PT1316308E - Dispositivo terapêutico transdérmico com capsaicina e análogos de capsaicina - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 316 308 /PT
DESCRIÇÃO "Dispositivo terapêutico transdérmico com capsaicina e análogos de capsaicina"
Campo do invento 0 presente invento refere-se genericamente a neuropatia periférica, e mais particularmente a tratamentos da dor neuropática pela utilização de capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina) administrada transdermicamente em concentração elevada, em conjunção com um anestésico administrado previamente às áreas afectadas.
Antecedentes do invento
Pensa-se que a dor neuropática ocorre devido a uma sensibilização nos sistemas nervosos central e periférico após uma lesão inicial no sistema periférico. Uma lesão directa nos nervos periféricos, assim como muitas doenças sistémicas incluindo SIDA/HIV, Herpes zoster, sífilis, diabetes e várias doenças autoimunes podem induzir esta desordem. A dor neuropática é tipicamente ardente, de impacto instantâneo e implacável na sua intensidade, e pode por vezes ser mais debilitante que a lesão inicial ou o processo da doença que a induziu. Infelizmente, os poucos remédios que têm sido referidos para aliviar esta condição são eficazes em apenas uma pequena percentagem de pacientes. A capsaicina, uma substância picante derivada de plantas da família das Solanaceae (malaguetas) , tem sido há muito utilizada como ferramenta experimental devido à sua acção selectiva sobre as fibras de pequeno diâmetro do nervo aferente, ou fibras C, que se crê serem mediadoras da dor. A partir de estudos em animais, a capsaicina parece despoletar a despolarização da membrana das fibras C, abrindo canais catiónicos selectivos para o cálcio e o sódio. Embora ainda não sejam conhecidos os mecanismos detalhados, os efeitos mediados pela capsaicina incluem: (i) activação de nociceptores nos tecidos periféricos; (ii) dessensibilização eventual dos nociceptores periféricos para uma ou mais modalidades de estímulo; (iii) degeneração celular de aferentes sensíveis de 2
ΕΡ 1 316 308 /PT fibras C desmielinizadas; (iv) activação de proteases neuronais; (v) bloqueio do transporte axonal; e (vi) diminuição do número absoluto de fibras C sem afectar o número de fibras mielinizadas.
Devido à capacidade da capsaicina para dessensibilizar os nociceptores em tecidos periféricos, os seus potenciais efeitos analgésicos foram avaliados em diversos ensaios clínicos. Contudo, dado que a aplicação de capsaicina causa ela própria frequentemente dor ardente e hiperalgesia para além da dor neuropática a ser tratada, a aceitação do paciente tem sido baixa e as taxas de abandono durante os ensaios clínicos excederam os cinquenta porcento. Julga-se que a dor ardente espontânea e a hiperalgesia térmica são devidas a uma intensa activação e sensibilização temporária dos nociceptores periféricos no local de aplicação da capsaicina (hiperalgesia primária). A hiperalgesia mecânica evidente em áreas que rodeiam o local da aplicação tópica parece ter origem na sensibilização central dos neurónios do corno dorsal envolvidos na transmissão da dor (hiperalgesia secundária). Devido a estes efeitos secundários, a máxima concentração de capsaicina utilizada em anteriores estudos humanos foi habitualmente limitada a 0,075%. A Patente U.S. 5431914, concedida a 11 de Julho de 1995, sugere que uma preparação tópica contendo uma concretização de capsaicina de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% poderia ser utilizada para tratar patologias de órgãos internos. A Patente U.S. 5665378, concedida a 9 de Setembro de 1997, discute uma formulação terapêutica transdérmica que compreende capsaicina, um anti-inflamatório não esteróide, e pamadorm (um agente diurético), em que se afirma que a composição contém cerca de 0,001-5% em peso de capsaicina e é útil no tratamento da dor e desconforto associados a cãibras menstruais, entumescimento e/ou dor muscular como em dores musculares das costas. São conhecidos análogos de capsaicina com propriedades fisiológicas similares às da capsaicina. Por exemplo, a resiniferatoxina é descrita como um análogo de capsaicina pelo inventor Blumberg, na Patente U.S. 5290816, concedida a 1 de Março de 1994. O inventor Brand, na Patente 4812446, 3
ΕΡ 1 316 308 /PT concedida a 14 de Março de 1989, descreve análogos de capsaicina e processos para a sua preparação. Além disso, os inventores LaHann et al., na Patente U.S. 4424205, concedida a 3 de Janeiro de 1984, citam Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavores Substances", publicado em 1954 e listando as caracteristicas picantes de análogos do tipo da capsaicina. Ton et al., British Journal of Pharmacology, 10, pp. 175-182 (1955) discutem as acções farmacológicas da capsaicina e seus análogos.
Sumário do invento 0 presente invento proporciona um emplastro transdérmico que compreende um material adesivo contendo droga laminado sobre um membro de suporte, em que o material adesivo contendo droga compreende um adesivo farmaceuticamente aceitável e um composto de droga, em que o composto de droga é uma capsaicina e/ou um análogo de capsaicina, e em que a percentagem ponderai do referido composto de droga no material adesivo contendo droga é superior a cerca de 5% e igual ou inferior a 10%. 0 presente invento também proporciona um processo de fabrico de um emplastro transdérmico, em que o processo compreende: (a) a incorporação de um composto de droga num adesivo farmaceuticamente aceitável, para gerar um material adesivo contendo droga; e (b) a laminação do material adesivo contendo droga e um membro de suporte, em que o composto de droga é capsaicina e/ou um análogo de capsaicina, e em que a percentagem ponderai do referido composto de droga no material adesivo contendo droga é superior a 5% e igual ou inferior a 10%.
Num aspecto do presente invento, é proporcionado um sistema de entrega transdérmica para administração de capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina), eficaz para aliviar os sintomas de neuropatia periférica durante um período de tempo prolongado. Assim, um "kit" transdérmico 4
ΕΡ 1 316 308 /PT compreende pelo menos um dispositivo transdérmico, daqui em diante referido por emplastro, que é aplicado convenientemente à pele para proporcionar a formulação de capsaicina. Mais preferivelmente, o "kit" possui dois emplastros, em que um proporciona anestesia e o outro a formulação de capsaicina. A utilização do sistema de entrega de droga produz uma maior aceitação por parte do paciente. Além disso, a entrega transdérmica de capsaicina é mais desejável por razões de conveniência e eficácia.
Um método terapêutico compreende a administração ao paciente de um anestésico adequado a um paciente sofrendo de dor neuropática, seguida da aplicação de uma composição que inclui de desde mais de cerca de 5% a cerca de 10% em peso de capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina). O anestésico é preferivelmente administrado transdermicamente. A composição contendo capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina) é administrada transdermicamente e inclui um veiculo com propriedades de penetração na pele. A anterior administração de uma anestésico adequado dessensibiliza suficientemente as fibras C para os esperados efeitos secundários da aplicação subsequente de capsaicina. A administração do anestésico juntamente com a administração subsequente de uma elevada concentração de capsaicina parece aliviar os sintomas de neuropatia periférica durante um período de tempo prolongado, estendendo-se desde várias semanas até meses.
Descrição detalhada das concretizações preferidas A dor ardente e hiperalgesia tanto ao calor como ao toque que ocorrem tipicamente após aplicações de unguento de capsaicina conhecidas na arte, mesmo de baixa concentração, podem ser evitadas. Uma tal dor ardente é evitada primeiro administrando um anestésico, de forma a causar uma anestesia local nas áreas a tratar. Os agentes anestésicos locais preferidos são bloqueadores do canal de sódio. É conhecida e útil uma variedade de anestésicos bloqueadores do canal de sódio, tais como lidocaína, tetracaína, bupivicaína e cloroprocaína. 5
ΕΡ 1 316 308 /PT
Uma anestesia eficaz para a subsequente aplicação de capsaicina pode ser conseguida por cateter lombar, epidural, ou bloqueio dos principais nervos periféricos da área afectada. Contudo, mais preferivelmente o anestésico adequado é administrado transdermicamente, tal como por meio de um dispositivo de emplastro, a toda a área que vai ser tratada, e deixado no local durante um período de tempo suficiente para bloquear as transmissões de calor das fibras C. Agentes tópicos tais como a tetracaína (Amethocaine™) ou uma mistura eutética de lidocaína e prilocaína (ELMA™) podem concretizar este objectivo.
Quando o anestésico administrado produziu o efeito de proporcionar analgesia, é então administrada uma composição que inclui capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina), preferivelmente por aplicação transdérmica, pelo menos uma vez. Esta composição é preferivelmente formulada com um veículo possuindo um agente de penetração na pele e um agente de absorção na pele. Um tal veículo adequado está disponível comercialmente como velvacol (Galderma). A aplicação tópica de uma composição contendo capsaicina (e/ou um análogo de capsaicina) entrega a droga através da pele. Dado que a pele é uma membrana estruturalmente complexa e relativamente espessa, as moléculas que se movem do ambiente para a pele e através da pele intacta têm primeiro de penetrar no stratum corneum e em qualquer material sobre a sua superfície, depois penetrar na epiderme viável, na derme papilar e nas paredes capilares. Para serem absorvidas, as moléculas têm de ultrapassar diferentes resistências à penetração em diferentes tipos de tecido. É por estas razões que a formulação é preparada para aumentar a permeabilidade da pele e para aumentar em particular a permeabilidade da stratum corneum. Tais agentes de penetração e absorção na pele são conhecidos na arte. Por exemplo, a composição de capsaicina pode incluir um ou mais agentes melhoradores de penetração, tais como os descritos na Patente U.S. 4971800, concedida em 20 de Novembro de 1990, pelos inventores Chess et al.
No presente, a capsaicina está comercialmente disponível em preparações tópicas de venda livre em concentrações de 6
ΕΡ 1 316 308 /PT 0,025% e 0,075%. Contudo, as concentrações de capsaicina na gama superior a cerca de 5% até cerca de 10% parecem ser necessárias para dessensibilizar suficientemente a população de fibras C e conseguir o alivio prolongado de muitos dos sintomas da neuropatia periférica. Assim, as composições de capsaicina necessárias para a prática deste processo têm de ser preparadas por meio de mistura de capsaicina pura em pó para se obter a desejada concentração ponderai, de superior a cerca de 5% a 10%, mais preferivelmente a cerca de 7,5%, no veiculo seleccionado. Uma tal mistura de elevada concentração de capsaicina é uma substância que tem de ser manuseada com cuidado e que é preferivelmente preparada por um técnico perito ou um farmacêutico experiente. Quando um análogo de capsaicina é seleccionado para substituir alguma ou toda a capsaicina, então o análogo pode ser seleccionado entre os análogos conhecidos na arte com propriedades fisiológicas similares às da capsaicina.
Preferivelmente, a composição transdermicamente eficaz é utilizada para preparar um emplastro do tipo "reservatório" ou do tipo "matriz", que é aplicado à pele e usado durante um periodo de tempo especifico para permitir a penetração da desejada quantidade da formulação de capsaicina através da pele. Mais preferivelmente, os emplastros do invento serão usados durante um periodo total de cerca de 4 horas e proporcionarão um total de 1 hora de exposição a 7,5% de capsaicina.
As formulações de capsaicina podem ser embaladas para produzir um emplastro transdérmico do tipo "reservatório" com ou sem uma membrana de emplastro limitadora da velocidade. O tamanho do emplastro e/ou a membrana limitadora da velocidade podem ser escolhidos para entregar as velocidades de fluxo transdérmico desejadas. Um tal emplastro transdérmico pode consistir num membro de suporte impermeável de polipropileno/ poliéster, selado termicamente a uma membrana porosa/permeável de polipropileno com um reservatório entre eles. O emplastro pode incluir um adesivo farmaceuticamente aceitável (tal como um adesivo de acrilato, silicone ou borracha) sobre a camada de membrana para aderir o emplastro à pele do hospedeiro, e.g. um mamífero tal como um humano. Também pode ser proporcionado um revestimento de libertação, tal como um 7
ΕΡ 1 316 308 /PT revestimento de libertação de poliéster, para cobrir a camada de adesivo antes da aplicação do emplastro à pele, como é convencional na arte. Esta construção de emplastro pode ser embalada numa folha de alumínio ou outra bolsa adequada, outra vez como é convencional na arte.
Em alternativa, a formulação de capsaicina pode ser formulada num emplastro transdérmico de tipo "matriz". Em "Drug Delivery Systems Characteristics and Biomedical Application", R.L. Juliano, ed., Oxford University Press, N.Y. (1980); e "Controlled Drug Delivery", Vol. I Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983), descreve-se a teoria e a aplicação de processos úteis para sistemas de entrega transdérmica. A matriz de droga pode ser formada utilizando vários polímeros, e.g. silicone, álcool polivinílico. A "matriz de droga" pode depois ser embalada num emplastro transdérmico apropriado. O presente invento refere-se a um emplastro que compreende a incorporação da droga directamente num adesivo farmaceuticamente aceitável e laminação do adesivo contendo droga sobre um membro de suporte adequado, e.g. uma membrana de suporte em poliéster. A droga deve estar presente a uma concentração que não afecte as propriedades adesivas e que ao mesmo tempo entregue a dose clínica requerida.
Crê-se que os esperados efeitos secundários da aplicação de dose elevada da composição de capsaicina provêm da descarga intensa das fibras C que ocorre durante a fase excitatória antes da dessensibilização das fibras C. No entanto, a administração prévia de um anestésico, tal como tetracaina, próxima do local de aplicação, elimina ou reduz substancialmente tais efeitos secundários. Se ocorre alguma "dor penetrante" apesar do anestésico, então esta dor pode ser tratada pela administração de um analgésico tal como um analgésico narcótico (e.g., os vários alcaloides do ópio, tais como morfina, sais de morfina e análogos de morfina tais como fentanil, normorfina ou dilaudid, e similares).
Os pacientes a quem apenas foi dado anestésico não experimentaram alívio da dor para além da esperada duração do anestésico. Dado que o paciente no exemplo seguinte descreve 8
ΕΡ 1 316 308 /PT um alívio da dor prolongado muito para além da esperada duração do anestésico local, este alívio não pode ser devido apenas à acção do anestésico isolado e é devido à combinação do bloco e de capsaicina (uma vez que a administração da elevada concentração de capsaicina sem o anestésico não seria possível). Como será descrito, a aplicação de uma elevada dose de capsaicina combinada com uma administração prévia de um anestésico local parece ser uma terapia extremamente eficaz para o tratamento de dor neuropática resistente.
Exemplo 1
Um homem branco de 77 anos de idade queixando-se de uma história de 9 meses de neuralgia pós-herpética envolvendo o pé esquerdo e a barriga da perna média. Não conseguia tolerar medicação oral, incluindo opiatos, anti-convulsivos e tricíclicos secundários a sedação e náusea.
Recebeu creme ELMA™ nas superfícies tanto dorsal como plantar do seu pé. Após 90 minutos, a função das fibras C foi avaliada no pé e verificou-se que estava significativamente atenuada. Aplicou-se então 7,5% de capsaicina tópica através de emplastro durante 60 minutos. Começou a experimentar ardor após 45 minutos, que respondeu a fentanil intravenoso. A capsaicina foi removida e o paciente referiu adormecimento no local de tratamento. Duas horas mais tarde, a sensação tinha retornado completamente. Experimentou mais ardor que respondeu a morfina oral. Cinco dias mais tarde, o paciente referiu uma redução de 75% na sua dor derivada de neuralgia pós-herpética. Oito semanas mais tarde, referiu mais de 80% de alívio prevalecente da dor.
Lisboa,
Claims (6)
- ΕΡ 1 316 308 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Emplastro transdérmico que compreende um material adesivo contendo droga laminado sobre um membro de suporte, em que o material adesivo contendo droga compreende um adesivo farmaceuticamente aceitável e um composto de droga, em que o composto de droga é uma capsaicina e/ou um análogo de capsaicina, e em que a percentagem ponderai do referido composto de droga no material adesivo contendo droga é superior a cerca de 5% e igual ou inferior a 10%.
- 2. Emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que a percentagem ponderai do composto de droga no material adesivo contendo droga é cerca de 7,5%.
- 3. Emplastro de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto de droga é capsaicina.
- 4. Emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que o material adesivo contendo droga compreende adicionalmente um agente de penetração e absorção na pele.
- 5. Emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que a percentagem ponderai do composto de droga é tal que o emplastro irá aderir a um paciente e o emplastro irá entregar ao paciente uma quantidade terapêutica do composto de droga.
- 6. Processo de fabrico de um emplastro transdérmico, em que o processo compreende: (a) a incorporação de um composto de droga num adesivo farmaceuticamente aceitável, para gerar um material adesivo contendo droga; e (b) a laminação do material adesivo contendo droga e um membro de suporte, em que o composto de droga é capsaicina e/ou um análogo de capsaicina, e em que a percentagem ponderai do referido composto de droga no material adesivo contendo droga é superior a 5% e igual ou inferior a 10%. Lisboa,
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