PT103665B - Novos derivados de cromonas, respectivo processo de sintese e sua utilização como antioxidante/conservantes - Google Patents

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO RELACIONA-SE COM A OBTENÇÃO DE NOVAS AMIDAS DE CROMONAS, COM AS SEGUINTES FÓRMULAS GERAIS A E B, EM QUE R1 E R2 REPRESENTAM, RESPECTIVAMENTE: R1=R2=H; R1=H, R2=OH; R1=OH, R2=OCH3; R1=R2=OCH3; R1=R2=OH. ESTES NOVOS COMPOSTOS, COM DIFERENTES PADRÕES DE SUBSTITUIÇÃO, FORAM OBTIDOS ATRAVÉS DE UMA REACÇÃO DE CONDENSAÇÃO ENTRE A 3-CARBOXICROMONA OU 2-CARBOXICROMONA E A ANILINA (FENILAMINA), OU OS SEUS DERIVADOS SUBSTITUIDOS, COM RENDIMENTOS APRECIÁVEIS. A OBTENÇÃO DOS DERIVADOS DI-HIDROXILADOS FOI EFECTUADA POR UMA REACÇÃO DE DESMETILAÇÃO DAS CROMONAS MONOMETOXILADAS. ALGUNS DESTES COMPOSTOS TÊM APLICAÇÃO COMO AGENTES ANTIOXIDANTES/CONSERVANTES NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, COSMÉTICA E/OU ALIMENTAR.

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE CROMONAS, RESPECTIVO PROCESSO DE SÍNTESE E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTIOXIDANTES/CONSERVANTES"

Domínio técnico da invenção A presente invenção refere-se aos processos de síntese de novas carboxamidas de cromonas com diferentes padrões de substituição no grupo fenilo. Este tipo de carboxamidas é descrito pela primeira vez como uma estrutura fenólica adequada para o desenvolvimento de novos agentes antioxidantes promissores, quer como aditivos para a indústria (farmacêutica, cosmética e alimentar), quer para possível aplicação em terapia.

Estado da arte

Os antioxidantes podem definir-se como substâncias que, numa concentração consideravelmente menor do que a do substrato oxidável, retardam o processo oxidativo, diminuindo a velocidade inicial da reacção de oxidação ou prolongando o seu período de indução. Os antioxidantes podem exercer a sua actividade através de diversos mecanismos de acção como, por exemplo, a nível radicalar (antioxidantes primários), por complexação de metais de transição pró-oxidantes (e.g. ferro ou cobre) ou por uma acção complementar, efectuando a regeneração dos antioxidantes primários por cedência de átomos de hidrogénio. Sendo o oxigénio um componente essencial aos organismos aeróbios, a formação de espécies reactivas de oxigénio e de azoto (reactive oxygen species - ROS - e reactive nitrogen species - RNS) corresponde a um processo inevitável. Não obstante a sua formação ocorrer no decurso de processos biológicos normais, estas espécies representam 2 uma ameaça para os sistemas biológicos, desempenhando um papel crucial em diversos danos oxidativos. 0 mecanismo de acção geralmente aceite para os antioxidantes primários endógenos e exógenos (AH), importantes para a inactivação das ROS e das RNS, envolve a transferência de electrões, ou átomos de hidrogénio, para os radicais presentes, como por exemplo os radicais alquilo (R*) , peroxilo (ROO*) e alcoxilo (RO*) , os quais são convertidos em produtos mais estáveis RH, ROOH e ROH, respectivamente. Paralelamente ocorre a formação de novas espécies radicalares (Δ*) a partir das moléculas de antioxidante (AH), as quais, sendo suficientemente estáveis, evitam/minimizam os fenómenos oxidativos.

Nos últimos anos este assunto tornou-se um tópico emergente de pesquisa, nomeadamente no campo das Ciências da Saúde ou Alimentares, principalmente no sentido do desenvolvimento de antioxidantes do tipo fenólico, para propostas terapêuticas ou preventivas, ou para serem usados como aditivos em produtos farmacêuticos e alimentares. Contudo, até à data, não foram ainda sintetizados antioxidantes primários fenólicos que satisfaçam simultaneamente todas as premissas pretendidas, principalmente devido a problemas relacionados com a sua solubilidade e toxicidade. Desta forma torna-se assim necessária uma procura de novas famílias químicas que obedeçam, após as modificações estruturais adequadas, aos requisitos pretendidos.

As cromonas constituem um grupo de compostos heterocíclicos oxigenados que se encontra amplamente disseminado no reino vegetal. Estes compostos possuem um núcleo benzo-Y-pirona, correspondente à própria cromona (4H-cromen-4-ona, 3 4#-l-benzopiran-4-ona) cujo sistema de numeração (segundo a IUPAC) é o indicado na estrutura: 3 8

O 0 núcleo benzo-y-pirona é considerado o farmacóforo de um grande número de moléculas bioactivas, de origem natural e/ou sintética, e apresenta propriedades estruturais interessantes para o desenvolvimento de novos compostos. Actualmente a esta família de compostos é reconhecida a existência de inúmeros efeitos biológicos, especialmente ao nível da medicina popular, nomeadamente actividades anti-alérgica, anti-inflamatória, antitumoral, antiplaquetária, antioxidante, antiviral e antifúngica. Estes compostos possuem ainda a capacidade de inibir a actividade de algumas enzimas, nomeadamente oxidorredutases, cinases, tirosinases, lipoxigenases e cicloxigenases. De referir também que as cromonas estão presentes em quantidades apreciáveis na dieta humana, tendo sido até à data referidas como possuindo baixa toxicidade para os mamíferos. A relevância biológica desta família química conduziu ao design e desenvolvimento de novos antioxidantes, os quais apresentam a particularidade de possuírem uma estrutura carbonada que lhes confere uma maior lipofilia quando comparados com os antioxidantes comerciais, e também substituintes no anel pirona que, ao veicularem as funções fenólicas, lhes podem conferir a actividade pretendida. Neste sentido planeou-se a síntese de duas séries de carboxamidas de cromonas, consideradas adequadas à 4 avaliação da actividade antioxidante e aos estudos de relação estrutura-actividade (SAR). A presente invenção teve como objectivo o desenvolvimento de novos agentes antioxidantes do tipo cromona, nomeadamente de derivados que possuem a função carbamoilo (-CONH-). Os compostos de estrutura cromónica da série A e da série B foram obtidos e descritos pela primeira vez, com excepção dos compostos 1, 6 e 7. Contudo, é importante salientar que os compostos 1, 6 e 7 foram anteriormente obtidos por processos sintéticos distintos dos descritos nesta patente e com outra finalidade de aplicação.

Desta forma, foram divulgados diversos métodos de obtenção das carboxamidas 1, 6 e 7, quer por reacção do respectivo halogeneto de ácido com a amina correspondente, por uma reacção fotoquimica, ou quer como produtos provenientes de um rearranjo de 4-oxo-4H-l-benzopiran-3-aldonitronas (ver em DE 964055/57, ZA 6907546/70, US 3937837/76, JP 57059884 A2/82, US 7026314/02, US 6552054/02, Mahajan et al., Chem. Ind. (London) 1990, 8: 261-262), enquanto que na presente invenção, a obtenção de novas carboxamidas de cromonas, com diferentes padrões de substituição, faz-se através de um método de síntese que consiste genericamente numa reacção de condensação entre a 3-carboxicromona (A) ou a 2-carboxicromona (B) e a anilina (fenilamina) ou os seus derivados substituídos (C) .

Saliente-se ainda que este processo de síntese das amidas foi efectuado com rendimentos apreciáveis, através de uma reacção com um único passo, entre o ácido carboxílico da cromona e a amina, na presença de um reagente de acoplamento adequado. 5

Acresce-se que para estes compostos foram propostas aplicações diversas nomeadamente como analgésicos (ver em Bastide et al., Therapie 1966, 21: 1361-1369), antiasmáticos (ver em US 3937837/76 e DE 2356900/74), anticoagulantes (ver em Tronche et al., Ann. Pharm. Franc. 1965, 23: 573-577), antagonistas dos receptores 5HT1B no tratamento de algumas desordens psiquiátricas, como ansiedade e pânico (US 7026314/02) e como adjuvantes no tratamento de várias doenças ósseas (US 6552054/02), enquanto na presente invenção a sua aplicação é distinta, uma vez que se destina à formulação de compostos com actividade antioxidante/conservante.

Os processos normalmente usados para a obtenção deste tipo de amidas baseiam-se na obtenção, num primeiro passo, de um halogeneto de acilo, através da reacção de um ácido carboxílico com o cloreto de tionilo. Este intermediário reage na fase seguinte com um nucleófilo, que no presente caso corresponde à amina, como descrito em US 3862143, US 4331606, US 5604247, US 6552054, US 6908917, US 6812225, US 7026314 e US 7045514) . O processo divulgado na presente invenção fundamenta-se numa reacção de activação do ácido carboxílico, por acção de um reagente específico, o_hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfónio (BOP), seguido de uma reacção in situ de ataque nucleofílico por parte da amina. Como neste processo o ácido carboxílico é o reagente chave, é particularmente vantajoso evitar o passo adicional de activação correspondente à formação do halogeneto de ácido. Acresce que o uso do BOP obvia um dos principais problemas inerentes à purificação e remoção de produtos laterais quando se recorre a agentes de 6 acoplamento clássicos (como, por exemplo, a diciclo-hexilcarbodiimida - DCC).

Descrição Geral da Invenção

Os compostos descritos nesta invenção apresentam a seguinte fórmula geral:

Série A Série B

Em que Ri e R2 representam:

Ri=R2=H Ri=H; R2=OH Ri=OH; R2=OCH3 Ri=R2=OCH3 Ri=R2=OH

Os compostos da série A sintetizados correspondem a: (1) 3-(Fenilaminocarbonil)cromona, (2) 3-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona, (3) 3-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, (4) 3-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona e (5) 3-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona.

Por outro lado, os compostos da série B compreendem a: (6) 2-(Fenilaminocarbonil)cromona, (7) 2-(4-Hidroxifenilaminocarbonil)cromona, (8) 2-(3-Hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, 7 (9) 2-(3,4-Dimetoxifenilaminocarbonil)cromona e (10) 2-(3,4-Di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona. A elucidação estrutural dos compostos sintetizados foi efectuada por técnicas analíticas de uso corrente, nomeadamente espectroscopia de infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) (1H, 13C) e espectroscopia de massa (EM).

Para a obtenção das amidas de cromonas di-hidroxiladas, e no sentido de obviar a protecção prévia dos grupos hidroxilo do material de partida, optou-se por efectuar uma reacção de desmetilação das cromonas monometoxiladas 3 e 8. A clivagem dos grupos alcoxilo foi conseguida através de processos familiares aos conhecedores da arte e incluem, por exemplo, os métodos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Green e P.G.M. Wuts, Wiley & Sons (1991) sendo vantajoso, neste caso, o uso de uma solução de tribrometo de boro em solvente inerte (diclorometano). O reagente de acoplamento seleccionado, neste caso e após um estudo preliminar, foi um composto organofosforado, o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfónio (BOP) (ver em "Comprehensive Organic Synthesis" -Selectivity, Strategy and Efficiency in Modern Organic Chemistry, Ed. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt, Vol. 6, Pergamon Press, 1991). Na reacção descrita usou-se ainda, com sucesso, a W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), verificando-se uma melhoria relativamente ao uso clássico de trietilamina, principalmente no que diz respeito aos processos de purificação.

8 A

COOH O

B

COOH O

hfeN

C

Ri=R2=H

Ri=H; R2=OH

Ri=OH; R2=OCH3 Ri=R2=OCH3 A avaliação da actividade antioxidante, em relação a diferentes radicais, foi realizada através de métodos já descritos na literatura (C. Siquet, F. Paiva-Martins, J.L.F.C. Lima, S. Reis, F. Borges "Antioxidant activity of dihydroxy- and trihydroxyphenolic acids - a structure-activity study" Free Rad. Res., 2006, 40 (4), 433-442), permitindo verificar que os compostos mais promissores correspondem às cromonas 2, 5, 7 e 10, que possuem o núcleo fenólico. O grupo fenilaminocarbonilo substituído por grupos hidroxilo fenólicos é referido, pela primeira vez, como um farmacóforo relevante para a actividade antioxidante. Este tipo de compostos podem assim ser aplicados como agentes antioxidantes, a nível terapêutico ou industrial, em situações em que seja necessário prevenir ou minimizar os danos oxidativos. A performance e a estabilidade química relativa dos compostos permitem antever a sua eventual aplicação na Indústria (Farmacêutica, Cosmética e Alimentar). Estes compostos são ainda considerados como ferramentas úteis para o estudo de outras actividades biológicas, particularmente aquelas relacionadas com o stress oxidativo. 9

Descrição Detalhada da Invenção 1. Novos compostos derivados de Cromonas

As carboxamidas de cromonas obtidas nesta invenção correspondem à introdução de grupos fenilaminocarbonilos, com diferentes padrões de substituição no anel aromático, nas posições 3- ou 2- do núcleo y-pirona.

Os compostos descritos são os indicados de seguida: 3-(fenilaminocarbonil)cromona, 3-(4-hidroxifenilaminocarbonil)cromona, 3-(3-hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, 3-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona, 3-(3,4-di-hidroxifenilaminocarbonil)cromona, 2-(fenilaminocarbonil)cromona, 2-(4-hidroxifenilaminocarbonil)cromona, 2-(3-hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona, 2-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona e 2-(3,4-di-hidroxifenilaminocarbonil) cromona. A elucidação estrutural destes compostos foi efectuada por técnicas analíticas de uso corrente, nomeadamente espectroscopia de IV, RMN ^H, 13C e DEPT) e de EM. Os pontos de fusão foram obtidos num microscópio de Kõfler (Reichert Thermovar) e não foram corrigidos. 2. Processo de síntese de carboxamidas de cromonas 0 processo de síntese aqui preconizado corresponde a uma reacção de condensação equimolar entre o ácido carboxílico e a amina respectiva, que se traduz pelo seguinte procedimento geral: A uma solução de 3-carboxicromona ou de 2-carboxicromona, em DMF e DIPEA, arrefecida a 0°C é adicionada uma solução de BOP em CH2CI2 (em quantidade equimolar). 10

Após agitação da solução à temperatura referida, durante 30 minutos, adiciona-se a amina comercial (fenilamina ou 4-hidroxifenilamina ou 3-hidroxi-4-metoxifenilamina ou 3,4-dimetoxifenilamina), procedendo-se, de seguida, a um aumento gradual da temperatura até à temperatura ambiente. A agitação deve ser mantida por 4 h. 3. Processo de desmetilação de carboxamidas de cromonas A uma suspensão de carboxamida de cromona metoxilada (0,80 mmol) em diclorometano anidro, em atmosfera de árgon arrefecida a -80 °C, é adicionada uma solução de BBr3 1 M (6 mL) , deixando-se reagir até se atingir a temperatura ambiente.

Exemplo 1.

Obtenção da 3-(fenilaminocarbonil)cromona [W-Fenil-4-οχο-4H-cromona-3-carboxamida] (1) e da 2- (fenilaminocarbonil) cromona [ (N-Fenil-4-oxo-4ií-cromona-2-carboxamida) (6) A uma solução de 3-carboxicromona (A), ou de 2- carboxicromona (B) , (2,63 mmol; 0,50 g) em DMF (6 mL) e em DIPEA (0,37 mL) , arrefecida a 0 °C, adicionou-se uma solução de BOP (2,63 mmol; 1,16 g) em CH2CI2 (6 mL). Após a agitação da solução à temperatura referida, durante 30 min, procedeu-se à adição da fenilamina (2,63 mmol; 0,24 mL) . Após subida gradual da temperatura até à temperatura ambiente, a agitação foi mantida durante mais 4 h. Decorrido este tempo procedeu-se à eliminação do solvente com auxilio de pressão reduzida. A purificação do produto pretendido foi efectuada por cromatografia em coluna (gele de sílica; éter de petróleo/éter etílico em várias proporções). Reuniram-se as fracções que continham o 11 produto pretendido, efectuou-se a descoloração da solução com carvão activado e cristalizou-se do acetato de etilo.

Composto (1): Rendimento: 81%; PF: 210-213°C Composto (6): Rendimento: 60%; PF: 239-242°C

Exemplo 2

Obtenção da 3- (4-hidroxifenilaminocarbonil)cromona [N-(4-Hidroxifenil)-4-oxo-4tf-cromona-3-carboxamida] (2) e da 2-(4-hidroxifenilaminocarbonil)cromona [N- (4-Hidroxifenil) -4-oxo-4fí-cromona-2-carboxamida] (7) A uma solução de 3-carboxicromona (A), ou de 2-carboxicromona (B), (2,63 mmol; 0,50 g) em DMF (6 mL) e em DIPEA (0,37 mL) , arrefecida a 0 °C, adicionou-se uma solução de BOP (2,63 mmol; 1,16 g) em CH2CI2 (6 mL). Após a agitação da solução à temperatura referida, durante 30 min, procedeu-se à adição do 4-hidroxifenilamina (2,63 mmol; 0,29 g). A agitação foi mantida durante aproximadamente 4 h, após subida gradual da temperatura até à temperatura ambiente. Decorrida a reacção, procedeu-se à eliminação do solvente com auxílio de pressão reduzida. A purificação do produto pretendido foi efectuada por cromatografia em coluna (gele de sílica; éter de petróleo/éter etílico em várias proporções). Reuniram-se as fracções que continham o produto pretendido, efectuou-se a descoloração da solução com carvão activado e cristalizou-se do acetato de etilo.

Composto (2): Rendimento: 51%; PF: 277-281°C Composto (7): Rendimento: 55%; PF: 290-293°C

Exemplo 3 12

Obtenção da 3-(3-hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona [N-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-4-oxo-4H-cromona-3-carboxamida] (3) e da 2-(3-hidroxi-4- metoxifenilaminocarbonil)cromona [N-(3-Hidroxi-4- metoxifenil)-4-oxo-4H-cromona-2-carboxamida] (8) A uma solução de 3-carboxicromona (A) , ou de 2-carboxicromona (B), (0,53 mmol; 0,10 g) em DMF (1,5 mL) e em DIPEA (0,075 mL) , arrefecida a 0 °C, adicionou-se uma solução de BOP (0,53 mmol; 0,23 g) em CH2CI2 (1,5 mL). Após a agitação da solução à temperatura referida, durante aproximadamente 30 min, procedeu-se à adição do 3-hidroxi-4-metoxifenilamina (0,53 mmol; 0,07 g) . A agitação foi mantida durante aproximadamente 4 h, após subida gradual da temperatura até à temperatura ambiente. Decorrida a reacção, procedeu-se à eliminação do solvente com auxílio de pressão reduzida. A purificação do produto pretendido foi efectuada por cromatografia em coluna (gele de sílica; éter de petróleo/acetato de etilo e acetato de etilo/metanol em várias proporções). Reuniram-se as fracções que continham o produto pretendido, efectuou-se a descoloração da solução com carvão activado e cristalizou-se do acetato de etilo.

Composto (3): Rendimento: 57%; PF: 266-267 °C Composto (8): Rendimento: 45%; PF: 255-257 °C

Exemplo 4

Obtenção da 3-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona [N-(3,4-Dimetoxifenil)-4-oxo-4íí-cromona-3-carboxamida] (4) e da 2-(3,4-dimetoxifenilaminocarbonil)cromona [N-(3,4-Dimetoxifenil)-4-oxo-4íf-cromona-2-carboxamida) ] (9) 13 A uma solução de 3-carboxicromona (A), ou de 2-carboxicromona (B), (5,26 mmol; 1,00 g) em DMF (15 mL) e em DIPEA (0,75 mL), arrefecida a 0 °C, adicionou-se uma solução de BOP (5,26 mmol; 2,30 g) em CH2C12 (15 mL) . Após a agitação da solução à temperatura referida, durante 30 min, procedeu-se à adição da 3,4-dimetoxifenilamina (26 mmol; 0,80 g). A agitação foi mantida durante aproximadamente 4 h, após subida gradual da temperatura até à temperatura ambiente. Decorrida a reacção, procedeu-se à eliminação do solvente com auxilio de pressão reduzida. A purificação do produto pretendido foi efectuada por cromatografia em coluna (gele de sílica; éter de petróleo/acetato de etilo e acetato de etilo/metanol em várias proporções). Reuniram-se as fracções que continham o produto pretendido, efectuou-se a descoloração da solução com carvão activado e cristalizou-se do acetato de etilo.

Composto (4): Rendimento: 45%; PF: 196-198°C.

Composto (9): Rendimento: 50%; PF: 248-254°C.

Exemplo 5

Obtenção da 3-(3,4-dihidroxifenilaminocarbonil)cromona [N-(3,4-Dihidroxifenil)-4-oxo-4ií-cromona-3-carboxamida] (5) e da 2-(3,4-dihidroxifenilaminocarbonil)cromona [W-(3,4-Dihidroxifenil)-4-oxo-4if-cromona-2-carboxamida) ] (10) A uma suspensão de 3- (3-hidroxi-4- metoxifenilaminocarbonil)cromona [ou 2-(3-hidroxi-4-metoxifenilaminocarbonil)cromona] (0,80 mmol; 0,25 g) em diclorometano anidro, em atmosfera de árgon arrefecida a -80 °C, foi adicionada uma solução de BBr3 (6 mL de uma solução 1 M em diclorometano), deixando-se reagir até se atingir a temperatura ambiente. Após destruição do BBr3 com 14 metanol ocorreu a insolubilização de um produto que foi sujeito a uma cromatografia em coluna (gele de sílica; clorofórmio e clorofórmio/metanol em várias proporções).

Composto (5): Rendimento: 65%; PF: 270-272°C Composto (10): Rendimento: 50%; PF: 280-283°C

Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007

Claims (1)

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