PT100785A - USE OF COMPOUNDS, FOR EXAMPLE INDOLE-3-CARBOXYLATES, FOR THE PRODUCTION OF MEDICINES, USED COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. - Google Patents

USE OF COMPOUNDS, FOR EXAMPLE INDOLE-3-CARBOXYLATES, FOR THE PRODUCTION OF MEDICINES, USED COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM. Download PDF

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Alberto Julio Kaumann
Francis David King
Laramie Mary Gaster
Gareth John Sanger
Rodney Christopher Young
Graham Francis Joiner
Shirley Katherine Rahman
Kay Alison Wardle
Gordon Smith Baxter
Guy Anthony Kennett
Mythily Vimal
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Smithkline Beecham Plc
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Description

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Este invento relaciona-se com a utilização de compostos como antagonistas do receptor 5-HT4 no tratamento de perturbações gastrointestinais, perturbações do SNC e/ou de perturbações cardiovasculares, e com certos novos compostos tendo uma activi-dade antagonista do receptor 5-HT^.This invention relates to the use of compounds as 5-HT4 receptor antagonists in the treatment of gastrointestinal disorders, CNS disorders and / or cardiovascular disorders, and with certain novel compounds having a 5-HT4 receptor antagonist activity, .

European Journal of Pharmacology 146 (1988) , 187-188, e Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340:403-410, descrevem um receptor da 5-hidroxitriptamina não . clássico, actualmente designado como receptor de 5-HT^, e que ICS 205-930, que é também um antagonista do receptor 5-HT3, actua como um antagonista neste receptor. PCT/GB91/00650 (Smith Kline and French Laboratories Limited) descreve a utilização de antagonistas do receptor 5-HT^ cardíaco no tratamento de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral.European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188, and Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410, disclose a non-5-hydroxytryptamine receptor. classic, currently designated as 5-HT3 receptor, and that ICS 205-930, which is also a 5-HT 3 receptor antagonist, acts as an antagonist at this receptor. PCT / GB91 / 00650 (Smith Kline and French Laboratories Limited) discloses the use of cardiac 5-HT3 receptor antagonists in the treatment of atrial arrhythmias and stroke.

Alguns antagonistas do receptor 5-HT3 foram apresentados como de potencial utilização no tratamento de certos aspectos do síndroma do intestino irritável [ver EP-A-189002 (Sandoz Limited) e EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.)].Some 5-HT 3 receptor antagonists have been shown to be of potential use in the treatment of certain aspects of irritable bowel syndrome (see EP-A-189002 (Sandoz Limited) and EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.)).

As interacções no receptor 5-HT3 que são de potencial utilização no tratamento de IBS são as associadas ou a dor visceral e anormal percepção ou sensação desta doença, ou estão relacionadas com a capacidade de certos antagonistas do receptor 5-HT3 para causar obstipação em voluntários.Interactions at the 5-HT 3 receptor that are of potential use in the treatment of IBS are the associated or visceral pain and abnormal perception or sensation of this disease, or are related to the ability of certain 5-HT3 receptor antagonists to cause constipation in volunteers .

Alguns antagonistas do receptor 5-HT3 foram apresentados como de potencial utilização no tratameto de perturbações gastrointestinais associadas a motilidade do intestino delgado [ver EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd.) e EP-A-189002 (SandozSome 5-HT 3 receptor antagonists have been shown to be of potential use in the treatment of gastrointestinal disorders associated with small bowel motility (see EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd.) and EP-A-189002 (Sandoz

Limited)]. Os antagonistas do receptor 5-HT3 são também conhecidos como antieméticos, tais como ondansetron, granisetron e tropisetron (ver Drugs of the Future 1989, 14 (9) p.875 - F.D.Limited)]. 5-HT 3 receptor antagonists are also known as antiemetics, such as ondansetron, granisetron and tropisetron (see Drugs of the Future 1989, 14 (9) p.875 - F.D.

King and G.J. Sanger). EP-A-189002 (Sandoz Limited) e EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co., Ltd) apresenta compostos que são descritos como antagonistas do receptor 5-HT^ úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais.King and G.J. Sanger). EP-A-189002 (Sandoz Limited) and EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co., Ltd) discloses compounds which are described as 5-HT2 receptor antagonists useful in the treatment of gastrointestinal disorders.

Foi por nós actualmente descoberto que alguns destes compostos e compostos afins actuam como antagonistas ao nível dos receptores 5-HT^ e são de potencial utilização no tratamento de IBS ou de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral.We have now discovered that some of these compounds and like compounds act as antagonists at the level of 5-HT 1 receptors and are of potential use in the treatment of IBS or atrial arrhythmias and stroke.

Os compostos do presente invento também são de potencial utilização no tratamento de perturbações do SNC tais como ansiedade e/ou enxaqueca, no tratamento de perturbações da motilidade do intestino delgado e como antieméticos.The compounds of the present invention are also of potential use in the treatment of CNS disorders such as anxiety and / or migraine, in the treatment of disorders of small bowel motility and as antiemetics.

Quando aqui utilizada, a expressão "tratamento" inclui profilaxia como seja apropriado. O invento proporciona assim a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável: X-CO-Y-Z (I) em que X é um grupo da fórmula (a), (b) ou (c): 5When used herein, " treatment " includes prophylaxis as appropriate. The invention thus provides the use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein X is a group of the formula (a), (b) or (c): 5

em que L é N ou CRg em que Rg é hidrogénio, C^-Cg alcoxi, halogénio, alquilo ou ciano; Q é NR^ CH2, 0 ou S; W é CH ou N;wherein L is N or CRg wherein R8 is hydrogen, C1 -C6 alkoxy, halogen, alkyl or cyano; Q is NR? CH? O or S; W is CH or N;

Ra é hidrogénio, halo, C^g alquilo, amino, nitro ou alcoxi/ R^ é hidrogénio, halo, C1_6 alquilo ou C^g alcoxi; R^ é hidrogénio, C g alquilo, C2_g alquenilo, aralquilo, C2-q alcanoilo ou C2_g alcanoil C1_3 alquilo; R2 é C^g alcoxi; eRa is hydrogen, halo, C1-6 alkyl, amino, nitro or alkoxy; R1 is hydrogen, halo, C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy; R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C2-8 alkenyl, aralkyl, C2-8 alkanoyl or C2-8 alkanoylC1-3 alkyl; R2 is C1-6 alkoxy; and

Rg é hidrogénio, cloro ou fluoro; é hidrogénio, c^_g alquilo, amino substituído facultativainente por um grupo C^g alquilo, halo, hidroxi ou C^g alcoxi;R8 is hydrogen, chloro or fluoro; is hydrogen, C1-6 alkyl, amino optionally substituted by a C1-6 alkyl, halo, hydroxy or C1-6 alkoxy group;

Rg é hidrogénio, halo, C^_g alquilo, C^_g alcoxi, nitro, amino ou CL - alquiltio; eR8 is hydrogen, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, nitro, amino or C1-3 alkylthio; and

Rg é hidrogénio, halo, alquilo, C^g alcoxi ou amino;R8 is hydrogen, halo, alkyl, C1-6 alkoxy or amino;

Rc é hidrogénio, C^_g alcoxi, halo ou C^g alquilo; Y é 0 ou NH; Z é da sub-fórmula (d) ou (e): (CH2 (d) -pW-Rc is hydrogen, C1-6 alkoxy, halo or C1-6 alkyl; Y is O or NH; Z is of the formula (d) or (e): (CH 2 (d) -pW-

FL -<CH2)n2FL - < CH 2) n 2

(e) em que n1 é 0, 1, 2, 3 ou 4; N2 é 2, 3, 4 ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; R^ é hidrogénio, c1-12 al{3uil° ou aralquilo; R7 e Rg são hidrogénio ou C^g alquilo; e Rg é hidrogénio ou alquilo; na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT^.(e) wherein n 1 is 0, 1, 2, 3 or 4; N2 is 2, 3, 4 or 5; q is 0, 1, 2 or 3; R3 is hydrogen, C1-12 alkenyl or aralkyl; R 7 and R 8 are hydrogen or C 1-4 alkyl; and Rg is hydrogen or alkyl; in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT3 receptor antagonist.

Exemplos de alquilo ou de grupos contendo alquilo incluem C.^, C^, ^’4/ ^'7, ^87 ^"97 ^107 ^"11 ^12 alquilo de cadeia ramificada, linear ou cíclica, como seja 7Examples of alkyl or alkyl-containing groups include C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, C1-7 alkyl, C1-7 alkyl, C1-7 straight or cyclic branched chain alkyl, such as

apropriado. Os grupos alquilo incluem metilo, etil n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- e terc-butilo. Alquilo cíclico inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohepti-lo e ciclooctilo. Alquenilo inclui todos os valores apropriados incluindo as formas E e Z.appropriate. Alkyl groups include methyl, ethyl n- and iso-propyl, n-, iso, sec- and tert-butyl. Cyclic alkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Alkenyl includes all appropriate values including forms E and Z.

Arilo inclui fenilo e naftilo, substituídos facultativamente por um ou mais substituintes seleccionados de entre halo, C^_g alquilo e alcoxi.Aryl includes phenyl and naphthyl, optionally substituted by one or more substituents selected from halo, C1-6 alkyl and alkoxy.

Halo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. iHalo includes fluoro, chloro, bromo and iodo. i

Quando Z é da sub-formula (d), n e de preferência 2, 3 1 ou 4 quando o azaciclo se encontra ligado ao atomo de azoto e n é de preferência 1 quando o azaciclo se encontra ligado ao átomo de carbono, tal como na posição 4 quando q é 2.When Z is of the formula (d), and preferably 2, 3 or 4, when the azacycle is attached to the nitrogen atom, it is preferably 1 when the azacycle is attached to the carbon atom, such as in the 4 when q is 2.

Quando Z é da sub-fórmula (e), n é de preferência 2, 3 ou 4. R e R. são de preferência ambos alquilo, especialmente um de o 9 entre Rg e Rg é C4 ou alquilo maior.When Z is of the formula (e), n is preferably 2, 3 or 4. R 1 and R 2 are preferably both alkyl, especially one of R 9 and R 6 is C 4 or higher alkyl.

Valores específicos de Z de particular interesse são como se segue: 8 8Z-specific values of particular interest are as follows:

Ο invento também proporciona novos compostos da fórmula (I) com cadeias laterais (i), (ii), (iii) ou (iv) . 0 invento também proporciona novos compostos da fórmula (I) em que X é da fórmula (a) em que L é C-OCH3 ou C- Cl, em particular aqueles em que a cadeia lateral Z é da sub-fórmula (i) , (ii) , (iii) ou (iv) .The invention also provides novel compounds of formula (I) with side chains (i), (ii), (iii) or (iv). The invention also provides novel compounds of formula (I) wherein X is of formula (a) wherein L is C-OCH 3 or C-Cl, in particular those wherein the Z side chain is of formula (I), (ii), (iii) or (iv).

Outros valores de Z com interesse são descritos com referência aos Exemplos, tais como os do Exemplo 19 mais adiante. Em particular, a cadeia lateral da fórmula (i) ou (ii) é substituída por uma cadeia lateral correspondente com um alquilo ou é substituída facultativamente por um substituinte-N benzilo e/ou em que o grupo piperidinilo é substituído por 3-azetidinilo ou 3-pirrolidinilo. L na fórmula (a) é favorávelmente C-H, C-CH3, C-Cl ou c-och3. Q na fórmula (a) é favorávelmente NR^, usualmente NH ou N-metilo. R^ é de preferência hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo. R é de preferência metoxi.Other Z values of interest are described with reference to the Examples, such as those of Example 19 below. In particular, the side chain of formula (I) or (ii) is substituted by a side chain corresponding to an alkyl or is optionally substituted by a -N-benzyl substituent and / or wherein the piperidinyl group is substituted by 3-azetidinyl or 3-pyrrolidinyl. L in formula (a) is suitably C-H, C-CH 3, C-Cl or c-och 3. Q in formula (a) is suitably NR 2, usually NH or N-methyl. R 2 is preferably hydrogen or a methyl or ethyl group. R is preferably methoxy.

Ct R4 é de preferência amino. R^ é de preferência halo. R6 é de preferência hidrogénio.R 4 is preferably amino. R 2 is preferably halo. R6 is preferably hydrogen.

Um substituinte guando halo é seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro. R^ quando halo é de preferência iodo. Y é de preferência 0.A halo substituent is selected from fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably chloro. When halo is preferably iodo. Y is preferably 0.

Exemplos particularmente apropriados de compostos da fórmula (I) incluem os descritos nos Exemplos aqui a seguir e no Exemplo 2 de EP-A-429984.Particularly suitable examples of compounds of formula (I) include those described in the Examples hereinafter and in Example 2 of EP-A-429984.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição de ácido com ácidos convencionais tais como ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis tais como ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico, metanessulfónico, α-ceto glutárico, a-glice-rofosfórico, e glucose-l-fosfórico. 10The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula (I) include acid addition salts with conventional acids such as hydrochloric, hydrobromic, boronic, phosphoric, sulfuric and pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic, tartaric, maleic, citric, succinic, benzoic, ascorbic, methanesulfonic, α-keto glutaric, α-glycephosphoric, and glucose-1-phosphoric acids. 10

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos da fórmula (I) tais como os compostos quaternizados por compostos R -T em que R é C. , alquilo, fenil-C1_6 alquilo ou c5_7 cicloalquilo, e T é um radical correspondendo a um anião de um ácido. Exemplos apropriados de R incluem metilo, etilo e n- r iso-propilo; e benzilo eExamples of pharmaceutically acceptable salts include quaternary derivatives of the compounds of formula (I) such as compounds quaternized by compounds R -T wherein R is C., alkyl, phenyl-C 1-6 alkyl or C 5-7 cycloalkyl, and T is a radical corresponding to a anion of an acid. Suitable examples of R 5 include methyl, ethyl and n-iso -propyl; and benzyl and

A fenetilo. Exemplos apropriados de T incluem haleto tal como cloreto, brometo e iodeto.Phenethyl. Suitable examples of T include halide such as chloride, bromide and iodide.

Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis incluem também sais internos tais como N-óxidos.Examples of pharmaceutically acceptable salts also include internal salts such as N-oxides.

Os compostos da fórmula (I), seus sais farmacêuticamente aceitáveis, (incluindo derivados quaternários e N-óxidos) podem também formar solvatos farmacêuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que são incluídos sempre que um composto da fórmula (I) ou um seu sal é.aqui referido. A actividade do antagonista em relação ao receptor 5-HT4 pode ser identificada de acordo com métodos normalizados, tais como os descritos aqui a seguir.The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts (including quaternary derivatives and N-oxides) may also form pharmaceutically acceptable solvates, such as hydrates, which are included whenever a compound of formula (I) or a salt thereof is . The antagonist's activity towards the 5-HT4 receptor can be identified according to standard methods, such as those described hereinafter.

Exemplos de antagonistas do receptor 5-HT^ incluem ICS 205-930 (tropisetron), que é descrito nas referências de patentes atrás mencionadas e GB 2125398A, R 50 595 (Janssen), que é descrito em FR76530 e Eur. J. Pharmacol., 181 119-125 (1990), e SDZ 205-557, que é descrito por K.H. Buchheit and R. Gamse em Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343 (Suppl.), R101 (1991).Examples of 5-HT3 receptor antagonists include ICS 205-930 (tropisetron), which is described in the above-mentioned patent references and GB 2125398A, R 50-55 (Janssen), which is described in FR76530 and Eur. J. Pharmacol. , 181, 119-125 (1990), and SDZ 205-557, which is described by KH Buchheit and R. Gamse at Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343 (Suppl.), R101 (1991).

Num aspecto, o composto da fórmula (I) é um antagonista mais potente em relação aos receptores 5-HT^ do que em relação aos receptores 5-HT3· 11In one aspect, the compound of formula (I) is a more potent antagonist with respect to 5-HT 2 receptors than with respect to 5-HT 3 · 11 receptors

De preferência, o antagonista do receptor 5-HT4 da fórmula (I) apresenta-se substancialmente sob uma forma substancialmente pura farmacêuticamente aceitável.Preferably, the 5-HT 4 receptor antagonist of formula (I) is substantially in a substantially pure pharmaceutically acceptable form.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados tal como foi descrito nas referências de patentes atrás referidas, ou por métodos que lhe são análogos.The compounds of formula (I) may be prepared as described in the above patent references, or by methods analogous thereto.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor 5-HT4 pensando-se assim que podem ser geralmente utilizados no tratamento ou profilaxia de perturbações gastrointestinais, perturbações cardiovasculares e perturbações do SNC. Têm potencial interesse no tratamento do síndroma do intestino irritável (IBS) em particular nos aspectos diarreicos do IBS, isto é, estes compostos bloqueiam a capacidade do 5-HT para estimular a motilidade do intestino por meio da activação dos neurónios entéricos. Em modelos animais de IBS, isso pode ser convenientemente medido como um redução da taxa de defecação. São também de potencial utilização no tratamento da incontinência urinária que se encontra frequentemente associada a IBS.The compounds of the present invention are 5-HT4 receptor antagonists thus contemplated that they can generally be used in the treatment or prophylaxis of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders. They have potential interest in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) in particular in the diarrheal aspects of IBS, i.e., these compounds block the ability of 5-HT to stimulate bowel motility through activation of enteric neurons. In animal models of IBS, this can be conveniently measured as a reduction in defecation rate. They are also of potential use in the treatment of urinary incontinence that is often associated with IBS.

Podem também ser de potencial utilização noutras perturbações gastrointestinias, tais como as associadas com motilidade do intestino delgado, e como antieméticos. Em particular, são de potencial utilização no tratamento da náusea e de sintomas gástricos de refluxo gastro-esofágico e de dispepsia. A actividade antiemética é determinada em modelos animais conhecidos de emese (vómito) induzida por agente citotóxico/radiação. É esperado que antagonistas específicos do receptor 5-HT4 cardíaco que evitam a fibrilhação auricular e outras arritmias auriculares associadas a 5-HT, reduzam também a 12 ocorrência de acidente vascular cerebral (ver A.J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622, para método de teste animal apropriado).They may also be of potential use in other gastrointestinal disorders, such as those associated with small bowel motility, and as antiemetics. In particular, they are of potential use in the treatment of nausea and gastric symptoms of gastroesophageal reflux and dyspepsia. The antiemetic activity is determined in known animal models of emesis (vomiting) induced by cytotoxic agent / radiation. Specific 5-HT4 receptor antagonists that prevent atrial fibrillation and other atrial arrhythmias associated with 5-HT are expected to also reduce the occurrence of stroke (AJ Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 342, 619-622, for appropriate animal testing method).

Pensa-se que 5-HT derivado das plaquetas induz arritmias auriculares que encorajam a fibrilhação auricular e as perturbações auriculares encontram-se associadas a embolia sintomática cerebral e sistémica. A embolia cerebral é a causa mais comum de acidente vascular cerebral isquémico e o coração constitui a fonte mais comum de material embólico. É particular-mete preocupante a frequência de embolia associada a fibrilhação auricular.Platelet-derived 5-HT is thought to induce atrial arrhythmias that encourage atrial fibrillation and atrial disturbances are associated with systemic and cerebral systolic embolism. Cerebral embolism is the most common cause of ischemic stroke, and the heart is the most common source of embolic material. Of particular concern is the frequency of embolism associated with atrial fibrillation.

Provávelmente a actividade ansiolítica realiza-se pela via do hipocampo (Dumuis dt al 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). A actividade pode ser demonstrada em modelos animais normalizados, pelo teste de interacção.social e pelo teste do labirinto-X.Anxiolytic activity is likely to take place via the hippocampus pathway (Dumuis et al., 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). The activity can be demonstrated in standard animal models, the social interaction test and the X-labyrinth test.

As pessoas que sofrem de enxaqueca passam por situações de ansiedade e de stress emocional que precedem a aparição da enxaqueca (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Também foi observado que durante e nas 48 horas de uma crise de enxaqueca, os níveis de AMP cíclico se encontram considerávelmente aumentados no líquido cerebrospinal (Welch et al, 1976, Headache 16, 160-167). Pensa-se que a enxaqueca, incluindo a fase prodrómica e os níveis aumentados associados de AMP cíclico estão relacionados com a estimulação dos receptores 5-HT4, e assim que a administração de um antagonista de 5-HT4 tem um potencial efeito benéfico para fazer passar a crise de enxaqueca. O invento também proporciona uma composição farmacêutica antagonista de 5-HT4 compreendendo um composto da fórmula (I), 13People suffering from migraine experience anxiety and emotional stress that precede the onset of migraine (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). It has also been observed that during and within 48 hours of a migraine attack, cyclic AMP levels are greatly increased in cerebrospinal fluid (Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167). Migraine, including the prodromal phase and associated increased levels of cyclic AMP, is thought to be related to stimulation of 5-HT4 receptors, and thus the administration of a 5-HT4 antagonist has a potential beneficial effect to elicit the crisis of migraine. The invention also provides a 5-HT4 antagonist pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I),

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Essas composições são preparadas por mistura e são usualmente adaptadas para administração entérica tal como a oral, nasal ou rectal, ou parentérica, e como tal podem ser apresentadas sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, põs, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, sprays nasais, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis ou administráveis por infusão. É também encarada a administração sublingual ou transdermica. São preferidas composições administráveis oralmente, visto serem mais convenientes para utilização geral.Such compositions are prepared by mixing and are usually adapted for enteral administration such as oral, nasal or rectal, or parenteral, and as such may be presented in the form of tablets, capsules, liquid oral preparations, powders, granules, lozenges, powders reconstitutable nasal sprays, suppositories, solutions or suspensions for injection or infusible. Sublingual or transdermal administration is also envisaged. Orally administrable compositions are preferred as they are more convenient for general use.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são usualmente apresentados sob a forma de uma unidade de dosagem, e contêm excipientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, diluentes, agentes para a formação de comprimidos, lubrificantes, agentes de desintegração, corantes, agentes de aromatização, e agentes de humidificação. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo com um revestimento entérico.Tablets and capsules for oral administration are usually presented in the form of a dosage unit, and contain conventional excipients such as binding agents, fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrating agents, colorants, flavoring agents, and wetting agents. The tablets may be coated according to methods well known in the art, for example with an enteric coating.

Agentes de enchimento apropriados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Agentes de desintegração apropriados incluem amido, polivinilpo-lipirrolidona e derivados do amido tais como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, esteara-to de magnésio.Filling agents suitable for use include cellulose, mannitol, lactose and the like. Suitable disintegrating agents include starch, polyvinylpopyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate.

Agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sulfato laurilo de sódio. Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, 14Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. Oral liquid preparations may be in the form of, for example, 14

suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietil-celulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amedoa, óleo de côco fraccionado, ésteres de óleo tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes convencionais de aromati-zação ou de coloração.aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or another suitable vehicle prior to use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate , or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), for example, amedoa oil, fractionated coconut oil, oil esters such as glycerol esters, propylene glycol, or ethyl alcohol; preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and if conventional flavoring or coloring agents are desired.

Preparações líquidas orais apresentam-se usualmente sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires ou são apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), conservantes, e agentes de aromatização e de coloração.Oral liquid preparations are usually in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs or are presented as a dry product for reconstitution with water or another suitable vehicle prior to use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), preservatives, and flavoring and coloring agents.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Podem ser usadas operações repetidas de mistura a fim de distribuir o agente activo através dessas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são, evidentemente, convencionais na técnica. 15Oral compositions may be prepared by conventional mixing, filling or compression methods. Repeating blending operations may be used to distribute the active agent through such compositions using large amounts of fillers. Such operations are, of course, conventional in the art. 15

Para administração parentérica, são preparadas formas de unidade de dosagem fluidas contendo um composto do presente invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser ou suspenso ou dissolvido. Soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e filtração com esterilização antes da sua introdução num frasco ou ampola e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco sendo a água removida sob vácuo.For parenteral administration, fluid dosage unit forms containing a compound of the present invention and a sterile vehicle are prepared. The compound, depending on the carrier and the concentration, may be either suspended or dissolved. Parenteral solutions are usually prepared by dissolving the compound in a vehicle and sterilizing filtration prior to introduction into a vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents are also dissolved in the carrier. To increase stability, the composition may be frozen after introduction into the vial with water being removed under vacuum.

Suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição de óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajo-samente, um surfactante ou agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto do invento. 0 invento proporciona ainda um método de tratamento ou profilaxia do síndroma do intestino irritável, refluxo gastro-eso-fágico, dispepsia,, arritmias auriculares e acidente vascular cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca em mamíferos, tais como o ser humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.Parenteral suspensions are prepared in substantially the same way except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilized by exposure of ethylene oxide prior to suspension in the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition in order to facilitate a uniform distribution of the compound of the invention. The invention further provides a method of treating or prophylaxis of irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux, dyspepsia, atrial arrhythmias and stroke, anxiety and / or migraine in mammals, such as humans, which comprises administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Uma quantidade eficaz para tratar as perturbações aqui anteriormente descritas depende das eficácias relativas dos compostos a serem administrados, da natureza e da gravidade da perturbação a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, uma unidade de dosagem para um adulto de 70 kg irá conter normalmente 16An amount effective to treat the disorders described hereinbefore depends on the relative efficacies of the compounds to be administered, the nature and severity of the disorder to be treated and the weight of the mammal. However, a 70 kg adult dosage unit will normally contain 16

de 0,05 a 1.000 mg por exemplo 0,5 a 500 mg, do composto. Unidades de dosagem podem ser administradas uma vez ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais usualmente 1 a 3 vezes por dia, isto é com uma variação de aproximadamen-te 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais usualmente de 0,0002 a 25 mg/kg/dia. Não sao indicados quaisquer efeitos tóxicos prejudiciais nas taxas de dosagem atrás mencionadas. 0 invento também proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização como uma substancia terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável, refluxo gastro--esofágico, dispepsia, arritmias auriculares e acidente vascular cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca.from 0.05 to 1000 mg, for example 0.5 to 500 mg, of the compound. Dosage units may be administered once or more than once daily, for example 2, 3 or 4 times per day, more usually 1 to 3 times per day, i.e. with a range of about 0.0001 to 50 mg / kg / day, more usually from 0.0002 to 25 mg / kg / day. No harmful toxic effects are indicated at the abovementioned dosage rates. The invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as an active therapeutic substance, in particular for use in the treatment of irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux, dyspepsia, atrial arrhythmias and stroke cerebral, anxiety and / or migraine.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos da fórmula (I); as descriçõesque se seguem relacionam--se com a preparação de intermediários com cadeia lateral (contendo Z) .The following Examples illustrate the preparation of compounds of formula (I); the following descriptions relate to the preparation of side chain (Z-containing) intermediates.

ExemplosExamples

X Y zX Y Z

EI (a), L = CH, R /R, = H, a' b ' Q = NH. O CH^-(l-etil-4-piperidilo) E2 (b) , R=H O (CH_) - (1-piperidio) D <L Δ R2 = OMe, R3 = H, r4 = nh2, R = Cl.EI (a), L = CH, R 1, R 2 = H, a 'b' Q = NH. The compound according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, .

D E3 (b) , R =H b R2 = OMe, R3 = F, R4 = NH2'D E3 (b), R = H b R2 = OMe, R3 = F, R4 = NH2 '

Rc = Cl.Rc = Cl.

D E4 (b), RΗ O CH -(l-butil-4-piperidilo) b δ R2 = OMe, r3 = H, r4 = nh2,R4 = H, R4 = nh2, R3 = H, R4 = NH2,

Rc = Cl.Rc = Cl.

D E5 (como E3) 0 CH2”(l-butil-4-piperidilo) E6 (como El) 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) 18D-E5 (as E3) O CH2 - (1-butyl-4-piperidyl) E6 (as E1) O CH2 - (1-butyl-4-piperidyl)

Exemplos (continuação) X Y z w E7 (c),1 W = CH, R = 3-OMe c 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) E8 (c) ,1 W = N 0 CH -(l-butil-4-piperidilo) Li —- E9 (c),2 W = N 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) E10 (a) , L = N, VEb = H' Q = NMe 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) Eli (como El) 0 (CH2)2“(l-homopiperidilo) E12 (como El) 0 (CH2)3~(1-piperidilo) w- E13 (como El) 0 (CH2)(1-piperidilo) - E14 (a) , L = CH, R = 5-Br, Rb = H Q = NH 0 (CH2) -(1-piperidilo) 1 substituído em 1 2 substituído em 3 19(C), 1 W = CH, R = 3-OMe and CH 2 - (1-butyl-4-piperidyl) E 8 (c) 4-piperidyl) -L-E9 (c), 2 W = N0 CH2 - (1-butyl-4-piperidyl) E10 (a), L = N, 4-piperidyl) (E) (as E) 0 (CH 2) 2 (1-homopiperidyl) E 12 (as E) 0 (CH 2) 3 - (1-piperidyl) (1-piperidyl) -E14 (a), L = CH, R = 5-Br, Rb = HQ = NH3 (CH2) - (1-piperidyl) substituted on 23

Exemplos (continuação) Ε15 Ε16 Ε17 Ε18 Ε19 Ε20 Ε21 Ε22 Ε23 X Y z (b), R2 = OMe, R3 = H' R. = Me, 4 ' Rc = Cl b 0 (CH2)2~(1-piperidilo) (a), L = COCH3, R /R, = H, a7 b 7 Q = NH 0 (CH2)2~(1-piperidilo) (a) L = CH, 0 (CH2~(l-butil-4-piperidilo) VRb = H' Q = CH2 (a), L = CH, R /R, = H, a7 b 7 Q = S 0 (CH2) -(1-piperidilo) (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-pirrolidinilo) (como El) 0 CH2~(l-butil-3-pirrolidinilo) (como E2) 0 (CH2) -(l-pentil-3-pirrolidinilo) (como El) 0 (CH2) -(l-pentil-3-pirrolidinilo) (como E2) 0 CH2~(hexahidro-l-butil-3-azepinilo) 20Examples (continued) Ε15 Ε16 Ε17 Ε18 Ε19 Ε20 Ε21 Ε22 Ε23 XY z (b), R2 = OMe, R3 = H 'R = Me, 4' Rc = Cl b (CH2) 2 - (1-piperidyl) (a), L = COCH 3, R 1, R 2 = H, a 7 b = CH 2 - (CH 2) 2 - (1-piperidyl) (1-piperidyl) (as E 2) 0 - CH 2 - (1-butyl) - (1-piperidyl) -3-pyrrolidinyl) (as E) 0 (CH 2) - (1-pentyl-3-pyrrolidinyl) (as E 1) 3-pyrrolidinyl) (as E2) CH 2 - (hexahydro-1-butyl-3-azepinyl)

Exemplos (continuação) X Y z E2 4 (como El) 0 CH^-(hexahidro-l-butil-3-azepinilo) E25 (como E2) 0 (CH2)2-(l-butil-3-piperidilo) E2 6 (como El) 0 (CH2)2~(l-butil-3-piperidilo) E2 7 (como E2) 0 (CH2)2~(l-butil-2-piperidilo) E28 (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-piperidilo) E2 9 (como El) 0 CH -(l-butil-3-piperidilo) Là E30 (como E2) 0 l-butil-4-piperidilo E31 (como E2) 0 CH2~(1-butil-l,2,5,6-tetrahidropiridilo) E32 (a), 0 (i) L = CH, - R /R, = H, a' b ' Q = NEt E33 (a) L = CH, 0 (i) — VRb = H, Q = NCH3 E34 (como E33) 0 (ϋ) E35 (como E2) 0 CH2~(l-butil-3-azetidinilo) 21(As E 2) 0 (CH 2) 2- (1-butyl-3-piperidyl) E 2 6 (as E 2) (as E2) (CH2) 2 - (1-butyl-2-piperidyl) E28 (as E2) (CH2) 2 - (l-Butyl-3-piperidyl) butyl-3-piperidyl) E2 (as E2) 0 CH2 - (1-butyl-3-piperidyl) E2 (as E2) -1,2,5,6-tetrahydropyridyl) E32 (a), 0 (i) L = CH, - R / R, = H, a 'b' (As E33) 0 (ϋ) E35 (as E2) O CH2 - (1-butyl-3-azetidinyl)

Exemplos (continuação) Ε36 Ε37 Ε38 Ε39 Ε40 Ε41 Ε42 X Y Z (a), L = C-CH3 R /R, = H, a' b ' Q = NH 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a), L = C-Cl R /R. = H, a' b ' Q = NCH3 0 CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a) , L = C-OCH3 R /R, = H, a7 b 7 Q = NH 0 CH2-(l-butil-4-piperidilo) (a) , L = C-H R /R, = H, a7 b ' Q = NH NH CH2~(l-butil-4-piperidilo) (a), R /R, - H a7 b Q = NH NH CH2~(l-butil-4-piperidilo) (como E36) 0 (CH2)-(1-piperidilo) (b), R6=H R2=OMe, r3=c1, R4=NH2 R =C1 5 0 (i) 22Examples (continued) Ε36 Ε37 Ε38 Ε39 Ε40 Ε41 Ε42 XYZ (a), L = C-CH3 R / R, = H, a 'b' Q = NH 0 CH 2 - (1-butyl-4-piperidyl) , L = C-Cl R / R. (A), L = C-OCH3 R / R, = H, a7, - (CH2) n -CH2 - (l-butyl-4-piperidyl) butyl-4-piperidyl) (a), L = CH = R, = H, a = b, (B), R 6 = H, R 2 = OMe, R 3 = c 1, R 4 = NH 2 R = C 1 -C 4 -alkyl, 5 0 (i) 22

Descrição 1 (intermediários para Exemplos 19 e 20) a) l-Butil-3-carbometoxipirrolid-5-ona A uma solução arrefecida de butilamina (9,4 ml) em metanol (10 ml) foi adicionado, gota a gota, itaconato de dimeti-lo (15 g). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar l-butil-3-carbometoxi-pirrolidin-5-ona crua (17,9 g). b) l-Butil-3-hidroximetilpirrolidina A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (4,29 g) em éter dietílico (70 ml) foi adicionada l-butil-3-car-bometoxipirrolid-5-ona (10 g) em éter dietílico (2o ml). A mistura da reacção foi mantida sob refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto, e a agitação foi continuada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida e água (4 ml), NaOH aquoso a 10% (6 ml) e água (8 ml) foram adicionados sequencialmente. Foi adicionado éter dietílico e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A destilação sob pressão reduzida deu origem a l-butil-3-hidroximetilpirrolidina crua (Dl) (5,13 g). ΧΗ RMN (CDC1 ) 250 MHz S: 3,69 (dd, 1H) , 3,51 (dd, 1H), 2,80 (dt, 1H) , 2,64 (dd, 1H) , 2,24-2,53 (m, 5H) , 1,92-2,07 (m, 1H) , 1,20-1,73 (m, 1H) , 1,26-1,55 (m, 4H), 0,92 (t, 3H) . 23To a cooled solution of butylamine (9.4 ml) in methanol (10 ml) was added dropwise thiazolylacetonate (1.0 g) in dichloromethane (15 g). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure to provide crude 1-butyl-3-carbomethoxy-pyrrolidin-5-one (17.9 g). b) 1-Butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine To a stirred solution of lithium aluminum hydride (4.29 g) in diethyl ether (70 ml) was added 1-butyl-3-carbomethoxypyrrolid-5-one (10 g ) in diethyl ether (20 ml). The reaction mixture was refluxed for 3 hours under a nitrogen atmosphere, and stirring was continued overnight at room temperature. The mixture was cooled and water (4 ml), 10% aqueous NaOH (6 ml) and water (8 ml) were added sequentially. Diethyl ether was added and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting precipitate was removed by filtration through keyselguhr and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Distillation under reduced pressure gave crude 1-butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (D1) (5.13 g). Δ NMR (CDCl3) 250 MHz Î': 3.69 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 2.80 (dt, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.24-2 , 53 (m, 5H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.20-1.73 (m, 1H), 1.26-1.55 (m, 4H), 0.92 (t, 3H). 23

Descrição 2 (intermediário para Exemplos 21 e 22) a) Seguindo os processos indicados na Descrição 1, foi obtido o composto que se segue: l-pentil-3-hidroximetilpirrolidina b) 3-Clorometil-l-pentilpirrolidina (6,54 g) em clorofórmio (10 ml) foi saturada com cloreto de hidrogénio e a mistura foi aquecida até refluxo. Uma solução de cloreto de tionilo (5,6 ml) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada até metade do volume e azeotropada com etanol (2 x 10 ml). 0 resíduo foi diluído com água e extraido com éter dietílico. A fase aquosa foi basifiçada com hidróxido de sódio aquoso a 50% e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na SO ) e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação sob pressão reduzida deu origem a 3-clorometil-l-pentilpirrolidi-na (5,79 g).Following the procedures outlined in Description 1, the following compound was obtained: 1-pentyl-3-hydroxymethylpyrrolidine b) 3-Chloromethyl-1-pentylpyrrolidine (6.54 g) in chloroform (10 ml) was saturated with hydrogen chloride and the mixture was heated to reflux. A solution of thionyl chloride (5.6 ml) in chloroform (10 ml) was added dropwise and stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirring was continued overnight. The reaction mixture was concentrated to half volume and azeotroped with ethanol (2 x 10 mL). The residue was diluted with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was basified with 50% aqueous sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. The organic phase was washed with water, dried (Na2 SO4) and concentrated in vacuo to provide an oil. Distillation under reduced pressure gave 3-chloromethyl-1-pentylpyrrolidine (5.79 g).

Uma solução agitada de 3-clorometil-l-pentil pirrolidi-na (5,415 g), cloreto de tricaprilmetil amónio (375 mg), e cianeto de sódio (7,25 g) em água (12,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca. (Na2S04) e concentrada in vacuo para proporcionar 3-cianometil-l-pentilpirrolidina crua (5,04 g). d) Uma solução de 3-cianometil-l-pentilpirrolidina (2,982 g) em HCl metanólico (60 ml) foi deixada repousar à temperatura 24 ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluido com água, basificado com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraido com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2So4) filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 3-(1-pentil-pirrolidino) acetato de metilo crú. A destilação sob pressão reduzida (100°C a 0,2 mm Hg) deu origem ao composto do título (2,13 g). e) A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,7 g) em éter dietílico (40 ml) foi adicionado 3-(l-pentil pirrolidino) acetato de metilo (1,967 g) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida até refluxo e a agitação foi continuada durante 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. Água (5 ml) foi adicionada gota a gota e o precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com diclorometano. O filtrado orgânico combinado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação sob pressão reduzida (150°C/ 1,0 mm Hg) deu origem a 3-hidroxietil-l-pentilpirrolidina (D2) pura (1,48 g). XH RMN (250 MHz) (CDC13) S: 4,18-4,41 (S, 1H), 3,52-3,73 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 1H), 2,33-2,52 (m, 6H) , 1,92-2,08 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, 5H), 1,22-1,38 (m, 4H), 0,88 (t, 3H).A stirred solution of 3-chloromethyl-1-pentyl pyrrolidine (5.415 g), tricaprylmethyl ammonium chloride (375 mg), and sodium cyanide (7.25 g) in water (12.5 ml) was heated to 100 ° C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried. (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo to provide crude 3-cyanomethyl-1-pentylpyrrolidine (5.04 g). d) A solution of 3-cyanomethyl-1-pentylpyrrolidine (2.982 g) in methanolic HCl (60 ml) was allowed to stand at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with water, basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The organic phase was washed with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo to provide crude methyl 3- (1-pentylpyrrolidino) acetate. Distillation under reduced pressure (100øC to 0.2 mm Hg) gave the title compound (2.13 g). e) To a suspension of lithium aluminum hydride (0.7 g) in diethyl ether (40 ml) was added methyl 3- (1-pentyl pyrrolidino) acetate (1.967 g) under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to reflux and stirring was continued for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirring was continued overnight. Water (5 ml) was added dropwise and the resulting precipitate was removed by filtration and washed with dichloromethane. The combined organic filtrate was concentrated in vacuo to provide an oil. Distillation under reduced pressure (150øC / 1.0 mm Hg) gave pure 3-hydroxyethyl-1-pentylpyrrolidine (D2) (1.48 g). 1 H NMR (250 MHz) (CDCl 3) δ: 4.18-4.41 (S, 1H), 3.52-3.73 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 6H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 5H), 1.22-1.38 (m, 4H ), 0.88 (t, 3H).

Descrição 3 (intermediário para Exemplos 23 e 24) a) Hexahidro-l-butil-azepin-2-ona A uma solução de hexahidro-lH-azepin-2-ona (10 g) em THF seco (300 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,86 g). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo. Foi adicionado 1-bromobutano (9,45 ml) após 1 hora. A agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à 25To a solution of hexahydro-1H-azepin-2-one (10 g) in dry THF (300 ml) was added tert-butoxycarbonyl- (9.86 g). The reaction mixture was heated to reflux. 1-Bromobutane (9.45 ml) was added after 1 hour. Stirring was continued for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C.

temperatura ambiente e foi adicionada água (10 ml). 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (250 ml) e lavado com solução salina. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo.and water (10 ml) was added. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (250 ml) and washed with brine. The organic phase was dried (Na2 SO4 > 4), filtered and concentrated in vacuo to provide an oil.

Destilaçõ com kugelrohr proporcionou o composto do título puro (12,0 g). b) Hexahidro-l-butil-3-carboxiazepin-2-ona A uma solução de hexahidro-l-butilazepin-2-ona (6,0 g) em THF seco (30 ml) foi adicionada diisopropilamida de lítio em ciclohexano (1,5M, 23,3 ml) a 0°C. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Pílulas de CO^ foram adicionadas à mistura da reacção a qual foi subsequentemente vertida para gelo-água (200 ml)..o THF foi concentrado in vacuo e a fase aquosa foi ajustada para pH 2 com HC1 5N. A fase aquosa foi extraida com clorofórmio (4 x 200 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar um óleo. Cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol como eluente deu origem ao composto do título (1,90 g) . c) Hexahidro-l-butil-3-hidroximetilazepina A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (1,03 g) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução de hexahidro-l-butil-3--carboxi azepin-2-ona (1,90 g) em THF (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 5 horas, arrefecida e arrefecida bruscamente pela adição sequencial de água (1 ml), NaOH aquoso a 10% (1 1/2 ml) e água (2 26Distillation with kugelrohr provided the pure title compound (12.0 g). b) Hexahydro-1-butyl-3-carboxazepin-2-one To a solution of hexahydro-1-butylazepin-2-one (6.0 g) in dry THF (30 ml) was added lithium diisopropylamide in cyclohexane (1 , 5M, 23.3 ml) at 0 ° C. Stirring was continued at room temperature for 30 minutes. CO 2 pellets were added to the reaction mixture which was subsequently poured into ice-water (200 ml). The THF was concentrated in vacuo and the aqueous phase was adjusted to pH 2 with 5N HCl. The aqueous phase was extracted with chloroform (4 x 200 mL) and the combined organic extracts were dried (Na2 SO4), filtered and concentrated in vacuo to provide an oil. Flash chromatography on silica using chloroform and ethanol as the eluent gave the title compound (1.90 g). c) Hexahydro-1-butyl-3-hydroxymethylazepine To a slurry of lithium aluminum hydride (1.03 g) in THF (50 ml) was added a solution of hexahydro-1-butyl-3-carboxyazepin-2 -one (1.90 g) in THF (50 ml) under a nitrogen atmosphere. Stirring was continued at room temperature for 70 hours. The reaction mixture was heated to reflux for 5 hours, cooled and quenched by the sequential addition of water (1 mL), 10% aqueous NaOH (1 1/2 mL) and water (2

1/2 ml). A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo.1/2 ml). Stirring was continued at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to provide an oil.

Destilação com kugelrohr deu origem ao composto do título puro (D3) (0,76 g) . ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 4,71 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,43 (dt, 2H), 2,07-2,30 (m, 1H), 1,41-1,90 (m, 9H), 1,22-1,37 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H).Distillation with kugelrohr gave the pure title compound (D3) (0.76 g). Δ NMR (CDCl3) 250 MHz δ: 4.71 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.43 (dt, 2H), 2.07-2.30 (m, 1H), 1.41-1.90 (m, 9H), 1.22-1.37 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H).

Descrição 4 (intermediário para Exemplos 25 e 26) a) l-Butil-3-piridilacetato de etilo A uma solução arrefecida de 3-piridilacetato de etilo (12 g) em acetona (50 ml) foi adicionado 1-iodobutano (12,90 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então aqucida até refluxo. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se éter dietí-lico. A agitação foi continuada durante 15 minutos. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e seco para proporcionar o composto do título crú (23,76 g). b) l-Butil-3-piperidilacetato de etiloTo a cooled solution of ethyl 3-pyridylacetate (12 g) in acetone (50 ml) was added 1-iodobutane (12.90 g) in dichloromethane ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and was then heated to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and diethyl ether was added. Stirring was continued for 15 minutes. The resulting precipitate was removed by filtration and dried to provide the crude title compound (23.76 g). b) Ethyl 1-butyl-3-piperidylacetate

Uma solução de l-butil-3-piridilacetato de etilo (21 g) em etanol foi hidrogenada sobre Pt02 (2 g) sob pressão atmosférica e temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água, basifiçado a partir de K2C03 e extraido com clorofórmio. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) 27A solution of ethyl 1-butyl-3-pyridylacetate (21 g) in ethanol was hydrogenated over Pt02 (2 g) under atmospheric pressure and room temperature. The catalyst was removed by filtration through keyselguhr and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in water, basified from K2 CO3 and extracted with chloroform. The organic phase was dried (Na2 SO4> 4) 27

filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar l-but-3-piperi-dilacetato de etilo (13,6 g) sob a forma de um óleo. c) l-Butil-3-piperidiletanol A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (3,51 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de acetato de l-butil-3-piperidilo (7,0 g) em éter dietílico (50 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°C e tratada sequencialmente com água (3,5 ml), NaOH aquoso a 10% (5,2 ml) e água (8,7 ml). A agitação foi continuada durante 1 hora. 0 precipitado foi removido por filtração através de Keiselguhr e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto crú. Destilação sob vácuo deu origem ao composto do título puro (D4) (4,0 g. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 3,59-3,77 (m, 2H) , 2,64-2,69 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,40-1,88 (m, 9H), 1,22-1,38 (m, 2H) , 0,98-1,14 (m, 1H) , 0,92 (t, 3H) . MH+ 186filtered and concentrated in vacuo to provide ethyl 1-but-3-piperidazole (13.6 g) as an oil. c) 1-Butyl-3-piperidylethanol To a slurry of lithium aluminum hydride (3.51 g) in diethyl ether (50 ml) was added dropwise a solution of 1-butyl-3-piperidyl acetate (7.0 g) in diethyl ether (50 ml) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Stirring was continued at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and treated sequentially with water (3.5 mL), 10% aqueous NaOH (5.2 mL) and water (8.7 mL). Stirring was continued for 1 hour. The precipitate was removed by filtration through Keiselguhr and the filtrate was evaporated under reduced pressure to afford the crude product. Distillation under vacuum gave the pure title compound (D4) (4.0 g. ¹H NMR (CDCl3) 250 MHz δ: 3.59-3.77 (m, 2H), 2.64-2.69 (m , 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.40-1.88 (m, 9H), 1.22-1.38 (m, 2H), 0.98-1.14 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).

Descrição 5 (intermediário para Exemplo 27) a) l-Butil-2-piperidilacetato de etilo A uma solução de lH-piperidil-2-acetato de etilo (8,3 g) em etanol (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (14,53 g) em 1-bromo butano (11,7 ml). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de keiselguhr. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um 28To a solution of ethyl 1 H -piperidyl-2-acetate (8.3 g) in ethanol (100 ml) was added potassium carbonate ( 14.53 g) in 1-bromo butane (11.7 ml). The reaction mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through keiselguhr. The filtrate was evaporated under reduced pressure to afford a

õleo. Cromatografia flash sobre sílica fazendo-se a eluição com clorofórmio e etanol deu origem ao composto do título (5,85 g) . b) l-Butil-2-piperidiletanoloil. Flash chromatography on silica eluting with chloroform and ethanol gave the title compound (5.85 g). b) 1-Butyl-2-piperidylethanol

Seguindo o processo indicado na Descrição 4c), 1-butil--2-piperidil acetato de etilo (4,44 g) deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo após destilação com kugelrohr (2,27 g) · ΧΗ RMN (CDCl ) 250 MHz í: 5,45 (m, 1H), 3,82-3,94 3,70-3,80 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 1H), 2,73-2,85 2,61-2,72 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,21-2,34 1,81-1,96 (m, 1H), 1 ,23-1,75 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). (m, 1H), (m, 1H) , (m, 1H) , MH+ 186Following the procedure outlined in Description 4c), ethyl 1-butyl-2-piperidylacetate (4.44 g) gave the title compound as an oil after distillation with kugelrohr (2.27 g) · ΧΗ NMR (CDCl3) 250 MHz δ: 5.45 (m, 1H), 3.82-3.94 3.70-3.80 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 2.73-2.85 2.61-2.72 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.21-2.34, 1.81-1.96 (m, 1H), 1.23-1.75 (m, 11H), 0.90 (t, 3H). (m, 1H), (m, 1H), (m, 1H), MH + 186

Descrição 6 (intermediário para Exemplo 28) a) l-Butil-3-piperidil carboxilato de etiloDescription 6 (intermediate for Example 28) a) Ethyl 1-butyl-3-piperidyl carboxylate

Seguindo o processo indicado na descrição 5a), lH-pipe-ridil 3-carboxilato de etilo (15,7 g) deu origem ao composto do título (17,1 g). b) l-Butil-3-piperidilmetanolFollowing the procedure outlined in description 5a), ethyl 1 H -piperidine 3-carboxylate (15.7 g) gave the title compound (17.1 g). b) 1-Butyl-3-piperidylmethanol

Seguindo o processo indicado na descrição 5b), 1-butil--3-piperidil carboxilato de etilo (17,1 g) deu origem a 1-butil 3-piperidinil metanol (D6) (3,9 g) . 29Following the procedure outlined in description 5b), ethyl 1-butyl-3-piperidyl carboxylate (17.1 g) gave 1-butyl 3-piperidinyl methanol (D6) (3.9 g). 29

XH RMN (250 MHz) (CDC13) δ: 3,38-3,53 (ία, 2H) , 2,82-3,03 (m, 2Η) , 2,23-2,34 (m, 2Η), 1,98-2,02 (m, 1Η), 1,36-1,97 (m, 8H), 1,22-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).1 H NMR (250 MHz) (CDCl 3) δ: 3.38-3.53 (Î ±, 2H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 1.98-2.02 (m, 1), 1.36-1.97 (m, 8H), 1.22-1.35 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).

Descrição 7 (intermediário para exemplo 30) a) Dimetil-2,2'-butiliminodietanoatoDescription 7 (intermediate for example 30) a) Dimethyl-2,2'-butyliminodietanoate

Acrilato de metilo (11,78 g), foi adicionado gota a gota a n-butilamina (5 g), a 0°C. A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo e lavada com água (3x). A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Purificação por kugelrohr deu origem ao composto do título (9,95 g). b) l-Butil-4-piperidona terc-Butóxido de potássio (6,82 g) foi adicionado a uma solução de iminodietanoato de dimetil-2,2'-butilo (9,95 g) em éter dietílico sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída para HC1 5N (100 ml) e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi basifi-cado com K2C03 e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2S04) filtrada e concentrada in vacuo. Cromatografia flash em sílica usando acetato de etilo como o eluente deu origem a l-butil-4-piperidona pura (3,68 g). 30Methyl acrylate (11.78 g) was added dropwise to n-butylamine (5 g) at 0 ° C. The reaction mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with water (3x). The organic phase was dried (Na2 SO4), filtered and concentrated under reduced pressure to provide an oil. Purification by kugelrohr gave the title compound (9.95 g). b) 1-Butyl-4-piperidone Potassium tert-butoxide (6.82 g) was added to a solution of dimethyl-2,2'-butyl iminodietanoate (9.95 g) in diethyl ether under a nitrogen atmosphere . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was extracted into 5N HCl (100 mL) and heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was basified with K 2 CO 3 and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (Na2 SO4) filtered and concentrated in vacuo. Flash chromatography on silica using ethyl acetate as the eluent gave pure 1-butyl-4-piperidone (3.68 g). 30

c) l-Butil-4-piperidol A uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (0,96 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionada l-butil-4-piperidona (2,6 g) em éter dietílico (50 ml), a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, arrefecida até 0°C e tratada sequencialmente com água (1,0 ml), NaOH a 10% (1,4 ml) e água (2,4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o precipitado foi removido por filtração através de keiselguhr. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. Purificação por destilação sob vácuo deu origem a l-butil-4-pi-peridol (D7) (1.98 g) . ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 3,61-3,74 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 3H), 1,38-1,67 (m, 4H), 1,22-1,37 (m, 2H)n 0,9 (t, 3H).c) 1-Butyl-4-piperidol To a slurry of lithium aluminum hydride (0.96 g) in diethyl ether (50 ml) was added 1-butyl-4-piperidone (2.6 g) in diethyl ether ( 50 ml) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature, cooled to 0 ° C and treated sequentially with water (1.0 mL), 10% NaOH (1.4 mL) and water (2.4 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the precipitate was removed by filtration through keyselguhr. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide an oil. Purification by vacuum distillation gave 1-butyl-4-pyridol (D7) (1.98 g). Δ NMR (CDCl3) 250 MHz δ: 3.61-3.74 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H) (M, 2H), 1.82-1.95 (m, 3H), 1.38-1.67 (m, 4H), 1.22-1.37 (m, 2H). 0.9 (t, 3H).

Descrição 8 (intermediário para Exemplo 31) a) l-Butil-4-piridil carboxilato iodeto de etiloDescription 8 (intermediate for Example 31) a) 1-Butyl-4-pyridyl carboxylate ethyl iodide

Seguindo o processo indicado na Descrição 4a), 4-piri-dina carboxilato de etilo (10 g) deu origem ao composto do título (22,2 g). b) 2-Butil-(l,2,5/6)-tetrahidropiperidil-4-carboxilato de etilo A uma suspensão de borohidreto de sódio (4,6 g) em etanol (300 ml), a 0°C, foi adicionado l-butil-4-piridil carboxilato iodeto de etilo (10 g) sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi vertida para água e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraido para clorofórmio e a 31 fase orgânica foi seca (Na2So4), filtrada e concentrada para proporcionar um óleo. Cromatografia flash sobre sílica utilizando clorofórmio e etanol como eluente deu origem ao composto do título (2,59 g). c) 1-Butil-(1,2/5,6)-tetrahidropiperidil-4-metanolFollowing the procedure outlined in Description 4a), ethyl 4-pyridinedicarboxylate (10g) gave the title compound (22.2g). b) Ethyl 2-butyl- (1,2,5,6) -tetrahydropiperidyl-4-carboxylate To a suspension of sodium borohydride (4.6 g) in ethanol (300 ml) at 0 ° C was added 1-butyl-4-pyridyl carboxylate (10 g) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted into chloroform and the organic phase was dried (Na2SO4), filtered and concentrated to provide an oil. Flash chromatography on silica using chloroform and ethanol as the eluent gave the title compound (2.59 g). c) 1-Butyl- (1,2,5,6) -tetrahydropiperidyl-4-methanol

Seguindo o processo indicado na descrição 4c), 1-butil--(l,2,5,6)-tetrahidropiperidil-4-carboxilato de etilo (2 g) deu origem ao composto do título puro (D8) (630 mg). ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz 6: 5,59 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,95 (S, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,25-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). M+ 169Following the procedure outlined in description 4c), ethyl 1-butyl- (1,2,5,6) -tetrahydropiperidyl-4-carboxylate (2 g) gave the pure title compound (D8) (630 mg). Δ NMR (CDCl3) 250 MHz Î': 5.59 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.95 (S, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35-2 , 50 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.25-1.60 (m, 6H), 0.92 (t, 3H). M + 169

Descrição 9 (intermediário para exemplo 35) a) l-Benzil-4-cloro-3-hidroxibutilamina A uma solução de epiclorohidrina (150 ml) em ciclohexa-no (11) foi adicionada benzilamina (240 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 precipitado foi removido por filtração, lavado com gasolina (p.e. 60-80°C) e seco (327,7 g). b) l-Benzil-3-trimetilsiloxiazetidina durante 1 A uma solução de imidazole (112 g) e trietil amina (825 ml) em acetonitrilo (1,51) foi adicionado, gota a gota, clorotri-metilsilano (203 ml) a 5°C sob azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. 32 32Description 9 (Intermediate for example 35) a) 1-Benzyl-4-chloro-3-hydroxybutylamine To a solution of epichlorohydrin (150 ml) in cyclohexane (11) was added benzylamine (240 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate was filtered off, washed with petrol (b.p. 60-80 ° C) and dried (327.7 g). b) 1-Benzyl-3-trimethylsiloxyazetidine for 1 hours. To a solution of imidazole (112 g) and triethyl amine (825 ml) in acetonitrile (1.51) was added dropwise chlorotrimethylsilane (203 ml) at 5 ° C under nitrogen. Stirring was continued at room temperature for 1 1/2 hours. 32 32

l-Benzil-4-cloro-3-hidroxibutilamina (310 g) foi adicionada à reacção e a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 72 horas, com agitação vigorosa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado tolueno (2 1) e a mistura foi deixada repousar durante a noite. O precipitado foi removido por filtração, transformado em pasta em gasolina (p.e. 60-80°C)- (21) e lavado com água (200 ml). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dividido entre água e gasolina (p.e. 60-80°C) (11). As camadas orgânicas foram secas (MgS04), filtra das e concentradas in vacuo para proporcionar um óleo. A purificação por destilação sob vácuo deu origem a l-benzil-3-tri-metilsiloxi azetidina (130 g) sob a forma de um óleo incolor. c) l-Benzil-3-hidroxiazetidina1-Benzyl-4-chloro-3-hydroxybutylamine (310 g) was added to the reaction and the resulting mixture was heated to reflux for 72 hours with vigorous stirring. The mixture was cooled to room temperature, toluene (21) was added and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitate was removed by filtration, slurried in petrol (b.p. 60-80 ° C) - (21) and washed with water (200 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue partitioned between water and petrol (b.p. 60-80 ° C) (11). The organic layers were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to provide an oil. Purification by vacuum distillation gave 1-benzyl-3-trimethylsiloxy azetidine (130 g) as a colorless oil. c) 1-Benzyl-3-hydroxyazetidine

Uma solução de l-benzil-3-trimetilsiloxiazetidina (89 g) em cHCl/água (53/350 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi basifiçada com K2CC>3 e extraida com éter dietílico. Os extractos etéreos foram secos (MgS04), filtrados e concentrados in vacuo a fim de proporcionar l-benzil-3-hidroxiazetidina (59,6 g) sob a forma de um sólido branco. d) l-Benzil-3-cianoazetidina A uma solução agitada de l-benzil-3-hidroxiazetidina (83,1 g) e trietilamina (71 ml) em tolueno (610 ml) e trietilami-na (71 ml) foi adicionado, gota a gota, durante 20 minutos cloreto sulfonilo de metano (39,5 ml). Durante a adição a temperatura interna foi mantida entre 0 e 5°C. Quando a adição ficou completa a agitação foi continuada durante mais 30 minutos. Foi adicionada água (20 ml) à mistura da reacção e a camada de tolueno separada foi removida. A camada aquosa foi ainda extraida 33 33A solution of 1-benzyl-3-trimethylsiloxyazetidine (89 g) in cHCl / water (53/350 ml) was stirred vigorously at room temperature for 10 minutes. The mixture was basified with K2CC> 3 and extracted with diethyl ether. The ether extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to afford 1-benzyl-3-hydroxyazetidine (59.6 g) as a white solid. d) 1-Benzyl-3-cyanoazetidine To a stirred solution of 1-benzyl-3-hydroxyazetidine (83.1 g) and triethylamine (71 ml) in toluene (610 ml) and triethylamine (71 ml) was added dropwise over 20 minutes methanesulphonyl chloride (39.5 ml). During the addition the internal temperature was maintained between 0 and 5 ° C. When the addition was complete the stirring was continued for another 30 minutes. Water (20 ml) was added to the reaction mixture and the separated toluene layer was removed. The aqueous layer was further extracted 33 33

com tolueno (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com solução salina. A fase orgânica foi tratada com Adogen 464 (25 g) e uma solução de cianeto de sódio (29,5 g) em água (173 ml). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 1 hora e meia e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um funil separador e a camada aquosa foi removida. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 200 ml) e solução salina (200 ml), seca (MgS04) , filtrada, e concentrada in vacuo. A destilação do resíduo deu origem a l-benzil-3-cianoazetidina pura (62,9 g). e) l-Benzil-3-azetidinil carboxilato de metilo A uma solução de l-benzil-3-cianoazetidina (10 g) em metanol (40 ml) foi adicionado cH2SC>4 (35 ml) , gota a gota, de modo a manter a reacção a um máximo de 55°C. A mistura da reacção foi aquecida a 80°C durante 2 horas, arrefecida até à t.a. e vertida para gelo (240 g). A mistura foi basificada com amónia aquosa e extraída para diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título crú (10,18 g). f) Carboxilato acetato de metil-lH-3-azetidinilowith toluene (2 x 100 ml). The organic extracts were combined and washed with brine. The organic phase was treated with Adogen 464 (25 g) and a solution of sodium cyanide (29.5 g) in water (173 ml). The reaction mixture was heated to reflux for 1.5 hours and allowed to cool to room temperature. The mixture was transferred to a separatory funnel and the aqueous layer was removed. The organic phase was washed with water (3 x 200 mL) and brine (200 mL), dried (MgSO4), filtered, and concentrated in vacuo. Distillation of the residue gave pure 1-benzyl-3-cyanoazetidine (62.9 g). e) 1-Benzyl-3-azetidinyl carboxylate To a solution of 1-benzyl-3-cyanoazetidine (10 g) in methanol (40 ml) was added cH2 SO4 (35 ml) dropwise in order to maintain the reaction at a maximum of 55 ° C. The reaction mixture was heated at 80 ° C for 2 hours, cooled to r.t. and poured into ice (240 g). The mixture was basified with aqueous ammonia and extracted into dichloromethane. The organic phase was washed with water, dried (Na2 SO4), filtered and concentrated in vacuo to provide the crude title compound (10.18 g). f) Methyl-1H-3-azetidinyl acetate carboxylate

Uma solução de l-benzil-3-azetidinil carboxilato de metilo (5,45 g) em etanol (100 ml) e ácido acético (6 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C a 10% a 50 psi e 50°C durante 6 horas. O catalisador foi removido por filtração através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar carboxilato acetato de l-H-3-azetidinilo (3,65 g) . 34 34A solution of methyl 1-benzyl-3-azetidinyl carboxylate (5.45 g) in ethanol (100 ml) and acetic acid (6 ml) was hydrogenated over 10% Pd / C at 50 psi and 50 ° C for 6 hours. hours. The catalyst was removed by filtration through keyselguhr and the filtrate was concentrated in vacuo to provide 1-H-3-azetidinyl acetate carboxylate (3.65 g). 34 34

g) l-Butiril-3-azetidinil carboxilato de metilo A uma solução de l-butiril-3-azetidinil carboxilato acetato de metilo (2,80 g) e trietilamina (4,6 ml) em diclorome-tano (60 ml) foi adicionado, gota a gota, cloreto de butirilo (1,6 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas. A mistura foi lavada com água e a fase orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o l-butiril-3-azetidinil carboxilato de metilo (2,60 g). h) l-Butil-3-hidroximetilazetidina A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2,20 g) em THF seco (25 ml) foi adicionada uma solução de l-butiril-3-aze-tidinil carboxilato de metilo (3,60 g) em THF seco, a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi arrefecida bruscamente por adição sequencial de água (2 1/2 ml), NaOH aquoso a 10% (4 ml) e água (5 ml). 0 éter dietílico (20 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. 0 precipitado foi removido por filtração através de Keiselguhr e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar um óleo. A destilação com Kughelrohr proporcionou o composto do título puro (D9) (1,1 g). RMN 250MHz (CDC13), δ: 3,67 (d, 2H), 3,23-3,47 (m ,2H), 2,97-3,08 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,35-2,7 (m, 2H), 1,27-1,38 (m, 4H), 0,86-0,98 (m, 3H), MH+ 144 35 35g) 1-Butyryl-3-azetidinyl carboxylate To a solution of methyl 1-butyryl-3-azetidinyl carboxylate (2.80 g) and triethylamine (4.6 ml) in dichloromethane (60 ml) was butyryl chloride (1.6 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 70 hours. The mixture was washed with water and the organic phase was dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under reduced pressure to afford methyl 1-butyryl-3-azetidinyl carboxylate (2.60 g). h) 1-Butyl-3-hydroxymethylazetidine To a solution of lithium aluminum hydride (2.20 g) in dry THF (25 ml) was added a solution of methyl 1-butyryl-3-azetidinyl carboxylate , 60 g) in dry THF at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched by the sequential addition of water (2 1/2 ml), 10% aqueous NaOH (4 ml) and water (5 ml). Diethyl ether (20 ml) was added and stirring was continued for 1 hour. The precipitate was removed by filtration through Keiselguhr and the filtrate was concentrated in vacuo to provide an oil. Distillation with Kughelrohr provided the pure title compound (D9) (1.1 g). NMR: 250MHz (CDCl3), δ: 3.67 (d, 2H), 3.23-3.47 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.35-2.7 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 4H), 0.86-0.98 (m, 3H), MH + 144.35

Descrição 10 (intermediário para Exemplo 4) l-Butil-4-piperidinemetanolDescription 10 (intermediate for Example 4) 1-Butyl-4-piperidinemethanol

Uma mistura de isonipecotato de etilo (31,4 g, 0,2 mole), K CO (54 g, 0,4 mole) e nBuBr (27,4 g, 0,2 mole) em EtOH £ «3 (400 ml) foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura da reacção foi deixada arrefecer, filtrada através de keiselguhr e o filtrado foi concentrado para dar origem a um óleo amarelo claro. Este foi dissolvido em Et20 seco (200 ml) e adicionado gota a gota a uma suspensão de LiAIH4 (20 g, 0,26 mole) em Et2<D seco. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada cuidadosamente água (20 ml), seguindo-se NaOH aquoso a 20% (20 ml), seguindo-se água (60 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sendo em seguida filtrada através de keiselguhr. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo incolor (25,0 g). 1H RMN 250 MHz (CDC13) 5: 3,48 (d, 2H), 2,93-2,99 (bd, 2H), 1,18-2,4 (m, 14H), 0,9 (t, 3H)A mixture of ethyl isonipecotate (31.4 g, 0.2 mol), KCO (54 g, 0.4 mol) and nBuBr (27.4 g, 0.2 mol) in EtOH (3 mL ) was stirred under reflux for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool, filtered through keiselguhr and the filtrate was concentrated to give a pale yellow oil. This was dissolved in dry Et2O (200 mL) and added dropwise to a suspension of LiAlH4 (20 g, 0.26 mole) in dry Et2D. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then cooled in an ice bath. Water (20 ml) was carefully added, followed by 20% aqueous NaOH (20 ml), followed by water (60 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then filtered through keiselguhr. The filtrate was concentrated in vacuo to give a colorless oil (25.0 g). 1 H NMR 250 MHz (CDCl 3) δ: 3.48 (d, 2H), 2.93-2.99 (bd, 2H), 1.18-2.4 (m, 14H), 0.9 (t, 3H)

Preparação do Intermediário Ácido para o Exemplo 3 a) Metil-4-acetamido-5-cloro-2-metoxibenzoato (10,9 g) foi dissolvido em clorofórmio (40 ml), arrefecido até -10C sob azoto. Um excesso três molar de hipofluorito de trifluorometilo foi feito borbulhar lentamente através da solução arrefecida, agitada durante 6 horas. Uma corrente lenta de azoto positivo foi mantida através da reacção. Após aquecimento até à temperatura ambiente e 36 36Preparation of Intermediate Acid for Example 3 a) Methyl-4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoate (10.9 g) was dissolved in chloroform (40 ml), cooled to -10 ° C under nitrogen. A three molar excess of trifluoromethyl hypofluoride was bubbled slowly through the cooled solution, stirred for 6 hours. A slow stream of positive nitrogen was maintained through the reaction. After heating to room temperature and 36

purificação cuidadosa com azoto, o clorofórmio foi removido in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica usando clorofórmio com quantidades crescentes de metanol como eluente. Metil-4“acetamido-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoato foi isolado sob a forma de um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz; δ: 7,64 (d, 1H) , 7,37 (bs, 1H), 3,98 (bs, 3H), 3,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) b) Metil-4-acetamido-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoato (1,89 g) em 25 ml de etanol foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (1,15 g) em 15 ml de água. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas sendo em seguida arrefecida. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi acidificado. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar origem a 1,48 g de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoico. ΧΗ RMN (DMSO) 250 MHz: δ: 7,49 (d, 1H) , 6,19 (bs, 2H), 3,80 (s, 3H)After careful purification with nitrogen, the chloroform was removed in vacuo. The residue was chromatographed on silica using chloroform with increasing amounts of methanol as eluent. Methyl-4 "-acetamido-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoate was isolated as an off-white solid. ¹H NMR (CDCl3) 250 MHz; δ: 7.64 (d, 1H), 7.37 (bs, 1H), 3.98 (bs, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) 4-acetamido-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoate (1.89 g) in 25 ml of ethanol was treated with a solution of sodium hydroxide (1.15 g) in 15 ml of water. The mixture was heated under reflux for 16 hours and then cooled. The solvent was removed in vacuo and the residue was acidified. The precipitated solid was collected by filtration to give 1.48 g of 4-amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoic acid. Δ NMR (DMSO) 250MHz: δ: 7.49 (d, 1H), 6.19 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H)

Exemplo 1 (l-Etil-4-piperidil)metil-lH-indole-3-carboxilato (El)Example 1 (1-Ethyl-4-piperidyl) methyl-1H-indole-3-carboxylate (EI)

Uma suspensão de ácido indole-3-carboxílico (500 mg, 0,003 mole) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em diclorometano (50 ml) e foi adicionada gota a gota uma solução de trietilamina (612 mg, 0,006 mole) e 37 37A suspension of indole-3-carboxylic acid (500 mg, 0.003 mole) in dichloromethane (50 ml) was treated with oxalyl chloride (0.635, 0.005 mole) and two drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and the solvent was removed in vacuo. The residue was redissolved in dichloromethane (50 ml) and a solution of triethylamine (612 mg, 0.006 mole) and 37 37

l-etil-4-hidroximetilpiperidina (430 mg, 0,003 mole) em dicloro-metano (20 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então lavada com solução aquosa de carbonato de potássio e água, seca e concentrada para dar origem a um sólido gomoso que foi.purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica usando clorofórmio a 95%, metanol a 5% como eluente para dar origem a um sólido branco 405 mg, p.f. 135-6°C. XH RMN (250 MHz) CDC13: 5: 10,08 (bs, 1H) , 8,10-8,20 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H, 4,20 (d, 2H), 3,0 - 3,12 (bd, 2H), 2,5 (dd, 2H), 1,4 - 2,10 (m, 7H), 1,10 (t, 3H).1-ethyl-4-hydroxymethylpiperidine (430 mg, 0.003 mole) in dichloromethane (20 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then washed with aqueous potassium carbonate solution and water, dried, and concentrated to give a gummy solid which was purified by silica gel column chromatography using chloroform 95%, 5% methanol as eluent to give a white solid 405 mg, mp 135-6 ° C. 1 H NMR (250 MHz) CDCl 3: δ: 10.08 (bs, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.35-7.45 (m 1H), 7.20-7.28 (m, 2H, 4.20 (d, 2H), 3.0-3.12 (bd, 2H), 2.5 (dd, 2H), 1.4 = 2.10 (m, 7H), 1.10 (t, 3H).

Exemplo 2 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(2-(1-piperidil)etil)benzoato (E2)Example 2 4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (2- (1-piperidyl) ethyl) benzoate (E2)

Uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-2-metoxibenzoico (2,01 g, 0,01 mole) em acetonitrilo (30 ml) foi tratada com bis-carbonildiimidazole (1,62 g, 0,01 mole) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora e meia. 0 solvente foi removido in vacuo para dar origem a uma imidazolida crua.A solution of 4-amino-3-chloro-2-methoxybenzoic acid (2.01 g, 0.01 mole) in acetonitrile (30 ml) was treated with biscarbonyldiimidazole (1.62 g, 0.01 mole) and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was removed in vacuo to give a crude imidazolide.

Uma solução de 1-(2-hidroxietil)piperidina (1,29 g, 0,01 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillítio (6,25 ml de solução 1,6M em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A imidazolida foi dissolvida em THF seco (20 ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de litio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 38 38A solution of 1- (2-hydroxyethyl) piperidine (1.29 g, 0.01 mole) in dry THF (10 mL) under a nitrogen atmosphere was cooled in an ice bath. n-butyllithium (6.25 ml of 1.6M solution in hexane) was added dropwise and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes. The imidazolide was dissolved in dry THF (20 ml) and the resulting solution was added dropwise to the lithium alkoxide solution at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 3 hours. 0 38 38

solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a um sólido branco (recristalizado a partir de éter/éter de petróleo) com um rendimento de 2,6 g, p.f. 135-6°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13; S: 7,82 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,45-2,55 (m, 4H), 1,52-1,66 (m, 4H) , 1,40-1,50 (m, 2H).solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform was separated, washed several times with water, dried and concentrated to give a white solid (recrystallized from ether / petroleum ether) in a yield of 2.6 g, m.p. 135-6 ° C. ¹H NMR (250 MHz) CDCl3; (S, 1H), 4.48 (bs, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H).

Exemplo 3 4-Amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-(l-etil-4-piperidil)metilbenza-mida (E3)Example 3 4-Amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxy- (1-ethyl-4-piperidyl) methylbenzamide (E3)

Uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-benzoico (210 mg, 0,001 mole) em acetonitrilo (15 ml) foi tratada com bis-carbonildiimidazole (162 mg, 0,001 mole). A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora e meia.A solution of 4-amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoic acid (210 mg, 0.001 mole) in acetonitrile (15 mL) was treated with bis-carbonyldiimidazole (162 mg, 0.001 mole). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.

Uma solução de l-etil-4-aminometilpiperidina (142 mg, 0,001 mole) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A camada de clorofórmio foi removida, lavada várias vezes com água, seca e concentrada para dar origem a um sólido bege que foi convertido no sal hidroclore-to, 110 mg, p.f. 208-9°c. XH RMN (250MHz) CDCl3 (base livre); 5: 7,82 (d, 1H), 7,65-7,75 (bt, 1H) , 4,30 (bs, 2H), 4,40 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H), 2,82-2,95 (bd, 2H), 2,28-2,38 (dd, 2H), 1,10-1,90 (m, 7H), 1,0 (t, 3H).A solution of 1-ethyl-4-aminomethylpiperidine (142 mg, 0.001 mol) in acetonitrile (10 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform layer was removed, washed several times with water, dried and concentrated to give a beige solid which was converted to the hydrochloride salt, 110 mg, m.p. 208-9 °. 1 H NMR (250MHz) CDCl 3 (free base); (Bs, 1H), 4.30 (bs, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.25 (t, 2H) , 2.82-2.95 (bd, 2H), 2.28-2.38 (dd, 2H), 1.10-1.90 (m, 7H), 1.0 (t, 3H).

Exemplo 4Example 4

Benzoato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)metilo (E4) O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico e l-butil-4-piperidinemetanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de um sólido branco, p.f. 52-53°C. 1H RMN (250 MHz) CDCl3; S: 7,80 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H), 4,42 (bs, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,92-3,02 (bd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,20-2,02 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (1-butyl-4-piperidyl) methyl benzoate (E4) The title compound was prepared from 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 1- butyl-4-piperidinemethanol by the method described for Example 2. It was isolated as a white solid, mp 52-53 ° C. 1 H NMR (250 MHz) CDCl 3; (S, 1H), 4.42 (bs, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.92 -3.02 (bd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.20-2.02 (m, 11H), 0.92 (t, 3H).

Exemplo 5Example 5

Benzoato de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxi-(l-butil-4-piperi- dil)metilo (E5) O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzoico e l-butil-4-piperidino-metanol pelo método descrito para o exemplo 2. Foi isolado sob a forma de uma goma incolor e convertido no sal hidrocloreto, p.f. 195-7 °C. RMN (250 MHz) CDCl3 (base livre); δ: 7,62 (d, 1H), 4,45 (bs, 2H), 4,12 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,92-3,15 (bd, 2H) , 2,28-2,38 (m, 2H) , 1,20-2,00 (ία, 11H) , 0,90 (t, 3H) . 40 404-Amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxy- (1-butyl-4-piperidyl) methyl benzoate (E5) The title compound was prepared from 4-amino-5-chloro -3-fluoro-2-methoxybenzoic acid and 1-butyl-4-piperidine methanol by the method described for example 2. It was isolated as a colorless gum and converted to the hydrochloride salt, mp 195-7 ° C. NMR (250 MHz) CDCl 3 (free base); δ: 7.62 (d, 1H), 4.45 (bs, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.92-3.15 (bd, 2H) , 2.28-2.38 (m, 2H), 1.20-2.00 (br, 11H), 0.90 (t, 3H). 40 40

Exemplo 6 (l-Butil-4-piperidil)metil-lH-indole-3-carboxilato (E6)Example 6 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-1H-indole-3-carboxylate (E6)

Uma suspensão de ácido indole-3-carboxílico (500 mg, 0,003 mole) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635 g, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.A suspension of indole-3-carboxylic acid (500 mg, 0.003 mole) in dichloromethane (50 ml) was treated with oxalyl chloride (0.635 g, 0.005 mole) and two drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and the solvent was then removed in vacuo to give the acid chloride.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (513 mg, 0,003 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillítio (1,88 ml de solução l,6m em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. 0 cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (20 ml) e a solução foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de lítio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma castanha clara. *Η RMN (250 MHz) CDCl3; S: 9,90 (bs, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H) , 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (bd, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H) , 1,20-2,18 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). 41 41A solution of 1-butyl-4-piperidinemethanol (513 mg, 0.003 mole) in dry THF (10 mL) under a nitrogen atmosphere was cooled in an ice bath. n-butyllithium (1.88 ml of 1.6m in hexane) was added dropwise and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes. The acid chloride was dissolved in dry THF (20 mL) and the solution was added dropwise to the lithium alkoxide solution at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform was separated, washed several times with water, dried and concentrated to give a light brown gum. 1 H NMR (250 MHz) CDCl 3; S: 9.90 (bs, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.16- 7.28 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.05-3.15 (bd, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 1.20-2, 18 (m, 11H), 0.90 (t, 3H). 41 41

Exemplo 7 3-Metoxi-2-(l-butil-4-piperidil)metilnaftoato (E7) 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 3-metoxi-2-naftoico e de butil-4-piperidinometanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado um sólido cor de rosa P.F. 65-6°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13; S: 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,00 (bd, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 1,24-2,03 (m, 11H), 0,92 (t, 3H).Example 7 3-Methoxy-2- (1-butyl-4-piperidyl) methylnaphthoate (E7) The title compound was prepared from 3-methoxy-2-naphthoic acid and butyl-4-piperidinemethanol by the method described for Example 2. A pink solid was isolated, mp 65-6 ° C. ¹H NMR (250 MHz) CDCl3; S: 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.00 (bd, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.24- 2.03 (m, 11H), 0.92 (t, 3H).

Exemplo 8 (l-Butil-4-piperidil)metil-isoquinolina-l-carboxilato (E8) O composto do título foi preparado a partir de ácido isoquinolina-l-carboxílico e de l-butil-4-piperidina-metanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de uma goma incolor. ΧΗ RMN (250 MHz) CDCl3; 5: 8,70 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60-7,78 (m, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,00 (bd, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).Example 8 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-isoquinoline-1-carboxylate (E8) The title compound was prepared from isoquinoline-1-carboxylic acid and 1-butyl-4-piperidine-methanol by the method described for Example 2. It was isolated as a colorless gum. ¹ NMR (250 MHz) CDCl 3; 1H), 7.65 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60-7.78 (m, 2H) , 4.39 (d, 2H), 3.00 (bd, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.20-2.05 (m, 11H), 0.90 (t , 3H).

Exemplo 9 (l-Butil-4-piperidil)metil-isoquinolina-3-carboxilato (E9) O composto do título foi preparado a partir de ácido 42Example 9 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-isoquinoline-3-carboxylate (E9) The title compound was prepared from

isoquinolina-3-carboxílico e de l-butil-4-piperidinoiuetanol pelo método descrito para o Exemplo 2. Foi isolado sob a forma de um sólido branco, p.f. 82-3°C. XH RMN (250 MHz) CDCl3; S: 9,38 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 3,00 (bd, 2H), 2,26-2,40 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,91 (t, 3H).isoquinoline-3-carboxylic acid and 1-butyl-4-piperidineethanol by the method described for Example 2. It was isolated as a white solid, m.p. 82-3 ° C. 1 H NMR (250 MHz) CDCl 3; (S, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.70-7.87 (m, 2H) , 4.35 (d, 2H), 3.00 (bd, 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.20-2.05 (m, 11H), 0.91 (t , 3H).

Exemplo 10 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-metilindazole-3-carboxilato (E10) O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 6, a partir de ácido 1-metilindazole (EP-A-323105) p.f, 190°c (sal hidrocloreto),Example 10 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-1-methylindazole-3-carboxylate (E10) The title compound was prepared in a similar manner to the compound of Example 6 from 1-methylindazole (EP- A-323105), mp 190øC (hydrochloride salt),

Referência: ^’ϋ.Κ. Fatent 1571278 (Soc. D'Etudes Sei. et. Ind. D'Ille de Fr.)Reference: ^ 'ϋ.Κ. Fatent 1571278 (Soc. D'Etudes Sci et. Ind. D'Ille de Fr.)

Exemplos 11 a 14Examples 11 to 14

Os compostos que se seguem foram preparados (como sais hidrocloreto), de um modo semelhante ao descrito em EP-A-429984. (1-Homopiperidil)etil-lH-indole-3-carboxilato (Eli)The following compounds were prepared (as hydrochloride salts) in a similar manner to that described in EP-A-429984. (1-Homopiperidyl) ethyl-1H-indole-3-carboxylate (Eli)

p.f. 123-125°Cmp 123-125 ° C

(l-Piperidil)propil-lH-indole-3-carboxilato (E12) p.f. 184-187 °C 43(1-Piperidyl) propyl-1H-indole-3-carboxylate (E12) m.p. 184-187 ° C.

(l-Piperidil)butil-lH-indole-3-carboxilato (E13) p.f. 170-173 °C (l-Piperidil)etil-5-bromo-lH-indole-3-carboxilato (E14) p.f. 186-188 °C Exemplo 15 5-Cloro-2-metoxi-4-metil-(2-(1-piperidil)etil)benzoato (E15) O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 2, a partir de ácido 5-cloro-2-meto-xi-4-metilbenzoico (J. Chem. Soc., 1963, p. 730), e isolado sob a forma do sal hidrocloreto, p.f. 185-186°C.(1-Piperidyl) butyl-1H-indole-3-carboxylate (E13) mp 170-173Â ° C (1-Piperidyl) ethyl-5-bromo-1H-indole-3-carboxylate (E14) mp 186-188Â ° C Example 15 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl- (2- (1-piperidyl) ethyl) benzoate (E15) The title compound was prepared in a similar manner to the compound of Example 2 from 5- chloro-2-methoxy-4-methylbenzoic acid (J. Chem. Soc., 1963, p.730), and isolated as the hydrochloride salt, mp 185-186 ° C.

Exemplo 16Example 16

Hidrocloreto de (1-piperidiletil)-2-metoxiindole-3-carboxilato (E16)(1-Piperidylethyl) -2-methoxyindole-3-carboxylate hydrochloride (E16)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A-5, (N-piperidiletil)indole-3-carboxilato (0,21 g) foi convertido no composto do título (38 mg, 16%) . 1H RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) 2H) , 4H) , í: 9,25 (brs, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25-7,05 (m, 4,55 (t, 2H), 4,12 (ε, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,67 (brs, 1,75-1,6 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 2H) . 44 44Following the procedure shown in GB 2125398A, Example A-5, (N-piperidylethyl) indole-3-carboxylate (0.21 g) was converted to the title compound (38 mg, 16%). 1H NMR (CDCl3) 250 MHz (free base) 2H), 4H), Î': 9.25 (brs, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 7.05 (m, 4.55 (t, 2H), 4.12 (ε, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.67 (brs, 1.75-1.6 (m, 4H ), 1.55-1.35 (m, 2H).

Exemplo 17Example 17

Hidrocloreto de (l-butil-4-piperidil)metilindeno-l-carboxilato (E17)(1-Butyl-4-piperidyl) methylindene-1-carboxylate hydrochloride (E17)

Uma solução de ácido indeno-l-carboxílico (187 mg) (N.H. Cromwell and D.B. Capps, J. Amer. Chem. Soc., 74., 44448, 1952) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (100 mg) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia sendo então o solvente removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.A solution of indene-1-carboxylic acid (187 mg) (NH Cromwell and DB Capps, J. Amer. Chem. Soc., 74, 44448, 1952) in dichloromethane (10 ml) was treated with oxalyl chloride mg) and two drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and the solvent was removed in vacuo to give the acid chloride.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (120 mg) em THF seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo. n-Butillitio (0,5 ml de solução l,6m em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. O cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (10 ml) e a solução foi adicionada gota a gota à solução de alcóxido de lítio a 0°C. A mistura da reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma pálida que foi convertida no sal hidrocloreto 120 mg, p.f. 131-3°C. ΧΗ RMN (250 MHz) CDC13 45 45A solution of 1-butyl-4-piperidinemethanol (120 mg) in dry THF (5 ml) under a nitrogen atmosphere was cooled in an ice bath. n-butyllithium (0.5 ml of 1.6m in hexane) was added dropwise and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes. The acid chloride was dissolved in dry THF (10 mL) and the solution was added dropwise to the lithium alkoxide solution at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform was separated, washed several times with water, dried and concentrated to give a pale gum which was converted to the hydrochloride salt 120 mg, m.p. 131-3 ° C. ¹ NMR (250 MHz) CDCl 3 45 45

S: 8,02 (d, 1Η), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,21 (d, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,20 (brd, 2H) , 2,65-1,25 (m, 13H) , 0,95 (t, 3H).(M, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.21 (d, 2H) , 3.55 (d, 2H), 3.20 (brd, 2H), 2.65-1.25 (m, 13H), 0.95 (t, 3H).

Exemplo 18Example 18

Carboxilato de 2-(1-Piperidil)etil-3-benzotiofeno (E18) Ácido benzotiofeno-3-carboxílico (J. Matsuki, J. Chem. Soc. Jpn, 1966, 82, 18b) (400 mg) foi aquecido sob refluxo com S0C12 (0,7 ml) em tolueno seco (15 ml) durante 30 minutos. O tolueno foi removido in vacuo e o resíduo foi seco sob vácuo elevado. l-Piperidinoetanol (290 mg) foi dissolvido em THF seco (5 ml) e foi adicionado nBuLi (1,4 ml de Soln 1,6M em hexano) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos adicionando-se então uma solução de cloreto de ácido a partir do THF seco (10 ml) atrás referido. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo então o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre H20 e EtOAc e a camada de EtOAc removida foi lavada várias vezes com H20, seca (MgS04) e concentrada para dar origem a um óleo amarelo claro. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO„ usando EtOAc como eluente. O produto foi isolado sob a forma de um óleo amarelo claro e convertido no sal hidrocloreto, 30 mg p.f. 192-4 °C. ΧΗ RMN (250 MHz) (DMSO) (base livre) d: 9,70 (S, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,5 (dt, 2H), 4,4 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,28-2,49 (m, 4H), 1,30-1,55 (m, 6H). 46Benzothiophene-3-carboxylic acid carboxylate (J. Matsuki, J. Chem. Soc. Jpn, 1966, 82, 18b) (400 mg) was heated under reflux with SO 2 Cl 2 (0.7 mL) in dry toluene (15 mL) for 30 minutes. The toluene was removed in vacuo and the residue was dried under high vacuum. 1-Piperidineethanol (290 mg) was dissolved in dry THF (5 ml) and nBuLi (1.4 ml of 1.6 M Soln in hexane) was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes then a solution of chloride hydrochloride from the above dry THF (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between H2O and EtOAc and the EtOAc layer removed was washed several times with H2 O, dried (MgSO4) and concentrated to give a pale yellow oil. This was purified by column chromatography on SiO 2 using EtOAc as eluent. The product was isolated as a light yellow oil and converted to the hydrochloride salt, 30 mg m.p. 192-4 ° C. Δ NMR (250 MHz) (DMSO) (free base) d: 9.70 (S, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.5 (dt, 2H) , 4.4 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.28-2.49 (m, 4H), 1.30-1.55 (m, 6H). 46

Exemplo 19Example 19

Hidrocloreto de (l-butil-3-pirrolidinil)metil-4-amino-5-cloro-2--metoxibenzoato (E19) A uma pasta de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi benzoico (1,00 g) em acetonitrilo (25 ml) foi adicionado diimidazole de carbonilo (820 mg). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca e filtrada e concentrada in vacuo. Cristalização a partir de hexano/diclorometano proporcionou a imidazolida intermediária sob a forma de um sólido bege (983 mg). A uma solução de l-butil-3-hidroximetilpirrolidina (Dl) (485 mg) em THF seco (20 ml) foi adicionado nBuLi (1,6 M em hexano, 1,92 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A imidazolida (776 mg) em THF (20 ml) foi adicionada à mistura da reacção e a agitação foi continuada durante 20 horas. Foi adicionada água (1 ml) e o solvente foi concentrado in vacuo. o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi seca (NaSC>4) filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto crú. Cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol deu origem a behzoato de (l-butil-3-pirrolidinil)metil--4-amino-5-cloro-2-metoxi, que foi tratado com HCl etéreo para proporcionar o composto do título (154 mg). p.f. 181-184 °C. ΧΗ RMN (CD30D) 400 MHz 5: 7,69 (1H, s), 6,47 (1H, s), 4,15-4,32 (4H, m), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,59 (1H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,11-3,16 (3H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,23-2,34 (1H, m), 47To a slurry of 4-amino-5-chloro-2-methoxy benzoic acid (1.00 g.) In dichloromethane ) in acetonitrile (25 ml) was added carbonyl diimidazole (820 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic phase was dried and filtered and concentrated in vacuo. Crystallization from hexane / dichloromethane afforded the imidazolide intermediate as a beige solid (983 mg). To a solution of 1-butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (D1) (485 mg) in dry THF (20 ml) was added nBuLi (1.6 M in hexane, 1.92 ml) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere . Stirring was continued at room temperature for 30 minutes. The imidazolide (776 mg) in THF (20 ml) was added to the reaction mixture and stirring was continued for 20 hours. Water (1 ml) was added and the solvent was concentrated in vacuo. the residue was partitioned between chloroform and water. The organic phase was dried (Na 2 SO 4) filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. Flash chromatography on silica using chloroform and ethanol gave (1-butyl-3-pyrrolidinyl) methyl-4-amino-5-chloro-2-methoxy behzoate which was treated with ethereal HCl to provide the title compound ( 154 mg). mp 181-184 ° C. ¹H NMR (CDDDD): 400 MHz δ: 7.69 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.15-4.32 (4H, m), 3.81 (s, 3H), 3. (2H, m), 3.11-3.16 (3H, m), 2.74-2.83 (1H, m) , 2.23-2.34 (1H, m), 47

1,88-1,99 (1Η, m), 1,66-1,75 (2H, m), 1,38-1,48 (2H, m), 0,98 (3H, t) MH+ 341 (Cl+).1.88-1.99 (1H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t) MH + 341 ( Cl +).

Exemplo 20Example 20

Hiârocloreto de (l-butil-3-pirrolidinilmetil)-lH-indole-3-carbo-xilato (E20) A uma pasta de ácido indole-3-carboxílico (1,00 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (1,1 ml) e Ν,Ν'-dimetil formamida (2 gotas). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar cloreto de indole-3 carbonilo (960 mg). A uma solução de l-butil-3-hidroximetilpirrolidina (Dl) (500 mg) em THF seco (20 ml) foi adicionado BuLi (1,6M em hexanos, 1,99 ml) a 0°C sob uma atmofera de azoto. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de indole-3-carbonilo (571 mg) em THF seco (10 ml) foi adicionado à mistura da reacção e a agitação foi continuada durante 20 horas. Água (1 ml) foi adicionada à mistura da reacção e o solvente foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi seca (NaS04), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar produto crú. cromatografia flash sobre sílica usando clorofórmio e etanol deu origem a (l-butil-3-pir-rolidinilmetil)-lH-indole-3-carboxilato o qual foi tratado com HC1 etéreo a fim de proporcionar o composto do título.(1-Butyl-3-pyrrolidinylmethyl) -1H-indole-3-carboxylate (E20) oxalyl (1.1 ml) and δ, δ'-dimethyl formamide (2 drops). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to provide indole-3-carbonyl chloride (960 mg). To a solution of 1-butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (D1) (500 mg) in dry THF (20 ml) was added BuLi (1.6 M in hexanes, 1.99 ml) at 0øC under a nitrogen atmosphere. Stirring was continued at room temperature for 30 minutes. Indole-3-carbonyl chloride (571 mg) in dry THF (10 ml) was added to the reaction mixture and stirring was continued for 20 hours. Water (1 ml) was added to the reaction mixture and the solvent was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between chloroform and water. The organic phase was dried (NaSO 4), filtered and concentrated in vacuo to provide crude product. flash chromatography on silica using chloroform and ethanol gave (1-butyl-3-pyrrolidinylmethyl) -1H-indole-3-carboxylate which was treated with ethereal HCl to provide the title compound.

p.f. 59-62 °C 48 ΧΗ RMN (CD3OD) 270 MHz 6: 7,98-8,05 (m, 2H) , 7,41-7,48 (m, 1H, 7,15-7,26 (m,2H), 4,28-4,47 (m, 2H) , 3,51-3,93 (m, 2H) , 3,42-3,56 (m, 1H), 2,81-3,25 (m, 4H), 2,19-2,47 (m, 1H) , 1,82-2,16 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H) , 1,34-1,50 (m, 2H) , 0,94-1,02 (m, 3H) . M+ 300 EKemplo 21mp 59-62 ° C 48 1 NMR (CD 3 OD) 270 MHz 6: 7,98-8,05 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H, 7.15-7.26 , 2H), 4.28-4.47 (m, 2H), 3.51-3.93 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 1H), 2.81-3.25 (m, 4H), 2.19-2.47 (m, 1H), 1.82-2.16 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.34-1 , 50 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 3H).

Hidrocloreto de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de (l-Pentil-3--pirrolidinil)etilo (E21)(1-Pentyl-3-pyrrolidinyl) ethyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate hydrochloride (E21)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 3-hidroxi-metil-l-pentil pirrolidina (D2) deu origem ao composto do título (158 mg). 1H RMN (d--DMS0) 270 MHz <5: 7,58 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,05-4,22Following the procedure outlined in Example 19, 3-hydroxy-methyl-1-pentylpyrrolidine (D2) gave the title compound (158 mg). 1 H NMR (d-DMSO) 270 MHz < 5: 7.58 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.05-4.22

O (m, 2H), 3,74 (S, 3H), 3,58-3,70 (m, 1H), 3,36-3,57 (m, 1H), 3,21 (t, 2H) , 2,87-3,12 (m, 3H) , 2,68-2,84 (q, 1H) , 2,28-2,45 (m, 1H), 2,03-2,27 (m, 1H), 1,51-1,91 (m, 5H), 1,18-1,37 (m, 4H), 0,87 (t, 3H) . M+ 368 (Base livre)(M, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 1H), 3.36-3.57 (m, 1H), 3.21 (t, 2H) , 2.87-3.12 (m, 3H), 2.68-2.84 (q, 1H), 2.28-2.45 (m, 1H), 2.03-2.27 (m, 1H), 1.51-1.91 (m, 5H), 1.18-1.37 (m, 4H), 0.87 (t, 3H). M + 368 (free base)

Exemplo 22Example 22

Hidrocloreto de (l-pentil-3-pxrrolidinil)etil-lH-indole-3-carbo-xilato (E22) O composto do titulo foi preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo 20.(1-pentyl-3-pyrrolidinyl) ethyl-1H-indole-3-carboxylate hydrochloride (E22) The title compound was prepared in a similar manner to the compound of Example 20.

p.f. 48-51°C 49 49 (bs, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H) , 2,06-2,30 (m, 1H), 0,88 (t, 3H). 1H RMN (dg-DMSO) 270 MHz 5: 12,05 7,96-8,03 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 4,20-4,33 (m, 2H) , 3,42-3,72 (m, 3H), 2H), 2,73 (q, 1H), 2,35-2,82 (m, 1,49-1,98 (m, 4H), 1,29-1,47 (m, 4H), M+ 328 (Base livre)mp 48-51 ° C 49 49 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 3.23 (t, 90-3.15 (m, 1H), 2.06-2.30 (m, 1H), 0.88 (t, 3H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) 270 MHz 5: 12.05 7.96-8.03 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 4.20-4.33 (m, 2H), 3.42-3.72 (m, 3H), 2H), 2.73 (q, 1H), 2.35-2.82 (m, 1.49-1.98 (m, 4H) 29-1.47 (m, 4H), M + 328 (free base)

Exemplo 23Example 23

Benzoato de (hexahidro-l-butil-3-azepinilmetil)-4-amino-5-cloro--2-metoxi (E23)(Hexahydro-1-butyl-3-azepinylmethyl) -4-amino-5-chloro-2-methoxy (E23)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, a reacção de hexahidro l-butil-3-hidroximetil azepina (D3) (500 mg) deu origem ao composto do título, sob a forma de uma base livre, (318 mg) .Following the procedure outlined in Example 19, the reaction of hexahydro-1-butyl-3-hydroxymethyl azepine (D3) (500 mg) gave the title compound as a free base (318 mg).

p.f. 72-75°C 1H), 4,50 (bs, 1H), 2,61-2,75 1,21-1,86 (m, ΧΗ RMN (CDCl ) 250 MHz 6: 7,82 (s, 1H), 6,29 (s, 2H) , 3,96-4,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 2,83 (dd, (m, 2H), 2,43-2,60 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 1H) , 10H), 0,89 (t, 3H).mp: 72-75 ° C 1H), 4.50 (bs, 1H), 2.61-2.75 1.21-1.86 (m, 1H NMR (CDCl3) 250 MHz 6: 7.82 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (dd, 2.60 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, 1H), 10H), 0.89 (t, 3H).

Exemplo 24Example 24

Hidrocloreto de (hexahidro-l-butil-3-azepinilmetil)-lH-indole-3--carboxilato (E24)(Hexahydro-1-butyl-3-azepinylmethyl) -1H-indole-3-carboxylate hydrochloride (E24)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 20, reacção de hexahidro-1-butil 3-hidroximetil azepina (D3) (500 mg) deu origem ao composto do título (155 mg) 50 50Following the procedure outlined in Example 20, reaction of hexahydro-1-butyl 3-hydroxymethyl azepine (D3) (500 mg) gave the title compound (155 mg).

p.f. 75-78 °C ΧΗ RMN (CDCl3) 250 MHz Base livre S: 9,45 (m, 1H), 8,14-8,22 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 4,10-4,28 (m, 2H9, 3,00 (dd, 1H), 2,51-2,89 (m, 5H), 2,23-2,48 (m, 1H9, 1,40-1,94 (m, 8H), 1,18-1,33 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). MH+ 329mp 75-78 ° C ¹H NMR (CDCl 3) 250 MHz Free base S: 9.45 (m, 1H), 8.14-8.22 (m, 1H), 7.95 (d, 1H) 40-7.48 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.51-2 , 89 (m, 5H), 2.23-2.48 (m, 1H), 1.40-1.94 (m, 8H), 1.18-1.33 (m, 2H), 0.82 (m, t, 3H).

Exemplo 25 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-3-piperidil)etil-benzoato (E25)Example 25 4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (1-butyl-3-piperidyl) ethyl benzoate (E25)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, reacção de l-butil-3-piperidil etanol (D4) (1 g) deu origem ao composto do título sob a forma de uma base livre (1,41 g).Following the procedure outlined in Example 19, reaction of 1-butyl-3-piperidyl ethanol (D4) (1 g) gave the title compound as a free base (1.41 g).

p.f. 102-104 °C XE RMN (CDCl3) 250 MHz S: 7,80 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,45 (S, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,81-2,96 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 2H), 1,40-1,90 (m, 11H), 1,22-1,48 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). M+ 3 68mp 102-104 ° C 1 H NMR (CDCl 3) 250 MHz δ: 7.80 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (t, 2H) , 3.84 (s, 3H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 1.40-1.90 (m, 11H), 1. , 22-1.48 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). M + 3 68

Exemplo 26Example 26

Hidrocloreto de (l-butil-3-piperidiletil)-lH-indole-3-carboxilato (E26)(1-Butyl-3-piperidylethyl) -1H-indole-3-carboxylate hydrochloride (E26)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 21, reacção de 51Following the procedure outlined in Example 21, reaction of 51

l-butil-3-piperidil etanol (D4) (500 mg) deu origem ao composto do título (205 mg). *Ή RMN (CDCl3) 250 MHz Base livre 6: 10,02 (S, 1H), 8,13-8,20 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,32-7,44 (rn, 1H), 7,19-7,30 (rn, 2H) , 4,30-4,47 (m, 2H) , 2,92-3,08 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 1,44-1,98 (m, 10H), 1,21-1,35 (m, 2H), 0,83-1,06 (m, 4H). M+ 3281-butyl-3-piperidyl ethanol (D4) (500 mg) gave the title compound (205 mg). 1 H NMR (CDCl 3) 250 MHz Free base 6: 10.02 (S, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.32 (M, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) (M, 10H), 1.21-1.35 (m, 2H), 0.83-1.06 (m, 4H), 1.33-1.98 (m, . M + 328

Exemplo 27 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-2-piperidiletil)-benzoato (E27)Example 27 4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (1-butyl-2-piperidylethyl) benzoate (E27)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, reacção de 1-butil 2-piperidil etanol (D5) (750 mg) deu origem ao composto do título (650 mg).Following the procedure outlined in Example 19, reaction of 1-butyl 2-piperidyl ethanol (D5) (750 mg) gave the title compound (650 mg).

p.f. 75-77°C XH RMN (CDC13) 250MHz 5: 7,81 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19-4,35 (m, 2H), 3,82 (S, 3H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,22-2,70 (m, 4H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,21-1,86 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). M+ 3 68 52mp 75-77 ° C 1 H NMR (CDCl 3) δ: 7.81 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19-4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.22-2.70 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 1H ), 1.21-1.86 (m, 11H), 0.90 (t, 3H). M + 3 68 52

Exemplo 28Example 28

Hidrocloreto de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-3-piperidilme-til)-benzoato (E28)4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (1-butyl-3-piperidylmethyl) benzoate hydrochloride (E28)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, l-butil-3--piperidil metanol (D6) (500 mg) deu origem ao composto do título (100 mg).Following the procedure outlined in Example 19, 1-butyl-3-piperidyl methanol (D6) (500 mg) gave the title compound (100 mg).

p.f. 218-221°C KMN (CDC13) 250 MHz Base livre δ: 7,81 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,00-4,19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,84-3,06 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H) , 2,01-2,18 (m, 1H) , 1,22-1,98 (m, 11H), 0,91 (t, 3H). M+ 354Mp 218-221 ° C KMN (CDCl3) 250 MHz Free base δ: 7.81 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00-4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84-3.06 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.01-2.18 , 1H), 1.22-1.98 (m, 11H), 0.91 (t, 3H). M + 354

Exemplo 29Example 29

Hidrocloreto de (l-butil-3-piperidilmetil) lH-indole-3-carboxila to (E29)(1-Butyl-3-piperidylmethyl) -1H-indole-3-carboxylate hydrochloride (E29)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 20, l-butil-3--piperidil metanol (D6) (500 mg) deu origem ao composto do título puro (36 mg). ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz - Base livre δ: 9,96 (S, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H) , 7,36-7,44 (m, 1H) , 7,21-7,29 (m, 2H), 4,19 (d, 2H) , 3,12-3,22 (m, 1H) , 53 53Following the procedure outlined in Example 20, 1-butyl-3-piperidyl methanol (D6) (500 mg) gave the pure title compound (36 mg). Δ NMR (CDCl3) 250 MHz-Free base δ: 9.96 (S, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.36 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 53.53

2,95-3,04 (m, 1H) , 2,31-2,45 (m, 2H) , 2,10-2,30 (xn, 1H) , 1,42-2,06 (lll, 6H) , 1,03-1,40 (m, 4H) , 0,90 (t, 3H) . MH+ 3152.95-3.04 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.10-2.30 (br.m, 1H), 1.42-2.06 (br, 6H ), 1.03-1.40 (m, 4H), 0.90 (t, 3H). MH + 315

Exemplo 30 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)benzoato (E30)Example 30 4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (1-butyl-4-piperidyl) benzoate (E30)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 1-butil 4-piperidinol (D7) (500 mg) deu origem ao composto do título (150 mg) .Following the procedure outlined in Example 19, 1-butyl 4-piperidinol (D7) (500 mg) gave the title compound (150 mg).

p.f. 83-85°C ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz δ: 7,80 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,94-5,05 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 4H) , 1,93-2,08 (m, 2H) , 1,76-1,90 (m, 2H) , 1,43-1,58 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) . M+ 340Mp 83-85 ° C ¹H NMR (CDCl 3) 250 MHz δ: 7.80 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.47 ( (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 4H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) . M + 340

Exemplo 31 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-(i-butil-1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil-)benzoato (E31)Example 31 4-Amino-5-chloro-2-methoxy- (i-butyl-1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl-) benzoate (E31)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 19, 1-butil-(1,2,5,6)-tetrahidropiperidil-4-metanol (D7) (300 mg) deu origem ao composto do título (220 mg) .Following the procedure outlined in Example 19, 1-butyl- (1,2,5,6) -tetrahydropiperidyl-4-methanol (D7) (300 mg) gave the title compound (220 mg).

p.f. 75-77°C 54mp 75-77 ° C 54

‘ή RMN (CDC13) 250 MHz 1H) , 4,63 (S, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,36-2,56 (m, 1,28-1,41 (m, 2H), 0,93 δ: 7,83 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2H), 2,25 (m, 2H), 1,46-2,09 (m, (t, 3H). (s, 2,61 2H), MH+ 3531 H NMR (CDCl 3) 250 MHz1H), 4.63 (S, 2H), 4.48 (t, 2H), 2.36-2.56 (m, 1.28-1.41 (m, 2H ), 0.93 [delta]: 7.83 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (s, 2H) ), 2.25 (m, 2H), 1.46-2.09 (m, (t, 3H), (s, 2.61H), MH + 353

Exemplo 32 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-etil-lH-indole-3-carboxilato (E32)Example 32 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-1-ethyl-1H-indole-3-carboxylate (E32)

Uma suspensão de ácido 1-etil indole-3-carboxílico (500 mg) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,635 g, 0,005 mole) e duas gotas de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e meia e em seguida o solvente foi removido in vacuo para dar origem ao cloreto de ácido.A suspension of 1-ethyl indole-3-carboxylic acid (500 mg) in dichloromethane (50 ml) was treated with oxalyl chloride (0.635 g, 0.005 mole) and two drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then the solvent was removed in vacuo to give the acid chloride.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (513 mg, 0,003 mole) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi arrefecida num banho de gelo.A solution of 1-butyl-4-piperidinemethanol (513 mg, 0.003 mole) in dry THF (10 mL) under a nitrogen atmosphere was cooled in an ice bath.

Foi adicionado gota a gota n-butillítio (1,88 ml de solução 1,6M em hexano) e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos. 0 cloreto de ácido foi dissolvido em THF seco (20 ml) e a solução foi adicionado gota a gota à solução do alcóxido de lítio a 0°c. A mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 55 clorofórmio foi separado, lavado várias vezes com água, seco e concentrado para dar origem a uma goma castanho claro que foi convertida no sal hidrocloreto, p.f. 158-9°C. 1H RMN (250 MHz) (CDCl ) (base livre) δ: 8,10-8,19 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 4,20 (m, 4H), 2,92-3,03 (bd, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H), 1,20-2,0 (m, 14H), 0,90 (t, 3H).N-Butyllithium (1.88 ml of 1.6M solution in hexane) was added dropwise and the resulting solution was stirred at 0øC for 15 minutes. The acid chloride was dissolved in dry THF (20 ml) and the solution was added dropwise to the solution of the lithium alkoxide at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform was separated, washed several times with water, dried and concentrated to give a light brown gum which was converted to the hydrochloride salt, m.p. 158-9 ° C. 1 H NMR (250 MHz) (CDCl 3) (free base) δ: 8.10-8.19 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.2-7.38 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 2.92-3.03 (bd, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 1.20-2.0 (m, 14H) 90 (t, 3H).

Exemplos 33 e 34Examples 33 and 34

Os compostos que se seguem foram preparados a partir do ácido carboxílico índole pelo método descrito para o Exemplo 32 (l-Butil-4-piperidil)metil-l-metil-lH-indole-3-carboxilato (E33) p.f. 187-8°C (sal clorohidreto) Sí RMN (250 MHz) (CDClg) (base livre) 5: 8,10-8,19 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 4,20 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,98 (bd, 2H) , 2,28-2,39 (m, 2H), 1,20-2,18 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). (l-ciclohexilmetil-4-piperidil)metil-i-metil-lH-indole-3-carboxi-lato (E34) p.f. 164-5°C (sal hidrocloreto) ’ή RMN (250 MHz= (CDCl ) (base livre) 56 56The following compounds were prepared from the indole carboxylic acid by the method described for Example 32 (1-Butyl-4-piperidyl) methyl-1-methyl-1H-indole-3-carboxylate (E33) mp 187-8 ° C (hydrochloride salt) Y NMR (250 MHz) (CDClâ,ƒ) (free base) Î': 8.10-8.19 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.2-7.38 ( 3H), 4.20 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.82-2.98 (bd, 2H), 2.28-2.39 (m, , 20-2.18 (m, 11H), 0.90 (t, 3H). (E34) mp 164-5 ° C (hydrochloride salt) 1 H NMR (250 MHz = (CDCl 3) (free base) ) 56 56

δ: 8,10-8,19 (m, 1Η), 7,80 (Ξ, 1Η) , 7,22-7,4 (m, 3Η), 4,20 (d, 2Η), 3,82 (S, 3Η), 2,86-2,96 (bd, 2Η), 2,12 (d, 2Η), 0,80-1,98 (m, 18Η).δ: 8.10-8.19 (m, 1Η), 7.80 (Ξ, 1Η), 7.22-7.4 (m, 3Η), 4.20 (d, 2Η), 3.82 S, 3 H), 2.86-2.96 (bd, 2 H), 2.12 (d, 2 H), 0.80-1.98 (m, 18 H).

Exemplo 35 (l-Butil-3-azetidinilmetil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato (Ε35)Example 35 (1-Butyl-3-azetidinylmethyl) -4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate (Ε 35)

Seguindo os processos atrás indicados, l-butil-3-hidro-ximetil azetidina (D9) (500 mg) deu origem ao composto do título (240 mg). M+ 326 RMN 250 MHz, CDC13, 5: 7,83 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,33 (d, 2H) , 3,84 (s, 3H), 3,38-3,49 (m, 2H) , 2,81-3,00 (mr 3H), 2,38-2,45 (m, 2H), 1,26-1,37 (m, 4H), 0,85-0,94 (m, 3H)Following the above procedures, 1-butyl-3-hydroxymethyl azetidine (D9) (500 mg) gave the title compound (240 mg). M + 326 NMR 250 MHz, CDCl3, δ: 7.83 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.84 ( s), 3.38-3.49 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 4H), 0.85-0.94 (m, 3H)

Exemplo 36 (N-Butilpiperid-4-ilmetil)-2-metilindole-3-carboxilato (E36)Example 36 (N-Butylpiperid-4-ylmethyl) -2-methylindole-3-carboxylate (E36)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 6 (exceptuando o facto de se utilizar metillítio em vez de n-butillítio), ácido 2-metilindole-3-carboxílico (Dl) (950 mg) foi convertido no composto do título (134 mg, 8%) p.f. 128-130°C XH RMN (CHC13) 200 MHz δ: 8,1-8,0 (m, 1H), 7,38-6,9 (m, 4H), 4,22 (d, 2H), 3,05 (brd, 2H), 2,75 (S, 3H), 2,5-2,25 (m, 2H), 2,15-1,70 (m, 4H), 1,70-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 3H) 57 57Following the procedure outlined in Example 6 (except methyllithium instead of n-butyllithium), 2-methylindole-3-carboxylic acid (D1) (950 mg) was converted to the title compound (134 mg, 8% ) mp 128-130 ° C 1 H NMR (CHCl 3) 200 MHz δ: 8.1-8.0 (m, 1H), 7.38-6.9 (m, 4H), 4.22 (d, 2H) , 3.05 (brd, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.5-2.25 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 4H), 1.70-1 , 15 (m, 7H), 0.92 (t, 3H), 57

Exemplo 37Example 37

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-cloro-l-metilindole--3-carboxilato (E37)(N-Butylpiperid-4-ylmethyl) -2-chloro-1-methylindole-3-carboxylate hydrochloride (E37)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A5, N-butilpiperid-4-ilmetil-l-metil)indole-3-carboxilato (E33) (300 mg) foi convertido no composto do título (65 mg, 15%) p.f. 238-40°C XH EMN (CDC13) 200 MHz (base livre) S: 8,18-8,05 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 3H), 4,24 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,05 (brd, 2H), 2,49-2,3 (m, 2H), 2,12-1,7 (m, 5H), 1,65-1,15 (m, 6H), 0,92 (t, 3H) .Following the procedure reported in GB 2125398A, Example A5, N-butylpiperid-4-ylmethyl-1-methyl) indole-3-carboxylate (E33) (300 mg) was converted to the title compound (65 mg, 15%), mp 238 DEG- -40 ° C 1 H-NMR (CDCl 3) 200 MHz (free base) S: 8.18-8.05 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 4.24 (d, 2H ), 3.77 (s, 3H), 3.05 (brd, 2H), 2.49-2.3 (m, 2H), 2.12-1.7 (m, 5H), 1.65- 1.15 (m, 6H), 0.92 (t, 3H).

Exemplo 38Example 38

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-metoxiindole-3-car-boxilato (E38)(N-Butylpiperid-4-ylmethyl) -2-methoxyindole-3-carboxylate hydrochloride (E38)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A Exemplo A5, (N-butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxilato (E6) (0,25 g) foi convertido no composto do título (108 mg, 36%) p.f. 168-170°C. ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) &lt;$: 7,95 (d, 1H) , 7,3-7,05 (m, 3H) , 4,20 (d, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,07 (brd, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,09 (brt, 2H), 1,99-1,75 (m, 3H), 1,7-1,2 (m, 6H), 0,91 (t, 3H)Following the procedure outlined in GB 2125398A Example A5, (N-butylpiperid-4-ylmethyl) indole-3-carboxylate (E6) (0.25 g) was converted to the title compound (108 mg, 36%) mp 168-170 ° C. Δ NMR (CDCl3) 250 MHz (free base) <7: 7.95 (d, 1H), 7.3-7.05 (m, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.07 ( (m, 3H), 3.07 (brd, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.09 (brt, 2H), 1.99-1.75 , 7-1.2 (m, 6H), 0.91 (t, 3H)

II

II

Exemplo 39 (N-Butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxamida (E39) A uma solução agitada de ácido indole-3-carboxílico (1 g) em diclorometano (20 ml) a 0°C sob azoto foi adicionado cloreto de oxalilo (0,81 ml) e dimetilformamida seca (3 gotas). Após 3 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Uma porção do cloreto de ácido residual (420 mg) foi dissolvida em diclorometano (12 ml) e adicionada gota a gota a uma solução de N-butilpiperid-4-ilmetilamina (400 mg) em diclorometano 12 ml) seguindo-se trietilamina (0,36 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reacção foi lavada com NaHCC&gt;3 saturado e a fase orgânica foi seca (Na^O^) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título (467 mg, 64°C).To a stirred solution of indole-3-carboxylic acid (1 g) in dichloromethane (20 ml) at 0øC under nitrogen was added sodium borohydride oxalyl chloride (0.81 ml) and dry dimethylformamide (3 drops). After 3 hours, the solvents were evaporated under reduced pressure. A portion of the residual acid chloride (420 mg) was dissolved in dichloromethane (12 ml) and added dropwise to a solution of N-butylpiperid-4-ylmethylamine (400 mg) in dichloromethane (12 ml) followed by triethylamine , 36 ml). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3, and the organic phase was dried (Na 2 SO 4). The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (467 mg, 64 ° C).

ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHZ 5: 9,29 (br s, 1H), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 1H) , 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H) , 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H)¹H NMR (CDCl 3) δHM 5: 9.29 (br s, 1H), 8.05-7.9 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55-7.4 1H), 7.39-7.2 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.0 (br d, 2H), 2.45 2.25 (m, 2H), 2.1-1.1 (m, 11H), 0.9 (t, 3H)

Exemplo 40Example 40

Hidrocloreto de (N-butilpiperid-4-ilmetil)-2-metoxiindole-3-car-boxamida (E40)(N-Butylpiperid-4-ylmethyl) -2-methoxyindole-3-carboxamide hydrochloride (E40)

Seguindo o processo indicado em GB 2125398A, Exemplo A5, (N-butilpiperid-4-ilmetil)indole-3-carboxamida (E39) (220 mg) foi convertida no composto do título (230 mg, 86%). P.f. 138-144 °C 59 59Following the procedure given in GB 2125398A, Example A5, (N-butylpiperid-4-ylmethyl) indole-3-carboxamide (E39) (220 mg) was converted to the title compound (230 mg, 86%). Federal Police. 138-144Â ° C 59 59

ΧΗ RMN (CDC13) 250 MHz (base livre) s: 9,85 (br s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,4-7,0 (m, 3H), 6,78 (t, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,98 (br d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H) , 1,95 (br t, 2H), 1,82-1,2 (m, 9H), 0,91 (t, 3H)¹H NMR (CDCl)) 250 MHz (free base): 9.85 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.4-7.0 (m, 3H), 6.78 1H), 4.18 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.98 (br d, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.95 (br t, 2H), 1.82-1.2 (m, 9H), 0.91 (t, 3H)

Exemplo 41Example 41

Hidrocloreto de l-piperidiletil-2-metilindole-3-carboxilato (E41)1-Piperidylethyl-2-methylindole-3-carboxylate hydrochloride (E41)

Seguindo o processo indicado no Exemplo 36, ácido 2-metilindole-3-carboxílico (490 mg) foi convertido no composto do título (76 mg) p.f. 147-9°C. 1H RMN (CDC13) 200 MHz 5: 8,65 (br s, 1H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,35-7,00 (m, 3H) , 4,49 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,6-2,45 (m, 4H), 1,7-1,35 (m, 6H) .Following the procedure outlined in Example 36, 2-methylindole-3-carboxylic acid (490 mg) was converted to the title compound (76 mg) m.p. 147-9 ° C. 1 H NMR (CDCl 3) 200 MHz δ: 8.65 (br s, 1H), 8.15-8.00 (m, 1H), 7.35-7.00 (m, 3H), 4.49 (t 2H), 2.82 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.6-2.45 (m, 4H), 1.7-1.35 (m, 6H).

Exemplo 42Example 42

Benzoato de 4-amino-3,5-dicloro-2-metoxi-(l-butil-4-piperidil)me-tilo (E42) 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 4-amino-3,5-dicloro-2-metoxibenzoico e i-butil-4-piperidilmetanol pelo método descrito no Exemplo 2, exceptuando o facto de se utilizar MeLi em vez de nBuLi. 0 produto foi isolado sob a forma do sal hidrocloreto.4-Amino-3,5-dichloro-2-methoxy- (1-butyl-4-piperidyl) methyl benzoate (E42) The title compound was prepared from 4-amino-3,5-dichloro -2-methoxybenzoic acid and i-butyl-4-piperidylmethanol by the method described in Example 2, except using MeLi instead of nBuLi. The product was isolated as the hydrochloride salt.

p.f. 190-191°C 60 60 1H RMN 2Η), 4 2Η) , 1 (200 ΜΗζ) CDC13 (base livre) δ: 7,72 (s, 1H) , 4,9 (bs, 12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H) , 2,85-3,0 (bd, 2H) , 2,2-2,34 (m, 2-2,00 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). 61(200 ΜΗζ) CDCl 3 (free base) δ: 7.72 (s, 1H), 4.9 (bs, 12 (d, 2H) , 3.85 (s, 3H), 2.85-3.0 (bd, 2H), 2.2-2.34 (m, 2-2.00 (m, 11H), 0.90 (t, 3H), 61

Outros compostos de potencial utilização no invento que foram preparados são os que se seguem:Other compounds of potential use in the invention which have been prepared are as follows:

R 1 a R1 Y n R p. f. H Et 0 2 1-piperidilo 175-177 °C H nP r 0 2 l-piperidilo 198—199 °C H nBu 0 2 1-piperidilo 202-204 °C MeO H 0 2 1-piperidilo 142-144 ° C Cl H 0 2 1-piperidilo 153,5-154,5°C H H 0 2 NHBz 233-235°C H H 0 4 N(CH3)2 153-4 °C H H 0 2 n(CH3)2 108-9 0 C H H 0 3 Ν(αΗ3)2 208-210°C H H 0 2 N(Et)2 156-7 °C H H NH 2 n(ch3)2 194-5 °C H H NH 2 N(Et)2 97-98 °C H Bz 0 2 n(ch3)2 165-166 °C H Bz 0 4 n(ch3)2 13 8-9 ° C 62 -R 1 to R 1 Y n R p. f. H Et 0-2 1-piperidyl 175-177 ° CH nP r 0 2 1-piperidyl 198-199 ° CH nBu 0 2 1-piperidyl 202-204 ° C MeO H 0 2 1-piperidyl 142-144 ° C Cl H 0 2 1-piperidyl 153.5-154.5 ° CHH 0 2 NHBz 233-235 ° CHH 0 4 N (CH 3) 2 153-4 ° CHH 0 2 n (CH 3) 2 108-9 0 CHH 0 3 Ν (α 3 ) 2 208-210 ° CHH 0 2 N (Et) 2 156-7 ° CHH NH 2 n (CH 3) 2 194-5 ° CHH NH 2 N (Et) 2 97-98 ° CH Bz 0 2 n (ch 3) 2 165-166 ° CH Bz 0 4 n (ch3) 2 13 8-9 ° C 62 -

JCJC

ACTIVIDADE ANTAGONISTA EM RELAÇAO AO RECEPTOR 5-HT4 l) Colon de cobaia São utilizadas cobaias machos, pesando 250-400 g. Preparações longitudinais do plexo do músculo mientérico, com aproximadamente 3 cm de comprimento, são obtidas a partir da região distai do colon. Estas são suspensas sob uma carga de 0,5 g em banhos de tecidos isolados contendo solução de Krebs feita borbulhar com co2 a 5% em c&gt;2 e mantidas a 37°c. Em todas as experimentações, a solução de Krebs também contem metiotepina 10 e granisetron 10 a fim de bloquear os efeitos nos recepto-res 5-HT , 5-HT2 e 5-HT3·ANTAGONIST ACTIVITY IN RELATION TO THE 5-HT4 RECEPTOR l) Guinea pig colon Male guinea pigs weighing 250-400 g are used. Longitudinal preparations of the myenteric muscle plexus, approximately 3 cm long, are obtained from the distal region of the colon. These are suspended under a loading of 0.5 g in tissue baths containing Krebs solution made to bubble with 5% CO2 in c> 2 and held at 37 ° C. In all experiments, the Krebs solution also contains methyotepin 10 and granisetron 10 in order to block the effects on 5-HT, 5-HT 2 and 5-HT 3 receptors

Após construção de uma curva simples de concentração--resposta com 5-HT, usando tempos de contacto de 30 segundos e um ciclo de doseamento de 15 minutos, é seleccionada uma concentração de 5-HT de modo a obter-se uma contracção do músculo de _g aproximadamente um máximo de 40-70% (aprox. 10 M). O tecido é então doseado alternadamente de 15 em 15 minutos com esta concentração de 5-HT e em seguida com uma concentração aproximadamente equi-eficaz do estimulante do receptor da nicotina, dimetilfenil-piperazinio (DMPP). Após obtenção de respostas consistentes tanto de 5-HT como de DMPP, concentrações crescentes de um antagonista putativo do receptor 5-HT4 são então adicionadas â solução do banho. Os efeitos deste composto são então determinadas como uma redução percentual das contracções evocadas por 5-HT ou por DMPP. A partir destes dados, são determinados os valores pIC^, sendo definidos como a concentração log de antagonista que reduz a contracção em 50%. Pensa-se que um composto que reduz a resposta a 5-HT mas não a DMPP actua como um antagonista do receptor 5-HT.. 4After constructing a single concentration-response curve with 5-HT, using contact times of 30 seconds and a 15-minute dosing cycle, a concentration of 5-HT is selected so as to obtain muscle contraction of about 40-70% maximum (about 10 M). The tissue is then dosed alternately every 15 minutes at this concentration of 5-HT and then with an approximately equi-effective concentration of the nicotine receptor, dimethylphenyl-piperazinium (DMPP) stimulant. After obtaining consistent responses of both 5-HT and DMPP, increasing concentrations of a putative 5-HT 4 receptor antagonist are then added to the bath solution. The effects of this compound are then determined as a percent reduction of contractions evoked by 5-HT or by DMPP. From these data, the pICβ values are determined, and are defined as the log concentration of antagonist which reduces contraction by 50%. A compound that reduces the response to 5-HT but not to DMPP is thought to act as a 5-HT4 receptor antagonist.

Os compostos foram geralmente activos em gamas de concentrações da ordem de pIC5Q=6 ou superiores, E4 e E7 revelando uma actividade particularmente boa. 2) Auricula do leitãoThe compounds were generally active in concentrations of the order of pIC5 = 6 or higher, E4 and E7 showing particularly good activity. 2) Piglet auricula

Os compostos foram testados no quadro do batimento espontâneo do leitão (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622). Valores pKn (-login KD) para os compostos foram geral-mente da ordem de 6 ou mais, E6 e E16 revelando uma actividade particularmente boa. 3) Esofago do ratoCompounds were tested in the spontaneous beat of the suckling pig (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622). Values pKn (-login KD) for the compounds were generally of the order of 6 or more, E6 and E16 revealing a particularly good activity. 3) Mouse esophagus

Mucosa da túnica muscular do esófago do rato é montada de acordo com Baxter et al. Nanyn-Schmiedeberg's Pharmacol., 343, 439-446 (1991). 0 canal de músculo liso interior da mucosa muscular é isolado e montado para registo da tensão isométrica em solução de Tyrodes oxigenada (95% 0^/5% CO2) a 37°C. Todas as experimentações são realizadas em preparações pré-tratadas com pargilina (ΙΟΟμΜ durante 15 minutos seguindo-se extracção) e na Λ presença de ***a (30μΜ). As respostas de relaxamento a 5-HT são obtidas após pré-contracção do tecido do esófago com carbacol (3μΜ). 64 4) Motilidade induzida por 5-HT em bolsa gástrica de cãoMucosa of the rat esophagus muscular tunica is assembled according to Baxter et al. Nanyn-Schmiedeberg's Pharmacol., 343, 439-446 (1991). The inner smooth muscle channel of the muscular mucosa is isolated and mounted for recording isometric tension in oxygenated Tyrodes solution (95% CO2 / 5% CO2) at 37 ° C. All experiments are performed on preparations pre-treated with pargyline (ΙΟΟμΜ for 15 minutes following extraction) and on the presence of ***e (30μΜ). Relaxation responses to 5-HT are obtained after pre-contraction of esophageal tissue with carbachol (3μΜ). 4) 5-HT-Induced Motility in Dog Gastric Pouch

Os compostos são testados quanto à inibição no método in vivo descrito em &quot;Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent&quot;, Bermudez et al. J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.The compounds are tested for inhibition in the in vivo method described in &quot; Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent &quot;, Bermudez et al. J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2 (4), 281-286.

Lisboa, 18 de Agosto de 1992Lisbon, August 18, 1992

J. PEREIRA DA CRUZJ. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VK3TOR CORDON, 10· A 3.® 1200 LfSBOAOfficial Industrial Property Agent RUA VK3TOR CORDON, 10 · A 3.® 1200 LfSBOA

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES l§. - Utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; χ-CO-Y-Z (I) em que X, Y e Z são tal como foram definidos na Memória Descritiva, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT^. 2§. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista de 5-HT4 no tratamento ou profilaxia de perturbações gastrointestinais, perturbações cardiovasculares e perturbações do SNC. 3 δ. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento de IBS. 4â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento do refluxo gastroesofágico e da dispepsia. 5§. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção 2 de um medicamento para utilização no tratamento de arritmias auriculares e do acidente vascular cerebral. 6â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento da ansiedade. 7â. - Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização no tratamento da enxaqueca. 8s. - Utilização de lH-indole-3-carboxilato de 2-pipe-ridinoetilo ou de qualquer um dos compostos dos Exemplos EI a E42, caracterizada por o referido composto ser empregado na produção de um medicamento para utilização como um antagonista do receptor 5-HT4·CLAIMS. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) wherein X, Y and Z are as defined in the specification, characterized in that said compound is employed in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT2 receptor antagonist. 2§. Use according to claim 1, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT4 antagonist in the treatment or prophylaxis of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders. 3 δ. Use according to claim 2, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use in the treatment of IBS. 4â. Use according to claim 2, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use in the treatment of gastroesophageal reflux and dyspepsia. 5§. Use according to claim 2, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use in the treatment of atrial arrhythmias and stroke. 6â. Use according to claim 2, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use in the treatment of anxiety. 7â. Use according to claim 2, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use in the treatment of migraine. 8s. Use of 2-piperidinoethyl 1H-indole-3-carboxylate or any of the compounds of Examples EI to E42, characterized in that said compound is used in the manufacture of a medicament for use as a 5-HT4 receptor antagonist · 92. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre os compostos dos Exemplos 1 a 42, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.92. A compound, selected from the compounds of Examples 1 to 42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 18 de Agosto de 1992Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound according to claim 9, and a pharmaceutically acceptable carrier. Lisbon, August 18, 1992 J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOAJ. PEREIRA DA CRUZ Official Agent of Industrial Property RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3. · 1200 LISBOA
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