JP4705015B2 - カルボニル化合物 - Google Patents
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Description
R1、R2は、各々が互いに独立して、H、=O、Hal、A、エチニル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、−OCOR3、NR3COAまたはNR3SO2Aであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、二環式またはスピロ環式に結合された、0〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する3〜7員炭素環または複素環であ
り、
R4は、HまたはAであり、
Wは、N、CR3またはsp2混成炭素原子であり、
Eは、Wと一緒に、0〜3個のN原子、0〜2個のO原子および/または0〜2個のS原子を有する、飽和3〜7員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはHal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3もしくはCON(R3)2によって一置換もしくは多置換されており、
Xは、−[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n−、−[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n−、−[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n−、−[C(R4)2]nO[C(R4)2]n−、−[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n−または−[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n−であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり、
Tは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和炭素環または複素環であって、=O、=S、=NR3、=N−CN、=N−NO2、=NOR3、=NCOR3、=NCOOR3もしくは=NOCOR3によって一置換もしくは二置換されており、さらに、R3、Hal、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAによって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝または分枝状のアルキルであって、ここで1個または2個のCH2基は、OまたはS原子および/または−CH=CH−基によって置き換えられてもよく、および/または、さらに1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、−[C(R4)2]n−COOR4もしくは−O[C(R4)2]o−COOR4によって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であって、無置換か、またはHal、A、−[C(R4)2]n−Ar、−[C(R4)2]n−Het’、−[C(R4)2]n−シクロアルキル、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、−[C(R4)2]n−COOR3、−[C(R4)2]n−CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mAおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
oは、1、2または3である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
式Iで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは第Xa因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療し予防するために用いることができる。
本発明の式Iで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第VIIa因子、第IXa因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
さらなる複素環誘導体は、WO 03/045912に記載されている。
第Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの1種である。第Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化により、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
このように、第Xa因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の化合物による第Xa因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
第Xa因子の阻害は、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319の方法により測定することができる。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍に対するTF−VIIおよび第Xa因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている:
K. M. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞において、さらに血栓溶解、経皮経管動脈形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重要な寄与をなすか、または二次的な病状の起源を示す疾患において、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において用いられる。
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明の化合物はまた、血小板の凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体(IIb/IIIa)拮抗剤と組み合わせて用いられる。
a)WがNであり、そして
GがNHである、
式Iで表される化合物の製造のために、式II:
R1、R2、E、X、YおよびTは、請求項1に定義の通りであり、そして
WはNである、
で表される化合物を、式III:
D−N=C=O III
式中、
Dは、請求項1に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
式Iで表される化合物の製造のために、式IV:
HNR3−[C(R4)2]n−Y−T IV
式中、R3、n、YおよびTは、請求項1に定義の通りである、
で表される化合物を、式V:
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応性官能的に修飾されたOH基であり、そして
R1、R2、R4、D、E、G、Wおよびnは、請求項1に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
R1、R2、E、X、YおよびTは、請求項1に定義の通りであり、そして
WはNである、
で表される化合物を、式VI:
D−G−CO−L VI
式中、
DおよびGは、請求項1に定義の通りであり、そして
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応性官能的に修飾されたOH基である、
で表される化合物と反応させること、
および/または
式Iで表される塩基または酸をその塩の1つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
「プロドラッグ誘導体」の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明はまた、本発明の式Iで表される化合物の混合物、例えば2種のジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(1’−メチル−[1,4’]ビピペリジニル−4−イル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,4’ 〕−ビピリジニル−4−イル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,4’ 〕−ビピリジニル−4−イル)]−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−2−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)−4−モルホリン−4−イルフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(2−エトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(4−モルホリン−4−イル−2−プロポキシフェニル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
から選択される前記誘導体、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(rac)−2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]シクロペンタンカルボキサミド、
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(rac)−2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]シクロペンタンカルボキサミド、
から選択される前記誘導体、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
1度以上現れる全ての基、例えばAについては、それらの意味は互いに独立である。
Aはアルキルであり、非分枝(直鎖)または分枝状で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する。Aは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さら好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。Aは非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、さらに、分枝状のアルキレンである。
R1およびR2は、各々が互いに独立して、好ましくは例えば、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHである。
R2は好ましくは、H、=O、OH、OA、例えばメトキシ、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルである。
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H−C≡C−CH2−、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2、−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’、OCH2COOCH3またはOCH2COOHであり;
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOAもしくはCONH2によって一置換もしくは二置換されてもよい。
R1は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2、−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’、OCH2COOCH3またはOCH2COOHであり、
R2は、H、AまたはOHであり、
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOAもしくはCONH2によって一置換もしくは二置換されてもよい。
R1は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2、−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’、OCH2COOCH3またはOCH2COOHであり、
R2は、H、AまたはOHであり、
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されてもよい。
この関連におけるHet’は、非常に特に好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはオキサゾリジンであって、それらの各々は、無置換か、またはカルボニル酸素によって一置換されている。
R1およびR2は一緒に、特に、3〜6員炭素環であって、これはスピロ環式に、
R3は、好ましくはHまたはAであり、さらにまたペンチル、ベンジルまたは[C(R4)2]nCOOA、例えばCH2COOCH3である。
COR2、COR3およびCOR4は、例えば、CHOまたは−COAである。
−COA(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであり、しかし代替的にIである。
Arは特に好ましくは、例えば、無置換かまたはHal、A、OA、フェノキシ、SO2A、SO2NH2、COOR2もしくはCNによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、例えば、フェニル、2−メチルスルホニルフェニル、2−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、2−、3−もしくは4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルである。
Arは、非常に特に好ましくは、無置換のフェニル、4−クロロフェニルまたは2−メチルスルホニルフェニルである。
Xは、特に好ましくは−CONH−または−CON(CH2COOA)−である。
Yは、好ましくはシクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり、特に好ましくは、1,4−フェニレンであって、無置換か、またはA、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、さらにまたピリジンジイルであって、好ましくはピリジン−2,5−ジイル、ピペリジンジイルまたはシクロヘキシレンである。Yは、特に、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはA、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されている。
さらなる態様においては、Tは好ましくは、例えば、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、4−イミノ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジイミノピペリジン−1−イル、2−イミノピペラジン−1−イル、2,6−ジイミノピペラジン−1−イル、2,5−ジイミノピロリジン−1−イル、2−イミノ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−イミノ−2H−ピリダジン−2−イル、2−イミノアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシ−6−イミノピペラジン−1−イルまたは2−メトキシ−6−イミノピペラジン−1−イルである。
Tは特に好ましくは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは1,4−オキサゼパニルであって、その各々は=Oもしくは=NHによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Hal、Aおよび/またはOAによって一置換もしくは二置換されてもよく;
非常に特に好ましくは、3−オキソモルホリン−4−イルである。
Tはさらに、好ましくはまた、2−オキソ−3−メトキシ−1H−ピリジン−1−イルである。
基:
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有することができ、従って、種々の立体異性体の形態をとることができる。式Iは、これらの形態の全てを包含する。
Iaにおいては、Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはHalによって一置換もしくは多置換されており;
Ibにおいて、Dは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Halによって一置換もしくは二置換されており;
Idにおいて、Gは、(CH2)n、(CH2)nNH−、−CH=CH−または−CH=CH−CH=CH−であり;
Ieにおいて、Xは、−[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n−であり;
Ifにおいて、Xは、−CONH−または−CON(CH2COOA)−であり;
Igにおいて、Yは、シクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり;
Ihにおいて、Yは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはA、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており;
Ijにおいて、Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは1,4−オキサゼパニルであって、その各々は=Oもしくは=NHによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Hal、Aおよび/またはOAによって一置換もしくは二置換されてもよく;
Ilにおいて、Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはHalによって一置換もしくは二置換されており、
R1、R2は、各々が互いに独立して、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、N、CR3またはsp2混成炭素原子であり、
Eは、Wと一緒に、0〜3個のN原子、0〜2個のO原子および/または0〜2個のS原子を有する、飽和3〜7員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Gは、(CH2)n、(CH2)nNH−、−CH=CH−または−CH=CH−CH=CH−であり、
Xは、−[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n−であり、
Yは、シクロアルキレン、Het−ジイルまたはAr−ジイルであり、
Arは、無置換かまたはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOHもしくはフェノキシによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Tは、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式の、飽和または不飽和複素環であって、=O、=Sもしくは=NHによって一置換もしくは二置換されており、そしてHal、Aおよび/またはOAによって一置換もしくは二置換されてもよく、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1、R2は、各々が互いに独立して、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、H、AまたはCH2COOAであり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、N、CR3またはsp2混成炭素原子であり、
Eは、Wと一緒に、0〜3個のN原子、0〜2個のO原子および/または0〜2個のS原子を有する、飽和3〜7員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Xは、−CONH−または−CON(CH2COOA)−であり、
Yは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはA、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは1,4−オキサゼパニルであって、その各々は=Oもしくは=NHによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Hal、Aおよび/またはOAによって一置換もしくは二置換されてもよく、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOAまたはNHSO2Aであり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONHであり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOAまたはNHSO2Aであり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONHであり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
Iqにおいて、Xは、CONHまたはCOCH2であり、
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOAまたはNHSO2Aであり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONHまたはCOCH2であり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1、R2は、各々が互いに独立して、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOAまたはNHSO2Aであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、N、CR3またはsp2混成炭素原子であり、
Eは、Wと一緒に、0〜3個のN原子、0〜2個のO原子および/または0〜2個のS原子を有する、飽和3〜7員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Xは、−[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n−または−[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n−であり、
Yは、Ar−ジイルであり、
Arは、無置換かまたはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2もしくはCNによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOA、NHSO2A、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2または−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’であり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONHまたはCOCH2であり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOAもしくはCONH2によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H−C≡C−CH2−、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2または−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’であり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONH、COCH2、COまたはCOOであり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOAもしくはCONH2によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、CH3−C≡C−CH2−O−、−O−CH2−CH(OH)−CH2OH、−O−CH2−CH(OH)−CH2NH2または−O−CH2−CH(OH)−CH2Het’であり、
R2は、HまたはOHであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONH、CO、COOまたはCOCH2であり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであって、その各々はカルボニル酸素もしくはOAによって一置換もしくは二置換されており、
Het’は、1〜3個のNおよび/またはO原子を有する飽和3〜6員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOAもしくはCONH2によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHであり、
R2は、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
R4は、HまたはAであり、
Xは、CONH、COCH2または−CON(CH2COOA)−であり、
Yは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはA、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Aは、非分枝または分枝状の、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である;
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
式II、III、IV、VおよびVIで表される出発化合物は一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、それ自体知られている方法により製造することができる。
式Iで表される化合物は、好ましくは式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式Vで表される化合物中、Lは好ましくは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)である。
典型的なアクリル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書)。
活性化されたエステルは、その場で便利に、例えば、HOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって形成される。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または、アルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムのの弱酸の他の塩の添加もまた好ましい。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日間であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常−10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
式VIで表される化合物において、Lは好ましくは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)である。
式Iで表される化合物はさらに、式Iの化合物をそれらの官能基誘導体から、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理を用いて遊離することにより得ることができる。
遊離のアミノ基はさらに慣用の方法により、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができ、この反応は有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはTHF中で、および/または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−60〜+30℃の温度において実施される。
Dは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々はHalによって一置換もしくは二置換されており、
R1は、H、OH、OA、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルまたはエチニルであり、
R2は、H、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Gは、(CH2)n、(CH2)nNH−、−CH=CH−または−CH=CH−CH=CH−であり、
Xは、COOHであり、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)オキサゾリジン−4−カルボン酸、
3−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)オキサゾリジン−5−カルボン酸、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩である。
これらの化合物は、例2に記載される。
(2R,4S)−BOC−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸、
(2R,4R)−BOC−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸、
アルキル(2R,4S)−BOC−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート、
アルキル(2R,4R)−BOC−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート、
ここでアルキルは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する、
並びにそれらの異性体および塩に関する。
調製は、例8aに記載される。
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHであり、
R2は、H、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3は、HまたはAであり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
R1は、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOAまたはOCH2COOHであり、
R2は、H、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R3は、HまたはAであり、
Yは、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1H−ピリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、ピラジン−1−イル、アゼパン−1−イルまたは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Aは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩である。
調製は、例えば例1および7に記載される。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合もある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像体化合物に分離することができ、または、それらを合成においてそのように用いることもできる。
本発明はさらに、少なくとも1種の式Iで表される化合物または請求項24および25に記載の化合物および/または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、並びに必要に応じて賦形剤および/または補助剤を含む、医薬に関する。
(a)有効量の、式Iで表される化合物または請求項24および25に記載の化合物および/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
並びに、溶解または凍結乾燥した形態の、有効量の他の医薬活性成分を含む。
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための
少なくとも1種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた、
前記使用に関する。
本発明はさらに、1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドおよび/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、アスピリンと組み合わせた使用に関する。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に特定しない限り)
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A1”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457;m.p.147°(分解);
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI461;m.p.155°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI461;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI511;m.p.147°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピペリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI471;m.p.140°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、m.p.221°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI438;m.p.227°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457;m.p.174°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−4,4−ジフルオロ−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI455;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−3−メトキシ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI467。
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−1−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(“AB1”)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.71g(4.66mmol)、5−クロロチオフェンカルボン酸0.76g(4.66mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECI)1.79g(9.33mmol)およびN−メチルモルホリン1.13mlを、ジメチルホルムアミド30ml中のN−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−カルボキサミド1.35g(4.66mmol)の溶液に順次添加し、得られた溶液を室温で12時間攪拌する。次に反応溶液を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物を5%の炭酸水素ナトリウム溶液10ml中に導入し、該炭酸水素ナトリウム溶液を2回、それぞれ酢酸エチル10mlで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を取り除いた後、得られた固形残留物をジエチルエーテル20mlにより粉末化して、1.2g(59.4%)の“AB1”を得る;ESI434;m.p.195°。
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−1−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド、ESI448;m.p.113°(分解)
を同様にして得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミドを、以下のようにして製造する。
以下の化合物を同様にして得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド。
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド(“A2”)を、以下のスキームと同様にして製造する。
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI459;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI459;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI473;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI439;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI453;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI477;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI477;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5R)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI473;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI454;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI440;
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−クロロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、ESI473。
例2と同様の手順で、(R)−クレオニン:
6−N−[(4−クロロフェニル)]−7−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6,7−ジカルボキサミド
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド(“A3”)および
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド(“A4”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
以下の化合物を同様にして得る。
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド;ESI475。
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド;ESI507。
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド;ESI455。
以下の化合物を同様にして得る。
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)オキサゾリジン−5−ジカルボキサミド;ESI450;
N−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]−3−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)オキサゾリジン−5−ジカルボキサミド;ESI430。
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A6”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI460;
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI455;
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI472;
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI498;
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI504;
1−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI454;
1−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI455。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、(“A7”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A8”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;m.p.250°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI453;m.p.160°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI477;m.p.235°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI454;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI471;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−3−メトキシ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI483;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI459;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI459
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−カルボキシ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI503、m.p.145°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−メトキシカルボニル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、およびそれらから加水分解により、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−カルボキシ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
同様の方法により、以下を得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI475、m.p.247°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI459、m.p.253°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI483を、以下のスキームと同様にして製造する。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI477;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI478;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A9”)および1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A10”)を、以下のスキームと同様にして製造する。
9.4 テトラヒドロフラン0.5mlと水0.5mlの混合物中の“A9”25mg(0.052mmol)とトリフェニルホスフィン20.46mg(0.08mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンをろ過して分離した後、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を分取HPLC(アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸)で精製して、12mg(40%)の1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A10”)を無色の結晶として得る、ESI458。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI484、m.p.125°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI458、m.p.110°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI472、m.p.218°。
a)塩化アセチルとの反応により以下の化合物を得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI458;
そして同様にして以下の化合物を得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI514、m.p.170°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−メチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;
c)塩化ブチルスルホニルとの反応により以下の化合物を得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ブチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ブチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI592;
d)塩化イソブチリルとの反応により以下の化合物を得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−(2−メチルプロパノイルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI542、m.p.169。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(“A11”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
以下の化合物を同様にして得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI517、m.p.106°。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロポキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI501、m.p.106°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI499、m.p.100°および副産物として、
2−N−{アリル−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1−N−[(4−クロロフェニル)]−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI499;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI467、m.p.133°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI491、m.p.109°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI468、m.p.127°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI491、m.p.99°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI485;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI482、m.p.132°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI505、m.p.131°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(ブト−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI515、m.p.108°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI515、m.p.92°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシカルボニルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI531、m.p.106°;およびこれらから加水分解により、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(カルボキシメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI517、m.p.134°;
1−N−[(4−ブロモフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI536、m.p.103°。
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルイソブチラート(“A12”)を、以下のスキームと同様にして製造する:
以下の化合物を同様にして得る:
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルプロピオナート、ESI515;
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルアセテート、ESI501、m.p.148°。
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキサミド、
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキサミド、ESI440;
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−2,2−ジメチル−4,5−ジカルボキサミド、ESI474;
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−2,2−ジメチル−4,5−ジカルボキサミド、ESI488;
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−2,2−ジメチル−4,5−ジカルボキサミド、ESI468。
例7と同様にして、N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1−BOC−ピペラジン−2−カルボキサミドと4−クロロフェニルイソシアネートの反応により、化合物:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1−BOC−ピペラジン−1,2−ジカルボキサミド、
BOC基の除去により、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−ピペラジン−1,2−ジカルボキサミド
を得る。
4−クロロフェニルイソシアネートとN−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサジナン−4−カルボキサミドとの同様の反応により、化合物:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−オキサジナン−3,4−ジカルボキサミド
を得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R、4R)−1−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミドを以下のスキームと同様にして製造する:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R、4R)−1−(4−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI444,m.p.216°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R、4R)−1−(1−1H−インドール−3−イル−メタノイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI449,m.p.283°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R、4R)−1−(1−1H−インドール−6−イル−メタノイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI449,m.p.148°。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R、4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R、4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを得る、ESI501、m.p.117°、
を得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R、4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI481、m.p.209°;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R、4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI505、m.p.187°;
を同様にして得る。
2−N−[(4−クロロフェニル)]−1−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
2−N−[(4−クロロフェニル)]−1−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI443を、同様にして得る。
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
4−メチルモルホリン0.26ml(2.4mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECI)230mg(1.2mmol)を、DMF2ml中の(R)−2−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジニウムクロライド261mg(1.00mmol)と4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル酢酸235mg(1.00mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を水中に導入し、形成された沈殿物をろ過して分離し、N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミドをやや茶色がかった固体として得る;ESI442。
N−(4−クロロフェニル)−(S)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、ESI442を同様にして得る。
エチル[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセテート20.2g(76.8mmol)を、エタノール40ml中の水酸化ナトリウム3.37gの溶液に溶解し、反応溶液を室温で18時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、1N塩酸を用いてpH3に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル酢酸を黄色がかった固体として得る;ESI236。
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4S)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2S,4R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(S)−1−{2−[4−(2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(S)−1−{2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−{2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニルオキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボキサミド。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;ESI551を同様にして得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−オキソオキサゾリジン−5−イルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、および
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI532、m.p.115°を、以下のスキームと同様にして製造する:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[N−メトキシカルボニルメチル−N’−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
化合物:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[N−メトキシカルボニルメチル−N’−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI563、m.p.100°、
を同様にして得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサン−1−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして得る:
13−9.3 例7.1と同様にして、13−9.1のアミンと、13−9.2の酸の反応により、化合物1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサン−1−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド;ESI465、m.p.245°を得る。
以下の化合物を、例7と同様にして得る。
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(1’−メチル−[1,4’]ビピペリジニル−4−イル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI464、m.p.78°
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキサミド、ESI430
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド、ESI456;
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキサミド、ESI430;
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド、ESI465;
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−2−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド、ESI459;
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド、ESI450;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)−4−モルホリン−4−イルフェニル)−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI532;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(2−エトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI489;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[(4−モルホリン−4−イル−2−プロポキシフェニル)]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI504。
以下の化合物を、例7と同様にして得る:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI442;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI456;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−[4−{2−[(E)−シアンイミノ]イミダゾリジン−1−イル)}フェニル]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI468;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(2−イミノ−5−メチルチアゾール−3−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−アミノカルボニル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI502;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457。
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−チオフェン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI442、m.p.137°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(2E,4E)−5−フェニルペンタ−2,4−ジエニロイル(dienyloyl)]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI462、m.p.127°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−メチルフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI440、m.p.133°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−チオフェン−2−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI442;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI508;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI494、m.p.111°;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI470;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI504;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI484;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI518;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI490;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI460;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI474;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI498;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI532;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI488;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI504;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI522;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI478;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI492;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI502;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI536;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI516;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI550;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI522;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI454;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI444;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI458;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI472;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI455;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI465;
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI483;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI437;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI451;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−4−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI437;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI465;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI440;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI549;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI521;
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、ESI549。
以下の化合物を、例7と同様にして得る:
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキサミド、ESI426;
N−(4−クロロフェニル)−(S)−1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピロリジン−2−カルボキサミド、ESI426;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(5−オキソ−1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(5−オキソ−1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−((S)−2−メチル−3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−((S)−2−メチル−3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−((R)−2−メチル−3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−((R)−2−メチル−3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI457;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)−2−フェノキシフェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI535;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−3−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−ピペリジン−1,3−ジカルボキサミド、ESI457;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−3−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}ピペリジン−1,3−ジカルボキサミド、ESI471;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソ−1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI473;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI459;
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI459。
以下の化合物を、例7と同様にして得る:
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(rac)−2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]シクロペンタンカルボキサミド、ESI457
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、ESI517を、下記のようにして製造する:
14.1 以下の式VIの化合物(式中R=Hまたはメチル;n=3、4または5)は全て、以下のスキームに従って合成することができる。
L. Deluca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003)
例A:注射バイアル
二回蒸留水3l中の式Iで表される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2N塩酸を用いて6.5に調整し、ろ過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
例B:坐薬
式Iで表される活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
二回蒸留水940ml中の式Iで表される活性成分を1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、次いで照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例D:軟膏
式Iで表される活性成分500mgを、無菌条件下に、ワセリン99.5gと混合する。
式Iで表される活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を形成する。
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして、錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
式Iで表される活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例H:アンプル
二回蒸留水60l中の式Iで表される活性成分1kgの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
Claims (14)
- 式I:
Dが、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はHalによって一置換もしくは二置換されており、
R1が、H、=O、COOR3、OH、OA、NH2、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、N3、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−OCOR3、NHCOAまたはNHSO2Aであり、
R2が、H、=O、OH、OAまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された3〜6員炭素環であり、
R3が、HまたはAであり、
Gが、(CH2)nまたは(CH2)nNH−であり、
Xが、CONHであり、
Yが、1,3−または1,4−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ClもしくはFによって一置換もしくは二置換されており、
Tが、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−4−イルであり、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝または分枝状のアルキルであって、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
nが、0、1または2である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、以下からなる群:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピペリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−1−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−1−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−オキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−クロロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5S)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(4R、5R)−5−メチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
3−N−[(4−クロロフェニル)]−4−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−3,4−ジカルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)オキサゾリジン−5−カルボキサミド、
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)オキサゾリジン−5−カルボキサミド、
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−メチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロポキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルイソブチラート、
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルプロピオナート、
(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン−3−イルアセテート、
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキサミド、
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキサミド、
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−2,2−ジメチル−4,5−ジカルボキサミド、
4−N−[(4−クロロフェニル)]−5−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1,3−ジオキソラン−2,2−ジメチル−4,5−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
6−N−[(4−クロロフェニル)]−7−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−4−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6,7−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アセトアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ブチルスルホニルアミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−(4−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−(2−メチルプロパノイルアミノ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
2−N−[(4−クロロフェニル)]−1−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
2−N−[(4−クロロフェニル)]−1−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(R)−2,5−ジヒドロピロール−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−ブロモフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
から選択される前記化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 以下からなる群:
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−1−BOC−ピペラジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−ピペラジン−1,2−ジカルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−(1−1H−インドール−3−イル−メタノイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−(1−1H−インドール−6−イル−メタノイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(S)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2R,4S)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−(2S,4R)−1−{2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセチル}−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(ブト−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−オキソオキサゾリジン−5−イルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−メトキシカルボニル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−カルボキシ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシカルボニルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(カルボキシメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{N−メトキシカルボニルメチル−N’−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−アミノカルボニル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−チオフェン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(2E,4E)−5−フェニルペンタ−2,4−ジエニロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−メチルフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−チオフェン−2−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロフラン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−3−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−4−イルアクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−ピリジン−4−イルアクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−1H−イミダゾール−4−イルアクリロイル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(4−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−1−[(E)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリロイル]−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)−2−フェノキシフェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−3−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}ピペリジン−1,3−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−3−N−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}ピペリジン−1,3−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
から選択される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びに、必要に応じて賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 少なくとも1種の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、および/または生理学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
- (a)有効量の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、
並びに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分の、
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、および/または薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた使用。
- N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(S)−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(R)−4,4−ジメトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩。 - 1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、薬学的に使用し得るその溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びにアスピリンを含む、請求項8に記載の医薬。
- 1−N−[(4−クロロフェニル)]−2−N−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、薬学的に使用し得るその溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物を、アスピリンと組み合わせて含む、請求項11に記載の使用。
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