PT1368022E - Utilização de um frasco em vidro que contém uma solução de oxaliplatina - Google Patents

Description

ma&ZAçjfo.Bit m wmmco m vidro qm mmm wm sowçko m om&wiMTtm, ϋ presente invento refere-se à utilização de um frasco de vidro que contém um preparado de oxaliplatina numa solução aquosa. A oxaliplatina (INN; também denominada I-OHP), um derivativo complexo de platina (CAS RN: 61825-94-3) descrito por Kidani et al. em J. Med. Chem., 1978, 21, 1315, é um agente antineoplásico de utilização intravenosa, especialmente no tratamento de cancros colo-rectais metastáticos. Actualmente, é utilizado em ambiente hospitalar, sob a forma liofilizada, sendo o seu preparado liquido reconstituído imediatamente antes da sua administração que, normalmente, é efectuada sob a forma de infusão de curta duração. A oxaliplatina, sob a forma liofilizada, é formulada com uma grande quantidade de lactose (por um factor de 9 em peso relativamente à oxaliplatina) . É um pó ou uma pasta com uma cor esbranquiçada. Durante a sua reconstituição, recomenda-se a utilização de uma solução que contenha glucose ou de uma água pura denominada "preparado para injecção" (PI), de modo a obter uma concentração de oxaliplatina de 5.0 mg/ml no preparado obtido.

Recentemente, um preparado de oxaliplatina farmacologicamente estável e pronto para ser administrado por via parenteral como infusão, consistindo em uma solução aquosa de oxaliplatina com uma concentração de acerca de 2 mg/ml e sem quaisquer outros adjuvantes, foi descrita por Ibrahim et al. na WO 96/04904. Recomenda-se a preservação de um preparado líquido deste tipo num frasco de vidro neutro para utilização farmacêutica.

Por um lado, este preparado oferece ao pessoal hospitalar a grande vantagem de já não ter de lidar com vários frascos contendo um pó ou uma pasta, ambos citotóxicos, bem como com os respectivos solventes durante a reconstituição do preparado farmacêutico e, por outro lado, de evitar qualquer risco de uma utilização acidental de uma solução de reconstituição que contenha iões de cloreto, tal como uma solução de cloreto de sódio que é, normalmente, utilizada neste tipo de operações e que tem a consequência grave de degradar a substância activa.

Os preparados líquidos de oxaliplatina, tal como os descritos acima, também poderão ser preservados em bolsas flexíveis para infusão. Mauvernay especificou na WO 00/21527 que não foi observada qualquer degradação durante um período de pelo menos um ano, partindo do pressuposto de que é utilizado um material isento de policloreto de vinilo (PVC) como material plástico que está em contacto directo com o preparado líquido de oxaliplatina.

Por seu lado, Anderson et al. observou uma tendência destas mesmas soluções aquosas de se degradarem ao longo do tempo. Para ultrapassar este fenómeno, propuseram, na WO 99/43355 adicionar a estas soluções uma quantidade de agente estabilizador, como, por exemplo, ácido oxálico, e recomendaram a preservação dos preparados assim obtidos em receptáculos selados, tais como frascos, seringas ou bolsas flexíveis para infusão. Porém, esta proposta não se revelou completamente satisfatória devido a um determinado grau de toxicidade, geralmente atribuído ao ácido oxálico (ver The Merck Index, llth edition, 1989, página 1093) .

As autoridades da área da saúde atribuem uma importância bastante elevada aos preparados farmacêuticos administrados a pacientes que, embora apresentem um mínimo de efeitos secundários, possam mostrar serem prejudiciais para a saúde do paciente. Assim sendo, requerem que lhes seja demonstrado, através de exaustivos e cansativos ensaios de toxicidade que, caso num preparado farmacêutico a(s) substância(s) activa(s) exista(m) na presença de determinados subprodutos ou produtos de degradação, estes subprodutos não demonstram ter uma acção deletéria.

Geralmente admitem, num preparado farmacêutico que contém uma substância activa e que tem de ser administrado a um paciente numa base diária de entre 100 mg e 2 g, a presença de impurezas não caracterizadas, mas apenas se cada uma dessas impurezas não exceder a quantidade de aprox. 0,2% por peso relativamente ao peso da substância activa.

Como indicação, e em caso de tratamento de um paciente através da administração de oxaliplatina, a dosagem normalmente recomendada para um tratamento utilizando uma infusão breve que dura entre 2 a 6 horas situa-se entre aprox. 85 mg e 130 mg de oxaliplatina por m2 de área de superfície corporal. Isto leva, aplicando como área de superfície corporal um valor de 1.7 m2, à administração diária de uma dose entre aprox. 145 mg e 220 mg de oxaliplatina.

Começando por essas doses supra mencionadas a serem administradas e considerando o número total e as respectivas quantidades de produtos de degradação presentes num preparado farmacêutico que contém oxaliplatina, o nível total das impurezas medidas não deverá exceder 2.0% por peso relativamente ao peso da oxaliplatina, após uma preservação durante, pelo menos, 10 meses.

Desta forma, existia a necessidade de encontrar novas soluções para estas degradações observadas a longo prazo, quando um preparado de oxaliplatina em solução em água tem de ser preservado em frascos de vidro. É necessário que estas soluções, por um lado, utilizem apenas frascos comuns disponíveis no mercado e, por outro lado, excluam a utilização de estabilizadores químicos que poderão mostrar terem uma acção deletéria.

Para este efeito, o objecto do presente invento consiste na disponibilização de um conjunto composto, por um lado, por um preparado farmacêutico de oxaliplatina em solução aquosa e, por outro lado, num frasco em vidro que contém o dito preparado, sendo necessário que este mesmo preparado satisfaça, entre outros, relativamente a um período de armazenamento de pelo menos 10 meses, o critério de pureza e/ou estabilidade já mencionado mais acima.

Este mesmo frasco consiste num vidro que, normalmente, é utilizado para preservar preparados farmacêuticos líquidos para utilização parentérica. Poderá ser obtido de acordo com o denominado processo "press-and-blow" ou o denominado processo "blow-and-blow". De preferência, o vidro escolhido é do designado Tipo I, tal como o definido pela farmacopeia Americana [United States Pharmacopeia 25-NF 20, 2002) e pela farmacopeia Europeia (Pharmacopée Européenne, 4 a Edição 2002) . Ainda mais preferencial seria um vidro designado transparente ou não colorido. Também é possível utilizar um vidro do tipo II, tal como definido pelas mesmas farmacopeias.

Este tipo de vidro é particularmente recomendado devido â sua resistência química, sobretudo à resistência hidrolítica e à durabilidade química elevada. É especialmente apropriado para o contacto com preparados farmacêuticos ácidos, neutros ou alcalinos.

Este tipo de vidro tem como base o borosilicato. De uma forma mais específica e como exemplo, a composição química, indicada como percentagem por peso, de alguns vidros do tipo I comerciais consta da tabela 1 (extracto do Technical Methods Bulletin N° 3, Glass containers for small volume parenteral products: Factors for selection and test methods for Identification, Parenteral drug association, 1982).

Tabela 1

Composição química Nomes comerciais dos vidros do tipo I Kimble KG-3 3 Kimble KG-35 Kimble N5XA Wheaton NS-33 Wheaton NS-51 Wheaton NSV Wheaton Tipo I Flint Si02 80 69 71 81 73 73 70 B203 13 13 11 13 10 10 10 A1203 3 6 7 2 6 6 6 Fe203 0 0 0 0 0 0 0 ZnO 0 0 0 0 0 0 0.5 Ti02 0 0 0 0 0 0 0 MnO 0 0 0 0 0 0 0 BaO 0 2 2 0 2 2 2 CÃO 0 1 1 0 1 0.5 1 MgO 0 0 0 0 0 0 0.5 Na20 4 8 β 4 6 7 9 K20 0 1 2 0 1 1 1

Como é possível observar, esta tabela sugere que nenhum dos constituintes que fazem parte da composição do vidro deverá interferir quimicamente com o complexo organometálico da platina presente na solução.

Apesar disso, o requerente observou, tal como Anderson et al. anteriormente, que ocasionalmente ocorrem degradações substanciais.

No presente caso, os preparados de oxaliplatina em solução aquosa, nos quais ocorreram estas degradações, foram preservados durante alguns meses, à temperatura de laboratório, em frascos de vidro, especialmente em frascos de vidro do tipo I.

Após inúmeros estudos de estabilidade dos preparados de oxaliplatina em soluções aquosas sem agente estabilizador, tal como, por exemplo, o ácido oxálico, e mantidos sob condições de engarrafamento diferentes, o requerente conseguiu observar, surpreendentemente, que a estabilidade desses preparados dependia da geometria dos frascos.

Mais precisamente, foi possível demonstrar, utilizando frascos de vidro de formas diferentes e, para cada forma, de capacidades diferentes, a existência de uma relação entre, por um lado, a relação 'Área da superfície de contacto da solução de oxaliplatina aquosa com um frasco de uma determinada capacidade/ volume para o enchimento deste frasco com a dita solução de oxaliplatina" e, pelo outro lado, o grau de estabilidade desta mesma solução de oxaliplatina, grau de estabilidade esse, que é caracterizando medindo o nível total de impurezas presente em diferentes preparados farmacêuticos, contidos e preservados em diferentes frascos.

Daqui em diante, o termo "área de superfície" irá denominar a área de superfície de contacto da solução de oxaliplatina aquosa com um frasco de vidro de determinada capacidade que será expressa em mm2. 0 termo "volume" irá denominar o volume de enchimento do dito frasco com esta mesma solução de oxaliplatina aquosa e será exprimido em mm3.

De acordo com o presente invento, o conjunto que consiste, por um lado, em um preparado farmacêutico de oxaliplatina em solução aquosa e que, por outro lado, consiste em um frasco de vidro contendo o dito preparado, é caracterizado pelo facto de a relação de área de superfície/volume ser inferior a 0.26. Preferencialmente, a relação área de superfície/volume é inferior a 0.20.

Para além disso, foi possível ao requerente determinar que a relação de área de superfície/volume seguia a relação seguinte: R0 + A.c.l· em que

Ro representa a relação máxima teórica da área/volume da superfície na qual a impureza seria quantificável (isto é, para I =0%) utilizando técnicas analíticas normalmente recomendadas pela farmacopeia; A é uma constante expressa em ml/(mg.mm); c representa a concentração de oxaliplatina no preparado expressa em mg/ml; e I representa o nível máximo não caracterizado do total de impurezas por peso que se aceita. 0 invento será descrito mais pormenorizadamente com a ajuda dos seguintes exemplos e imagens, em que: a figura 1 representa o nível total de impurezas não caracterizadas por peso, num preparado aquoso de oxaliplatina, numa concentração de 5 mg/ml após 4 meses de armazenamento como função da relação área de superfície/volume; a figura 2 representa o nível total de impurezas nao caracterizadas por peso, num preparado aquoso de oxaliplatina, numa concentração de 7 mg/ml após 4 meses de armazenamento como função da relação área de superfície/volume; a figura 3 mostra uma sobreposição das curvas ilustradas nas figuras 1 e 2; a figura 4 representa o nível total de impurezas não caracterizadas por peso, num preparado aquoso de oxaliplatina, numa concentração de 5 mg/ml após l mês de armazenamento como função da relação área de superfície/volume; a figura 5 representa o nível total de impurezas não caracterizadas por peso, num preparado aquoso de oxaliplatina, numa concentração de 5 mg/ml após 5.5 meses de armazenamento como função da relação área de superfície/volume; a figura 6 representa o nível total de impurezas não caracterizadas por peso, num preparado aquoso de oxaliplatina, numa concentração de 5 mg/ml após 10 meses de armazenamento como função da relação área de superfície/volume; 1: Preparação e armazenamento das amostras

Para realizar estes ensaios, foram utilizadas 4 séries de frascos que consistem num vidro não colorido do tipo I, todos de contornos cilíndricos mas de volumes diferentes. A tabela 2 agrupa, para cada série de frascos, a denominada capacidade "útil", a denominada capacidade "rebordo", o diâmetro interior dos frascos, o diâmetro do gargalo e a sua altura.

Tabela 2 Séries Capacidade Capacidade Sitcrs úUi ictcticr farfalc .TO hnl) õrdl 1 | s '7 2'M 40,0 2 | n 20, 0 60... 0 3 j 20 as 20.0 §0,0 4' ; so 60 42.47 20,0 70.0

Antes da primeira utilização, estes frascos foram sujeitos a três ciclos de lavagem e enxaguamento com água quente aquecida a cerca de 50 "C, e com água do denominado grau PI antes de serem secados.

Três soluções tampão de oxaliplatina de 2mg/ml, 5 mg/ml e 7 mg/ml, respectivamente, foram preparadas da forma habitual utilizando água de grau PI como solvente. Não foi utilizado um agente estabilizador específico.

Alíquotas destes preparados foram recolhidas e transferidas, sujeitas a condições de enchimento assépticas, para frascos diferentes, de forma a atingir o respectivo nível que corresponde às alturas indicadaç mais abaixo. Os frascos foram hermeticamente fechados através da soldagem de uma tampa.

Em estudos efectuados relativamente à estabilidade em condições normais, foi colocada uma primeira quantidade destes frascos numa primeira câmara, com termostato regulado para uma temperatura de 25°C e a uma humidade relativa de 6 0%. Esses frascos foram mantidos na posição vertical e em repouso, sem serem agitados, durante o período abaixo indicado.

Foram recolhidas amostras nos períodos indicados, tendo estas sido, em seguida, analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, de acordo com um método convencional, para quantificar o nível de impurezas totais não caracterizadas, expresso como percentagem em peso, relativamente às quantidades de oxaliplatina presentes em cada uma das amostras. 2. Resultados do estudo relativo à estabilidade dos preparados de oxaliplatina em solução aquosa numa concentração de 5 mg/ml

Este estudo foi executado em grupos de frascos com uma capacidade útil de 5 ml, 15 ml e 20 ml, respectivamente, enchidos, tal como o descrito acima, com alíquotas de uma solução tampão numa concentração de 5 mg/ml, sendo, em seguida, guardados, submetidos às condições acima mencionadas, durante o período de, pelo menos, 10 meses.

As amostras foram recolhidas em períodos de 1 mês e, sem seguida, de 2,5 meses, 4 meses, 5,5 meses, 7 meses e 10 meses, respectivamente, depois de os frascos terem sido preparados. A tabela 3 abaixo, reúne, relativamente a cada um dos frascos com a respectiva capacidade útil de 5 ml, 10 ml e 15 ml, o diâmetro interno de cada frasco, a altura para o enchimento com o preparado liquido, o volume para o enchimento com o preparado aquoso e a área da superfície calculada das paredes do frasco em contacto com este preparado aquoso e, em seguida, a relação área/volume. a tabela 4 reúne, relativamente a cada um dos frascos, o nível de impurezas totais medido em um determinado momento, indicado e expresso como percentagem por peso relativamente à quantidade de oxaliplatina presente.

Tabela 3

Capacidade útil (ml) Diâmetro interior Altura de enchimento Volume de enchimento xlO’ á 4% (mm3) Área da superfície de contacto x1()2 (mm2) Relação área/ volume da superfície 5 23.50 10.58 4.59 12.15 0.26 JS MM 15..:S5 Ui o.:? 2\.t& 030 1! » 30:.51 ........____________________ 3S.0? ÍU7 i 42,4? .3530 1 1 mm 1 mm | cyi

Tabela 4

Capacidade útil (ml) Nível de impureza (% por peso: 1 mês Nível de impureza 2,5 meses Nível de impureza 4 meses Nível de impureza 5.5 meses Nível de impureza 7 meses Nível de impureza 10 meses 5 ml 2.34 2.55 2.89 2.70 3.19 3.64 15 ml 1.15 1.16 1.23 1.50 1.56 1.59 20 ml 1.06 1.11 1.13 1.38 1.42 1.45

Observou-se que o frasco com uma capacidade útil de 5 ml não se revelou satisfatório, porque o nível máximo não caracterizado de impurezas totais aceite, ou seja, 2.0%, já tinha sido excedido aquando da análise inicial levada a cabo 1 mês depois da dissolução na solução. A Fiqura 1 representa os valores da coluna "4 meses" da tabela 4 como uma função da relação área/volume da superfície. 3._Resultados do estudo da estabilidade de preparados de oxaliplatina em solução aquosa numa concentração de 7 mg/ml

Este estudo foi executado como o acima indicado, com a diferença de os frascos serem enchidos com alíquotas de uma solução tampão numa concentração de 7 mg/ml, tendo sido recolhidas amostras nos mesmos períodos. A tabela 5, abaixo, reúne, para cada um dos frascos, o nível de impurezas totais medido em um dado momento, indicado e expresso como percentagem por peso relativamente à quantidade de oxaliplatina presente

Tabela 5

Capacidade útil (ml) Nível de impureza (% por peso, 1 mês Nível de impureza meses Nível de impureza 4 meses Nível de impureza 5.5 meses Nível de impureza 7 meses Nível de impureza 10 meses 5 ml 1.87 2.09 2.33 2.56 2.75 2.98 15 ml 0.96 1.03 1.12 1.19 1.23 1.30 20 ml 0.70 0.81 0.97 1.04 1.07 1.11

Tal como no teste executado no preparado aquoso de oxaliplatina numa concentração de 5 mg/ml, observa-se também que o frasco que apresenta a capacidade útil de 5 ml não se revela satisfatório. Contudo, o nível máximo de impurezas totais não caracterizadas aceite só é excedido posteriormente. 0 resultado é que a estabilidade da solução aumenta com a concentração. A Figura 2 representa os valores da coluna "4 meses" da tabela 5 como uma função da relação área/volume da superfície. A Figura 3 representa uma sobreposição das curvas das figuras 1 e 2, o que possibilita uma melhor ilustração do facto de a estabilidade da solução aumentar com a concentração.

As Figuras 4 a 6 representam os valores das colunas "1 mês", "5.5 meses" e 10 meses da tabela 5 como uma função da relação área/volume da superfície. 4. Resultados do estudo da estabilidade a longo prazo dos preparados de solução aquosa de oxaliplatina numa concentração de 2

Este estudo foi executado em três lotes de frascos com a mesma capacidade útil de 50 ml, enchidos, como o descrito mais acima, com alíquotas do mesmo volume de uma solução tampão numa concentração de 2 mg/ml e, seguidamente, armazenadas nas condições mencionadas acima, durante um período de 5 anos. Decorrido este período, as amostras foram recolhidas para análise. A tabela 6, abaixo, reúne para estes frascos que apresentam a mesma capacidade útil, o respectivo diâmetro interno, a altura para o enchimento com o preparado líquido, o volume para o enchimento com o preparado aquoso e a área da superfície calculada das paredes do frasco em contacto com este preparado aquoso e, em seguida, a relação área/volume. A tabela 7 reúne, relativamente a cada um dos frascos, o nível de impurezas totais medido após 5 anos.

Tabela 6

Ç&paeidsuniímB

Diâmetro

Aítwâ dt | | .Âre&dá | feMÉèMfito \ éneíííáteotó f superJino f âret/ *· 4% I dt νΟΟηκίΟ ! ViliilM

Madki (mm)

MT 54, Oh

6US umWAWVAW.VA .VAW.WWWWW.·.1

Tabela 7

Lote Nível de impurezas (% por peso) 5 anos . ·Α· 1.47 % \ JL...___________________________________ ) .¾¾ | 5. Comentários e conclusões A partir das conclusões retiradas das figuras 1 e 2, observou-se que o nível de impurezas totais não caracterizadas diminui quando a relação área/volume da superfície diminui.

Logo desde o início do armazenamento dos frascos de oxaliplatina, a estabilidade da solução é melhor em caso de uma baixa relação área/volume da superfície.

Em adição, observa-se uma relação linear entre a relação área /volume da superfície e o nível de impurezas.

Considerando os resultados apresentados acima, torna-se possível deduzir a seguinte equação geral: R = % *. A.c.l em que I representa o nível de impurezas totais não caracterizadas presentes no preparado aquoso de oxaliplatina em uma dada concentração: R, representa a relação máxima teórica da área/volume da superfície na qual a impureza seria quantificável (isto é, para i =0%) utilizando técnicas analíticas normalmente da recomendadas pela farmacopeia, este valor é dependente concentração de oxaliplatina no preparado; A é uma constante expressa em ml/(mg.mm); c representa a concentração de oxaliplatina no preparado expressa em mg/ml; e R representa a relação área/volume da superfície, específica para o frasco considerado num determinado enchimento.

Considerando os resultados ilustrados na figura 1, a partir da curva torna-se possível deduzir os seguintes valores: A = 0.01 ml/(mg.m) e R0 = 0.11 para c = 5 mg/ml

Considerando os resultados ilustrados na figura 2, a partir da curva torna-se possível deduzir os seguintes valores: A = 0.09 ml/(mg.m) e R0 = 0.11 para c = 5 mg/ml

Além disso, é de salientar, tal como se pode observar nas Figuras 4 a 6, que a estabilidade do preparado diminui linearmente ao longo do tempo.

Torna-se, assim, possível seleccionar uma relação de área/volume da superfície apropriada, por exemplo 0.1, quando é definido um determinado período de armazenamento, por exemplo, 3 anos.

Na prática, para determinar que a relação área/volume da superfície não seja excedida para um dado frasco que contém um preparado farmacêutico de oxaliplatina como solução aquosa numa determinada concentração, o procedimento pode ser executado das seguintes formas:

No mínimo são utilizados dois frascos de formato semelhante mas de diferentes volumes (ou seja, de diferentes relações área/volume da superfície), estando estes enchidos com o preparado aquoso de oxaliplatina.

As relações área/volume da superfície são, então, determinadas e, em seguida, os respectivos níveis de impurezas totais não caracterizadas são quantificados em períodos de armazenamento designados (por exemplo, 1 mês ou 4 meses). Estabelece-se, depois, um gráfico no qual os níveis de impurezas medidos são marcados como uma função da relação "área/volume da superfície" e é determinado o local onde se cruzam o eixo x e a curva. O valor assim obtido faculta a relação área/volume da superfície que não deve ser excedida. 0 requerente observou ainda que este invento é particularmente eficaz num volume de enchimento superior a 7 ml. Preferencialmente, o presente invento é aplicável a qualquer solução de oxaliplatina contida num frasco que tenha uma capacidade útil igual ou superior a 10 ml.

Preferencialmente, os preparados farmacêuticos de oxaliplatina guardados, são aqueles em que a oxaliplatina está em solução aquosa em concentrações entre 2 e 1 mg/ml.

Por fim, é de salientar que o requerente levou a cabo um estudo de estabilidade em condições aceleradas visando antecipar estabilidades em uma escala de 3 anos. Nesse intuito, os frascos foram colocados numa câmara com o termostato a uma temperatura de 40° Ce numa atmosfera com uma humidade de 75%. As amostras foram recolhidas regularmente e analisadas em seguida.

Os resultados obtidos sugerem que os preparados farmacêuticos de oxaliplatina em solução aquosa podem ser guardados nos frascos já seleccionados acima e nas condições de enchimento indicadas, por um periodo que pode ir até, pelo menos, 36 meses, correspondendo, assim, aos períodos de armazenagem ideais reconhecidos pelas autoridades de saúde.

Contudo, nem é necessário mencionar que o especialista irá saber como aplicar o invento sem estar limitado às concentrações utilizadas ou aos formatos dos frascos (frascos com uma base paralelipipédica ou cilíndrica) ou aos tipos de vidro utilizados nos exemplos anteriores.

Adicionalmente, o invento é aplicável a qualquer preparado farmacêutico de oxaliplatina em solução aquosa, tornando-se possível que os últimos possam conter ainda outros componentes como, por exemplo, agentes estabilizadores (e.g. agentes tampão).

Lisboa, 19 de Setembro de 2007.

Claims (4)

1. Utilização de um frasco de vidro contendo um preparado farmacêutico de oxaliplatina em solução aquosa numa concentração compreendida entre 2 mg/ml e 7 mg/ml, tendo o frasco uma relação arealvolume da superfície expressa em mm2/mm3, de menos de 0.20, e cuja capacidade útil é igual ou superior a 10 ml; caracterizada por manter o dito preparado durante pelo menos 10 meses com um nível total de impurezas não excedendo 2% por peso relativamente ao peso da oxaliplatina, sendo a dita superfície a superfície de contacto da solução de oxaliplatina aquosa com o frasco, e sendo o dito volume o volume da garrafa enchida com a dita solução.

2. Utilização, segundo o reivindicado na reivindicação 1, caracterizada por a concentração ser 2 mg/ml.

3. Utilização, segundo o reivindicado na reivindicação 1, caracterizada por a concentração ser 5 mg/ml.

4. Utilização, segundo o reivindicado numa das reivindicações anteriores, caracterizada por o dito frasco consistir em vidro do tipo I. Lisboa, 19 de Setembro de 2007.