais. As composições da presente invenção são apresentadas, vantajosamente, na forma de dosagem unitária. 0 ZD6474 irá, normalmente, ser administrado, num animal de sangue quente, numa dose unitária dentro da gama de 10-500 mg por metro quadrado de área corporal do animal, por exemplo, aproximadamente 0,3-15 mg/kg num humano. É prevista uma dose unitária na gama, por exemplo, de 0,3-15 mg/kg, de um modo preferido, 0,5-5 mg/kg e, normalmente, esta é uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido ou cápsula irá, normalmente, conter, por exemplo, 25-500 mg de ingrediente activo. De um modo preferido, é empregue uma dose diária na gama de 0,5-5 mg/kg.
Os taxanos são seleccionados de paclitaxel e docetaxel. O paclitaxel e docetaxel estão disponíveis comercialmente.
Numa forma de realização da presente invenção um taxano é docetaxel. 15
Numa forma de realização da presente invenção um taxano é paclitaxel.
Um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel pode ser doseado de acordo com vias de administração e dosagens conhecidas. 0 paclitaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de cerca de 24 horas, a uma dose de 135-200 mg/m2, a cada 3 semanas. Alternativamente, o paclitaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de cerca de 3 horas, a uma dose de 135-225 mg/m2, a cada 3 semanas. Alternativamente, o paclitaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de cerca de 1 hora, a uma dose de 80-100 mg/m2, a cada semana, durante várias semanas. Alternativamente, o paclitaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de cerca de 1 hora, a uma dose de 200 mg/m2, a cada 3 semanas.
Alternativamente, o paclitaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de cerca de 96 horas, a uma dose de 120-140 mg/m2, a cada 3 semanas. O docetaxel pode ser doseado de acordo com vias de administração e dosagens conhecidas. O docetaxel, por exemplo, pode ser administrado como uma infusão durante um periodo de 1 hora, a uma dose de 55-100 mg/m2, a cada 3 semanas.
Pode ser administrada radioterapia de acordo com práticas conhecidas em radioterapia clinica. As dosagens de radiação ionizante serão aquelas conhecidas para utilização em radioterapia clinica. A terapia de radiação utilizada irá incluir, por exemplo, a utilização de raios γ, raios X e/ou a 16 distribuição direccionada de radiação de radioisótopos. Na presente invenção também estão incluídas outras formas de factores que danificam o ADN, tais como irradiação com microondas e UV. Os raios X, por exemplo, podem ser doseados em doses diárias de 1,8-2,0 Gy, 5 dias por semana, durante 5-6 semanas. Normalmente, uma dose fraccionada total irá situar-se na gama de 45-60 Gy. Podem ser administradas doses maiores isoladas, por exemplo, 5-10 Gy, como parte do decurso da radioterapia. As doses isoladas podem ser administradas intraoperativamente. Pode ser utilizada radioterapia hiperfraccionada, na qual são regularmente administradas pequenas doses de raios X durante um periodo de tempo, por exemplo, 0,1 Gy por hora, durante vários dias. As gamas de dosagem para radioisótopos variam muito e dependem do tempo de meia vida do isótopo, da força e tipo de radiação emitida e da absorção pelas células.
Como indicado anteriormente, o tamanho da dose de cada terapia que é necessária para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença em particular irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Consequentemente, a dosagem óptima pode ser determinada pelo profissional que está a tratar qualquer doente em particular. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses mencionadas anteriormente dos componentes dos tratamentos de combinação, de modo a reduzir a toxicidade. As dosagens e horários podem variar de acordo com o estado de doença em particular e a condição global do doente. As dosagens e horários também podem variar se, para além de um tratamento de combinação da presente invenção, for/forem utilizados um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. A calendarização pode ser 17 determinada pelo profissional que está a tratar qualquer doente em particular. A presente invenção refere-se a combinações de um taxano com ZD6474 ou com um sal de ZD6474. Os sais para utilização em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção de ZD6474 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ser formados com uma base inorgânica ou orgânica que proporciona um catião farmaceuticamente aceitável. Tais sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como um sal de potássio ou sódio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2- -hidroxietil)amina. 0 ZD6474 pode ser preparado, por exemplo, de acordo com qualquer dos seguintes processos ilustrados pelos exemplos (a)-(c) nos quais, excepto indicado em contrário:- (i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa in vacuo e os processos de processamento foram efectuados após remoção de sólidos residuais, tais como agentes de secagem por filtração; (ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, que está na gama de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon; (iii) a cromatografia em coluna (pelo processo flash) e a cromatografia liquida de média pressão (MLPC) foram 18 efectuadas em sílica Kieselgel Merck (Art. 9385) ou sílica de fase reversa Lichroprep RP-18 Merck (Art. 9303) obtida de E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apenas apresentados para ilustração e não são necessariamente o máximo alcançável; (v) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um aparelho de ponto de fusão automático Mettler SP62, um aparelho de banho de óleo ou um aparelho de placa quente Koffler. (vi) as estruturas dos produtos finais da fórmula I foram confirmadas por ressonância magnética nuclear (geralmente protão) (RMN) e técnicas de espectroscopia de massa; os valores dos desvios químicos da ressonância magnética de protão foram determinados na escala delta e as multiplicidades de pico são apresentadas como se segue: s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, larga; q, quarteto; os espectros de RMN foram realizados num equipamento a 400 MHz a 24 °C. (vii) os intermediários, geralmente, não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), análise por infravermelhos (IR) ou RMN; (viii) foram utilizadas as seguintes abreviaturas:-DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido 19 THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético NMP l-metil-2-pirrolidinona.]
Processo (a)
Uma solução de formaldeído aquoso a 37% (50 yL, 0,6 mmol) seguida por cianoboro-hidreto de sódio (23 mg, 0,36 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (139 mg, 0,3 mmol), numa mistura de THF/metanol (1,4 mL/1,4 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada água e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com água, filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia em alumina neutra eluída com cloreto de metileno, seguido por cloreto de metileno/acetato de etilo (1/1), seguido por cloreto de metileno/acetato de etilo/metanol (50/45/5). As fracções contendo o produto esperado foram evaporadas sob vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em cloreto de metileno/metanol (3 mL/3 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio 3 N em éter (0,5 mL) . Os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo, para dar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1- -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (120 mg, 69%). EM - ESI: 475-477 [MH]+ O espectro de RMN da forma protonada do cloridrato de 20 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)quinazolina mostra a presença de 2 formas, A e B, numa proporção A:B de, aproximadamente, 9:1.
Espectro de RMN de 1H: (DMSOde; CF3COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H) ; 1,85-2,0 (m, f 0 rma B 4H) ; 2, 03 (d, forma A 2H) ; 2,08-2 ,14 (br s, forma A 1H) r 2,3: 1 — 2, , 38 (br s, forma B 1H) r 2,79 (s, forma A 3H) ; 2,82 (s, forma B 3H) ; 3, 03 (t, forma A 2H) ; 3,21 (br s, forma B 2H) ; 3, 30 (br s, forma B 2H) ; 3, 52 (d, forma A 2H) ; 4,02 (s , 3H) r 4,12 (d, forma A 2H) ; 4, 30 (d, forma B 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7, 5-7, 65 (m, 2H) ; 7 ,81 (d, 1H) r 8,20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Análise Elementar: Verificado C 46,0 H 5,2 N 9,6 C22H24N402BrF 0,3H2O 2,65HC1 Necessita C 45,8 H 4,8 N 9,7% O material de partida foi preparado como se segue:
Uma solução de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6--metoxiquinazolina (8,35 g, 27,8 mmol) , (preparado, por exemplo, como descrito no documento WO 97/22596, Exemplo 1) e 4-bromo-2--fluoroanilina (5,65 g, 29,7 mmol) em 2-propanol (200 mL) , foi aquecida a refluxo durante 4 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol e, depois, éter e seco sob vácuo, para dar cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2--fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9,46 g, 78%).
Espectro de RMN de 1R: (DMSOd6; CD3COOD) 4,0 (s, 3H) / 5,37 (s, 2H) ; 7,35-7,5 (m, 4H) ; 7,52-7, 62 (m, 4H) / 7,8 (d, 1H) / 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H) EM - ESI: 456 [MH]+ 21
Análise Elementar: Verificado C 54,0 H 3,7 N 8,7 C22Hi7N302BrF 0,9HC1 Necessita C 54,2 H 3,7 N 8,6%
Uma solução de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2--fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9,4 g, 19,1 mmol) em TFA (90 mL) foi aquecida a refluxo durante 50 minutos. Foi permito à mistura arrefecer e foi vertida em gelo. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e dissolvido em metanol (70 mL) . A solução foi ajustada para pH 9-10 com solução aquosa de amónia concentrada. A mistura foi concentrada para metade do volume inicial por evaporação. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e, depois, éter e seco sob vacuo, para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6--metoxiquinazolina (5,66 g, 82%). Espectro de RMN de 1H: (DMSOde; CD3COOD) 3,95 (s, 3H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) / 7,54 (t, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) EM - ESI: 366 [MH]+
Análise Elementar: Verificado C 49, 5 H 3,1 N 11,3 CisHuNsCgBrF Necessita C 49, 5 H 3, 0 N 11,5% Enquanto mantendo a temperatura na gama de 0-5 °c, adicionada, em porções, uma solução de dicarbonato de di-terc--butilo (41,7 g, 0,19 mol) em acetato de etilo (75 mL) a uma solução de 4-piperidinacarboxilato de etilo (30 g, 0,19 mol) em acetato de etilo (150 mL) arrefecida a 5 °C. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (300 mL). A camada orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (200 mL) , ácido clorídrico aquoso 0,1 N (200 mL), hidrogenocarbonato de sódio saturado (200 mL) e solução salina saturada (200 mL), seca (MgS04) e evaporada, para 22 dar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidina)carboxilato de etilo (48 g, 98%) .
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,25 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55-1,70 (m, 2H) ; 1,8-2,0 (d, 2H) ; 2,35-2,5 (m, 1H) ; 2,7-2,95 (t, 2H) ; 3,9-4,1 (br s, 2H) ; 4,15 (q, 2H)
Uma solução de hidreto de alumínio e lítio 1 M em THF (133 mL, 0,133 mol) foi adicionada, em porções, a uma solução de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidina)carboxilato de etilo (48 g, 0,19 mol) em THF seco (180 mL) arrefecido a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 2 horas, foi adicionada água (30 mL), seguida por hidróxido de sódio 2 N (10 mL) . O precipitado foi removido por filtração através de terra de diatomáceas e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água, solução salina saturada, seco (MgSCU) e evaporado, para dar l-(terc- -butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (36,3 g, 89%). EM (EI): 215 [M.]+ (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H) ; 1,35-1,55 2,6-2,8 (t, 2H) ; 3,4-3,6 (t, 2H) ;
Espectro de RMN de ΧΗ: (m, 10H) ; 1,6-1,8 (m, 2H) ; 4,0-4,2 (br s, 2H)
Foi adicionado 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 mol) a uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4--hidroximetilpiperidina (52,5 g, 0,244 mol) em éter terc-butilmetílico (525 mL) . Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida para 5 °C e foi adicionada, em porções, uma solução de cloreto de toluenossulfonilo (62,8 g, 0,33 mmol) em éter terc-butilmetílico (525 mL) durante 2 horas, enquanto mantendo a temperatura a 23 0 °C. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionado éter de petróleo (11). 0 precipitado foi removido por filtração. 0 filtrado foi evaporado para dar um sólido. 0 sólido foi dissolvido em éter e lavado, sucessivamente, com ácido cloridrico aquoso 0,5 N (2 x 500 mL), água, hidrogenocarbonato de sódio saturado e solução salina saturada, seco (MgS04) e evaporado, para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4- -metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (76,7 g, 85%). EM (ESI): 392 [MNa]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H)/ 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H)/ 2,55-2,75 (m, 2H) ; 3,85 (d, 1H) / 4,0-4,2 (br s, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H)
Foi adicionado carbonato de potássio (414 mg, 3 mmol) a uma suspensão de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiqui-nazolina (546 mg, 1,5 mmol) em DMF (5 mL). Após agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada l-(terc--butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (636 mg, 1,72 mmol) e a mistura foi aquecida a 95 °C durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em água fria (20 mL) . O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo, para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc--butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metioxiquinazolina (665 mg, 79%). EM - ESI: 561-563 [MH]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde) 00 \—1 1 LO \—1 \—1 (m, 2H) , 1,46 (s 9H), 1,8 (d, 2H) , 2,0-2,1 (m, 1H) , 2,65-2,9 (m, 2H) , 3, 95 (s 3H), 4,02 (br s, 2H) , 4,05 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) 24 7,55 (t, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,55 (br s, 1H)
Foi adicionado TFA (3 mL) a uma suspensão de 4- (4-bromo-2--fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)--6-metoxiquinazolina (673 mg, 1,2 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de água/éter. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi novamente lavada com éter. A camada aquosa foi ajustada para pH 10 com hidróxido de sódio aquoso 2 N. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo. O sólido foi triturado com uma mistura de éter/éter de petróleo (1/1), filtrado, lavado com éter e seco sob vacuo, para dar 4-(4-bromo--2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 70,5%) . EM - ESI: 461-463 [MH]+ 2H) , 1,75 (d, 3,96 (s, 3H) , 1H), 7,68 (dd,
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde) 1,13-1,3 (m, 2H) , 1,87-2,0 (m, 1H) , 2,5 (d, 2H) , 3,0 (d, 2H) , 3,98 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,55 (br s, 1H)
Análise Elementar: Verificado C 54,5 H 4,9 N 12,1 C2iH22N402BrF Necessita C 54,7 H 4,8 N 12,1:
Processo (b)
Foi adicionado formaldeído aquoso a 37% (3,5 mL, 42 mmol) a 25 uma solução de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc--butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina (3,49 g, 6,22 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no processo (a) anterior), em ácido fórmico (35 mL). Após aquecimento a 95 °C durante 4 horas, os voláteis foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi suspenso em água e a mistura foi ajustada para pH 10,5 por adição lenta de uma solução de hidróxido de sódio 2 N. A suspensão foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca MgS04 e evaporada, para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,61 g, 88%) . EM - ESI: 475-477 [MH]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOd6) 1,3- -1,45 (m, 2H) , 1,8 (d 2H) , 1,7-1,9 (m, 1H) , 1,95 (t, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,85 (d, 2H) 3,96 (s, 3H) , 4,05 (d, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,55 (t 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 9, 54 (s, 1H) Análise Elementar: Verificado C 55,4 H 5,1 N 11,6 C22H24N402BrF Necessita C 55, 6 H 5,1 N 11,8%
Processo (c)
Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)quinazolina (200 mg, 0,62 mmol) e 4-bromo-2--f luoroanilina (142 mg, 0,74 mmol) em isopropanol (3 mL) contendo cloreto de hidrogénio 6 N em isopropanol (110 yL, 0,68 mL), foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado 26 com isopropanol seguido por éter e seco sob vácuo, para dar cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1- -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (304 mg, 90%).
Análise Elementar: Verificado C 47,9 H 4,9 N 10,0 C22H24N402BrF 0,5H2O 1,8HC1 Necessita C 48,2 H 5,0 N 10,1% 0,08 isopropanol O espectro de RMN da forma protonada do cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)quinazolina mostra a presença de duas formas, A e B, numa proporção de, aproximadamente, 9:1.
Espectro de RMN de XH: (DMSOde) 1,6-1,78 (m, forma A 2H) ; 1,81-1,93 (br s, forma B 4H)/ 1,94-2,07 (d, forma A 2H) ; 2,08-2,23 (br s, forma A 1H); 2,29-2,37 (br s, forma B 1H)/ 2,73 (d, forma A 3H); 2,77 (d, forma B 3H) ; 2,93-3,10 (q, forma A 2H) / 3,21 (br s, forma B 2H); 3,27 (br s, forma B 2H); 3,42-3,48 (d, forma A 2H) ; 4,04 (s, 3H) ; 4, ,10 (d, forma A 2H) ; 4,29 (d, forma B 2H); 7,49 (s, 1H); 7,53-7, 61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H)/ 8,47 (s, 1H) / 8,81 (s, 1H); 10,48 (br s, forma A 1H) / 10,79 (br s, forma B 1H)/ 11,90 (br s, 1H)
Para outra leitura de RMN, foi adicionado algum carbonato de potássio sólido à solução de DMSO do cloridrato de 4 — (4 — -bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)quinazolina descrito anteriormente, de modo a libertar a base livre no tubo de RMN. O espectro de RMN foi depois registado e apenas apresentou uma forma como descrito abaixo:
Espectro de RMN de 1H: (DMSOde; carbonato de potássio 27 sóli do) 1,3-1 ,45 (m, 2H) ; 1,75 (d, 2H) / 1,7-1,9 (m, 1H) ; 1,8 9 (t, 2H); 2,18 (s, 3H) ; 2,8 (d, 2H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) / 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H) ; 7,55 (t, 1H) ; 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) / 9,75 (s, 1H)
Foi produzida uma amostra de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base livre) a partir do cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, (preparado como descrito anteriormente), como se segue:
Foi suspenso cloridrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxiquinazolina (50 mg) em cloreto de metileno (2 mL) e foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio saturado. A solução de cloreto de metileno foi seca (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação, para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi) quinazolina (base livre) . A RMN da base livre assim produzida apresenta apenas uma forma como descrito abaixo:
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde) 1,3- 1,45 (m, 2H) ; 1, 76 (d 2H) ; 1,7- 1,9 (m, 1H) ; 1,9 (t, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,8 (d , 2H) 3, 95 (s, 3H) ; 4,02 (d, 2H); 7, 2 (s, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7, 55 (t 1H) ; 7, 68 (dd, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 9, 55 (br s, 1H)
Para outra leitura de RMN, foi adicionado algum CF3COOD à solução de DMSO da RMN da 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base livre) descrita anteriormente e o espectro de RMN foi novamente registado. O espectro da forma protonada do sal trifluoroacetato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)quinazolina assim obtido, mostra a presença de duas 28 formas, A e B, numa proporção de, aproximadamente, 9:1.
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde; CF3COOD) 1,5-1,7 (m, forma A 2H) ; 1,93 (br s, forma B 4H); 2,0-2,1 (d, forma A 2H); 2,17 (br s, forma A 1H) ; 2,35 (br s, forma B 1H) ; 2,71 (s, forma A 3H) ; 2,73 (s, forma B 3H) ; 2, 97-3, 09 (t, forma A 2H) ; 3,23 (br s, forma B 2H); 3,34 (br s, forma B 2H); 3,47-3,57 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,15 (d, forma A 2H) ; 4,30 (d, forma B 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,3-7,5 (m, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) O material de partida foi preparado como se segue:
Foi adicionada 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsul-foniloximetil)piperidina (40 g, 0,11 mol), (preparada como descrito para o material de partida no processo (a) anterior), a uma suspensão de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 mol) e carbonato de potássio (28 g, 0,2 mol) em DMF seco (200 mL). Após agitação a 95 °C durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e particionada entre água e acetato de etilo/éter. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina saturada, seca (MgS04) e evaporada. O óleo resultante foi cristalizado a partir de éter de petróleo e a suspensão foi armazenada de um dia para o outro a 5 °C. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo, para dar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- -ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g, 89%).
p.f. 81-83 °C EM (ESI): 416 [MNa]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,2-1,35 (m, 2H) ; 1,4 (t, 29 3H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,8-1,9 (d, 2H) ; 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t 2H) ; 3, 9 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,05-4,25 (br s, 2H) ; 4,35 (q 2H) ; 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H) ; 7,65 (d, 1H)
Análise Elementar: Verificado C 63,4 H 8,0 N 3,5 C21H31NO6 0,3H2O Necessita C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Foi adicionado formaldeido (12 M, 37% em água, 35 mL, 420 mmol) a uma solução de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin--4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g, 89 mmol) em ácido fórmico (35 mL) . Após agitação a 95 °C durante 3 horas, os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado cloreto de hidrogénio 3 M em éter (40 mL, 120 mmol) . Após diluição com éter, a mistura foi triturada até se formar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vacuo de um dia para o outro a 50 °C, para dar 3-metoxi-4-(1- -metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, quant.). EM (ESI): 308 [MH]+
Espectro de RMN de 1R: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H) ; 1,5-1,7 (m, 2H) ; 1,95 (d, 2H) ; 2,0-2,15 (br s, 1H) ; 2,72 (s, 3H) ; 2,9-3,1 (m, 2H) ; 3,35-3,5 (br s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,9-4,05 (br s, 2H) ; 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H) / 7,48 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1H)
Uma solução de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4- -ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmol) em cloreto de metileno (75 mL) foi arrefecida para 0-5 °C. Foi adicionado TFA (37,5 mL) , seguido pela adição, gota a gota, durante 15 minutos de uma solução de ácido nítrico fumegante 24 N (7,42 mL, 178 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) . Após a conclusão da 30 adição, foi permitido à solução aquecer e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) . A solução foi arrefecida para 0-5 °C e foi adicionado éter. O precipitado foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio 3 M em éter (30 mL) , seguido por éter (500 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C, para dar 3-metoxi-4-(1--metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%) . EM (ESI) : 353 [MH] + Espectro de RMN de (DMSOde) 1,3 (t, 3H) ; 1,45- -1, 65 (m, 2H) , : 1,75-2,1 (m, 3H) ; 2,75 (s, 3H) ; ' 2,9-3, 05 (m, 2H) ; 3,4-3,5 (d, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,05 (d, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
Uma suspensão de 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)--6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmol) em metanol (80 mL) contendo platina em carbono activado a 10% (50% húmido) (389 mg), foi hidrogenada a 1,8 atmosferas de pressão até o consumo de hidrogénio ter terminado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O residuo foi dissolvido em água (30 mL) e ajustado para pH 10 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi diluída com acetato de etilo/éter (1/1) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etilo/éter e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina saturada, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas. O sólido resultante foi triturado numa 31 mistura de éter/éter de petróleo, filtrado, lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo a 60 °C, para dar 6-amino-3-metoxi-4--(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g, 80%).
p.f. 111-112 °C EM (ESI): 323 [MH]
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,35 (t, 3H) ; l, LO \—1 1 (m, 2H) ; 1,85 (m, 3H) ; 1,95 (t, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2, 9 (d, 2H) ; 3, 8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 5,55 (br s, 2H) ; 6, 13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
Análise Elementar: Verificado C 62,8 H 8,5 N 8,3 Ci7H26N204 0,2H20 Necessita C 62, 6 H 8,2 N 8, 6
Uma solução de 6-amino-3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi) benzoato de etilo (16,1 g, 50 inmol) em 2-metoxietanol (160 mL) contendo acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmol) , foi aquecida a 115 °C durante 2 horas. Foi adicionado, em porções, acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmol) a cada 30 minutos durante 4 horas. O aquecimento foi prolongado durante 30 minutos após a ultima adição. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos sob vácuo. O sólido foi dissolvido em etanol (100 mL) e cloreto de metileno (50 mL) . O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para um volume final de 100 mL. A suspensão foi arrefecida para 5 °C e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com etanol frio, seguido por éter e seco sob vácuo de um dia para o outro a 60 °C, para dar 6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-di-hidroquinazolin--4-ona (12,7 g, 70%). 32 EM (ESI): 304 [MH]
Espectro de RMN de XH : (DMSOde) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H) ; 1,9 (t, 1H) ; i, 9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H) ; 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H) ; 4,0 (d, 2H) ; 7,11 (s, 1H) ; 7, 44 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H)
Uma solução de 6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)--3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmol) em cloreto de tionilo (28 mL) contendo DMF (280 yL) , foi aquecida a refluxo a 85 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos por evaporação. O precipitado foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução salina saturada, seca (MgSCg) e evaporada, para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(1--metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,9 g, 98%). EM (ESI): 322 [MH]+
Espectro de RMN de 1H: (DMSOdô) 1,3-1,5 (m, 2H) ; 1,75-1,9 (m, 3H) ; 2,0 (t, 1H) ; 2,25 (s, 3H) / 2,85 (d, 2H) / 4,02 (s, 3H)/ 4,12 (d, 2H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H)
Alternativamente, a 6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4- -ilmetoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona pode ser preparada como se segue:
Foi adicionado, em porções, hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 36 mmol) durante 20 minutos, a uma solução de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmol), (preparada, por exemplo, como descrito no 33 documento WO 97/22596, Exemplo 1), em DMF (70 mL) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Foi adicionado, em porções, pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmol) e a mistura agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo (100 mL) e vertida em gelo/água (400 mL) e ácido clorídrico 2 N (4 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos (MgS04) e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter e éter de petróleo, o sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo, para dar 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3, 4-di-hidroquinazo-lin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro de RMN de (DMSOde) 1,11 (s, 9H) / 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Uma mistura de 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)--3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmol) e catalisador de paládio sob carvão a 10% (700 mg) em acetato de etilo (250 mL) , DMF (50 mL) , metanol (50 mL) e ácido acético (0,7 mL) , foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente removido do filtrado por evaporação. O resíduo foi triturado com éter, recolhido por filtração e seco sob vácuo, para dar 7-hidroxi-6--metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%) .
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde) 1,1 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) 34
Foi adicionada trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmol) sob azoto a uma suspensão de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)--3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,53 g, 5 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) , seguida pela adição de l-(fcerc--butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina (1,29 g, 6 mmol), (preparada como descrito para o material de partida no processo (a) anterior) e por uma solução de azodicarboxilato de dietilo (1,13 g, 6,5 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida numa coluna de sílica e foi eluida com acetato de etilo/éter de petróleo (1/1 seguida por 6/5, 6/4 e 7/3). A evaporação das fracções contendo o produto esperado conduziu a um óleo que cristalizou após trituração com pentano. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo, para dar 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3--((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (232 g, 92%). EM - ESI: 526 [MNa]+
Espectro de RMN de (CDC13) 1,20 (s, 9H) , . 1,2-1,35 (m 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H) , 2,75 (t, 2H) 3, 96 (d, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,1-4,25 (br s, 2H) , 5,95 (s, 2H) 07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) Análise Elementar: Verificado C 61,8 H 7,5 N 8,3 C26H37N3O7 Necessita C 62,0 H 7,4 N 8,3%
Uma solução de 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4--ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazo-lin-4-ona (2,32 g, 4,6 mmol) em cloreto de metileno (23 mL) contendo TFA (5 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi 35 particionado entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo foi filtrado. O precipitado foi lavado com água e seco sob vácuo. 0 sólido foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo, para dar 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)me-til)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,7 g, 92%). EM - ESI: 404 [MH]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOd6; CF3COOD) 1,15 (s, 9H) , 1,45-1,6 (m, 2H) , 1,95 (d, 2H) , 2,1-2,25 (m, 1H) , 2,95 (t, 2H) , 3,35 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1 (d, 2H) , 5,95 (s, 2H) , 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
Uma solução aquosa de formaldeído a 37% (501 pL, 6 mmol) seguida por cianoboro-hidreto de sódio (228 mg, 3, 6 mmol) foram adicionados, em porções, a uma solução de 6-metoxi-7-(piperidin--4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,21 g, 3 mmol) numa mistura de THF/metanol (10 mL/10 mL) . Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca (MgS04) e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo, para dar 6-metoxi--7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di--hidroquinazolin-4-ona (1,02 g, 82%). EM - ESI: 418 [MH]+
Espectro de RMN de 1R: (CDC13) 1,19 (s, 9H) , 1,4-1,55 (m, 36 2Η) , 1,9 (d, 2H) , 2,0 (t, 2H) , 1,85-2,1 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H) 2,92 (d, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,99 (d, 2H) , 5,94 (s, 2H) , 7,08 (s 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)
Uma solução saturada de amónia em metanol (14 mL) , foi adicionada a uma solução de 6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4--ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (1,38 g, 3,3 mmol) em metanol (5 mL) . Após agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, a suspensão foi diluida com cloreto de metileno (10 mL) . A solução foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o residuo foi triturado com éter, recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo, para dar 6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-di-hidroquina-zolin-4-ona (910 mg, 83%). EM - ESI: 304 [MH]+
Espectro de RMN de ΧΗ: (DMSOde) 1,3-1,45 (m, 2H) , 1,75 (d 2H) , 1,7-1,85 (m, 1H) , 1,9 (t, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,8 (d, 2H) 3, 9 (s, 3H) , 4,0 (d, 2H) , 7 ,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7, 99 (s 1H)
Por exemplo, podem ser utilizados os seguintes testes para demonstrar a actividade do ZD6474 em combinação com um taxano seleccionado de paclitaxel ou docetaxel. a) Modelo do xenoenxerto de cancro de cólon humano GEO: ZD6474 doseado intraperitonealmente
Murganhos fêmeas BALB/c atimicos (nu+/nu+) com 4-6 semanas de idade foram injectados, subcutaneamente (s.c.), com células 37 de cancro do cólon humano GEO (107 células ressuspensas em 200 pL de Matrigel) no dia 0. O tratamento foi iniciado no dia 7 após implantação s.c. das células GEO, quando o volume tumoral médio foi de 0,25 (±0,05) cm3. 10 murganhos por grupo foram tratados ou com paclitaxel intraperitoneal (i.p.) (400 pg/murganho) nos dias 7, 14, 21 e 28 ou com ZD6474 (100 mg/kg/dia i.p. suspenso numa solução de monooleato de polioxietileno (20) sorbitano a 1% (v/v) em água desionizada) nos dias 7-11, 14-18, 21-25 e 28--32, ou com uma combinação de ambos os agentes. No caso de tratamentos de combinação onde os murganhos receberam ambos os agentes no mesmo dia, o paclitaxel foi administrado 10-15 minutos antes do ZD6474. Foi medido o tamanho do tumor utilizando a fórmula n/6 x diâmetro maior x (diâmetro menor) . 38
Tabela 1: Actividade antitumoral de ZD6474 isolado ou em combinação com paclitaxel em xenoenxertos de cancro de cólon humano GEO
Tratamento Volume tumoral médio no dia 28 após injecção das células tumorais (cm3) Tempo médio (dias) a partir do dia 28 para alcançar um volume tumoral médio de 2 cm3 (aproximadamente 10% do peso corporal do murganho) Controlo 1,95 (±0,15) - Paclitaxel 0,95 (±0,1) 14 (±3) ZD6474 (100 mg/kg) 0,1 (±0,05) 29 (±2) Paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) 0,01 (±0,01) 58 (±4)* *Dois dos 10 murganhos deste grupo não apresentaram provas histológicas de tumores GEO no sacrifício no dia 110. Os dados destes dois murganhos não foram incluídos no cálculo do atraso no crescimento em dias. 0 volume tumoral médio no dia 28 após a injecção de células tumorais em murganhos de controlo, 1,95 (±0,15) cm3, foi de, aproximadamente, 10% do peso corporal dos murganhos atimicos e os murganhos neste grupo foram sacrificados neste momento. Os murganhos em cada um dos grupos de tratamento foram sacrificados quando os seus tumores atingiram um tamanho comparável.
As avaliações estatísticas do tempo para atingir um volume tumoral de 2 cm3 foram efectuadas utilizando o teste logrank 39
Mantel- Cox com os seguintes resultados: ZD6474 (100 mg/kg) versus controlo (P= 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus controlo (p= 0, 0001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus paclitaxel (P= 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus ZD6474 (100 mg/kg) (p= 0,01).
Os resultados mostram que a utilização de ZD6474 em combinação com paclitaxel produz um efeito significativamente superior contra o tumor em comparação com ambos os ZD6474 ou paclitaxel utilizados isolados. b) Modelo do xenoenxerto de cancro de cólon humano SW620: ZD6474 doseado oralmente
Os processos de implantação do tumor foram efectuados em murganhos com, pelo menos, 8 semanas de idade. Os xenoenxertos de tumor humano cresceram em murganhos fêmeas Alderley Park atimicos (genotipo nu/nu, Suiça) acomodados em isoladores de pressão negativa (PFI Systems Ltd., Oxon, UK).
As células SW620 foram implantadas em murganhos atimicos (lxlO6 células/murganho em matrigel a 50% em meio livre de soro; s.c. no flanco esquerdo) e permitido que crescessem, por exemplo, durante 5 dias, ao fim dos quais foi efectuada a selecção aleatória (10 ou 12 animais/grupo). Os animais foram tratados ou com paclitaxel (por exemplo, 5 mgrnL”1; i.p. duas vezes por dia, durante 3 dias) ou veiculo (3% de cremophor: 3% de metanol: 94% de PBS/A; i.p. duas vezes por dia, durante 3 dias). Os animais foram depois doseados ou com ZD6474 suspenso numa solução de monooleato de polioxietileno (20) sorbitano a 1% (v/v) em água desionizada (oralmente (p.o.)) ou o veiculo 40 correspondente uma vez por dia a 0,1 mL/10 g de peso corporal (p.o). Foram utilizadas doses diferente de ZD6474 para grupos de tratamento diferentes, por exemplo, 25 mg/kg ou 50 mg/kg. O ZD6474 pode ser administrado antes, depois ou simultaneamente com o paclitaxel; os regimes de dosagem podem ser variados.
Os volumes tumorais foram avaliados, pelo menos, duas vezes por semana, por medição com um paguimetro bilateral da Vernier e, considerando o comprimento como sendo o diâmetro mais longo ao longo do tumor e a largura a perpendicular correspondente, calculada utilizando a fórmula (n/6) x (comprimento x largura) x v(comprimento x largura). A inibição do crescimento a partir do inicio do tratamento foi avaliada por comparação das diferenças, em volume tumoral, entre o controlo e os grupos tratados. A significância estatistica foi avaliada utilizando um teste t unilateral para duas amostras.
Os resultados para um estudo de combinação em que o ZD6474 foi doseado a 25 mg/kg são apresentados na Figura 1. O volume tumoral médio foi significativamente menor no grupo de combinação nos dias 17 e 20, comparado com o grupo que recebeu o ZD6474 isolado (p=0,008 e p=0,032, respectivamente).
Lisboa, 23 de Outubro de 2006 41

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro num animal de sangue quente, tal como um humano, em que o efeito de tal tratamento de combinação é sinérgico.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro envolve um tumor sólido.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é cancro do pulmão.
  4. 4. Utilização de ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro num animal de sangue quente, tal como um humano, que está a ser tratado com radiação ionizante, em que o efeito de tal tratamento de combinação é sinérgico.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o cancro envolve um tumor sólido.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o cancro é cancro do pulmão.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que o taxano é o paclitaxel. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que o taxano é o docetaxel. Composição farmacêutica que compreende ZD6474, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel, em associação com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Kit compreendendo ZD6474 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxano, seleccionado de paclitaxel ou docetaxel. Lisboa, 23 de Outubro de 2006
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