PT117440B - Processo para a preparação de aminas cíclicas cloroaquilo substituídas - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO ESTÁ RELACIONADA EM GERAL COM UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINAS CÍCLICAS SUBSTITUÍDAS COM DERIVADOS CLOROAQUILO, ESPECIALMENTE, MAS NÃO EXCLUSIVAMENTE, AMINAS CÍCLICAS COM SUBSTITUINTES 1-(2-CLORETILO) E 1-(3-CLOROPROPILO), E EM PARTICULAR, ONDE A AMINA CÍCLICA É PIPERIDINA, OU PIPERAZINA, OU MORFOLINA, OU PIRROLIDINA OU HEXAMETILENOIMINA. EM PARTICULAR, O PROCESSO COMPREENDE FAZER REAGIR UMA AMINA CÍCLICA SECUNDÁRIA COM UM AGENTE ALQUILANTE BIFUNCIONAL, NA PRESENÇA DE UMA BASE ORGÂNICA, EM MODO DE PROCESSO POR LOTES OU EM MODO DE PROCESSO CONTÍNUO, NA AUSÊNCIA DE SOLVENTE, PARA FORMAR A RESPETIVA AMINA CÍCLICA CLOROAQUILADA.
Description
Descrição
Processo para a preparação de aminas cíclicas cloroaquilo substituídas
DESCRIÇÃO
A presente invenção está relacionada em geral com um processo para a preparação de aminas cíclicas substituídas com derivados cloroaquilo, especialmente, mas não exclusivamente, aminas cíclicas com substituintes 1—(2— cloretilo) e 1-(3-cloropropilo), e em particular, onde a amina cíclica é piperidina, ou piperazina, ou morfolina, ou pirrolidina ou hexametilenoimina. Em particular, o processo compreende fazer reagir uma amina cíclica secundária com um agente alquilante bifuncional, na presença de uma base orgânica, em modo de processo por lotes ou em modo de processo contínuo, na ausência de solvente, para formar a respetiva amina cíclica cloroaquilada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vários compostos orgânicos, tais como substâncias farmacêuticas ativas e compostos agroquímicos, contêm na sua estrutura molecular um substituinte N-alquilo ligado a um derivado de piperidina, ou de piperazina ou de morfolina, como por exemplo, os compostos brometo de umeclidínio, ziprasidona, risperidona, trifluoperazina, trazodona, gefitinibo, doxaprama, domperidona, cetiedilo, nabazenilo, setastina, fedratinibo, pitolisanto, tridemorfo, derivados de sililpropylamina, derivados de 1H1,2,4-triazol e derivados N-substituídos de 3-arilpirrolidina. A síntese destes compostos requer a utilização de um anel N-cloroalquilado com os correspondentes substituintes (Esquema 1) i
R ι
Cl
n = 1,2 m = 0,1, 2
X = C, N, O
R= H, CH3, C(O)OEt, Bn, Ph
Esquemal. Compostos de fórmula II
A alquilação destes anéis de nitrogénio (Esquema 2) é vastamente reportada e várias estratégias de síntese têm sido desenvolvidas para ultrapassar os rendimentos baixos devidos à formação de produtos secundários, em particular, à formação dos dímeros correspondentes, sendo necessário recorrer à utilização de cromatografia para isolar o produto.
I agente de redução
Esquema 2. Síntese de N-cloroalquilo derivados de aminas cíclicas.
A abordagem mais comum de preparar compostos cloroalquilados de fórmula II compreende a reação de 1bromo-2-cloroetano ou l-bromo-3-cloropropano com a correspondente amina cíclica, na presença de uma base, que é tradicionalmente o carbonato de potássio, num solvente como a acetona ou o acetonitrilo (Esquema 3).
CK ,OEt
CK _OEt
Ph i hk
Acetona, K2CO3 25 °C, 24 h
Cl lia 39%
Ph i hk
Acetona, K2CO3 Temperatura ambiente
Cl llb 58%
Acetonitrilo, Cs2CO3 Temperatura ambiente
Cl llc n = 141% n = 2 42%
Esquema 3:Sínteses de compostos N-cloroalquilados de fórmula II
No entanto, os rendimentos são muitas vezes baixos, formando-se os dímeros correspondentes, como o dímero Illa.
pedido de patente W02005/104745 reporta a preparação de 1-(2-cloroetil)piperidino-4-carboxilato (lia) fazendo reagir l-bromo-2-cloroetano com etil isonipecotato (Ia) na presença de carbonato de potássio, em acetona (Esquema 3, A). Contudo, o composto lia foi obtido com rendimento muito baixo (39%) devido à formação da impureza dímero dietil 1,1'-(etano-1,2-diil)bis(piperidino-4-carboxilato) (Illa), a qual foi separada do composto lia por cromatografia. As mesmas condições foram utilizadas para preparar várias haloalquil-4-fenilpiperazinas com rendimentos entre 45% e 61% (Bioorganic Med. Chem. 2016, 24, 2137), em particular 1-(2-cloroetil)-4-fenilpiperazina (llb), a qual foi obtida a partir de 1-fenilpiperazina com rendimento de 58 % após purificação por cromatografia (Esquema 3, B). Os compostos 1-(2-Cloroetil)- ou 1-(3-cloropropil)-morfolina (llc) foram preparados por reação entre l-bromo-2-cloroetano ou 1 bromo-3-cloropropano com morfolina, na presença de carbonato de césio, em acetonitrilo (Esquema 3, C). Os produtos IIc (n=l e n=2) foram obtidos com rendimentos de 41% e 42%, respetivamente (RSC Advances 2015, 5, 103172). Os mesmos autores reportaram a preparação de l-(3cloropropil)-4-metilpiperazina com rendimento de 38%, empregando o mesmo procedimento. Mais recentemente, o pedido de patente WO2018/087561 reivindicou uma melhoria do método através do uso de uma base orgânica em acetona, produzindo o composto lia com rendimento de 66% e um teor máximo do dimero Illa de 14%.
Condições alternativas para preparar 1-(2-cloroetil)-4fenilpiperazina e 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina, foram descritas nas publicações Bioorganic Med. Chem. 2000, 8, 533 e Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 77, respetivamente. Os compostos foram preparados com rendimentos moderados fazendo reagir 1-fenilpiperazina e 1-metilpiperazina com 1bromo-2-cloroetano, em tolueno, sob refluxo e na ausência de base. Ambas as publicações reportam a formação das correspondentes impurezas diméricas.
Para ultrapassar o problema da dimerização e os correspondentes rendimentos baixos, foi adotado um processo alternativo de dois passos para preparar compostos da fórmula II: a) reação do anel de nitrogénio com 2bromoetanol, ou 2-cloroetanol, para obter os correspondentes intermediários álcool etilo IV, seguida de b) reação de IV com cloreto de tionilo, num solvente adequado, para dar as correspondentes aminas cíclicas cloroalquiladas II (Esquema 4).
_SX cr ci
Tolueno, 50 °C, 4h
O II _SX cr ci
DCM, DMF (cat.) 40 °C, noite 74% crSxci
DCE °C, 16 h
+ HCI
+ SO2 + HCI
SO2 + HCI
Esquema 4:
Síntese em 2 passos de aminas cíclicas cloroalquiladas II
O pedido de patente WO2014/027045 descreve a preparação de um composto de fórmula lia, onde o primeiro passo compreende a reação de Ia com 2-bromoetanol, ou 2cloroetanol, na presença de carbonato de potássio, em tolueno, para formar o composto IVa. Após processamento aquoso da mistura reacional, o composto IVa foi feito reagir com cloreto de tionilo para obter lia, com rendimento de 80% (Esquema 4, A). Uma abordagem idêntica foi descrita na patente CN107200734. Alternativamente, o primeiro passo pode ser feito usando trietilamina, para preparar 4-(2-cloroetil)morfolina com rendimento global de 68 %. O pedido de patente WO2017149518 descreve a reação da morfolina com 2-bromoetanol na presença de carbonato de potássio, em acetonitrilo, para dar IVb com rendimento de 60%, após isolamento. Este último foi feito reagir com cloreto de tionilo, em diclorometano, para dar Ilb com rendimento de 74% (Esquema 4, B). O pedido de patente WO2016/044666 reporta a reação de 1-metilpiperazina com 2 bromoetanol, na presença de carbonato de potássio, em acetonitrilo, seguida de reação de IVc com cloreto de tionilo em 1,2-dicloroetano para obter 1-(2-cloroetil)-4metilpiperazina (IIc) com rendimento de 73% (Esquema 4, C).
composto 1-(2-cloroetil)-4-benzilpiperidina também foi preparado nas mesmas condições a partir de 4benzilpiperidina (Bioorganic Med. Chem. Lett. 2000, 10, 527) . Os rendimentos para estes compostos não foram reportados mas foram referidos rendimentos acima de 60% para a transformação.
Como alternativa ao uso de 2-bromoetanol ou 2-cloroetanol, a patente CN107935917 descreve o uso de oxirano no primeiro passo para obter o intermediário IVa (Esquema 5).
OH J Cl
Ia IVa Ha 61% (usando TBD)
45% (usando DBU)
Esquema 5: Síntese de IVa com oxirano
Estas vias de síntese alternativas podem dar rendimentos melhores mas a necessidade de efetuar duas reações em vez de uma só reação não é a melhor solução para aplicação industrial. Para além disso, o uso de temperaturas elevadas e de reagentes tóxicos e corrosivos que produzem como subprodutos óxidos de enxofre SOX, também não são aconselháveis para um processo industrial.
Uma estratégia alternativa que evita o uso de cloreto de tionilo foi descrita na patente US4202978, a qual reivindica um processo de dois passos para a preparação do composto Ilb: reação de Ib com óxido de etileno para obter
IVb seguida de reação de IVb com cloreto de mesilo para formar Ilb (Esquema 6.). No entanto, não são reportados os rendimentos.
Esquema 6: Síntese de IVb com cloreto de mesilo pedido de patente WO2016/071792 compreende uma aminação redutiva do composto Ia com cloroacetaldeído numa mistura de metanol/ácido acético usando cianoborohidreto de sódio como agente redutor, produzindo lia com rendimento de 90% (Esquema 7, A). Embora dê origem a rendimentos maiores, esta síntese requer o uso de soluções acídicas de água e metanol, as quais podem decompor o grupo ester.
Esquema 7: Síntese de lia por aminação redutiva
A mesma abordagem foi descrita no artigo Chem. Pharm. Buli. 1997, 45, 996 para a morfolina e 1-metilpiperazina, as quais foram tratadas com cloroacetaldeído numa mistura de diclorometano/ácido acético, na presença de triacetóxiborohidreto de sódio, para dar os compostos Ilb e IIc, respetivamente. Os rendimentos não foram descritos.
Apesar de existirem os métodos descritos, os inventores desta invenção consideram que ainda existe uma necessidade de desenvolver um procedimento mais eficiente para sintetisar intermediários N-cloroalquilados com rendimento elevado e com teor de impurezas reduzido. Com base nestes pressupostos, os inventores desta invenção desenvolveram esse processo, o qual elimina um ou mais dos problemas referido acima sobre os processos conhecidos no estado da técnica.
Sumário da Invenção
De acordo com um aspeto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de compostos de fórmula II:
R
Ò N % Cl n = 1,2 m = 0, 1, 2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, Ph
Formula II onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil que compreende o passo de fazer reagir uma amina cíclica com um agente alquilante para formar compostos de formula II, sendo que o processo é isento de solvente.
agente alquilante é preferencialment um composto haloalcano, e é preferencialmente um haloalcano bifuncional. Um composto haloalcano adequado é preferencialmente um alcano saturado de cadeia linear, preferencialmente com 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Tipicamente, este composto terá dois substituintes que serão atómos de halogénio - por exemplo, cloro, bromo ou iodo. Os átomos de halogénio estarão ligados aos carbonos terminais da cadeia linear.
Quando se refere que o processo é isento de solvente, querse especificar que não é adicionado um solvente específico para se fazer a reação. Assm, a reação é isenta de solventes tais como acetona ou acetonitrilo como os indicados no esquema 3 acima.Os passos da reação são também livres de solventes tais como tolueno, dicloromentano , dicloroetano, dimetilformamida, metanol, acido acético, sistemas metanol/solução aquosa acidatais comoos que compreendem metanol e acido acético ou misturas de quaiquer dois ou mais dos solventes referidos. Os substratos e os reagentes usados na reação, ou seja, a amina cíclica e o haloalcano, não são abrangidos pelo termo solvente.
composto amina cíclica compreende preferencialmente um composto de fórmula I ou um sal desse composto.
R i
m = 0, 1,2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, Ph
Formula I onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil. Alguns exemplos de compostos adequados são dados abaixo.
O processo é preferencialmente efetuado num passo de reação único - isto é, não há necessidade de executar duas reações químicas sequenciais para se formar o composto de fórmula II a partir de um composto de fórmula I.
Num aspeto da invenção, o processo compreende a presença de uma base orgânica. Bases orgânicas adequadas são indicadas abaixo.
Assim, de acordo com um outro aspeto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula II:
Cl n = 1,2 m = 0, 1,2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, Ph
II onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil ,compreendendo o passo de fazer reagir uma amina cíclica de fórmula I, ou um sal desta:
R I <xb) m ^i\r H m = 0,1,2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, Ph
I onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil com um agente alquilante para formar um composto de fórmula II, onde o processo é efetuado na presença de uma base orgânica e é isento de solvente.
processo desta invenção pode ser feito em modo de proceso por lote ou em modo contínuo, por exemplo, como um procedimento de fluxo contínuo. Qualquer aparelho adequado de fluxo contínuo pode ser usado, como por exemplo um reator de fluxo contínuo, sendo que estes aparelhos e os seus modos de funcionamento são bem conhecidos no estado da técnica.
De acordo com outro aspeto da presente invenção, descrevemse processos compreendendo:
a) fazer reagir aminas cíclicas com l-bromo-2-cloroetano ou l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica e na ausência de solvente, em modo de processo por lote, para formar aminas cíclicas Nsubstituídas com 1-cloroetil ou 1-cloropropil, ou
b) fazer reagir aminas cíclicas com l-bromo-2-cloroetano ou l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica e na ausência de solvente, em modo de fluxo contínuo, para formar aminas cíclicas N-substituídas com 1-cloroetil ou 1-cloropropil, Surpreendentemente, observou-se que a presente invenção fornece aminas cíclicas N-substituídas com grupos 1cloroalquilo com rendimentos maiores do que os dos processos descritos anteriormente e com menor teor das impurezas dímero (como Illa), sendo que a presente invenção não tem passos adicionais (como proteção e desproteção, redução, etc), não sendo necessário usar temperaturas extremas nem reagentes indesejáveis (tais como reagentes corrosivos, tóxicos ou sistemas metanol/ácido acético).
Num aspeto da presente invenção, por exemplo a opção b) acima, o processo é executado em modo de fluxo contínuo, dando assim flexibilidade ao método de produção. Surpreendentemente, a invenção possibilita uma solução para as limitações técnicas dos processos de fluxo contínuo (tais como o entupimento dos tubos devido à precipitação de sais formados a partir da base) através da escolha de uma base orgânica e de condições de ausência de solvente. Como caraterísticas novas, em modo de fluxo contínuo o teor de impurezas é significantemente reduzido, o tempo de reação é extremamente reduzido quando comparado com os tempos dos processos referidos anteriormente, e deste modo a produtividade é altamente melhorada.
Ά presente invenção controla a formação de impurezas diméricas (tais como Illa). As aminas cíclicas 1cloroalquilo N-substituídas obtidas pelo processo da presente invenção (quer em modo de lote ou em modo contínuo) podem, por exemplo, ser purificadas (e.g., por cromatografia em coluna) ou usadas diretamente sem purificação. Consequentemente, em modo de lote ou em modo contínuo, na presente invenção, o tempo de reação é reduzido, o uso de solvente é evitado e a concentração do material de partida é aumentada devido às condições de ausência de solvente. Portanto, a pureza, o rendimento químico, e a produtividade são altamente melhorados e são consistentes, os resíduos são reduzidos e o excesso do agente alquilante, tal como 1bromo-2-cloroetano ou l-bromo-3-cloropropano, pode ser opcionalmente reciclado ou reutilizado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece processos alternativos para preparar aminas cíclicas 1-cloroalquilo N-substituídas, particularmente as de fórmula II:
Mais especificamente, em aspetos preferidos, mas não limitados a estes exemplos, a presente invenção pode fornecer processos compreendendo: a) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica para formar 1(2-cloroetil)-4-alquilpiperidinas; ou b) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1- (3-cloropropil)-4-alquilpiperidinas; ou c) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica para formar 1(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilatos de alquilo; ou
d) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1-(3-cloropropil)piperidina-4-carboxilatos de alquilo; ou e) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica para formar 1(2-cloroetil)-4-alquilpiperazinas; ou
f) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1- (3-cloropropil)-4-alquilpiperazinas; ou
g) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica para formar l—(2— cloroetil)-4-arilperazinas; ou
h) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1-(3-cloropropil)-4-arilpiperazinas; ou
i) fazer reagir morfolina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica para formar l—(2— cloroetil)morfolina; ou
j) fazer reagir morfolina com l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica para formar l—(3— cloropropil)morfolina; ou
k) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica para formar l—(2— cloroetil)pirrolidina; ou
1) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1—(3— cloropropil)pirrolidina; ou
m) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica para formar l—(2— cloroetil)hexametilenoimina; ou
n) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica para formar 1-(3-cloropropil)hexametilenoimina.
Num outro aspeto da invenção, o processo para a preparação de aminas cíclicas 1-cloroalquilo N-substituídas compreende preferencialmente um dos seguintes procedimentos, os quais são alternativos e podem adequadamente ser feitos em modo de lote: a) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)-4-alquilpiperidinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4-alquilpiperidinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou b) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropí1)-4-alquilpiperidinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropí1)-4-alquilpiperidinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou c) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilatos; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilatos das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou d) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)piperidina-4-carboxilatos; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1- (3-cloropropil)piperidina-4-carboxilatos das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
e) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)-4-alquilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4-alquilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou f) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)-4-alquilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)-4-alquilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
g) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar l—(2— cloroetil)-4-arilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4arilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
h) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)-4-arilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)-4-arilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou i) fazer reagir morfolina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar l-(2cloroetil)morfolina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)morfolina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou j) fazer reagir morfolina com l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar l—(3— cloropropil)morfolina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)morfolina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou k) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar l—(2— cloroetil)pirrolidina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)pirrolidina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
1) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-3-cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1—(3— cloropropil)pirrolidina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)pirrolidina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
m.) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar l-(2cloroetil)hexametilenoimina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar l—(2— cloroetil)hexametilenoimina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou n) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-3cloropropano na presença de uma base orgânica, a uma temperatura entre cerca de 20 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil) hexametilenoimina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)hexametilenoimina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração.
Qualquer base orgânica adequada pode ser usada nos processos e reações acima descritas. A base orgânica usada em modo de lote para os exemplos a) a n) pode, por exemplo, ser escolhida do grupo consistido por bases orgânicas, tais como as aminas N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilimidazol, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Preferencialmente, a base orgânica é a N,N-diisopropiletilamina ou a trietilamina. Após a reação estar completa, os sais de N,Ndiisopropiletilamina ou trietilamina podem ser removidos, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e a solução resultante é concentrada para isolar as aminas cíclicas 1-cloroalquílo N-substituídas.
Nos processos da invenção, é preferencialmente usado um excesso de agente alquilante, relativamente à amina cíclica. Preferencialmente, é usado um excesso de cinco equivalentes molares, ou mais. Um excesso de oito, ou nove, ou dez ou mais equivalentes pode ser usado. Por exemplo, usando um excesso entre cerca de cinco e cerca de quinze equivalentes de agente alquilante bifuncional, nos exemplos acima é possível obter os produtos respetivos com rendimentos entre 33% e 94%, com um teor residual da impureza dimérica entre 0% e 23%. Para além disso, o excesso de agente alquilante, como por exemplo o l-bromo-2cloroetano ou o l-bromo-3-cloropropano, pode opcionalmente ser reciclado e reutilizado.
Num outro aspeto da invenção, o processo para a preparação de aminas cíclicas 1-cloroalquílo N-substituídas compreende preferencialmente um dos seguintes procedimentos, os quais são alternativos e podem ser realizados adequadamente em modo de fluxo contínuo: a) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-2cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)-4alquíIpiperidinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4alquíIpiperidinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou b) fazer reagir 4-alquilpiperidinas com l-bromo-3cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropí1)-4alquíIpiperidinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)-4alquilpiperidinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração;ou
c) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-2cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)piperidina-4carboxilatos; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)piperidina-4carboxilatos das soluções resultantes, preferencialmente por concentração;ou d) fazer reagir 4-piperidinacarboxilatos com l-bromo-3cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)piperidina-4carboxilatos; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)piperidina-4carboxilatos das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
e) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-2cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)-4alquilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4alquilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
f) fazer reagir 1-alquilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)-4alquilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)-4 alquilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
g) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-2-cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)-4-arilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)-4-arilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou h) fazer reagir 1-arilpiperazinas com l-bromo-3cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)-4arilpiperazinas; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)-4arilpiperazinas das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
i) fazer reagir morfolina com l-bromo-2-cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)morfolina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)morfolina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
j) fazer reagir morfolina com l-bromo-3-cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo contínuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)morfolina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)morfolina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou
k) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-2-cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo continuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)pirrolidina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)pirrolidina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou 1) fazer reagir pirrolidina com l-bromo-3-cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo continuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil)pirrolidina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(3-cloropropil)pirrolidina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou m) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-2-cloroetano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo continuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(2-cloroetil)hexametilenoimina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar 1-(2-cloroetil)hexametilenoimina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração; ou n) fazer reagir hexametilenoimina com l-bromo-3cloropropano, misturados com uma base orgânica num reator de fluxo continuo, a uma temperatura entre cerca de 60 °C e cerca de 100 °C, para formar 1-(3-cloropropil) hexametilenoimina; e a seguir, remover da mistura reacional os sais formados, preferencialmente por filtração e/ou extração aquosa, e isolar l-(3cloropropil)hexametilenoimina das soluções resultantes, preferencialmente por concentração.
Qualquer base orgânica adequada pode ser usada nos processos e reções acima descritas . A base orgânica usada em modo de fluxo continuo para os exemplos a) a n) referidos acima pode, por exemplo, ser escolhida do grupo consistido por bases orgânicas, tais como as aminas N,Ndiisopropiletilamina, trietilamina, tributilamina, Nmetilimidazol, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Preferencialmente, a base orgânica é o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou o 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Os sais do 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou do 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno podem ser removidos por destruição aquosa seguida de extração liquido-liquido. A solução resultante é concentrada para isolar as aminas cíclicas 1-cloroalquilo N-substituídas.
Nos processos da invenção, é preferencialmente usado um excesso de agente alquilante, relativamente à amina cíclica. Preferencialmente, é usado um excesso de cinco equivalentes molares, ou mais. Um excesso de oito, ou nove, ou dez ou mais equivalentes pode ser usado. Por exemplo, usando um excesso entre cerca de cinco e cerca de quinze equivalentes de agente alquilante bifuncional, nos exemplos acima é possível obter os produtos respetivos com rendimentos entre 55% e 80%, com um teor residual da impureza dimérica entre 3% e 5%. Entende-se que, num reator de fluxo contínuo, a velocidade do fluxo tem que ser ajustada de modo a obter um tempo de residência ótimo da mistura reacional, com o objetivo de fazer com que a reação seja completa. As gamas de fluxo e pressões usadas são caraterísticas do modelo de reator. Por exemplo, no caso de um reator em espiral, feito à medida, construído à base de derivados de polifluoroalquilo (designado em Inglês por PFA coil reactor), geralmente o fluxo é entre 0,1 ml/min a 1,00 ml/min e a pressão resultante é entre 1 a 4 bar. Para além disso, o excesso de agente alquilante, como por exemplo, o l-bromo-2-cloroetano ou o l-bromo-3-cloropropano, pode opcionalmente ser reciclado e reutilizado.
modo de operação divulgado nesta invenção compreende o uso de um largo excesso do (por exemplo) agente di-halo alquilante, por exemplo, cerca de 9 ou 10 equivalentes molares relativamente ao substrato, ou mais, para minimizar a formação da impureza dimero, em ambos os procedimentos, em modo de fluxo contínuo e em modo de lote. Nas condições deste modo de operação, para se obter o produto desejado com o menor teor de dimero, entende-se que podem ser feitos ajustes menores à temperatura da reação, ao tempo de residência e ao fluxo de reagentes, de modo a otimizar o processo para uma reação específica. O teor de dimero medido por cromatografia gasosa (GC) é igual ou inferior a 23%, preferencialmente, igual ou inferior a 9%, e mais preferencialmente, igual ou inferior a 5%.
O modo de operação da presente invenção também compreende o uso de uma amina orgânica apropriada, actuando como uma base, para evitar o problema técnico de entupimento, observado ocasionalmente em procedimentos de química de fluxo em escala pequena. Preferencialmente, a amina apropriada pode ser qualquer uma das aminas do grupo consistido por N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilimidazol, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Nós constatámos que o uso de qualquer uma destas aminas previne a obstrução dos tubos no modo de química de fluxo.
Foi também efetuado um estudo de mecânica quântica com o programa Gaussian1, com o nível de teoria B3LYP/3-21G, para desenvolver um racional científico de suporte aos resultados experimentais. Neste estudo, abordaram-se as sínteses de derivados haloetilo da piperidina, da pirrolidina e do azepano (hexametilenoimina). A aplicação da mecânica quântica ao estudo dos mecanismos de reações químicas possibilita prever o resultado das reações químicas através dos cálculos de barreiras de energia e de balanços globais de energia. A barreira de energia fornece uma relação quantitativa para a cinética das reações e o balanço global de energia fornece uma relação quantitativa para a termodinâmica das reações. A barreira de energia é calculada pela diferença entre a energia do estado de transição e a energia mais baixa dos reagentes. 0 mínimo da energia dos reagentes corresponde à energia da configuração geométrica mais estável quando os reagentes se aproximam entre si, no início da reação. 0 balanço global de energia é calculado pela diferença entre a energia dos produtos e a energia dos reagentes. Se o balanço global de energia é positivo, a reação é designada endergónica, o que significa que é necessário fornecer energia ao sistema para que a reação possa ocorrer. Por outras palavras, os reagentes são mais estáveis do que os produtos e a reação não é espontânea, à temperatura selecionada nos cálculos de mecânica quântica. Se o balanço de energia global é negativo, a reação é designada exergónica, o que significa que não é necessário fornecer energia ao sistema para que a reação ocorra. Por outras palavras, a conversão dos
Gaussian 16, Revision 0.01, M. J. Frisch, G. W. Trucks, Η. B. Schlegel, G. E. Scuseria, Μ. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, X. Li, M. Caricato, A. V. Marenich, J. Bloino, B. G. Janesko, R. Gomperts, B. Mennucci, Η. P. Hratchian, J. V. Ortiz, A. F. Izmaylov, J. L. Sonnenberg, D. Williams-Young, F. Ding, F. Lipparini, F. Egidi, J. Goings, B. Peng, A. Petrone, T. Henderson, D. Ranasinghe, V. G. Zakrzewski, J. Gao, N. Rega, G. Zheng, W. Liang, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, K. Throssell, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. J. Bearpark, J. J. Heyd, E. N. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, T. A. Keith, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. P. Rendell, J. C. Burant, S. S. lyengar, J. Tomasi, M. Cossi, J. M. Millam, M. Klene, C. Adamo, R. Cammi, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, O. Farkas, J. B. Foresman, and D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2016.
reagentes nos produtos é espontânea, à temperatura selecionada para os cálculos de mecânica quântica efetuados, sendo que os produtos são mais estáveis que os reagentes. Os estudos de mecânica quântica podem aplicar-se à reação desejada e às reações secundárias, o que permite comparar as barreiras de energia e os balanços globais de energia do produto desejado com as barreiras de energia e os balanços globais de energia das impurezas. Esta comparação possibilita prever a seletividade da reação principal e a formação das impurezas.
Para avaliar a seletividade da reação principal, efetuaramse cálculos de mecânica quântica para a síntese de alguns derivados haloetilo de diferentes aminas cíclicas.
Especificamente, fizeram-se cálculos para a reação entre o isonipecotato de etilo e o l-bromo-2-cloroetano, a qual foi testada no laboratório (ver, por exemplo, os Exemplos 1 e 10), bem como para as reações da pirrolidina, da piperidina e do azepano com l-bromo-2-cloroetano, respetivamente. A reação testada no laboratório é considerada como referência para efeitos de comparação dos resultados experimentais com os resultados dos cálculos de mecânica quântica. Os cálculos de mecânica quântica também foram realizados para as reações do isonipecotato de etilo com l-bromo-2iodooetano, 1,2-dibromoetano, 1,2-diiodoetano e l-bromo-2fluoroetano, respetivamente. Os cálculos de mecânica quântica abordaram a reação principal (ataque do nitrogénio da amina cíclica ao carbono do reagente di-haloetilo ligado ao melhor grupo abandonante), a reação secundária (ataque do nitrogénio da amina cíclica ao carbono do reagente dihaloetilo ligado ao pior grupo abandonante) e as reações de formação da impureza dímero, nomeadamente, a reação entre o substrato amina cíclica com o produto da reação principal e a reação entre o substrato amina cíclica com o produto da reação secundária. O esquema abaixo ilustra as transformações referidas acima para a reação entre o isonipecotato de etilo e o l-bromo-2-cloroetano.
Piperidina-4-carboxilato de Etilo
1,T-(Etano-1,2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dietilo
Piperidina-4-carboxilato de Etilo
Chloreto de Hidrogénio
1-(2-Bromoetil)-piperidina-4-carboxilato de Etilo
Piperidina-4-carboxilato de Etilo
HCI ----►
1,r-(Etano-1,2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dietilo
Esquema 8. Reações principais e secundárias entre o isonipecotato de etilo e l-bromo-2-cloroetano
Os cálculos de mecânica quântica foram feitos com o modelo teórico B3LYP/3-21G e à temperatura de 298.15 K (25 °C; temperatura definida por defeito no programa). Os valores de energia usados para os cálculos foram os valores gerados pelo programa com correção térmica. Os resultados do estudo de mecânica quântica em conjunto com os resultados experimentais divulgados na presente invenção fornecem previsões sobre a probabilidade de sucesso das reações químicas estudadas.
A barreira de energia calculada para a reação entre o isonipecotato de etilo e o l-bromo-2-cloroetano foi de 80.5 kJ/mol, comparável com as barreiras de energia calculadas para as reações da piperidina (82.5 kJ/mol) e pirrolidina (80.4 kJ/mol), e foi maior do que a calculada para o azepano (68.1 kJ/mol), tal como apresentado na Tabela 1.
Tabela 1: Barreiras de energia e balanços globais de energia para a reação principal com l-bromo-2-cloroetano
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| lA * Br^'ci * HBr A A I Brometo de Hidrogénio Isonipecotato de Etilo 1-Bromo-2-cloroetano Cl 1-(2-Cloroetil)piperidina-4-carboxilato | 80,5 | 26, 8 |
| θ + - I + HBr H \ Brometo de Hidrogénio Piperidina 1-Bromo-2-cloroetano ci 1-(2-Cloroetil)piperidina | 82,5 | -58,1 |
| o Q + Br^/\c| Γ + HBr Η x. Brometo de Hidrogénio Pirrolidina 1 -Bromo-2-cloroetano 1-(2-Cloroetil)pirrolidina | 80,4 | 2,1 |
| C3 + ΒΓχ-^α । + HBr N Brometo de Hidrogénio Azepano 1-Bromo-2-cloroetano ç| 1 -(2-Cloroetill)azepano | 68,1 | 21,7 |
A barreira de energia para a reação testada experimentalmente é semelhante às barreiras de energia calculadas para as reações do l-bromo-2-cloroetano com os substratos piepridina e pirrolidina, e é maior do que a calculada para o azepano. Os resultados mostram que a reação entre o isonipecotato de etilo e o reagente 1-bromo2-cloroetano é cineticamente tão favorável como as reações da piperidina e da pirrolidina, e é menos cineticamente favorável do que a reação com o azepano. No caso do azepano, a reação com o l-bromo-2-cloroetano é cineticamente mais favorável e por isso pode ser feita a temperatura mais baixa. 0 esquema 9 ilustra as barreiras de energia e os balanços globais de energia para as reações com o l-bromo-2-cloroetano referidas acima.
105.0
97.5
90.0
82.5
75.0
67.5
Reação Principal
60.0
52.5
Produtos Separados
-22.5
-30.0
-37.5
-45.0
-52.5
-60.0
-67.5
-75.0
-82.5
Reagentes Separados
l42-Ck>roetíl)pipertdínaM-cart>oxílato de Etilo Brometo de Hidrogénio
Reagentes Separados
Piperidina 1-Bromo-2-cloroetano
Estado deTransiç^o
Produtos Separados
1-(2-Cloroetil)piperidina Brometo de Hidrogénio
Reaçao Principal
90.082.5 · ·
75.0
67.5 · ·
60.0 · ·
52.5 · ·
45.0 · ·
37.5 · ·
30.0 · · o 22.5 ··
Reagentes Separados
Azepano
-Bromo-2-cloroetano
Pirrolidina .75.. 1-Bromo-2-cloroetano
-15.0 ·
-22.5
-30.0
-37.5
-45.0
1-(2-Ck>roetil)pirrolidina Brometo de Hidrogénio
1-(2-Cloroetil)azepar>o
Brometo de Hidrogénio
Esquema 9: Gráficos de energia para as reações principais do l-bromo-2-cloroteano
As barreiras de energia calculadas para a reação secundária com o l-bromo-2-cloroetano apresentam um perfil semelhante ao observado para a reação principal: são semelhantes para o isonipecotato de etilo, piperidina e pirrolidina e cineticamente mais favorável para o azepano, como se apresenta na tabela 2 e esquema 10.
Tabela 2: Barreiras de energia e balanços globais de energia para a reação secundária com l-bromo-2-cloroetano
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| °yovCH· Ί Λ * ΒΓ^α 0 + hc| I Cloreto de Hidrogénio s Isonipecotato de Etilo 1-Bromo-2-cloroetano Br 1-(2-Bromoetil)piperidina-4-carboxilato de Etilo | 66, 6 | 10,0 |
| 0 + I + HCI Η K Chloreto de Hidrogénio Piperidina 1 -Bromo-2-cloroetano Br 1 -(2-Bromoetil)piperidina | 66,9 | -75,1 |
| O + Br\^c| -----. Γ + HCI H x. Cloreto de Hidrogénio Pirrolidina 1-Bromo-2-cloroetano gr 1 -(2-Bromoetil)pirrolidina | 66, 5 | -38,8 |
| C3 + | * HCI k Cloreto de Hidrogénio Azepano 1-Bromo-2-cloroetano gr 1 -(2-Bromoetill)azepano | 54,4 | 3,8 |
Reação Secundária
Reagentes Separados
Piperidina 1-Bromo-2-cloroetano
•22.5 •30.0 •37.5
-45.0 •52.5
-60.0 •67.5 •75.0
-82.5
Reação Secundária
Produtos Separados
1-<2-Bromoetil)piperidlna ... .Cloreto de Hidrogénio
67.5
60.0
52.5
45.0
Estado de-Transtôo
Reagentes Separados
Edtado Transição
Produtos Separados
Reagentes Separados
Plrrolldina
1-Bromo-2-chloroetano
Azepano 1-Bromo-2<hloroetano
-(2-Bromoetll)azepano .....Cloreto de Hidrogénio
-15.0 •22.5 •30.0 •37.5
-45.0
66.5 ·, Produtos
Separados
Br
. 1,-{2-Bromoetll)pirrolldlna Cloreto de Hidrogénio
Esquema 10: Gráficos de energia para as reações secundárias do l-bromo-2-cloroteano
As barreiras de energia e os balanços globais de energia para as reações de formação do dimero por reação entre o produto principal (derivado cloroetilo) e a amina cíclica de partida foram calculados para as quatro aminas cíclicas, i.e., a reação entre 1-(2-cloroetilo)piperidina-4 carboxilato e o isonipecotato de etilo que conduz à formação do dimero 1,1'- (etano-1,2-Diil)bis(piperidina-4carboxilato) de dietilo, a reação entre l-(2cloroetil)piperidina e a piperidina que conduz à formação do dimero 1,2-di(piperidina)-1-il-etano, a reação entre 1(2-cloroetil)pirrolidina e pirrolidina que conduz à formação do dimero 1,2-di(pirrolidina)-1-il-etano e a reação entre 1,2-cloroetil-azepano e o azepano que conduz à formação do dimero 1,2-di(azepano)-1-il-etano. Os resultados são apresentados na tabela 3 e esquema 11.
Tabela 3: Barreiras de energia e balanços globais de energia para a reação de formação do dimero via produto principal
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| :γ°χ/ 7 H ò r γ A * Y — HCI L J 1 Cloreto de Hidrogénio Y oA^. ( 5 Piperidina-4-carboxilato de Etilo 1-(2-Cloroetil)-piperidina-4-carl>oxilato de Etilo 1,1’-(etano-1,2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dietilo | 43,7 | 18,1 |
| j 0 f · A — > · HCI Y Y Cloreto de Hidrogénio Piperidina | । 1-(2-Cloroetil)piperidina \/ 1,2-Di(piperldina)-1-il-etano | 43, 9 | -68,7 |
| J° . Q i ♦ · hc| /Y \ / | Cloreto de Hidrogénio \____/ Pirrolidina / X 1-(2-Cloroetil)pirrolidina —/ 1,2-Di(pirrolidin)-1 -il-etano | 98.5 | -8.3 |
| j . o X Γ 3 ~ / Γ Λ \ Cloreto de Hidrogénio \ / Azepano / \ 1-(2-Cloroetil)azepano \ / 1,2-Di(azepano)-1-il-etano | 27,7 | 20,6 |
Dímero da Reação Principal
Reagentes Separados
1-(2-Cloroetil)piperidina Piperidina
Çstado deÍTransição
-45.0
52.5
-60.0
-67.5
-75.0
-82.5
Produtos Separados
1,2-(D>(piperidina)-1-l-etano
Cloreto de Hidrogénio
Dímero da Reação Principal
105.0
97.5
90.0
82.5
75.0
67.5
60.0
52.5
45.0
37.5
Estado de-Transl^o _ 22.5
Reagentes Separados
Produtos Separados
Reagentes Separados
1-(2-Cloroetll)pirrolldina
-75·- Pirrolidina
1-(2-Cloroetil)azepano Azepano
-15.0 ··
-22.5
-30.0 ··
-37.5 -
i-(Oi(plrrolidina)-1 -ll-etano Cloreto de Hidrogénio
Esquema
11: Gráficos de energia para formação do dímero via produto principal com l-bromo-2-cloroteano
A barreira de energia para a formação do dímero 1,1'(etano-1,2-Diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de dietilo é semelhante (43.7 kJ/mol) à do dímero 1,2-di(piperidina)-1 il-etano (43.9 kJ/mol). É mais baixa do que a barreira de energia para a formação do dimero 1,2-di(pirrolidina)-1-iletano (98.5 kJ/mol), o que significa que a formação do dimero 1,2-di(pirrolidina)-1-il-etano é menos favorável e o seu teor no produto obtido da reação principal é previsto ser menor do que no caso do dimero 1,1'-(etano-1,2Diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de dietilo. Por outro lado, a formação do dimero 1,2-di(azepano)-1-il-etano é um pouco mais energeticamente favorável o que significa que é expectável que o teor do dimero no produto principal 1—(2— cloroetilo)azepano é seja um pouco mais elevado do que no caso de referência. No entanto, podem ser feitos ajustes à temperatura do processo e/ou ao tempo de residência para minimizar a formação deste dimero. Os resultados experimentais obtidos para a formação do dimero no caso de referência mostram que, nas condições estabelecidas nesta invenção, os níveis de formação do dimero variaram entre 0.3% e 8.5% (exemplos 1, 2, 3, 9, 10, 11, 12 e 13). Assim, a temperatura do processo pode ser diminuída um pouco e/ou o tempo de residência pode ser ligeiramente encurtado para se sintetisar o 1-(2-cloroetano)azepano de modo a obter níveis do dimero dentro da gama 0,3%-8,5%.
As barreiras de energia e os balanços globais de energia para a reação que conduz á formação da impureza dimero por reação entre o produto secundário (derivado bromoetilo) e a amina cíclica de partida foram calculados para as quatro aminas cíclicas, i.e., a reação entre l—(2— bromoetilo)piperidina-4-carboxilato e o isonipecotato de etilo que conduz à formação do dimero 1,1'-(etano-1,2Dííl)bis(píperídína-4-carboxílato) de dietilo, a reação entre 1-(2-bromoetil)piperidina e a piperidina que conduz à formação do dimero 1,2-di(piperidina)-1-il-etano, a reação entre 1-(2-bromoetil)pirrolidina e pirrolidina que conduz à formação do dimero 1,2-di(pirrolidina)-1-il-etano e a reação entre 1,2-bromoetil-azepano e o azepano que conduz à formação do dimero 1,2-di(azepano)-1-il-etano. Os resultados são apresentados na tabela 4 e esquema 12.
Tabela 4: Barreiras de energia e balanços globais de energia para a formação do dimero via produto secundário
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| °γ°^- J η A r A Y A * U — HBr l J 1 Brometo de Hidrogénio o Piperldina-4-cart>oxllato de Etllo 1-(2-Bromoetíl)-plperidina-4-carboxilato de Etllo J. θΑΐΧ 1,T-(Etano-1,2-diil)bls(plperldlna-4-carboxllato) de Dietllo | 73,5 | 34,9 |
| J H 0 ’ ô ’ HBr r Ί Brometo de Hidrogénio Piperidina Γ | 1-(2-Bromoetil)piperidina 1,2-Di(piperidina)-1-il-etano | 73,8 | -51,7 |
| r O > H I Γ /N\ J I + f / + HBr \____/ | Brometo de Hidrogénio \ / /N\ \ / Pirrolidina / \ 1-(2-Bromoetil)pirrolidina \ / 1,2-D i(p i rro I i d i na)-1 -il-etano | 129, 6 | 32,8 |
| J- < o jL * Λ Λ — * HBr 1 \ \ Brometo de Hidrogénio \ / Azepano / \ 1-(2-Bromoetil)azepano \ / 1,2-Di(azepano)-1-il-etano | 56, 1 | 38,6 |
Dímero da Reação Secundária
Reagentes Separados
1,2-(Dí(píperMlna)-1-l-etano Plperidlna
. 29.8
Estado de TransipSo
Produtos Separados
1,2-(04( pi pertóinaM-il-etano
Brometo de Hidrogénio
140.0
130.0
120.0
110.0
100.0
Estado deTranaiçâo
Dímero da Reação Secundária
Produtos Separados
1,2-{DI(pirrolidlna)-1-il-etane Brometo de Hidrogénio
30.0 ·
-40.0 ·
-50.0 ··
-60.0 ' ·
70.0Esquema 12: Gráficos de energia para a formação do dimero via producto secundário com l-bromo-2-cloroetano
A barreira de energia para a formação do dímero 1,1'(etano-1,2-Dííl)bis(píperídína-4-carboxilato) de dietilo é semelhante (73.5 kJ/mol) à observada para a formação do dímero 1,2-dí(piperidina)-1-il-etano (73.8 kJ/mol). É mais baixa do que a barreira de energia para a formação do dimero 1,2-di(pirrolidina)-1-il-etano (129.6 kJ/mol), o que significa que a formação deste dimero é menos favorável do que no caso de referência. Por outro lado, a formação do dimero 1,2-di(azepano)-1-il-etano é um pouco mais favorável (56.1 kJ/mol) do que no caso de referência, prevendo-se um teor de 1,2-di(azepano)-1-il-etano no produto principal um pouco maior. No entanto, a temperatura do processo pode ser um pouco reduzida e/ou o tempo de residência pode ser ligeiramente encurtado para minimizar a formação do dimero 1,2-di(azepano)-1-il-etano.
A reação do isonipecotato de etilo com l-bromo-2-iodoetano também foi estudada com o modelo teórico B3LYP/3-21G. A barreira de energia para a reação principal é comprarável (78.1 kJ/mol) com a do caso de referência (80.5 kJ/mol). A barreira de energia para a reação secundária (97.7 kJ/mol) é menos favorável do que a do caso de referência (66.6 kJ/mol), mostrando que a reação secundária ocorre em menor extensão do que no caso de referência. A formação do dimero 1,1'-(etano-1,2-Diil)bis(piperidina-4-carboxilato) dietilo através do produto da reação principal, l—(2— bromoetil)piperidina-4-carboxilato e através do produto de reação secundária, 1-(2-iodoetil)piperidina-4-carboxilato, é menos energeticamente favorável (73.5 kJ/mol e 54.7 kJ/mol, respetivamente) do que no caso de referência (43.7 kJ/mol e 73.5 kJ/mol, respetivamente). Os resultados são apresentados na tabela 5 e esquema 13.
Tabela 5: Barreiras de energia e balanços globais de energia para as reações com l-bromo-2-iodoetano
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| Br Ô ♦ B^1 — rN> ♦ H, , _ Λ, II lodeto de Hidrogénio 1 1-Bromo-2-lodoetano \ / □A/u Y Plperidlna-4-carboxilato de Etllo 1-(2-Brornoetil)-piperidina-4-carboxilato de Etilo | 78,1 | -13,7 |
| Ô · — X * I 1-Bromo-2-lodoetano LJ Brometo de Hidrogénio Piperidina-4-carboxilato de Etilo Y· 1-(2-lodoetil)-piperidlna-4-carboxllato de Etilo | 97,7 | 30,0 |
| °y\z j ó Y I T M rA — hbi II | Brometo de Hldrogér <X°^ X^ Ô Plperldina-4-carboxllato de Etilo ® θ 1 -(2-Bromoetll)-plperldina-4-carboxllato de Etilo I 0<5ίί1χΌ'/Χχ' 1,1'-(Etano-1.2-dill)bis(plperldina-4-carboxllato) de dletllo | .73,5 | 34,9 |
| °y\/ a / ύ Μ + n . h, II | lodeto de Hldrog Piperidina-4-carboxllato de Etllo θ ® 1-(2-lodoetil)-plperldlna-4-carboxilato de Etilo I 1,1'-(Etano-1,2-dlil)bis(plperldina-4-cart>oxilato) de dietllo | Ιηκ5 4,7 | 31,5 |
Reação Principal
140.0
130.0
120.0
110.0
100.0
90.0
80.0
70.0
Produtos Separados i 78.0
Estado dd Transição
Energia Relativa (kJ/mol) Energia Relativa (kJ/mol)
50.0 · ·
Reagentes θ .. Separados
1-(2-Cloroetil)piperldina-4-carboxilato de Etilo Brometo de Hidrogénio
Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo 1 -Bromo-2-lodoetano
Produtos Separados
140.0
130.0
120.0
110.0
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo
1-Bromo-2-cloroetano
-15.0 ·
-22.5 '
-30.0 ·
-37.5-
Reação Secundária
Produtos Separados
Cloreto de Hidrogénio
Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo 1-Bromo-24odoetano
Dímero da Reação Principal (esquerda) e Secundária (direita)
Esquema 13: Gráficos de energia para as reações com 1bromo-2-iodoetano
A reação do isonipecotato de etilo com l-bromo-2fluoroetano apresentou resultados semelhantes aos observados para l-bromo-2-iodoetano. A barreira de energia para a reação principal é ligeiramente mais favorável (73.9 kJ/mol) do que a do caso de referência (80.5 kJ/mol). A barreira de energia para a reação secundária (155.5 kJ/mol) é menos favorável do que a do caso de referência (66.6 kJ/mol), mostrando que a reação secundária ocorre em menor extensão do que no caso de referência. A formação do dímero 1,1'-(etano-1,2-Diil)bis(piperidina-4-carboxilato) dietilo através do produto da reação principal, l—(2— fluoroetil)piperidina-4-carboxilato é significantemente menos favorável (169.9 kJ/mol) do que a do caso de referência (73.5 kJ/mol). A formação do dímero através do produto da reação secundária corresponde à mesma reação que é observada no caso de referência . Os resultados são apresentados na tabela 6 e esquema 14.
Tabela 6: Barreiras de energia e balanços globais de energia para as reações com l-bromo-2-fluoroetano
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| Λ IJ * Br^/F — . „ Brometo de Hidrogénk j 1-Bromo*2-fluoroetano x. ./ Riperidina-4-carboxilato de Etilo 1-(2-Fluoroetill)-piperidina-4-carboxilato de Etilo | 73,9 | 26, 7 |
| Br Λ U · — r® · - I 1-Bromo-2-fluoroetano L J Fluorato de Hidrogénio Piperidina^-carboxilato de Etilo 1-(2-Bromoetil)-piperidina-4-carboxilato de Etilo | 97,7 | 30,0 |
| yxz a ? ύ U A — > . HF II Fluoreto de Hidrogénio A/® X^ Ô Piperidina-4-carboxilato de Etilo θ θ 1-(2-Fluoroetil)-piperidina-4-cart>oxilato de Etilo J oA®o-^~\ 1,T-(Etane-1,2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dietilo | 169, 9 | 53, 6 |
| °γ°χ/ J ò X A — ' HBr II Brometo de Hidrogénio X^ 0 Piperidina-4-carboxilato de Etilo ® ® 1-(2-Bromoetil}-piperidina-4-carboxilato de Etilo I 1,1‘-(Etano-1,2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dietilo | 73,5 | 34,9 |
Reação Principal
140.0
130.0
120.0
110.0
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
Reagentes Separados
50.0
40.0 o 30.0
20.0
10.0
0.0
Isonipecotato de Etilo
-10 0· 1’Bromo‘2’cloroe,ano
-20.0 ··
-30.0
-40.0
Reação Secundária
190.0-r
180.0 ··
170.0160.0150.0140.0
130.0
120.0
110.0
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0 · ·
20.0 ' ·
10.00.0 -10.0 Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo
-Bromo-2-cloroetano
Η: 1.876Â
160.7
Edtado de Transição
I 65.0
Estado dei Transição
Produtos Separados
1-(2-Bromoetll)piperidina-4-carboxilato de Etilo
J_________________Cloreto de Hidrogénio
Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo 1 -Bromo-2-fluoroetano
-20.0 -I
Esquema 14: Gráficos de energia para as reações com 1 bromo-2-fluoroetano
A barreira de energia para a reação do isonipecotato de etilo com 1,2-dibromoetano é ligeiramente mais alta (92.6 kJ/mol) do que a da reação principal do caso de referência (80.5 kJ/mol), mostrando que um ligeiro aumento na temperatura do processo e/ou um ligeiro prolongamento do tempo de residência dará resultados semelhantes aos do caso de referência. Com o 1,2-dibromoetano, não há reação secundária e a reação de formação do dimero é a mesma que é observada no caso de referência. Os resultados são apresentados na tabela 7 e esquema 15.
Tabela 7: Barreiras de energia e balanços globais de energia para as reações com 1,2-dibromoetano
| Esquema da reação química | Barreira de Energia (kJ/mol) | Balanço Global de Energia (kJ/mol) |
| Br A O * Br^^Br — rN> [ 1 1 Brometo de Hidrogénio J 1,2-Dibromoetano \ Piperidina-4-carboxilato de Etilo 1-(2-Bromoetil)-piperidina-4-carboxilato de Etilo | 92,6 | 29,7 |
| 0^°v/ j ò A r Y Y A ~~ HB' II Brometo de Hídrogét A Piperidina-4-carboxilato de Etilo ® θ 1-(2-Bromoetjl)-piperidina-4-carboxilato de Etilo J 1,1'-(Etano-1.2-diil)bis(piperidina-4-carboxilato) de Dletilo | .73,5 | 34,9 |
130.0
120.0
110.0
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0 · ·
Reagentes
0 - Separados
-20.0 ·
-30.0
-40.0 ·
-50.0 -
Reação Principal
Estado de Transiçâp
Produtos Separados
1-(2-Cloroetjl)piperidlna-4-carboxilato de Etilo Brometo de Hidrogénio
Reagentes Separados
Isonipecotato de Etilo 1,2-Olbromoetano
Esquema 15: Gráficos de energia para a reação com 1,2 dibromoetano (direita) e caso de referência (esquerda)
A barreira de energia para a reação do isonipecotato de etilo com 1,2-diiodoetano é semelhante (82.5 kJ/mol) à da reação de referência (80.5 kJ/mol). Com o 1,2-diiodoetano não ocorre reação secundária e a reação de formação do dimero é igual a reação de formação do dimero a partir do produto secundário no caso do l-bromo-2-iodoetano (barreira de energia 54.7 kJ7mol). Os resultados são apresentados na tabela 8 e esquema 16.
Tabela 8: Barreiras de energia e balanços globais de energia para as reações com 1, 2-diodoetano
Esquema 16: Gráficos de energia para a reação com 1,2diiodoetano (direita) e reação de referência (esquerda).
Os cálculos de mecânica quântica apresentados acima, em conjunto com os resultados experimentais obtidos para a reação entre o isonipecotato de etilo e o l-bromo-2cloroetano, permitem desenvolver modelos para as reações entre a pirrolidina, a piperidina e o azepano com 1-bromo2-cloroetano, respetivamente. Com base na comparação das barreiras de energia e nos resultados experimentais obtidos para a síntese do 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato, pode-se antecipar que a síntese em modo de lote dos compostos 1-(2-cloroetil)piperidina, 1—(2 — cloroetil)pirrolidina e 1-(2-cloroetil)azepano pode ser feita de acordo com as condições experimentais descritas no exemplo 1, com ajustes menores de temperatura, e.g., por ligeira diminuição da temperatura nos casos onde a barreira de energia para a formação da impureza dimero é inferior à barreira de energia correspondente para o caso de referência descrito no exemplo 1. A síntese em modo de fluxo contínuo destes três compostos pode ser efetuada de acordo com as condições descritas no exemplo 10, com ajustes menores nos tempos de residência, e.g., reduzindo o tempo de residência nos casos em que a barreira de energia para a formação da impureza dimero é mais baixa do que a barreira de energia correspondente do caso de referência descrito no exemplo 10.
Adicionalmente, os resultados experimentais obtidos para a reação entre o isonipecotato de etilo e o l-bromo-2cloroetano, em combinação com as barreiras de energia calculadas para as reações entre o isonipecotato de etilo e os reagentes l-bromo-2-iodoetano, l-bromo-2-fluoroetano, 1,2-dibromoetano e 1,2-diiodoetano, mostraram que a síntese de 1-(2-bromoetil)piperidina-4-carboxilato por reação do isonipecotato de etilo com l-bromo-2-iodoetano ou 1,2díbromoetano, a síntese do 1-(2-fluoroetil)piperidina-4carboxilato por reação do isonipecotato de etilo com 1bromo-2-fluoroetano e a síntese de l-(2iodoetil)piperidina-4-carboxilato por reação do isonipecotato de etilo com 1,2-diiodoetano, podem ser feitas de acordo com as condições experimentais do exemplo 10, em modo de fluxo, ou em modo de lote, de acordo com as condições experimentais descritas no exemplo 1.
Exemplos
Os exemplos seguintes são estabelecidos para suportar o entendimento da invenção, mas não são destinados a limitar a invenção, e não devem ser considerados para esse efeito.
Exemplol: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Ao l-bromo-2-cloroetano (2,70 ml, 32,44 mmol), 10 equiv.) foi adicionado isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,24 mmol) e a seguir N, N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas, a 24 °C, e então foi diluída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (óleo amarelado, 0,65 g, 91,3%). O produto foi analisado por GC, observando-se 8,5% da impureza dímero.
Exemplo 2: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Ao l-bromo-2-cloroetano (2,70 ml, 32,44 mmol), 10 equiv.) foi adicionado isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,24 mmol) e a seguir trietilamina (0,91 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (óleo amarelado, 0,67 g, 94,4%). O produto foi analisado por GC, observando-se 8,1% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 3: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Ao l-bromo-2-cloroetano (2,70 ml, 32,44 mmol), 10 equiv.) foi adicionado isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,24 mmol) e a seguir N-metilmorfolina (0,68 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas, a 24 °C, e então foi diluída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (líquido incolor, 0,27 g, 38,0%). O produto foi analisado por GC, observando-se 0,3% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 4:
Preparação de 4-(2-cloroetil)morfolina Ao l-bromo-2-cloroetano (4,76 ml, 57,19 mmol, 10 equiv.), foi adicionada morfolina (0,5 ml, 5,72 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (1,99 ml, 11,44 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (2,0 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (óleo amarelado, 0,68 g, 79,6%). O produto foi analisado por GC, observando-se 1,5% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 5:
Preparação de 4-benzil-l-(2-cloroetil)piperidina Ao l-bromo-2-cloroetano (2,37 ml, 28,47 mmol, 10 equiv.) foi adicionada 4-benzilpiperidina (0,5 ml, 2,85 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (0,99 ml, 5,69 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (sólido branco, 0,62 g, 92,0%). O produto foi analisado por GC, observando-se 21,8% da impureza dimero respetiva.
Exemplo 6:
Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina
Ao l-bromo-2-cloroetano (3,75 ml, 45,05 mmol, 10 equiv.) foi adicionado 1-metilpiperazina (0,5 ml, 4,51 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (0,99 ml, 5,69 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (2,0 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (sólido branco, 0,24 g, 33,1%). O produto foi analisado por GC e não se observou a presença da impureza dimero respetiva.
Exemplo 7:
Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-fenilpiperazina
Ao l-bromo-2-cloroetano (2,72 ml, 32,68 mmol, 10 equiv.) foi adicionada 1-fenilpiperazina (0,5 ml, 3,27 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (1,14 ml, 6,54 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 48 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (2,0 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (sólido amarelado, 0,36 g, 49,5%). O produto foi analisado por GC observando-se 4,8% da impureza dimero respetiva.
Exemplo 8: Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperidina Ao l-bromo-2-cloroetano (3,52 ml, 42,29 mmol, 10 equiv.) foi adicionada 4-metilpiperidina (0,5 ml, 4,23 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (1,47 ml, 8,46 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (2,0 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (líquido incolor, 0,61 g, 89,9%). O produto foi analisado por GC observando-se 23,1% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 9: Preparação de 1-(3-cloropropil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Ao l-bromo-2-cloropropano (3,21 ml, 32,46 mmol, 10 equiv.) foi adicionado isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,25 mmol) e a seguir N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,5 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas, a 24 °C, e a seguir foi diluída com n-heptano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada e extraída com água (2,0 ml). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no composto desejado (óleo amarelado, 0,66 g, 87,1%) . O produto foi analisado por GC observando-se 0,1% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 10:
Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (19,5 μΐ) o l-bromo-2-cloroetano (velocidade de fluxo: 3,49 μΐ/min, 7 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em N,N-diisopropiletilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 3,01 μΐ/min) a 100 °C. A reação foi terminada e extraída com água. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado. O produto foi analisado por GC tendo sido observado um teor de 29% de isonipecotato de etilo por reagir e 11% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 11:
Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (10 μΐ) o l-bromo-2-cloroetano (velocidade de fluxo: 1,33 μΐ/min, 9 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em N,N-diisopropiletilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 2,0 μΐ/min) a 100 °C. A reação foi terminada e extraída com água. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado. O produto foi analisado por GC tendo sido observado um teor de 35% de isonipecotato de etilo por reagir e 18% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 12: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num reator de PFA (feito de derivados de polifluoroalquilo) em espiral (2,52 ml) o l-bromo-2-cloroetano (velocidade de fluxo: 0,992 ml/min, 6 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,688 ml/min) a 70 °C. A reação foi terminada com água e a seguir foi extraída com n-heptano. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no produto desejado (óleo amarelado, 74%). O produto foi analisado por GC tendo sido observado um teor de 10% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 13: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num reator de PFA em espiral (2,52 ml) o l-bromo-2cloroetano (velocidade de fluxo: 0,992 ml/min, 6 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,688 ml/min) a 90 °C. A reação foi terminada com água e extraída com n-heptano. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo resultando no produto desejado (óleo amarelado, 68%). 0 produto foi analisado por GC tendo sido observado um teor de 9,9% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 14: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num reator de PFA em espiral (2,52 ml) o l-bromo-2cloroetano (velocidade de fluxo: 0,248 ml/min, 6 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,172 ml/min) a 70 °C. A reação foi terminada com água e extraída com n-heptano. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado (óleo amarelado, 68%). O produto foi analisado por GC tendo sido observado um teor de 3,7% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 15: Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num reator de PFA em espiral (2,52 ml) o l-bromo-2cloroetano (velocidade de fluxo: 1,189 ml/min, 10 equiv.) foi misturado com isonipectotato de etilo em 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,491 ml/min) a 70 °C. A reação foi terminada com água e a seguir foi extraída com n-heptano. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado (óleo amarelado, 58%). O produto foi analisado por GC, observando-se um teor de 6,3% da impureza dímero respetiva.
Exemplo 16:
Preparação de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se o l-bromo-2cloroetano (velocidade de fluxo: 2,27 μΐ/min, 7 equiv.) com pirrolidina em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral mistura-se l-bromo-2-cloroetano com pirrolidina em 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 17:
Preparação de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
Adicionar pirrolidina (0,3 ml, 3,7 mmol) a l-bromo-2cloroetano (2,70 ml, 32,44 mmol,9 equiv.) e a seguir adicionar N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas a 24 °C e a seguir extrai-se com n-heptano (3,0 ml). Filtra-se a suspensão e extrai-se a solução filtrada com água (1,5 ml). Concentrase a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desej ado.
Exemplo 18:
Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina
Num microreator de placa (19,5 μΐ) o l-bromo-2-cloroetano (velocidade de fluxo: 2,27 pl/min,7 equiv) é misturado com piperidina em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. A reação é terminada e extraída com água. A fase orgânica é concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral o l-bromo-2-cloroetano é misturado com piperidina em 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 19:
Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina
Adicionar piperidina (0,3 ml, 3,0 mmol) a l-bromo-2cloroetano (2,70 ml, 32,44 mmol,11 equiv.) e a seguir adicionar N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas a 24 °C e a seguir é extraída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão é filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica é concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 20:
Preparação de 1-(2-cloroetil)azepano
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se o l-bromo-2cloroetano (velocidade de fluxo: 2,27 pl/min,7 equiv) com azepano em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral o l-bromo-2-cloroetano é misturado com azepano em 1,8-díazabícíclo[5.4.0]undec-7-eno a 70 °C Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 21:
Preparação de 1-(2-cloroetil)azepane
Adicionar azepane (0,3 ml, 2,7 mmol) a l-bromo-2-cloroetano (2,70 ml, 36,24 mmol,13 equiv.) e a seguir adicionar N,Ndiísopropíletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). Agita-se a mistura reacional durante 12 horas a 24 °C e a seguir é extrai-se com n-heptano (3,0 ml). Filtra-se a suspensão e extrai-se a solução filtrada com água (1,5 ml). A fase orgânica é concentrada sob vácuo para se obter o produto desej ado.
Exemplo 22:
Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se l-bromo-2iodoetano previamente fundido (velocidade de fluxo: 2,27 μΐ/min, 7 equiv) com isonipecotato de etilo em N,Ndiisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. A reação é terminada e extraída com água. A fase orgânica é concentrada sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral (2,52 ml) mistura-se o l-bromo-2-iodoetano previamente fundido (velocidade de fluxo: 1,189 ml/min, 10 equiv.) com isonipecotato de etilo em 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,491 ml/min) a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 23:
Preparação de 1-(2-bromoetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Adicionar isonipectotato de etilo (0,3 ml, 3,9 mmol) a 1bromo-2-iodoetano (7,6 g, 32,44 mmol,9 equiv.) previamente fundido e a seguir adicionar N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir é diluída com n-heptano (3,0 ml). A suspensão é filtrada e extraída com água (1,5 ml). A fase orgânica é concentrada sob vácuo para se obter o produto desej ado.
Exemplo 24:
Preparação de 1-(2-bromoetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se 1,2dibromoetano (velocidade de fluxo: 2,27 μΐ/min, 7 equiv) com isonipecotato de etilo em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral (2,52 ml) mistura-se 1,2-dibromoetano (velocidade de fluxo: 1,189 ml/min, 10 equiv.) com isonipecotato de etilo em 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,491 ml/min) a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 25: Preparação de 1-(2-bromoetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Adicionar isonipectotato de etilo (0,3 ml, 1,8 mmol) a 1,2dibromoetano (3.0 ml, 32,65 mmol, 9 equiv.) e a seguir adicionar N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir é diluída com n-heptano (3,0 ml). Filtra-se a suspensão e extrai-se a solução filtrada com água (1,5 ml). Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 26: Preparação de 1-(2-fluoroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se o l-bromo-2fluoroetano (velocidade de fluxo: 2,27 μΐ/min, 8 equiv.) com isonipecotato de etilo em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral (2,52 ml) mistura-se o l-bromo-2-fluoroetano (velocidade de fluxo: 1,189 ml/min, 10 equiv.) com isonipecotato de etilo em 1,8 diazabiciclo[5.4. Ο]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,491 ml/min) a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 27:
Preparação de 1-(2-fluoroetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Adicionar isonipectotato de etilo (0,3 ml, 1,9 mmol) a 1bromo-2-fluoroetano (2,7 ml, 36,2 mmol, 10 equiv.) e a seguir adicionar N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir é diluída com n-heptano (3,0 ml). Filtra-se a suspensão e extrai-se a solução filtrada com água (1,5 ml). Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 28: Preparação de 1-(2-iodoetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Num microreator de placa (19,5 μΐ) mistura-se o 1,2iodoetano (velocidade de fluxo: 2,3 μΐ/min, 5 equiv.) com isonipecotato de etilo em N,N-diisopropilamina (0,92 M, velocidade de fluxo: 4,23 μΐ/min) a 100 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado. Em alternativa, num reator de PFA em espiral (2,52 ml) mistura-se o 1,2-iodoetano (velocidade de fluxo: 1,189 ml/min, 10 equiv.) com isonipecotato de etilo em 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,93 M, velocidade de fluxo: 0,491 ml/min) a 70 °C. Termina-se a reação com água e extrai-se com água. Concentra-se a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desejado.
Exemplo 29:
Preparação de 1-(2-iodoetil)piperidina-4-carboxilato de etilo
Adicionar isonipectotato de etilo (0,3 ml, 1,9 mmol) a 1,2diiodoetano (4,3 ml, 32,44 mmol ) e a seguir adicionar N,Ndiisopropiletilamina (1,13 ml, 6,49 mmol). A mistura reacional agita durante 12 horas, a 24 °C, e a seguir é diluída com n-heptano (3,0 ml). Filtra-se a suspensão e extrai-se a solução filtrada com água (1,5 ml). Concentrase a fase orgânica sob vácuo para se obter o produto desej ado
Claims (17)
- Reivindicações1. Um processo para a preparação de compostos da fórmula II:R in = 1,2 m = 0, 1,2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, PhII onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil e onde R está ausente quando X=0, caracterizado por compreender o passo de fazer reagir uma amina cíclica com um agente alquilante bifuncional para formar um composto de fórmula II, sendo que o referido passo reacional é isento de solvente; e por a amina cíclica ser um composto de fórmula I ou um sal deste:R im = 0, 1,2 X = C, N, O R = H, CH3, C(O)OEt, Bn, PhI onde Et=etil, Bn=benzil e Ph=fenil e, ainda por compreender a presença de uma base orgânica.
- 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o processo ser realizado num único passo de reação.
- 3. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o agente alquilante ser usado num excesso desde 5 a 15 equivalentes molares relativamente à amina cíclica.
- 4. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se fazer reagir a amina cíclica com l-bromo-2-cloroetano, ou l-bromo-3-cloropopano, na presença de uma base orgânica, para formar uma amina cíclica N-substituída com o grupo 1-(2-cloretilo) ou l—(3— cloropropilo).
- 5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o processo ser efetuado em modo de lote.
- 6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o processo ser efetuado em modo contínuo.
- 7. Um processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o processo ser efetuado como um procedimento de fluxo contínuo.
- 8 . Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a base orgânica ser escolhida do grupo constituído por N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilimidazol, 4(dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
- 9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por, para um processo efetuado em modo de lote, a base ser N,N-diisopropiletilamina ou trietilamina.
- 10. Um processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por, para um processo efetuado em modo contínuo, a base orgânica ser 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno, ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
- 11. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a amina cíclica ser uma amina cíclica de 6 membros.
- 12. Um processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a amina cíclica de 6 membros ser, 4-metilpiperidina, 4-piperidinacarboxilato de etilo, 1metilpiperazina, 1-fenililpiperazina e 1-fenilpiperazina morfolina, pirrolidina ou hexametilenoimina.
- 13. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por, quando o processo é efetuado em modo de lote, a temperatura ser entre 20 °C e 100 °C.
- 14. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por, quando o processo é efetuado em modo contínuo, a temperatura ser entre 60 °C e 100 °C.
- 15. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por, quando o processo é efetuado em modo de lote, o tempo de reação ser entre 6 horas e 48 horas.
- 16. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por, quando o processo é efetuado em modo contínuo, o tempo de reação ser entre 2 minutos e cerca 20 minutos.
- 17 . Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a amina cíclica N-substituída com um grupo cloroalquilo, de fórmula II, ser 1-(2-cloroetil) 4-metílpíperídína. 1-(3-cloropropil)-4-metilpiperidina , 1(2-cloroetíl)píperídína-4-carboxílato de etilo, l—(3— cloropropíl)píperídína-4-carboxílato de etilo, 1—(2— cloroetil)-4-metilpiperazina, 1- (3-cloropropil)-4 metilpiperazina, 1-(2-cloroetil)-4-arilpiperazina, l—(3— cloropropil)-4-arilpiperazina, 1-(2-cloroetil)morfolina, 1(3-cloropropil)morfolina, 1-(2-cloroetil)pirrolidina, 1—(3— cloropropil)pirrolidina, 1- (2-cloroetil)hexametilenoimina ou 1-(3-cloropropil)hexametilenoimina.
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