PT1077955E - Processo para a preparação de isoxazolino-3-il-acilbenzenos. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOXAZOLINO-3-IL- ACILBENZENOS" O objecto da presente invenção é um processo para a preparação de isoxazolino-3-il-acilbenzenos, a novos produtos intermediários, assim como a novos processos para a preparação destes produtos intermediários.

Os isoxazolino-3-il-acilbenzenos são compostos importantes, que podem ser utilizados no dominio da protecção fitossanitária. Como exemplo, no Documento WO 98/31581 são descritos 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-acilbenzenos como substâncias activas herbicidas. 0 problema da presente invenção era revelar um processo de alternativa para a preparação de derivados de benzoilo substituídos por 3-heterociclilo. 0 processo descrito no Documento 98/31681 para a preparação de 2-alquil-3-(4,5-dihidrosoxazol-3-il)-acilbenzenos ou dos seus precursores (derivados de 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-bromo-benzeno) não é apropriado para a preparação destes compostos em escala industrial, visto que a síntese é realizada através de vários passos e os rendimentos dos respectivos produtos finais, referidos aos produtos de partida utilizados no primeiro passo da síntese, é relativamente baixo. A preparação dos compostos, ou dos compostos intermediários que, estruturalmente, são semelhantes aos compostos de fórmula I, é conhecida da literatura. É conhecido do Documento 96/26206 um processo para a preparação de 4-[3-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoil]-5- 2 hidroxipirazóis, no qual se faz reagir, no último passo, um 5-hidroxipirazol com um derivado de ácido 3-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzóico. 0 derivado de ácido 3-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzóico, necessário para este processo, só dificilmente consegue ser obtido e, nomeadamente, através de um processo em bastantes passos. Desta forma, o processo é relativamente oneroso e não é óptimo economicamente. 0 Documento WO 96/96200 revela derivados de ciclohexano-1,3-diona e a sua preparação, a Patente EP 1085016 refere-se tiofenóis com substituintes heterociclicos, assim como à sua preparação. São descritos isoxazóis em j. Heterocycl. Chem., 30, 1437 (1993).

No Documento DE 197 09 118 é descrito um processo para a preparação de ácidos 3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-benzóicos, a partir de 3-bromo-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-benzeno, de compostos de Grignard e dióxido de carbono.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que o número dos passos do processo para a preparação dos derivados de benzoilo com substituintes 3-heterociclilo pode ser reduzido, em comparação com o processo descrito no Documento WO 98/31681, se a síntese for realizada por meio de compostos intermediários seleccionados. Além disso, o processo de acordo com a invenção tem a vantagem de o rendimento global dos produtos finais de fórmula I, ou também dos produtos intermediários X, referido às substâncias de partida utilizadas, ser mais elevado do que o rendimento de acordo com o processo descrito no Documento WO 98/31681. Para além disso, cada um dos produtos intermediários nos passos de processo individuais pode ser obtido com bom rendimento. Além do mais, alguns dos passos 3 individuais do processo são vantajosos para a preparação técnica dos compostos intermediários, visto que permitem a respectiva preparação económica e com custos favoráveis. Para além disso, é vantajoso que, no que se refere às substâncias de partida utilizadas, se trata de compostos químicos básicos fáceis de preparar, que também podem ser obtidos, em grandes quantidades, de grandes fornecedores independentes. Em resumo, através do processo de acordo com a invenção passa a dispor-se de um processo à escala industrial, de custos favoráveis, económico e seguro para a preparação das substâncias activas herbicidas de fórmula I. 3 0 objecto preparação dos

da presente invenção é um processo para compostos de fórmula I

cL

na qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 R2 R3, R4, R5 R n representa hidrogénio, Ci-Cê-alquilo, representa Ci-C6-alquilo, representam hidrogénio, Ci-Cê-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto formam uma ligação, representa um anel heterocíclico, tem os valores 0, 1 ou 2;

compreendendo a preparação de um composto intermediário de fórmula VI 4

na qual R1, R3-R5 têm os significados indicados acima.

Nos passos de reacção seguintes, os compostos de fórmula VI são transformados nos correspondentes compostos substituídos por bromo na posição 3 (derivados de bromo-benzeno) e o grupo amino no anel fenilo é transformado num grupo sulfonilo, resultando os compostos de fórmula X:

Os compostos de fórmula X

representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo; representa Ci-C6-alquilo; na qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 5 R3, R4, R5 representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto formam uma ligação; n representa os números 0, 1 ou 2; são compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de fórmula X [3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-bromo-benzenos], representam importantes compostos intermédios para a preparação das substâncias activas de fórmula I. Em particular, o processo de acordo com a invenção fornece os compostos I, no último passo da reacção, com bom rendimento. Como é descrito nos Documentos WO 96/26206 e WO 97/35850, os compostos I prestam-se, por exemplo, como produtos para a protecção fitossanitária, especialmente como herbicidas.

São igualmente um objecto da presente invenção os compostos de fórmula XII R*

na qual os substituintes têm os seguintes significados: A representa nitro, amino ou o grupo -S-R2; em que A não representa nitro se R4 e R5, em conjunto, formarem uma ligação e R3 representar hidrogénio; e em que R1 representa hidrogénio se A representar -S-R2; R1 representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo; R2 representa Ci-C6-alquilo; 6 R3, R4, R5 representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, ou R4 e R5, em conjunto, formam uma ligação.

Uma forma de realização da invenção é um processo para a preparação de isoxazóis de fórmula I

na qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 R2 R3, R4, R5 R6 n representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo, representa Ci-C6-alquilo, representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, ou R4 e R5 em conjunto formam uma ligação, representa um anel heterociclico, tem os valores 0, 1 ou 2; compreendendo a preparação de um composto intermediário de

fórmula VI

na qual R1, R3, R4 e R5 têm os significados indicados acima, e em seguida a sua halogenação, tioalquilação, oxidação e acilação, com a obtenção dos compostos de fórmula I. 7

De acordo com a invenção, os compostos de fórmula I, ou os compostos intermediários necessários para a sua preparação, especialmente os compostos de fórmulas VI ou X, podem ser preparados vantajosamente através da combinação de um ou vários dos seguintes passos de processo a) - g): a)

reacção de um composto de nitro-o-metil-fenilo, de fórmula II

II

na qual o radical R1 tem o significado anteriormente indicado, com um nitrito orgânico R-ONO, por acção de uma base, obtendo-se a oxima de fórmula III

OH

na qual o radical R1 tem indicado;

b) ciclização da oxima de fórmula IV

reivindicação 1, na presença isoxazol de fórmula V

o significado anteriormente fórmula III com um alceno de IV significados indicados na uma base, com a obtenção do 8 R*

na qual R1, R3 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1;

c) redução do grupo nitro na presença de um catalisador, com a obtenção da anilina de fórmula VI

na qual R1, R3 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1;

d) reacção da anilina de fórmula VI com um dissulfureto de dialquilo de fórmula VII

r2-s-s-r2 VII

na presença de um nitrito orgânico R-ONO e eventualmente de um catalisador, obtendo-se um tioéter de fórmula VIII 9 9

VIII e) bromação do tioéter de fórmula Viu com um agente de bromação, obtendo-se o bromo-tioéter de fórmula ix

na qual R1 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1;

f) oxidação do bromotioéter de fórmula IX com um oxidante, com a obtenção dos isoxazóis de fórmula X

na qual n representa os números 1 ou 2; 10 g) eventualmente a reacção da isoxazolina de fórmula X com um composto de fórmula R6-OH (XI), na presença de monóxido de carbono, de um catalisador e de uma base, obtendo-se os compostos de fórmula I. O processo de acordo com a invenção para a preparação dos compostos X compreende essencialmente um ou vários dos passos do processo a)-f), ou, no caso dos compostos I, um ou vários dos passos do processo a)-g). Interessam de preferência as marchas da reacção que compreendem ou um dos passos do processo a) ou d), ou também ambos os passos a) e d) .

Ci-C6-alquilo, ou Ci-C4-alquilo, significam, em todos os casos, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 ou, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, n-pentilo ou n-hexilo. O mesmo é válido para os grupos Ci-C6-alcoxi. R1 representa de preferência um grupo alquilo, especialmente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo ou n-butilo. R3, R4 ou R5 representam, de preferência, hidrogénio. R4 e R5, em conjunto, também podem representar uma ligação, de forma que resulte o correspondente derivado de isoxazol. Neste caso R3 representa de preferência hidrogénio.

Na definição de R6, "anel heterociclico" significa um heterociclo saturado, insaturado ou parcialmente insaturado, com um, dois ou três átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. São preferidos heterociclos com dois átomos de azoto. R6 representa especialmente um radical pirazol, como está descrito mais pormenorizadamente no 11

Documento WO 98/31681. Trata-se de preferência, neste caso, de um pirazol acoplado na posição 4, que pode estar eventualmente substituído por outros radicais, que sejam quimicamente inertes nas condições de reacção escolhidas. Como substituintes do pirazol, deste tipo, interessam, por exemplo, os seguintes grupos: hidroxi, oxo, sulfoniloxi, Ci-C6-alquilo ou Ci-C6-alcoxi, em especial Ci-C4-alquilo na posição 1. R6 representa especialmente de prefe-rência o grupo l-alquil-5-hidroxi-pirazol-4-ilo, especialmente l-metil-5-hidroxi-pirazol-4-ilo; l-etil-5-hidroxi-pirazol-4-ilo. 0 processo de acordo com a invenção presta-se especialmente para a preparação dos seguintes compostos de fórmula I: l-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metil-sulfonil-benzoil)-5-hidroxipirazol, l-etil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metil-sulfonil-benzoil)-5-hidroxipirazol, l-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-etil-4-metil-sulfonil-benzoil)-5-hidroxipirazol, l-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-propil-4-metil-sulfonil-benzoil)-5-hidroxipirazol, 1- metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-butil-4-metil-sulfonil-benzoil)-5-hidroxipirazol.

Os compostos intermediários de fórmula VI preferidos são os seguintes compostos: 2- (4,5-dihidroisoxazol-3-il)-anilina, 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina, 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-etilanilina, 2-(isoxazol-3-il)-anilina, 12 2-(isoxazol-3-il)-3-metilanilina, 2- (isoxazol-3-il)-3-etilanilina.

Os compostos intermediários de fórmula X preferidos são os seguintes compostos: 3- (3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-cloro-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-etil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-isopropil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxa-zol, 3-(3-bromo-2-metil-6-etilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-metil-6-propilsulfonilfenil) -4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-metil-6-butilsulfonilfenil)-4, 5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-metil-6-pentilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 3-(3-bromo-2-metil-6-hexilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol. É apresentada uma possível sequência reactiva até à preparação dos compostos X, com base na seguinte equação química geral:

Equação química 1: 13

A seguir serão elucidados mais pormenorizadamente os passos individuais de reacção. 1. Passo a)

A reacção é realizada, por exemplo, nas seguintes condições: como solventes são utilizados solventes apróticos dipolares, por exemplo, N, N-dialquilformamidas, N, N-di-alquilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP), de preferência: dimetilformamida (DMF) ou NMP. A temperatura pode tomar valores desde -60 °C até à temperatura ambiente; de preferência de -50 °C até -20 °C. Para se alcançar um ponto de fusão suficientemente baixo do sistema de solventes também podem ser usadas misturas de solventes, 14 como por exemplo, com THF. Como nitritos orgânicos R-ONO são utilizados nitritos de alquilo (R = alquilo), de preferência nitrito de n-butilo ou nitrito de (iso)amilo. Podem ser utilizadas como bases: MOalquilo, MOH, RMgX (M = metal alcalino); são preferidos metilato de potássio (KOMe), metilato de sódio (NaOMe) ou t-butilato de potássio (KOtbutilato). No caso da utilização de bases de sódio podem ser eventualmente adicionados 1 - 10% molar de álcool amilico. As relações estequiométricas são, por exemplo, como se segue: 1-4 equivalentes de base, 1-2 equivalentes de R-ONO; de preferência: 1,5 - 2,5 equivalentes de base e 1 - 1,3 equivalentes de R-ONO. A adição é realizada, por exemplo, de acordo com as seguintes sequências de dosagem: a) introduzir o nitro-o-xileno e o nitrito e adicionar a base; b) para evitar a dosagem da base sólida, pode pôr-se previamente a base em DMF e adicionar-se simultaneamente o nitro-o-xileno/-nitrito de butilo. A velocidade de dosagem para a adição da base é realizada de forma relativamente lenta, de modo que a energia de arrefecimento necessária seja reduzida a um mínimo. O tratamento final é realizado de acordo com um dos seguintes métodos: a) precipitação do produto por agitação em água; b) precipitação do produto por adição à mistura reactiva de uma quantidade de água suficiente. A purificação do produto é realizada por agitação com tolueno, a temperaturas de 0 a 110 °C, de preferência à temperatura ambiente. 2.

Passo b) 15

A reacção é realizada, por exemplo, através dos passos intermédios mecânicos seguintes: transformação da oxima III num derivado activado do ácido hidroxâmico, como por exemplo, cloreto de hidroxamilo, por cloração com um agente de cloração, transformação do derivado activado do ácido hidroxâmico no óxido de nitrilo, como por exemplo, transformação do cloreto de hidroxamilo no óxido de nitrilo, na presença de uma base, e em seguida a ciclo-adição do alceno IV ao óxido de nitrilo.

Quanto a esta reacção, trata-se de um novo processo para a preparação de derivados de isoxazol de fórmula V. Surpreendentemente, este processo fornece a isoxazolina com rendimentos muito bons. Além disso, formam-se apenas poucos produtos secundários, que, além disso, também podem ser eliminados relativamente facilmente. É possível, desta forma, numa escala industrial, um isolamento e uma purificação fáceis do produto final, de forma que a isoxazolina possa ser produzida com elevada pureza e com custos favoráveis. Até ao presente, a utilização de processos conhecidos para a preparação de isoxazolinas apresentava desvantagens, visto que as isoxazolinas só podiam ser obtidas, a partir da reacção da benzaldoxima, com rendimentos insatisfatórios. Além disso, nos processos conhecidos no estado da técnica são frequentemente utilizadas soluções que contêm hipohalogenetos alcalinos, 16 que conduzem à formação de produtos secundários solúveis com grande dificuldade e prejudiciais para o ambiente. O processo de acordo com a invenção é caracterizado pelo facto de se poder prescindir da utilização de soluções que contêm hipohalogenetos alcalinos e, consequentemente, o processo é essencialmente isento de hipohalogenetos alcalinos. A preparação das isoxazolinas é realizada, por exemplo, de acordo com o seguinte método: primeiro forma-se o cloreto de hidroxamilo, que, num segundo passo, reage com um alceno mediante a adição de bases, e eventualmente é ciclizado a pressão elevada. Estes passos individuais também podem ser realizados vantajosamente numa reacção com todos os ingredientes juntos. Para isso trabalha-se num solvente em que se possam realizar os dois passos parciais, por exemplo, carboxilatos, tais como acetato de etilo, clorobenzeno ou acetonitrilo. A preparação dos cloretos de hidroxamilo com N-cloro-succinimida em DMF é conhecida da literatura (Liu et al., J. Org. Chem. 1980, 45: 3916-3918). Encontra-se também, na realidade, a indicação de que se conseguem transformar as o-nitrobenzo-aldoximas, por cloração, nos cloretos de hidroxamilo, mas apenas com fracos rendimentos (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146-2155). Como reacção secundária, há que contar com a formação de cloreto de benzaldeido. Surpreendentemente, descobriram-se, de acordo com o processo acima descrito, condições que permitem preparar o cloreto de hidroxamilo pretendido com um rendimento excelente. É especialmente vantajosa a utilização do cloro, de baixo preço. A reacção é realizada, por exemplo, nas seguintes condições: solvente: halogenoalcanos, como 1,2-dicloro- 17 etano ou cloreto de metileno; compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou xileno; solventes apróticos polares, por exemplo, N,N-dialquil-formamidas, N, N-dialquil-acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno-ureia; tetrametilureia, acetonitrilo, propionitrilo; álcoois como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol; ácidos carboxilicos, como ácido acético ou ácido propiónico; carboxilatos, como acetato de etilo. São utilizados de preferência os seguintes solventes: ácido acético, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno ou clorobenzeno, ou acetato de etilo. A reacção é realizada a temperaturas de -40 °C até 100 °C, de preferência de -10 até 40 °C ou de 0 a 30 °C. Podem ser utilizados como agentes de halogenação: N-cloro-succini-mida, cloro elementar, de preferência cloro. As relações estequiométricas são, por exemplo, 1-3 equivalentes de agente de halogenação, de preferência 1-1,5 equivalentes. A dosagem é realizada, no caso do cloro, fazendo passar uma corrente de gás, e no caso de N-cloro-succinimida (NCS) como sólido ou eventualmente num solvente apropriado. O isolamento final é realizado, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema: a) sem purificação. A solução é utilizada a seguir; b) troca de solventes por separação do solvente por destilação; c) adição de água e extracção do cloreto de hidroxamilo com um solvente apropriado.

Por adição de bases formam-se os óxidos de nitrilo a partir dos cloretos de hidroxamilo. Como estes são instáveis, o problema a solucionar consistia em se descobrirem as condições que permitissem estabilizar os óxidos de nitrilo e fazê-los reagir aos produtos pretendidos. Surpreendentemente, este problema foi solucionado escolhendo-se as condições de reacção 18 seguintes: são utilizados como solventes: halogenoalcanos, como 1, 2-dicloroetano ou cloreto de metileno; compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, clorobenzeno, nitro-benzeno ou xileno; solventes apróticos polares, por exemplo, N,N-dialquilformamidas, Ν,Ν-dialquilacetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno-ureia; tetrametil-ureia, acetonitrilo, propionitrilo, carboxilatos, como acetato de etilo. São utilizados de preferência: 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, tolueno, xileno, acetato de etilo ou clorobenzeno.

As temperaturas para a reacção ascendem a 0 até 100 °C, de preferência a 0 até 50 °C ou 0 até 30 °C. São utilizadas como bases: aminas terciárias, por exemplo, trietilamina, aminas cíclicas, como N-metilpipe-ridina ou N,isr-dimetilpiperazina, piridina, carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, hidrogenocarbonatos alcalinos, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, carbonatos de metais alcalinoterrosos, por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxidos alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. São utilizados, de preferência: trietilamina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidróxido de sódio.

As relações estequiométricas são, por exemplo, 1-3 equivalentes da base, de preferência 1-1,5 equivalentes; 1-5 equivalentes de alceno, de preferência 1-2 equivalentes. A adição é realizada de preferência sob uma pressão elevada de alceno, por adição lenta da base. A reacção é realizada desde a pressão normal até 10 atm, de preferência a 1-6 atm de pressão. 19 3. Passo c) 19 8

NOj V

KatH,

R

.NH, VI

Quanto a esta reacção, trata-se de uma nova hidrogenação quimiosselectiva de um grupo nitro, além de uma isoxazolina, que não era conhecida até ao presente. Surpreendentemente, descobriu-se que, nas condições de reacção escolhidas, a ligação N-0 do anel isoxazolino não é quebrada. A hidrogenação catalítica de compostos de nitro aromáticos às anilinas já é conhecida de há longo tempo (ver Houben-Weyl, Vol. IV/lc, págs. 506 e seg.). Por outro lado, também se sabe que a ligação N-0 das isoxazolinas pode ser dissociada por hidrogenação catalítica, tendo como catalisador, por exemplo, níquel de Raney (Curran et al., Synthesis 1986, 312-315) ou paládio (Auricchio et al., Tetrahedron, 43, 3983-3986, 1987). A reacção é realizada, por exemplo, nas seguintes condições: como solventes prestam-se compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno; solventes apróticos polares, por exemplo, N,N-dialquilformamidas, N,N-dialquilacetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno-ureia; tetrametilureia, carboxilatos, como acetato de etilo, éteres, como éter dietílico ou éter metil-t-butílico, éteres cíclicos como tetrahidrofurano ou dioxano; álcoois, como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol, ácidos carboxílicos como ácido acético ou ácido propiónico. São utilizados, de preferência, os seguintes solventes: 20 acetato de etilo, tolueno, xileno, metanol. A reacção é realizada a temperaturas de -20 °C até 100 °C, de preferência 0 a 50 °C e especialmente de preferência de 0 a 30 °C. Como catalisador utiliza-se um catalisador de platina ou de paládio sobre um suporte de carvão activado, com um teor de 0,1 a 15% em peso, referido ao suporte de carvão activado. No caso da utilização de um catalisador de paládio, este pode ser dopado com enxofre ou selénio, para se obter uma melhor selectividade. São utilizados de preferência platina/-carvão activado ou paládio/carvão activado com um teor de Pt ou Pd de 0,5 - 10% em peso.

Para a reacção, as relações estequiométricas são, por exemplo, as seguintes: 0,001 a 1% em peso de platina ou paládio, referido ao composto de nitro; de preferência 0,01 a 1% em peso de platina. A dosagem da adição de hidrogénio é realizada de forma continua ou descontinua, de preferência de forma descontinua, à pressão normal até 50 atm, de preferência à pressão normal até 10 atm. O tratamento final da mistura reactiva é realizado por separação do catalisador por filtração. O catalisador pode também ser eventualmente reutilizado. O solvente é separado por destilação. O produto pode ser utilizado directamente para a reacção subsequente no passo seguinte do processo, sem qualquer purificação. Eventualmente, se for necessário, o produto também pode ser purificado. A purificação do produto é realizada, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema: se necessário, a anilina pode ser purificada, sendo tomada num ácido mineral diluido, por exemplo, ácido clorídrico aquoso ou ácido sulfúrico diluido, extracção com um agente de extracção orgânico apropriado, por exemplo, halogenoalcanos, como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno, compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, 21 clorobenzeno ou xileno, éteres como éter dietílico ou éter metil-t-butilico, carboxilatos como acetato de etilo, e ser de novo postos na forma livre por meio de uma base.

A reacção é realizada nas seguintes condições: são utilizados como solventes, por exemplo: halogenoalcanos, como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno, compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, clorobenzeno, nitro-benzeno, ou um excesso do dissulfureto de dialquilo como solvente. É de preferência utilizado como solvente um excesso do dissulfureto de dialquilo. A temperatura da reacção ascende a 40 °C até 150 °C, de preferência 50 a 100 °C, especialmente de preferência 60 a 90 °C. São utilizados como reagentes nitritos orgânicos (R-ONO), como por exemplo, nitritos de alquilo, de preferência nitrito de n-butilo, nitrito de (iso)amilo ou nitrito de t-butilo. Neste caso R representa qualquer radical orgânico e inerte quimicamente, que não influencie a reacção propriamente dita. R é, por exemplo, um grupo Ci-C6-alquilo ou C2-C6-alcenilo.

Na reacção dos compostos, as relações estequiométricas são, por exemplo, as seguintes: 1-3 equivalentes de nitrito de alquilo, de preferência 1-1,5 equivalentes de nitrito de alquilo. Podem ser utilizados como 22 catalisadores: pó de cobre, outras formas de cobre elementar, como por exemplo, aparas, arame, granulado, cobre triturado, varetas; sais de cobre-I, por exemplo, cloreto de cobre-I, brometo de cobre-I ou iodeto de cobre-I, sais de cobre-II, ou iodo elementar, especialmente de preferência pó de cobre. Na realização da reacção num solvente são utilizados 1-3 equivalentes do dissulfureto de dialquilo, de preferência 1-2 equivalentes. Numa forma preferida de realização, o dissulfureto de dialquilo é utilizado em excesso, como solvente, e em seguida é recuperado por destilação. Para a reacção subsequente o produto pode ser utilizado sem qualquer purificação. Pode eventualmente ser também realizada previamente uma purificação do produto por destilação ou por cristalização, com o auxilio de solventes apropriados, como por exemplo, em éter diisopropilico.

νΐϊϊ A bromação é realizada analogamente ao método descrito no Documento WO 98/31676. É vantajoso como solvente o acetato de etilo. 6. Passo f) 23

A oxidação é realizada analogamente ao método descrito no Documento WO 98/31676 (ver pág. 8 linha 32 até pág. 11, linha 25). 7. Passo g) A reacção, eventualmente realizada subsequentemente, do composto de fórmula X ao composto de fórmula I, é realizada por adição de R6-OH (XI) na presença de monóxido de carbono e de um catalisador apropriado e de uma base. Para o caso de R6 representar um anel pirazol ou anel pirazolona eventualmente substituídos, a reacção é realizada de preferência com catalisadores contendo paládio, como por exemplo, um catalisador de Pd(0) ou cloreto de bis-trifenilfosfina-paládio(II).

Quanto ao processo referido no passo g), trata-se de um processo novo e vantajoso para a preparação dos compostos de fórmula I, que são obtidos a partir dos derivados de halogeno-fenilo X por acilação ou por carboxilação com heterociclos de fórmula R6-OH (XI) substituídos por hidroxi. É conhecido da Patente EP-A 344 775 um processo num passo para a preparação de 4-benzoil-5-hidroxipirazóis, no qual a síntese é realizada a partir de bromo-benzenos e de 5-hidroxi-pirazóis na presença de monóxido de carbono, de uma base e de catalisador. 0 radical benzoilo da molécula de destino pode transportar na posição 3 os seguintes 24 substituintes: alcoxi-carbonilo, alcoxi, alcoximetilo. Estes substituintes são considerados, quimicamente, como relativamente estáveis ou inertes e permitem obter os exemplos de realização na sequência de condições de reacção drásticas. Pelo contrário, a preparação dos benzoil-5-hidroxi-pirazóis que transportam na posição 3 substituintes menos estáveis, como é o caso, por exemplo, dos radicais isoxazol ou isoxazolina, não é descrita na Patente EP 0 344 775, relativamente às condições de reacção drásticas. Os radicais isoxazol ou isoxazolina, especialmente no que se refere às suas propriedades redox, são considerados radicais muito sensíveis. Um inconveniente do processo conhecido da Patente EP-A 344 775 reside ainda no facto de o 5-hidroxipirazol ser sempre utilizado num grande excesso. 0 processo é elucidado mais pormenorizadamente a seguir com base no exemplo, com R6 = pirazol (ΧΙ-a) como heterociclo. No entanto, basicamente também podem ser utilizados outros compostos heterocíclicos, como foram definidos anteriormente. 0 processo é realizado de preferência de uma forma em que se fazem reagir entre si um hidroxipirazol de fórmula XI .a

na qual R7 representa Ci-C6-alquilo e M representa hidrogénio ou um átomo de um metal alcalino, de preferência sódio ou potássio, e um bromobenzeno de fórmula X 25 25

SíO),R2 .5

X

na qual R1 a R5 possuem os significados indicados, na presença de monóxido de carbono, de um catalisador de paládio, eventualmente de pelo menos um equivalente molar de um sal de potássio e eventualmente de pelo menos um equivalente molar de uma amina terciária de fórmula XIII

XIII N (Ra) 3 na qual um dos radicais Ra pode representar fenilo ou naftilo e os restantes radicais Ra representam Ci-Cô-alquilo, a temperaturas de 100 até 140 °C e a uma pressão de 1 a 40 kg/cm2.

Numa forma preferida de realização do processo, o 5-hidroxipirazol XI. a e o derivado de bromobenzeno X são utilizados numa relação molar de 1 a 2. São de preferência utilizados como hidroxipirazóis XI. a os compostos nos quais R7 representa Ci-C6-alquilo, especialmente metilo ou etilo.

Os 5-hidroxipirazóis (ou pirazolinonas) de fórmula XI.a, utilizados como materiais de partida, são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com um processo conhecido por si (ver EP-A 240 001, WO 96/26206 e J. Prakt. Chem. 315 (1973) pág. 382). 26

Regra geral, o 5-hidroxipirazol XI.a é utilizado numa quantidade equimolar ou em excesso, relativamente ao derivado de bromobenzeno X. Por razões de economicidade, é importante evitar um grande excesso de 5-hidroxipirazol. Nas condições de reacção de acordo com a invenção, com uma proporção estequiométrica é obtido o mesmo rendimento que no caso da utilização de um excesso de 5-hidroxipirazol. Isto foi de facto surpreendente, uma vez que em todos os exemplos do processo descrito na Patente EP-A 344 775 se trabalhou sempre com um grande excesso do 5-hidroxipirazol. No processo de acordo com a invenção é utilizada de preferência uma relação molar de 5-hidroxipirazol para o bromo-benzeno de 1 a 2 e especialmente de preferência de 1,0 até 1,2.

Acima dos 140 °C ocorre uma decomposição, e abaixo de 100 °C a reacção cessa. Por conseguinte, em geral trabalha-se num intervalo de temperaturas de 100 até 140 °C e de preferência de 110 a 130 °C.

Surpreendentemente, descobriu-se que a pressão elevada, habitualmente necessária para a reacção, no intervalo até 150 kg/cm2 (ver a este respeito as indicações dadas na Patente EP 0 344 775) pode ser reduzida para um valor de, no máximo, até 40 kg/cm2, de preferência até 20 kg/cm2 ou também até 10 kg/cm2, sem que isso conduza a qualquer consequência prejudicial para as condições da reacção, como a temperatura da reacção ou o tempo de reacção, ou a uma redução do rendimento. A pressão de reacção é pelo menos de 3 kg/cm2, especialmente pelo menos de 5 kg/cm2. A titulo de exemplo, interessam as seguintes gamas de pressão: 1-40 kg/cm2, 5-20 kg/cm2 ou 10 - 20 kg/cm2, especialmente 3 - 10 e especialmente de preferência 5-8 kg/cm2. 27

Esta redução da pressão é uma vantagem especial para o processo de preparação em escala industrial, visto que desta forma têm que ser satisfeitas menores exigências de segurança, no que se refere aos recipientes de pressão utilizados. Desta forma pode prescindir-se da utilização onerosa de recipientes de alta pressão. Por consequência, o processo de preparação descrito em g) é caracterizado, em grande medida, por segurança e economicidade.

Descobriu-se ainda, surpreendentemente, que os compostos de paládio, utilizados como catalisadores, nas condições de processo escolhidas, precipitam na sua maior parte como paládio elementar e podem ser separados facilmente da mistura reactiva por filtração. Por consequência, pode ser omitida uma concentração da solução reactiva que contém o paládio, com custos de processo e económicos não desprezíveis, para o posterior tratamento e eventualmente a incineração do resíduo. Desta forma, os custos para a reciclagem baixam visivelmente. 0 tamanho dos poros do paládio precipitado ascende a 1 - 10 pm, especialmente a 1 - 4 pm. O paládio, assim separado por filtração, pode ser novamente processado, com custos favoráveis, aos correspondentes compostos de paládio, como por exemplo, cloreto de paládio, visto que os custos da reciclagem dependem da concentração do paládio.

Como solventes para a reacção no passo g) do processo interessam nitrilos como benzonitrilo e acetonitrilo, amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-Ci-C4-alquil-ureias ou N-metilpirrolidona e, de preferência, éteres como tetrahidrofurano, ou éter metil-t-butílico. São especialmente preferidos como solventes os éteres, como 1,4-dioxano e dimetoxietano. 28

Prestam-se como catalisadores complexos de paládio-ligante, nos quais o paládio se encontra no estado de oxidação 0, paládio metálico, que foi eventualmente aplicado sobre um suporte, e de preferência sais de paládio-(II). A reacção com os sais de paládio-(ll) e o paládio metálico é realizada de preferência na presença de ligantes de complexos.

Como complexos de paládio(0)-ligante interessam, por exemplo, tetracis-(trifenilfosfano)-paládio. O paládio metálico é, de preferência, aplicado como revestimento sobre um suporte inerte, como por exemplo, carvão activado, dióxido de silicio, óxido de aluminio, sulfato de bário ou carbonato de cálcio. A reacção é realizada de preferência na presença de um ligante de complexos, como por exemplo, trifenilfosfano.

Prestam-se como sais de paládio-(II), por exemplo, acetato de paládio e cloreto de paládio. Trabalha-se de preferência na presença de ligantes de complexos, como por exemplo, trifenilfosfano.

Os ligantes de complexos apropriados para os complexos de paládio-ligante, ou em cuja presença é de preferência realizada a reacção com o paládio metálico ou com os sais de paládio-(II), são fosfanos terciários, cuja estrutura é representada pelas seguintes fórmulas: R* ÍCH,K, R' / P\ R'»

fiM 29 nas quais n representa os números 1 a 4 e os radicais R8 a R14 representam Ci-C6-alquilo, aril-Ci-C2-alquilo ou de preferência arilo. Arilo representa, por exemplo, naftilo e eventualmente fenilo substituído, como por exemplo, 2-tolilo e especialmente fenilo insubstituído. A preparação dos sais complexos de paládio pode ser realizada de uma forma conhecida por si, a partir de sais de paládio de obtenção comercial, como cloreto de paládio ou acetato de paládio, e dos correspondentes fosfanos, como por exemplo, trifenilfosfano ou 1,2-bis-(difenilfosfano)-etano. Uma grande parte dos sais complexos de paládio também pode ser obtida no comércio. Os sais de paládio preferidos são o cloreto de [ (R) ( + )2, 2'-bis-(difenilfosfano)-1,1'-binaftil]-paládio-(II), acetato de bis-(trifenilfosfano)-paládio-(II) e especialmente o cloreto de bis-(trifenilfosfano)-paládio-(II).

Como regra, o catalisador de paládio é utilizado numa concentração de 0,05 a 5% molar e de preferência de 1 - 3% molar.

As aminas N(Ra)3 apropriadas para o processo, de fórmula XIII, são aminas terciárias, como por exemplo, N-metil-piperidina, etil-diisopropilamina, 1,8-bis- dimetilamino-nafta-lina ou especialmente trietilamina.

Prestam-se como sais de potássio, por exemplo, fosfato de potássio, cianeto de potássio e especialmente o carbonato de potássio. Vantajosamente, o teor de água do sal de potássio deve ser baixo. Para o efeito, regra geral o carbonato de potássio foi seco a pelo menos 150 °C antes da utilização. 30

Vantajosamente, a quantidade do sal de potássio utilizada ascende a pelo menos 1 equivalente molar. Caso contrário, a reacção torna-se lenta, ou então a transformação de Fries que tem lugar como fase intermédia não se processa completamente e obtêm-se derivados de pirazol O-acetilados. São utilizados em cada caso, de preferência, 2 a 4 equivalentes molares e especialmente de preferência 2 equivalentes molares do sal de potássio, referidos ao bromobenzeno III.

Preferivelmente, é ainda adicionada à mistura reactiva, além do sal de potássio, uma amina N(Ra)3 de fórmula XIII, na qual um dos radicais Ra pode representar fenilo ou naftilo e os restantes radicais Ra representam Ci-C6-alquilo. São, de preferência, utilizados 1 a 4 equivalentes molares e especialmente de preferência 2 equivalentes molares da amina XIII, referidos ao bromobenzeno X.

Para o isolamento final, regra geral a solução reactiva é incorporada em água. Sempre que a reacção seja realizada num solvente miscivel com água, como 1,4-dioxano, pode ser vantajoso eliminar previamente o solvente da mistura reactiva, total ou parcialmente, eventualmente a pressão reduzida. A mistura reactiva aquosa alcalina é separada de eventuais componentes sólidos e em seguida é ajustada a um pH de 2,5 até 4,5, de preferência de 3,5, por acidificação com um ácido mineral, como por exemplo, ácido clorídrico, precipitando desta forma, quase completamente, o produto pretendido. Em particular, o radical isoxazolina é sensível à hidrólise. Devem, de preferência, ser evitados valores de pH inferiores a 2,0 no processo para a preparação dos benzoilpirazóis que possuem estes radicais. 31 São, de preferência, escolhidas as condições do trabalho seguintes para a acilação no passo g) do processo: solvente: dioxano ou misturas de dioxano e acetonitrilo. Temperatura: entre 110 - 130 °C. Pressão: 5-8 kg/cm2, de preferência cerca de 6 kg/cm2. Catalisador: cloreto de paládio-(II). Relação molar do composto de hidroxi heterociclico (como por ex. 5-hidroxi-pirazol) para o derivado de bromobenzeno de 1 a 2 e especialmente de preferência de 1,0 a 1,2.

Em alternativa à via de síntese representada na equação quimica 1, os compostos de fórmula X também podem ser preparados de acordo com as seguintes equações quimicas 2 ou 3.

Na equação quimica 2 é apresentada, a titulo de exemplo, uma possível via de síntese para os derivados de bromobenzeno do tipo da fórmula X, com base na síntese do 3-[3-bromo-2-mrtil-6-(metilsulfonil)-fenil]-4,5-dihidroisoxazol. Os passos individuais do processo podem ser realizados analogamente aos métodos convencionais correntes.

Equação química 2: 32

Na equação química 3 é apresentada uma outra via de síntese possível para os derivados de bromobenzeno do tipo da fórmula X.

Equação química 3: R4 0-4 A 1 d·1 o~r / ' / \ 'íf W \Λη>

A

R1\ JvAH, lT t" rV R'v jí 'A &/ u bA AA Jl sr VI xiv\ IX X \ R5 κ*3ΐ / ,SO,R

R R o\* / \ Π - A/A

Rv A ,SGp

^.SOjOH

Bi íí. â 33 A bromação dos compostos de fórmula vi é realizada de forma semelhante à da bromação directa das anilinas. Se for utilizado como reagente tribrometo de tetrabutilamónio, pode conseguir-se, em muitos casos, uma monobromação selectiva na posição para relativamente à função amina (Berthelot et al.r Synth. Commun. 1986, 16: 1641). No entanto, um problema geral destas bromações é a formação de produtos multiplamente bromados (Buli. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597-599). A titulo de exemplo, na reacção de VI com o tribrometo de tetrabutil-amónio numa mistura de metanol/água e utilizando-se carbonato de cálcio como base, obtém-se uma mistura de produtos que contém cerca de 25% de um produto secundário dibromado. A separação da mistura de produtos é também especialmente critica quando existem como substituintes radicais isoxazol ou isoxazolina, que se revelam muito instáveis nas condições de reacção escolhidas, no que se refere às suas propriedades redox.

Descobriram-se agora condições que permitem preparar o produto XIV pretendido com bons rendimentos, sem a formação de produtos secundários com um grau superior de bromação. De harmonia com as condições de reacção de acordo com a invenção é utilizado como reagente de preferência o tribrometo de tetra-butilamónio. São utilizados como solventes halogeno-alcanos, como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nitrilos alifáticos como acetonitrilo, de preferência o acetonitrilo. Como base tem utilização de preferência o carbonato de potássio. Os produtos intermediários bromados XIV podem ser transformados, em seguida, por diversas vias, nos isoxazol-3-il-bromobenzenos X de acordo com a invenção. Os passos para a preparação de compostos IX a partir de XIV, ou de 34 compostos x a partir de ix, podem ser preparados de acordo com os processos já indicados anteriormente.

No entanto, como alternativa, as anilinas também podem ser primeiro transformadas nos sulfocloretos X.a (ver Houben-Weyl, Vol. IX, págs. 579-580). Estes, por redução dos sulfo-cloretos, por exemplo, com sulfito de sódio, podem ser transformados nas alquilsulfonas, passando pelos passos intermédios de ácidos sulfinicos (ver Houben-Weyl, Vol. IX, págs. 306-307) e em seguida alquilação (ver Houben-Weyl, Vol. IX, págs. 231-233). Os dois passos podem ser vantajosamente combinados numa reacção "com tudo junto". A vantagem desta sintese reside na utilização de aditivos convenientes para a introdução dos grupos alquilsulfonilo.

Quanto ao passo, utilizado no passo a) do processo de acordo com a invenção, para a oximação de toluenos substituídos, trata-se de um processo novo e vantajoso para a transformação de derivados de tolueno em benzaldoximas. Este processo presta-se basicamente para a preparação de benzo-aldoximas de fórmula XV

significados: na qual os radicais têm os seguintes x Rx Ry m n representa N02, S(0)nRy, representa um radical inerte qualquer, representa um radical inerte qualquer, tem os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, tem os valores 0, 1 ou 2. 35

Rx, Ry representam quaisquer radicais orgânicos, que podem ser iguais ou diferentes e que sejam quimicamente inertes nas condições de reacção escolhidas. Como exemplos indicam-se para Rx: halogéneos, como por exemplo, cloro, bromo ou iodo; carboxilo; carboxamido; N-alquil-carboxamido e N,N-dialquil-carboxamido; fenilo; Ci-Cê-alquilo, como por ex., metilo, etilo; Ci-C6-alcoxi; Ci-C6-alquiltio ou outros radicais. Para o caso de m > 1, Rx podem, em cada caso, ser iguais ou diferentes. Rx tem de preferência o mesmo significado que R1 e está em posição orto em relação ao grupo oxima -CH=NOH. m representa especialmente o número 2, tendo um dos substituintes Rx o mesmo significado que R1, e o segundo substituinte Rx representa um átomo de halogéneo, que se encontra de preferência em posição meta relativamente ao grupo oxima. Ry representa de preferência Ci-C6-alquilo, por ex., metilo, etilo, propilo.

Os compostos XV preferidos são aqueles nos quais X representa o grupo S02-Ry, e m é o número 2. Neste caso um dos radicais Rx representa de preferência halogéneo (por ex., bromo ou cloro) e está em posição meta relativamente ao grupo oxima. 0 segundo radical Rx representa de preferência Ci-C6-alquilo (por ex., metilo, etilo) e está em posição orto relativamente ao grupo oxima.

Os compostos de fórmula XVI (o-nitrotolueno ou o-alquilsulfoniltolueno)

X

XVI na qual os substituintes têm os significados indicados acima, podem ser levados a reagir com um nitrito orgânico 36 de fórmula geral R-O-NO, como foi definido anteriormente, por acção de uma base. A nitrosação do o-nitrotolueno está descrita na literatura (Lapworth, J. Chem. Soc. 1901, 79: 1265). Neste trabalho antigo também já é referido, na realidade, um produto secundário dimero. Os trabalhos posteriores descrevem ainda apenas a preparação de produtos dimeros em condições de reacção semelhantes (Das et al., J. Med. Chem. 1970, 13; 979) . O ajustamento do ensaio com o-nitrotolueno descrito na literatura mostra que se forma, de facto, 2-nitrobenzaldoxima em pequena quantidade.

A transposição das condições descritas para o 3-nitro-o-xileno fornece exclusivamente o dimero XVIII

XVIX

Também para as adições de Michael, que se desenrolam em condições semelhantes, se encontra na literatura a indicação de que não resultam com 3-nitro-o-xileno (Li, Thottahil, Murphy, Tetrahedron Lett. 1994, 36: 6591). É, por conseguinte, inesperado, de acordo com a descrição anterior, que se possam preparar benzaldoximas com excelentes rendimentos, a partir de 2-nitrotoluenos substituídos na posição 6. Descobriu-se, além disso, surpreendentemente, que os sulfonatos de alquilo (X = S02Ry), em condições comparáveis, também podem sofrer uma oximação no grupo metilo na posição o. Os compostos preparados de acordo com o processo representam importantes 37 produtos intermediários para a preparação de substâncias activas na protecção fitossanitária (WO 98/31681) . A reacção é realizada, de preferência, nas seguintes condições: são utilizados como solventes: solventes apróticos dipolares, por exemplo, N, N-dialquilformamida, N,N-dialquil-acetamidas, N-metilpirrolidona, de preferência DMF, NMP. A temperatura oscila desde -60 °C até à temperatura ambiente, de preferência de -50 até -20 °C. Como nitrito ou nitrito de alquilo é utilizado preferivelmente o nitrito de n-butilo, nitrito de (iso)amilo. Prestam-se como bases: (M = metal alcalino): MO-alquilo, MOH, RMgX; de preferência KOMe, NaOMe, KO-t-butilato. No caso da utilização de bases de sódio são adicionados de preferência 1-10% molar de álcool amilico. A estequiometria processa-se do seguinte modo: 1-4 equivalentes da base, 1-2 equivalentes de RONO; de preferência 1,5 - 2,5 equivalentes da base, 1 - 1,3 equival. de RONO (isto é, de um nitrito orgânico). Para a sequência da dosagem: a) introduzir nitro-o-xileno e nitrito e adicionar a base na quantidade exacta. b) para evitar a adição da base como sólido, a base pode ser previamente introduzida em DMF e serem adicionados simultaneamente nitro-o-xileno e nitrito de butilo. É vantajoso um tempo de doseamento da base prolongado para se evitar a energia de refrigeração necessária. O isolamento final é realizado, por exemplo, do seguinte modo: a) precipitação por incorporação, sob agitação, em água/ácido; b) precipitação por adição de uma quantidade suficiente de água/ácido. Como ácidos podem servir ácidos minerais, como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ou também ácidos carboxílicos, como ácido acético. Purificação do produto: 38 por extracção por agitação com tolueno, de 0 até 110 °C, de preferência à temperatura ambiente.

Se a reacção for realizada a uma temperatura mais alta (-10 a 0 °C) e em seguida for agitada à temperatura ambiente, obtém-se o benzonitrilo directamente depois do isolamento final. Além disso, a função aldeído pode ser posta na forma livre a partir das benzaldoximas de fórmula XV, na presença de um catalisador ácido e de um aldeído alifático, por exemplo, a solução aquosa de formaldeído. Prestam-se como solventes halogenoalcanos, como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno, compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou xileno, solventes apróticos polares, por exemplo, n,n-dialquil-formamidas, N, N-dialquil-acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno-ureia; tetrametilureia, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo ou acetona, eventualmente com adição de água. É especialmente vantajosa a acetona aquosa (1 a 20% de água), misturas dioxano/água e misturas tetrahidrofurano/água. A reacção é realizada a temperaturas desde a temperatura ambiente até ao refluxo do solvente, de preferência de 30 a 70 °C. Como ácidos prestam-se ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico aquosos, assim como permutadores de iões de Amberlyst 15 ou de Dowex 50W χ 8.

No caso dos compostos de fórmula XV, o grupo oxima -CH=NOH é em seguida transformado no correspondente aldeído (-CHO) ou também no correspondente nitrilo (-CN). Quanto a estes compostos, trata-se de importantes componentes da síntese para a preparação de substâncias activas de fórmula I (ver WO 98/31681). 39

Quanto ao passo de tioalquilação, utilizado no passo d) do processo de acordo com a invenção, trata-se de um processo novo e vantajoso para a transformação de derivados de anilina em derivados de tioéter (tioalquilação de derivados de anilina). Basicamente, o processo geral presta-se para a preparação de tioéteres de fórmula XIX

,(RxL

XIX S k

na qual Rx representa um radical inerte qualquer, m representa um número de 0-5 e R2 representa um radical Ci-C6-alquilo, sendo caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma anilina de fórmula geral XX

XX NHj

com um dissulfureto de dialquilo de fórmula geral VII

R2 - S - S - R2 VII na presença de um catalisador. Utiliza-se como catalisador de preferência pó de cobre, especialmente pó de cobre com uma granulometria menor do que 70 pm, ou cobre elementar noutra forma, como por exemplo, aparas, arame, granulado, cobre triturado ou varetas.

Nos compostos de fórmulas XIX e XX, Rx representa um radical qualquer que seja quimicamente inerte nas condições de reacção escolhidas, durante a reacção com os compostos de fórmula VII. Neste sentido, interessam para Rx, por exemplo, os seguintes grupos: hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, 40 halogenoalcoxi, alquiltio ou radicais heterocíclicos, como já foram indicados acima na definição de R6. Um radical heterociclico é especialmente um anel heterociclico de 5 membros, saturado, parcialmente saturado ou aromático, insubstituido ou substituído por alquilo, do grupo dos isoxazolino, isoxazóis, tiazolinos, tiazóis, oxazóis, pirazóis. Os compostos de fórmulas XIX e XX podem transportar um ou mais substituintes Rx, de preferência um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes.

Rx representa de preferência um grupo Ci-C6-alquilo, por exemplo, metilo, etilo, propilo, e m representa de preferência os números 1 ou 2. Caso m represente o número 1, Rx ocupa de preferência as posições orto ou meta relativamente ao grupo -S-R2 (no caso dos compostos XIX), ou relativamente ao grupo amino (no caso dos compostos XX) . Caso m represente o número 2, o segundo radical Rx encontra-se de preferência em posição orto e meta relativamente ao grupo -S-R2 ou relativamente ao grupo amino.

Os tioéteres de fórmula XIX são importantes produtos intermediários para a preparação de substâncias activas na indústria química, por exemplo, para a preparação de produtos fitossanitários (por ex.: WO 96/11906; WO 98/31676) ou para a preparação de medicamentos. Um processo frequentemente empregue para a introdução de funções alquiltio é a permuta com um átomo de halogéneo (EP 0 711 754). O inconveniente do processo ali descrito reside, todavia, no facto de estar limitado a compostos aromáticos, que estejam substituídos por radicais fortemente electrófilos. Para além disso, na preparação são frequentemente necessárias temperaturas elevadas. Nestas 41 condições de reacção, são transformados quimicamente outros grupos funcionalmente sensíveis, de forma que resultam daqui misturas reactivas complexas, cuja purificação é complicada e envolve custos elevados, ou em que, em certas circunstâncias, já nem é mesmo possível uma separação das impurezas. Acresce que também nem sempre se conseguem obter comercialmente os precursores apropriados. São conhecidos processos para a preparação de sulfuretos de arilalquilo a partir de anilinas, que, no entanto, possuem inconvenientes agravantes. Por exemplo, a reacção de Sandmeyer exige a utilização de quantidades equimolaraes de alquil-tiolato de cobre (Baleja, Synth. Commun. 1984, 14: 215-218). Os rendimentos alcançados situam-se tipicamente apenas numa gama de 20 a 60%.

Um outro método descrito é a reacção de aminas aromáticas com nitritos de alquilo num excesso de sulfureto de dialquilo (Giam et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 756-757) . Um problema neste caso é o facto de surgirem por vezes reacções secundárias em extensão considerável, que conduzem a maus rendimentos e a custos elevados na purificação dos produtos. Além disso, na realização da reacção num diluente inerte, observou-se que, depois de uma fase de indução, se desenrolava uma reacção muito violenta e difícil de controlar, o que exclui uma utilização técnica. Com o auxílio do processo de preparação podem ser preparados vantajosamente alquiltio-éteres aromáticos a partir de anilinas. O processo possibilita uma preparação simples, de baixo custo e eficiente, tendo em consideração pontos de vista ecológicos e económicos vantajosos. 42 A reacção da anilina com um dissulfureto de dialquilo e com um nitrito orgânico R-ONO é realizada de acordo com a equação química indicada acima, na presença de um catalisador, de preferência cobre elementar. Os ensaios de comparação mostram que, nas condições indicadas, se obtêm rendimentos nitidamente melhores e se formam menos produtos secundários do que sem catalisador. Além disso, a reacção é facilmente controlável e é realizável tecnicamente. A reacção é realizada de acordo com as condições de reacção, indicadas mais pormenorizadamente a seguir: prestam-se como solventes halogenoalcanos, como 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno; compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, clorobenzeno, nitrobenzeno. Em alternativa, o próprio dissulfureto de dialquilo em excesso também pode ser utilizado como solvente. Esta variante é particularmente vantajosa. As temperaturas para a reacção ascendem a 40 até 150 °C, de preferência a 60 a 100 °C e especialmente a 70 até 90 °C. Na reacção é vantajosamente incorporado como reagente um nitrito de Ci-Cê-alquilo. No que se refere a este, interessam, por exemplo, nitrito de n-butilo, nitrito de (iso)amilo ou nitrito de t-butilo. A estequiometria, neste caso, é, por exemplo: 1-3 equivalentes de nitrito de alquilo, de preferência 1-1,5 equivalentes de nitrito de alquilo. Prestam-se como catalisador pó de cobre ou cobre elementar noutras formas, sais de cobre-I, por exemplo, cloreto de cobre-I, brometo de cobre-I ou iodeto de cobre-I, sais de cobre-II, ou iodo elementar, de preferência pó de cobre ou cobre elementar em qualquer forma. A reacção é realizada, por exemplo, nas seguintes proporções estequiométricas: na realização num solvente: 1-3 equivalentes de dissulfureto de dialquilo, de preferência 1-2 equivalentes. Na realização sem adição de solvente, isto é, utilização do dissulfureto de dialquilo 43 como solvente: utilização do dissulfureto de dialquilo ou de misturas de dissulfuretos de dialquilo em excesso, podendo este ser recuperado em seguida por destilação. A purificação do produto é realizada, por exemplo, por meio de destilação ou de cristalização (por exemplo, em éter diisopropilico).

Os compostos X podem ainda ser preparados mediante a utilização do processo anteriormente descrito para a oximação dos toluenos substituídos XVI (ver o passo a) do processo) e/ou mediante a utilização do processo anteriormente descrito para a tioalquilação dos derivados de anilina XX (ver o passo d) do processo) . Na equação química 4 a seguir está descrito um processo de preparação apropriado com o exemplo de um composto X com R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = R4 = r5 = H. Basicamente, o processo presta-se também para a preparação de compostos X com os significados dos radicais R4-R5 acima definidos. 44

Equação química 4:

A invenção será elucidada mais pormenorizadamente nos exemplos de realização que se sequem. Os exemplos 1-9 referem-se aos passos de processo a) - g). Os exemplos 10 -26 referem-se à preparação de compostos de partida ou de compostos intermediários, ou contêm os correspondentes exemplos de comparação. O exemplo 27 refere-se à sequência 45 reactiva, representada na equação química 4, para a preparação dos compostos X.

Exemplo 1 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima (passo de processo a) - variante A)

Uma solução de 274 g (2,6 mol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 300 g (2,0 mol) de 3-nitro-o-xileno (a 97%) em 750 ml de dimetilformamida é arrefecida a -55 a -60 °C e a esta temperatura é adicionada gota a gota uma solução de 522 g (4,56 mol) de t-butilato de potássio em 750 ml de dimetil-formamida, durante 2,5 horas. A cor da solução modifica-se neste caso de amarela para vermelha carregada e a consistência torna-se viscosa. A reacção é acompanhada por HPLC. Para o isolamento final adicionam-se primeiro 300 ml de água e em seguida cerca de 300 ml de ácido acético glacial, até o pH alcançar um valor de 5-6. A temperatura sobe neste caso para -10 °C e forma-se uma suspensão amarela. Em seguida o preparado é vertido em 6 kg de água gelada e o resíduo formado é filtrado por sucção, é lavado com 5 L de água e é seco em estufa de secagem a 30 °C durante a noite.

Obtêm-se 339 g de um produto bruto amarelo pálido, que é libertado das impurezas por suspensão em cerca de 3 L de tolueno a 80-90 °C, durante 2 horas. Depois do arrefecimento o produto é filtrado por sucção e seco. Obtêm-se 276 g de 2-nitro-6-metil-benzaldoxima.

Rendimento: 77% p.f.: 190-192 °C pureza (segundo HPLC): 98%.

Exemplo 2 (não de acordo com a invenção) 46

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima (passo de processo a) - variante B) 1200 ml de DMF anidra são introduzidos num balão de reacção de 4 L e são arrefecidos a -40 °C. São adicionados e postos em suspensão, a esta temperatura, mediante agitação, 336,5 g (4,56 mol) de metilato de potássio (a 95%) . Em seguida é adicionada gota a gota uma mistura de 300 g (1,92 mol) de 3-nitro-o-xileno (a 97%) e 274 g (2,52 mol) de nitrito de n-butilo (a 95%) durante 7 horas, a -40 °C (esta duração da adição pode ser encurtada como desejado, através de uma correspondente energia de arrefecimento; não foi ainda tentado um prolongamento; são toleráveis oscilações da temperatura entre -35 e -45 °C). A reacção completa do material de partida é controlada por HPLC. Em seguida a mistura reactiva é adicionada a -5 até 0 °C, mediante agitação, a uma mistura de 300 ml de água e 300 ml de ácido acético glacial. O preparado é depois vertido em 6 kg de água gelada, o sólido é separado por filtração (sem problemas, resistência do filtro ainda não determinada) e é lavado duas vezes, com 500 ml de água de cada vez (atenção: produto bruto com cheiro bastante intenso). A purificação do produto bruto (HPLC: 96% em área) é realizada pondo-se em suspensão o sólido húmido em 800 ml de tolueno, durante 1,5 horas. O sólido é filtrado por sucção (sem problemas, resistência do filtro ainda não determinada) e é seco em estufa de vácuo a 50 °C. Rendimento: 306 g (HPLC: produto 99,4% em área; mistura E/Z), correspondente a 85% do rendimento teórico.

Exemplo 3

Preparação de 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidro-isoxazol 47 (passo de processo b)) a) A uma solução de 5 g (28 mmol) de 2-metil-6-nitro-benzo-aldoxima em 50 ml de acetonitrilo é adicionada a 60 °C uma pequena quantidade de uma solução de 3,71 g (28 mmol) de N-clorossuccinimida em 30 ml de acetonitrilo. Depois da reacção estar iniciada, adiciona-se o resto da solução, a 40-50 °C, gota a gota e lentamente. O preparado é ainda agitado durante 20 minutos, até que, de harmonia com a HPLC, a reacção seja completa. Produz-se uma solução de cor laranja, que é concentrada com precaução. O resíduo é posto em suspensão em 50 ml de tolueno durante cerca de 1,5 horas e a solução de succinimida é separada. O filtrado mantém ainda uma coloração vermelha alaranjada. A solução é colocada numa mini-autoclave e é comprimida com etileno a 30 bar. Em seguida, no decurso de 5 horas, é adicionada uma solução de 4,7 g de hidrogenocarbonato de sódio em 50 ml de água e agita-se ainda 5 horas a 30 bar de pressão de etileno. Para o isolamento final as fases são separadas, a fase em tolueno é ainda lavada 2 vezes com solução de NaHC03 e uma vez com água, é seca e concentrada. Rendimento: 4,9 g (86%). Cristais de cor acastanhada, p.f.: 100-105 °C. 1H-RMN (CDC13) : δ = 8,00 (d, 1H; 7,57 (d, 1H) ; 7,49 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,41 (s, 3H). b) 100 g de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima são dissolvidos em 750 ml de ácido acético glacial, após o que se faz passar cloro durante 2 horas. O excesso de cloro é arrastado com azoto. Em seguida o ácido acético glacial é removido por destilação e o resíduo é posto em suspensão em 1000 ml de tolueno. A mistura reactiva é colocada dentro da autoclave e é comprimida com etileno a 6 bar. Adicionam-se 55,6 g de trietilamina (1 equivalente) em 300 ml de 48 tolueno, no decurso de uma hora, e em seguida agita-se 10 horas à temperatura ambiente e a 6 bar de pressão de etileno. O preparado é lavado 1 vez com solução aquosa saturada de NaHC03 e 1 vez com água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em evaporador rotativo. Rendimento: 96,3 g (87% do valor teórico).

Exemplo 4

Preparação de 2-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3-metilanilina (passo de processo c)) a) Numa autoclave de hidrogenação adicionam-se uma solução de 117 g (0,57 mol) de 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidro-isoxazol em 1,2 L de acetato de etilo e 11,7 g de um catalisador que contém 5% de platina sobre carvão. Em seguida a autoclave é passada duas vezes com azoto. Em seguida procede-se à hidrogenação a 20 bar de pressão de hidrogénio e a 25-30 °C, sob agitação intensa, durante 48 horas. O produto da reacção é filtrado por sucção através de silica-gel e o solvente é extraído em vácuo. Obtêm-se 94 g de um sólido castanho, que é tomado em éter metil-t-butílico e água, e que é extraido com ácido clorídrico 1 M. A fase aquosa é ajustada a pH 10-11 e é extraída com cloreto de metileno. A fase em cloreto de metileno é seca com sulfato de magnésio e o solvente é extraído.

Rendimento: 87 g (87&) de um sólido laranja, p.f.: 86-88 °C, pureza por HPLC 97%.

O produto pode ser ainda purificado por trituração com éter metil-t-butílico, sob refluxo: 90-91 °C, pureza por HPLC 100%. 49 b) Numa autoclave de hidrogenação adicionam-se uma solução de 1000 g (4,85 mol) de 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidro-isoxazol em 5,5 L de metanol e 4,6 g de um catalisador que contém 10% em peso de paládio sobre carvão. Em seguida a autoclave é passada duas vezes com azoto. Procede-se em seguida à hidrogenação a 2,5 bar de pressão de hidrogénio, sob agitação intensa, durante 17 horas, a 25-30 °C. O produto da reacção é filtrado através de silica-gel, por sucção, e o solvente é separado por destilação sob vácuo.

Obtêm-se 781,7 g de um sólido castanho claro.

Rendimento: 781,7 g (85%) (pureza por HPLC 93%).

Exemplo 5

Preparação de 3-(2-metil-6-metiltiofenil)-4,5- dihidroisoxazol (passo de processo d)) São introduzidos inicialmente 19,5 g (170 mmol) de nitrito de t-butilo e 20 g de pó de cobre em 30 ml de dissulfureto de dimetilo e adiciona-se gota a gota, a 50 até 55 °C, uma solução de 20 g (114 mmol) de 2-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3-metilanilina em 100 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se a 60 °C, durante 1,5 horas. Para o isolamento final filtra-se por sucção para separar o sólido, dilui-se com cloreto de metileno e extrai-se com ácido clorídrico diluído. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCCb, é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O excesso do dissulfureto de dimetilo é eliminado em vácuo de bomba de óleo. 50

Obtêm-se 23,4 g (99%) de um óleo escuro, que solidifica depois de algum tempo. (Pureza por HPLC 100%). O produto pode ser ainda purificado ulteriormente por agitação em éter metil-t-butilico. p.f.: 66-67 °C.

Exemplo 6

Preparação de 3-(3-bromo-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5- dihidro-isoxazol (passo de processo e)) São adicionados às porções, a 0 °C, a 120 ml de ácido sulfúrico concentrado, 10 g (48 mmol) de 3-(2-metil-6-metil-tiofenil)-4,5-dihidroisoxazol, e agita-se durante cerca de 30 minutos. Em seguida são adicionados gota a gota 3,7 g (23 mmol) de bromo e agita-se 2,5 horas a 0 °C. Em seguida deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos. Forma-se, nestas condições, uma solução homogénea. Para o isolamento final o preparado reactivo é vertido em água gelada e é extraido três vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm-se 11,4 g de um produto bruto, que é utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

Exemplo 7

Preparação de 3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5- dihidroisoxazol (passo de processo f)) A uma solução de 11,4 g (40 mmol) de 3-(3-bromo-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5-dihidroisoxazol e 400 mg de 51 volframato de sódio hidrato em 100 ml de ácido acético glacial, são adicionados gota a gota 11,3 g (100 mmol) de peróxido de hidrogénio a 30%, a um máximo de 45 °C. O preparado é agitado à temperatura ambiente durante uma noite. Para o isolamento final verte-se em água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com solução aquosa de sulfito de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. Rendimento: 9,6 g. Para a purificação o produto pode ser recristalizado em 65 ml de isopropanol.

Rendimento: 7,7 g (50% em dois passos), p.f.: 137-139 °C. Exemplo 8 l-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfo-nil-benzoil)-5-hidropirazol (passo de processo g)) variante A)

Numa autoclave de 3,5 L foram introduzidos 2,2 L de I, 4-dioxano, 100 g (0,315 mol) de 3-(3-bromo-2-metil-6-metil-sulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 30,82 g (0,315 mol) de l-metil-5-hidroxipirazol, 87 g (0,63 mol) de carbonato de potássio, 63,5 g (0,63 mol) de trietilamina e II, 2 g (0,016 mol) de dicloreto de bis-trifenilfosfina-paládio. Em seguida passou-se duas vezes com azoto, comprimiu-se a 10 kg/cm2 com monóxido de carbono e aqueceu-se a 130 °C, mediante agitação. Em seguida a pressão do monóxido de carbono foi aumentada para 20 kg/cm2 e agitou-se a 130 °C durante 24 horas. Concentrou-se em vácuo e o resíduo foi tomado em água. A fase aquosa, com um pH de 11, foi extraída com diclorometano. A fase orgânica é eliminada. A fase aquosa é ajustada a pH 4 com ácido clorídrico a 18%. O sedimento que precipitou foi separado por filtração, foi lavado três vezes com água e seco em 52 vácuo a 40 °c. Obtêm-se 85 g de um produto. O filtrado é extraído com diclorometano. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e da extracção do solvente, obtiveram-se mais 12,7 g do produto.

Rendimento: 97,7 g (85,6%). p.f.: 215-219 °C, 1H-RMN (CDC13) : δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).

Exemplo 9 l-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfo-nil-benzoil)-5-hidropirazol (passo de processo g)) variante B)

Numa autoclave de 3,5 L foram introduzidos 2,2 L de 1,4-dioxano, 250 g (0,77 mol) de 3-(3-bromo-2-metil-6- metil-sulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 77 g (0,77 mol) de l-metil-5-hidroxipirazol, 269 g (1,93 mol) de carbonato de potássio, 197 g (1,93 mol) de trietilamina, 1,39 g (0,0077 mol) de cloreto de paládio-(ll) e 4,12 g (0,0154 mol) de trifenilfosfina. Em seguida passou-se duas vezes com azoto, aqueceu-se a 130 °C, mediante agitação, e comprimiu-se com monóxido de carbono até uma pressão de 6 kg/cm2. Por adição contínua de monóxido de carbono a pressão do monóxido de carbono foi mantida constante a 6 kg/cm2 e agitou-se 36 horas a 130 °C. Em seguida misturou-se com 1 L de água desminerali-zada, o paládio precipitado foi removido por filtração com um filtro de banda azul (tamanho de poros 2 a 3 pm) e foi lavado com água. Em seguida o dioxano, a trietilamina e uma parte da água foram eliminados por destilação (150 mbar ou pressão normal). A fase aquosa foi ajustada a pH 2,5 com ácido sulfúrico a 20% e, depois de um reajustamento do pH, foi agitada 12 horas a 5 °C. O sedimento precipitado foi separado por filtração, 53 foi lavado três vezes com água e seco em vácuo a 70 °C. Obtêm-se 227 g do produto (calculado 100%) .

Rendimento: 227 g (81%). p.f.: 215-219 °C, 1H-RMN (CDC13) : δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).

Taxa de recuperação de paládio no filtro: 85 - 98% análise elementar do paládio separado por filtração (seco): Pd 48%, O 2%, C 11%, H 1,3%, P 0,2%, S 0,2%, Br < 0,5%, Cl < 0,5%, N < 0,5%.

Exemplo 10 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil- anilina 30 g (170 mmol) de 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina são dissolvidos em 400 ml de acetonitrilo e adicionam-se-lhes 94 g (0,68 mol) de carbonato de potássio. Em seguida adicionam-se, mediante agitação vigorosa e às porções, 84 g (174 mmol) de tribrometo de tetrabutilamónio a temperaturas < 30 °C. Para o isolamento final o sólido é filtrado por sucção, é diluído com cloreto de metileno e extraido com água. Depois da extracção do solvente o residuo é novamente tomado em éter metil-t-butilico e é lavado ainda duas vezes com água. A fase orgânica é seca e concentrada.

Rendimento 20,4 g (47%) de um sólido castanho, p.f.: 126-130 °C, pureza por HPLC 97%.

Exemplo 11 (não de acordo com a invenção)

Preparação de cloreto de 4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-benzenossulfonilo 54

Uma solução de 9 g (35 mmol) de 4-bromo-2-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3-metilanilina em 50 ml de ácido acético glacial é adicionada, a 15 °C, a 15 ml de ácido clorídrico concentrado. Em seguida é adicionada gota a gota, a 5-10 °C, uma solução de 2,44 g (35 mmol) de nitrito de sódio em 10 ml de água e agita-se ainda 1 hora a 5 °C. Esta solução é então adicionada gota a gota, à temperatura ambiente, a uma mistura de uma solução de 47 g (0,74 mol) de dióxido de enxofre em 100 ml de ácido acético glacial e uma solução de 2,23 g (13 mmol) de cloreto de cobre-(II) em 5 ml de água. O preparado é agitado ainda 1 hora à temperatura ambiente, em seguida é vertido em 300 ml de água gelada e é extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água, é seca com sulfato de magnésio e concentrada.

Rendimento: 11,8 g (99%), pureza por HPLC 96%.

Nos exemplos de realização que se seguem é descrita mais pormenorizadamente a preparação de benzaldoximas de fórmula XV (passo a) do processo):

Exemplo 12 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima (variante A)

Uma solução de 274 g (2,6 mmol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 300 g (2,0 mol) de 3-nitro-o-xileno (a 97%) em 750 ml de dimetilformamida é arrefecida a -55 a -60 °C e a esta temperatura é adicionada gota a gota uma solução de 522 g (4,56 mol) de t-butilato de potássio em 750 ml de dimetil-formamida, durante 2,5 horas. A cor da solução modifica-se neste caso de amarela para vermelha carregada e a consistência torna-se viscosa. A reacção é acompanhada 55 por HPLC. Para o isolamento final adicionam-se primeiro 300 ml de água e em seguida cerca de 300 ml de ácido acético glacial até o pH alcançar um valor de 5-6. A temperatura sobe neste caso para -10 °C e forma-se uma suspensão amarela. Em seguida o preparado é vertido em 6 kg de água gelada e o resíduo formado é filtrado por sucção, é lavado com 5 L de água e é seco em estufa de secagem a 30 °C durante a noite. Obtêm-se 339 g de um produto bruto amarelo pálido, que é libertado das impurezas pondo-se em suspensão em cerca de 3 L de tolueno a 80-90 °C, durante 2 horas. Depois do arrefecimento o produto é filtrado por sucção e seco. Obtêm-se 276 g de 2-nitro-6-metil-benzaldoxima. Rendimento: 77% p.f.: 190-192 °C pureza (por HPLC): 98%.

Exemplo 13 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima (variante B) 1200 ml de DMF anidra são introduzidos num balão de reacção de 4 L e são arrefecidos a -40 °C. São adicionados e postos em suspensão, a esta temperatura, mediante agitação, 336,5 g (4,56 mol) de metilato de potássio (a 95%) . Em seguida é adicionada gota a gota uma mistura de 300 g (1,92 mol) de 3-nitro-o-xileno (a 97%) e 274 g (2,52 mol) de nitrito de n-butilo (a 95%) durante 7 horas, a -40 °C (esta duração da adição pode ser encurtada como desejado, através de uma correspondente energia de arrefecimento. A reacção completa do material de partida é controlada por HPLC). Em seguida a mistura reactiva é adicionada a -5 até 0 °C, mediante agitação, a uma mistura de 300 ml de água e 300 ml de ácido acético glacial. O preparado é depois vertido em 6 kg de água gelada, o sólido é separado por filtração e é lavado duas vezes, com 500 ml de água de cada vez. 56 A purificação do produto bruto (HPLC: 96% em área) é realizada pondo-se em suspensão o sólido húmido em 800 ml de tolueno, durante 1,5 horas. O sólido é filtrado por sucção e é seco em estufa de vácuo a 50 °C.

Rendimento: 306 g (HPLC: produto 99,4% em área; mistura E/Z), correspondente a 85% do rendimento teórico.

Exemplo 14 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-cloro-6-nitro-benzaldoxima

Uma solução de 4,1 g (40 mmol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 5 g (29 mmol) de 2-cloro-6-nitro-tolueno em 50 ml de dimetilf ormamida é arrefecida a -55 até -60 °C e adiciona-se-lhe gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 3,3 g (29,5 mmol) de t-butilato de potássio em 30 ml de dimetil-formamida, no decurso de 20 minutos. A reacção é acompanhada por HPLC. Para o isolamento final adiciona-se primeiro água e em seguida ajusta-se a pH 5-6 com ácido acético glacial. O produto é isolado por extracção com acetato de etilo. Obtêm-se 5,7 g de 2-cloro-6-nitro-benzaldoxima. ^-RMN (CDCI3) : δ = 8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H).

Exemplo 15 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 3-cloro-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldoxima

Uma solução de 12,7 g (119 mmol) de nitrito de n-butilo e 20 g (92 mmol) de 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-clorobenzeno em 100 ml de dimetilformamida é arrefecida a -55 até -60 °C e adiciona-se-lhe gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 16,8 g (147 mmol) de t-butilato de potássio em 70 ml de dimetilformamida, no decurso de 30 57 minutos. A reacção é acompanhada por hplc. Para o isolamento final adicionam-se primeiro 50 ml de água e em seguida ajusta-se a pH 5-6 com cerca de 30 ml de ácido acético glacial. Em seguida o preparado é vertido em 0,7 kg de água gelada e a fase aquosa é extraida com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm-se 18,4 g de um produto bruto amarelo pálido, que é purificado por recristalização em cerca de 30 ml de tolueno.

Rendimento: 6,15 g (27%) de cristais brancos, p.f.: 164-168 °C, pureza (por HPLC): 100%.

Exemplo 16 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldoxima

Uma solução de 2,1 g (20 mmol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 4 g (15 mmol) de 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-bromo-benzeno em 50 ml de dimetilformamida é arrefecida a -55 até -60 °C e adiciona-se-lhe gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 2,8 g (25 mmol) de t-butilato de potássio em 35 ml de dimetilformamida, no decurso de 20 minutos. A reacção é acompanhada por HPLC. Para o isolamento final adicionam-se primeiro 10 ml de água e em seguida ajusta-se a pH 5-6 com cerca de 9 ml de ácido acético glacial. Em seguida o preparado é vertido em 100 ml de água gelada e a fase aquosa é extraida com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm-se 3,6 g de um produto bruto oleoso (a 90%, segundo a HPLC), que pode ser purificado por recristalização em tolueno. 58

Rendimento: 1,22 g (27%), p.f.: 192-194 °C, pureza (por HPLC): 99%.

Exemplo 17 (não de acordo com a invenção)

Preparação de difenilamida do ácido 3-hidroximino-2-metil-4-metilsulfonil-benzóico a) Preparação do precursor

Ph Ph

O 5 g (3 mmol) de 2,3-dimetiltioanisol e 7,6 g (33 mmol) de cloreto de difenilcarbamoilo são dissolvidos em 50 ml de 1.2- dicloroetano e são misturados à temperatura ambiente com 4,8 g (36 mmol) de cloreto de aluminio anidro. A mistura reactiva é fervida ao refluxo durante 3 horas, é vertida sobre uma mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado e a fase aquosa é extraida duas vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm-se 10,8 g de um produto bruto, que é purificado por cromatografia em silica-gel com tolueno/acetato de etilo como eluente. Rendimento: 7,8 g de difenilamida do ácido 2,3-dimetil-4-metiltio-benzóico. A uma solução de 7 g (20 mmol) de difenilamida do ácido 2.3- dimetil-4-metiltio-benzóico e 200 mg de volfra-mato de sódio hidrato em 50 ml de ácido acético glacial são 59 adicionados gota a gota, a um máximo de 45 °C, 5,7 g (50 mmol) de peróxido de hidrogénio a 30%. O preparado é agitado uma noite à temperatura ambiente. Para o isolamento final o preparado é vertido em água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, a fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada.

Rendimento: 7,4 g de difenilamida do ácido 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzóico, p.f.: 155-165 °C. b) Preparação de difenilamida do ácido 3-hidroxi-imino-2-metil-4-metilsulfonil-benzóico

Uma solução de 0,7 g (6,9 mmol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 2 g (5,3 mmol) de difenilamida do ácido 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzóico em 30 ml de dimetil-formamida é arrefecida a -55 até -60 °C e adiciona-se-lhe gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 1,4 g (12 mmol) de t-butilato de potássio em 10 ml de dimetil-formamida, no decurso de 20 minutos. A reacção é acompanhada por hplc. Para o isolamento final adicionam-se primeiro 10 ml de água e em seguida ajusta-se a pH 5-6 com ácido acético glacial. Em seguida o preparado é vertido em 100 ml de água gelada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm-se 3,0 g de um produto bruto parcialmente cristalino, que é purificado por cromatografia em sílica-gel com tolueno/acetona como eluente.

Rendimento: 1,0 g (46%), p.f.: 208-211 °C.

Exemplo 18 (não de acordo com a invenção) 60

Preparação de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldeído 7,1 g de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldoxima (23 mmol) são agitados a 65 °C, durante 32 horas, numa mistura de 17 g de ácido clorídrico a 5%, 2 g de solução a 37% de formaldeído, 15 ml de água e 30 ml de tetrahidrofurano. Nestas condições são adicionados, em porções de 0,5 g, mais 3,5 g da solução a 37% de formaldeído. Em seguida arrefece-se até à temperatura ambiente e o produto é filtrado por sucção.

Obtêm-se 5,1 g (79%). Pureza 94% (de acordo com GC).

Exemplo 19 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzaldeído 14 g de 2-metil-6-nitro-benzaldoxima (80 mmol) são agitados a 65 °C durante 24 horas numa mistura de 55 ml de ácido clorídrico a 5%, 37 g de solução a 37% de formaldeído, 50 ml de água e 100 ml de tetrahidrofurano. Em seguida as fases são separadas e a fase escura é extraída com cloreto de metileno/água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada. Obtêm-se 10,1 g de um produto bruto, que é purificado por filtração através de sílica-gel com tolueno como eluente.

Rendidmento: 7,2 g (54%).

Exemplo 20 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-benzonitrilo

Uma solução de 16 g (150 mmol) de nitrito de n-butilo (a 97%) e 7,7 g (50 mmol) de 3-nitro-o-xileno (a 97%) em 50 ml de dimetilformamida é arrefecida a -5 a -10 °C e é 61 adicionada gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 11 g (100 mmol) de t-butilato de potássio em 50 ml de dimetilformamida, durante 1,5 horas. A mistura reactiva é ainda agitada durante 6 dias, à temperatura ambiente. Para o isolamento final verte-se em água gelada, ajusta-se a um valor de pH 1 com ácido clorídrico e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada. Obtêm-se 8,2 g de um produto. O 2-metil-6-mitro- benzonitrilo pode ser purificado por cromatografia através de sílica-gel e com tolueno como eluente. p.f.: 101-103 °C.

Nos exemplos de reacção seguintes é descrita mais pormenorizadamente a preparação de tioéteres de fórmula Vllla (passo de processo d):

Exemplo 21 (não de acordo com a invenção) a) Exemplo de comparação

Na reacção de 2,3-dimetilanilina com dissulfureto de dimetilo e nitrito de t-butilo em cloreto de metileno como solvente obtém-se o produto C pretendido apenas numa pequena porção. Como produtos principais, de acordo com a análise por GC, foi possível identificar os produtos de dimerização A e B. Também na reacção em excesso de dissulfureto de dimetilo se forma o dimero A.

62 b) Processo de acordo com a invenção

Analogamente ao método descrito em a), realiza-se a reacção de 2,3-dimetilanilina com dissulfureto de dimetilo e nitrito de t-butilo em cloreto de metileno como solvente, incorporando-se adicionalmente pó de cobre como catalisador. A reacção é realizada individualmente ao dimetiltioanisol C pretendido. Os produtos de dimerização A e B não puderam ser identificados por análise por GC.

Exemplo 22 (não de acordo com a invenção) a) Exemplo de comparação

Na reacção de 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina com dissulfureto de dimetilo e nitrito de t-butilo sem catalisador formam-se produtos secundários. Obtém-se uma mistura de A e B na proporção de 2:1 de acordo com as percentagens de áreas em HPLC.

Analogamente ao método descrito em a), realiza-se a reacção na presença de pó de cobre. Neste caso não se conseguiu comprovar o produto secundário A.

Exemplo 23 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2,3-dimetiltioanisol 63 a) 355 g de nitrito de t-butilo e 250 g de pó de cobre (3,9 mol) são introduzidos em 1250 ml de dissulfureto de dimetilo e, a 50 até 52 °C, é adicionada gota a gota uma solução de 250 g (2,07 mol) de 2,3-dimetilanilina em 1000 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se durante 1,5 horas a 75 até 80 °C. Para o isolamento final arrefece-se, filtra-se por sucção através de kieselgur e o filtrado é lavado com solução aquosa saturada de NaHC03. Para a purificação do produto a fase orgânica é separada por destilação. Primeiro o excesso de dissulfureto de dimetilo é separado à pressão normal. Recuperam-se 1446 g de dissulfureto de dimetilo (pureza > 97% segundo GC) . Em seguida realiza-se uma destilação fraccionada em vácuo (0,1 mbar).

Rendimento: 261,3 g (83%), pureza por GC 97,5%. b) São introduzidos em 50 ml de dissulfureto de dimetilo 14,2 g (124 mmol) de nitrito de t-butilo e 2,5 g (40 mmol) de pó de cobre, e é adicionada, a 50 até 52 °C, uma solução de 10 g (81 mmol) de 2,3-dimetilanilina em 50 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se por 1,5 horas a 75 até 80 °C. De acordo com a análise por GC, a anilina reagiu a 100%, tendo sido transformada no 2,3-dimetiltioanisol pretendido.

Exemplo 24 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-6-nitro-tioanisol São introduzidos em 300 ml de dissulfureto de dimetilo 226 g (1,97 mol) de nitrito de t-butilo e 100 g de pó de cobre e adiciona-se-lhes gota a gota, a 50 até 55 °C, uma solução de 200 g (1,32 mol) de 2-metil-6-nitroanilina em 64 700 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se 8 horas a 75 °C. Para o isolamento final o sólido é filtrado por sucção, é diluído com cloreto de metileno e é extraído com ácido clorídrico diluído. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, é seca com sulfato de sódio, é filtrada e concentrada em evaporador rotativo. O excesso de dissulfureto de dimetilo é eliminado por vácuo de bomba de óleo. Obtêm-se 271 g (99%) de um óleo vermelho escuro, pureza por HPLC 87%.

Exemplo 25 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2-metil-3,4-dimetiltio-bromobenzeno São introduzidos em 50 ml de dissulfureto de dimetilo 14,8 g (129 mmol) de nitrito de t-butilo e 20 g de pó de cobre e adiciona-se-lhes gota a gota, a 50 até 55 °C, uma solução de 20 g (86 mmol) de 4-bromo-3-metil-6-metiltioanilina em 100 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se 4 horas a 75 °C. Para o isolamento final o sólido é filtrado por sucção, é diluído com cloreto de metileno e é extraído com ácido clorídrico diluído. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCCb, é seca com sulfato de sódio, é filtrada e concentrada em evaporador rotativo. O excesso de dissulfureto de dimetilo é eliminado por vácuo de bomba de óleo.

Obtêm-se 19,7 g (99%) de um óleo escuro. O produto pode ser purificado triturando-se em éter metil-t-butílico. Rendimento: 9,32 g (41%) p.f.: 70-73 °C.

Exemplo 26 (não de acordo com a invenção)

Preparação de 2,3-dimetil-4-metiltio-bromobenzeno 65 São introduzidos em 3000 ml de dissulfureto de dimetilo 603 g (5,85 mol) de nitrito de t-butilo e 375 g de pó de cobre e adiciona-se-lhes gota a gota, a 50 até 58 °C, 761 g (3,75 mol) de 4-bromo-2,3-dimetilanilina. Em seguida agita-se 9 horas a 75 até 80 °C. Para o isolamento final arrefece-se, o resíduo é separado por filtração e o filtrado é lavado com solução aquosa saturada de NaHC03. Para a purificação do produto a fase orgânica é separada por destilação. Primeiro o excesso de dissulfureto de dimetilo é separado à pressão normal. Recuperam-se 1870 g de dissulfureto de dimetilo (pureza > 97% segundo GC) . Em seguida realiza-se uma destilação fraccionada em vácuo (0,1 mbar) .

Rendimento: 523 g (60%), pureza por GC 99%.

Exemplo 27 (não de acordo com a invenção) (sequência reactiva de acordo com a equação química 4) a) Preparação de 2,3-dimetiltioanisol 355 g (3,44 mol) de nitrito de t-butilo e 250 g de pó de cobre (3,9 mol) são introduzidos em 1250 ml de dissulfureto de dimetilo e, a 50 até 52 °C, é adicionada gota a gota uma solução de 250 g (2,07 mol) de 2,3-dimetilanilina em 1000 ml de dissulfureto de dimetilo. Em seguida agita-se durante 1,5 horas a 75 até 80 °C. Para o isolamento final arrefece-se, filtra-se por sucção através de kieselgur e o filtrado é lavado com solução aquosa saturada de NaHC03. Para a purificação do produto a fase orgânica é separada por destilação. Primeiro o excesso de dissulfureto de dimetilo é separado à pressão normal. Recuperam-se 1446 g de dissulfureto de dimetilo (pureza > 97% segundo GC) . Em 66 seguida realiza-se uma destilação fraccionada em vácuo (0,1 mbar) .

Rendimento: 261,3 g (83%), pureza por GC 97,5%. b) Preparação de 2,3-dimetil-4-metiltio-bromobenzeno São introduzidos 510 g (3,33 mol) de 2,3-dimetil-tioanisol em 3 L de ácido acético glacial e adiciona-se gota a gota, no decurso de 3 horas, uma solução de 592 g (7,4 mol) de bromo em 1 L de ácido acético glacial, à temperatura ambiente. A reacção é levemente exotérmica. O preparado é ainda agitado à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Em seguida o sedimento precipitado é filtrado por sucção, o filtrado é misturado com 270 g de acetato de sódio e concentrado. O resíduo é tomado em 2 L de diclorometano, é lavado duas vezes com 2 L de solução de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes com solução de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca por meio de sulfato de sódio e concentrada.

Rendimento: 615 g (79%), pureza (por GC) 99,2%. c) Preparação de 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-bromobenzeno A uma solução de 182 g (0,78 mol) de 2,3-dimetil-4-metiltio-bromobenzeno e 5,24 g de volframato de sódio hidrato em 1 L de ácido acético glacial são adicionados gota a gota, a um máximo de 100 °C (refluxo ligeiro), 266 g (2,35 mol) de peróxido de hidrogénio a 30% em 45 minutos. O preparado é agitado duas horas à temperatura ambiente. Para o isolamento final verte-se em 7,8 L de água gelada e agita-se durante 30 minutos. Em seguida o resíduo branco é filtrado por sucção e é lavado três vezes com água. Os cristais são secos em vácuo durante a noite, a 70 °C. Rendimento: 195 g (94%). Pureza (por GC) 100%. 67 d) Preparação de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldoxima 272,6 g de metilato de sódio (3,8 mol) são dissolvidos em 0,4 L de dimetilformamida e a -15 até -20 °C adiciona-se uma solução de 400 g de 2,3-dimetil-4-metilsulfonil-beromobenzeno (1,52 mol) e 214,6 g (1,977 mol) de nitrito de n-butilo em 0,8 L de DMF. Em seguida são adicionados novamente 100 g de metilato de sódio. O preparado é agitado ao todo 5,5 horas a -20 °C até -15 °C. O preparado é vertido em 4 L de água gelada e 0,4 L de ácido acético glacial e é extraído com um total de 4 L de MtBE. A fase em MtBE é lavada com 1 L de solução de hidrogenocarbonato de sódio e é lavada duas vezes com água. As fases aquosas são reunidas. A fase em MtBE é concentrada em evaporador rotativo e seca. A solução é concentrada e o resíduo é seco na bomba de óleo.

Rendimento: 331 g (75%) de cristais amarelos acastanhados, pureza (por HPLC) 96,6%. e) Preparação de 3-(3-bromo-2-metil-6- metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol A uma solução de 50 g (171 mmol) de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonil-benzaldoxima em 200 ml de dimetilformamida é adicionada a 60 °C uma pequena quantidade de N-cloro-succinimida. Depois da reacção estar iniciada adicionam-se a 40-50 °C, ao todo, 23,3 g (171 mmol) de N-cloro-suc-cinimida. O preparado é ainda agitado 30 minutos até que a reacção esteja completa, segundo a análise por HPLC. Em seguida o preparado é vertido em água gelada, o sólido é 68 filtrado por sucção e é lavado três vezes com água e duas vezes com n-pentano. O cloreto de hidroxamilo é utilizado na reacção subsequente ainda húmido e sem qualquer purificação. 0 sólido é dissolvido em 250 ml de dicloro-metano e faz-se passar etileno gasoso através da solução. Em seguida, enquanto se faz passar mais etileno, adicionam-se gota a gota 20,3 g (200 mmol) de trietil-amina. O preparado é agitado à temperatura ambiente durante cerca de 72 horas e neste caso ainda se faz passar etileno várias vezes.

Para o isolamento final o preparado é lavado três vezes com água e o solvente é extraido. Obtêm-se 49 g de cristais acastanhados que, segundo a análise por HPLC, contêm 90,6 do produto. O produto pode ser purificado por recristalização em 200 ml de isopropanol.

Rendimento: 31 g (57%) de cristais brancos, p.f.: 133-136 °C, pureza (por HPLC) 99,5%.

Lisboa, 20 de Julho de 2007

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de isoxazóis de fórmula I

   na qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 R2 R3, R4, R5 R6 representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo, representa Ci-C6-alquilo, representam hidrogénio, Ci-Cê-alquilo, ou R4 e R5, em conjunto, formam uma ligação, representa um anel heterocíclico, tem os valores 0, 1 ou 2; compreendendo a preparação de um composto intermediário de fórmula VI

   na qual R1, R3, R4 e R5 têm os significados indicados acima.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um ou vários dos seguintes passos de processo: 1 a) reacção de um composto de nitro-o-metil-fenilo, de fórmula II 1

   na qual o radical R1 tem o significado anteriormente indicado, com um nitrito orgânico R-ONO, por acção de uma base, obtendo-se a oxima de fórmula III

   NOj m na qual o radical R1 tem o significado anteriormente indicado; b) ciclização da oxima de fórmula III com um alceno de fórmula IV

   XV na qual R3 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, na presença de uma base, obtendo-se o 4,5-dihidro-isoxazol de fórmula V

   2 na qual R1, R3 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1; c) redução do grupo nitro na presença de um catalisador, com a obtenção da anilina de fórmula VI

   na qual R1, R3 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1; d) reacção da anilina de fórmula VI com um dissulfureto de dialquilo de fórmula VII r2-s-s-r2 VII na presença de um nitrito orgânico e eventualmente de um catalisador, obtendo-se o tioéter de fórmula VIII na qual R reivindicação 1;

   têm os significados indicados na e) bromação do tioéter de fórmula VIII com um agente de bromação, obtendo-se o bromo-tioéter de fórmula IX 3

   na qual R1 a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1; f) oxidação do bromotioéter de fórmula IX com um oxidante, com a obtenção dos isoxazóis de fórmula X

   X na qual n representa os números 1 ou 2, g) carboxilação do isoxazol de fórmula X na presença de um composto de fórmula R6-OH (XI) e de monóxido de carbono e de um catalisador, com a obtenção dos compostos de fórmula I.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual a carboxilação no passo de processo g) é realizada na presença de monóxido de carbono, de um catalisador de paládio, eventualmente de pelo menos um equivalente molar de um sal de potássio e eventualmente de pelo menos um equivalente molar de uma amina terciária de fórmula XIII XIII N (Ra) 3 4 na qual um dos radicais Ra pode representar fenilo ou naftilo e os restantes radicais Ra representam Ci-C6-alquilo, a temperaturas de 100 até 140 °C e a uma pressão de 1 a 40 kg/cm2.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a reacção ser realizada a uma pressão de 5-8 kg/cm2.
5. 5. Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado por a reacção ser realizada a temperaturas de 110 - 130 °C.
6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por se utilizar como catalisador um sal de paládio(li).
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se utilizar como catalisador cloreto de bis-(trifenil-fosfano)-paládio(II).
8. 8. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por se utilizar como catalisador tetracis-trifenilfosfano-paládio(0).
9. 9. Processo de acordo com uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado por se utilizar como sal de potássio o carbonato de potássio, e se utilizar ainda uma amina de fórmula XIII (N(Ra)3) .
10. 10. Processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado por o composto XI e o composto X serem utilizados numa relação molar de 1 a 2. 5
11. 11. Processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 10, no qual é utilizado como composto heterocíclico XI, no passo de processo g), um derivado de pirazol de fórmula xi .a

    Kl, a e R7 representa Ci-C4-alquilo e M representa hidrogénio ou um átomo de um metal alcalino.
12. 12. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, no qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 R2 R3, R6 R\ R representa Ci-C4-alquilo; representa Ci-C4-alquilo; representam hidrogénio ou Ci-C4-alquilo; representa pirazol-4-ilo, que pode estar substituído por grupos alquilo e/ou por um grupo hidroxi.
13. 13. Compostos de fórmula XII

    na qual os substituintes têm os seguintes significados: A representa nitro, amino ou o grupo -S-R2; 6 em que A R1 R2 R3, R5 R R não representa nitro se R4 e R5 em conjunto formarem uma ligação e R3 representar hidrogénio; e em que R1 representa hidrogénio se A representar -S-R2; representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo; representa Ci-Cê-alquilo; representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, ou R4 e em conjunto formam uma ligação.
14. 14. Compostos de fórmula X

    na qual os substituintes têm os seguintes significados: R1 R2 R3, R5 representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo; representa Ci-C6-alquilo; ou R4 e R4, R5 representam hidrogénio, Ci-C6-alquilo, em conjunto formam uma ligação; representa os números 0, 1 ou 2.
15. 15. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 14, compreendendo um ou mais dos passos de processo a) - f) indicados na reivindicação 2.
16. 16. Utilização dos compostos de acordo com uma das reivindicações 13 ou 14 para a preparação de compostos de fórmula I. 7 Lisboa,20 de Julho de 2007