JPH06510283A

JPH06510283A - 5-HT4 receptor antagonist

Info

Publication number: JPH06510283A
Application number: JP5504191A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; ジョイナー，グラハム・フランシス; ラーマン，シャーリー・キャサリン; サンガー，ガレス・ジョン; ウォードル，ケイ・アリソン; バクスター，ゴードン・スミス; ケネット，ガイ・アンソニー; ヤング，ロドニー・クリストファー; ヴィマール，ミシリー; カウマン，アルベルト・ジュリオ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-08-20
Filing date: 1992-08-18
Publication date: 1994-11-17
Also published as: WO1993003725A1; MX9204786A; AU5194496A; AU2435092A; NZ243993A; PT100785A; CA2116024A1; EP0600955A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ４レセプター拮抗薬本発明は、胃腸障害、ＣＮＳ障害および／または心臓血管障害の治療における５ −ＨＴ、レセプター拮抗薬としての化合物の使用、ならびに５−ＨＴ、レセプター拮抗薬活性を有するある新規化合物に関する。[Detailed description of the invention] 5-HT4 receptor antagonist The present invention provides a method for treating gastrointestinal disorders, CNS disorders and/or cardiovascular disorders. Use of compounds as -HT, receptor antagonists, and 5-HT, receptor antagonists - Concerning certain new compounds with antagonistic activity.

ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐ　ｈａｒ＋ａａｃｏｌｏｇｙ）、１４６　（１９８８）、１８７−１８８およびノイニインーシュミーデベルクズ・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　（１９８９）　３４０　：　４０３−４１０には、現在５−ＨＴ、レセプターと称されている、非古典的な５−ヒドロキシトリプタミンレセプターが開示されており、５−ＨＴｓレセプター拮抗薬でもあるＩＣ５２０５−９３０がこのレセプターで拮抗薬として作用することが開示されている。European Journal of Pharmacology 　ournalof　Phar+aacology), 146 (1988) , 187-188 and Neuninschmiedeberg's Archives of ・Pharmacology (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch , Pharmacol, ) (1989) 340: 403-410. , a non-classical 5-hydroxytripe currently termed the 5-HT receptor. ICs have been disclosed that have tamin receptors and are also 5-HTs receptor antagonists. It has been disclosed that 5205-930 acts as an antagonist at this receptor. Ru.

ｐｃＴ／ＧＢ９１１００６５０　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））には、心房性不整脈および発作の治療における心臓性５−ＨＴ４レセプター拮抗薬の使用が開示されている。pcT/GB91100650 (SmithKline & French Labora Tories Limited (SmithKline and French Lab oratories (Limited)) include treatment of atrial arrhythmias and strokes. The use of cardiac 5-HT4 receptor antagonists is disclosed.

いくつかの５−ＨＴ３レセプター拮抗薬は、過敏性腸症候群の特定の型の治療において有用なものとして開示された［ＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））およびＥＰ−Ａ−２００４４４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｉ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、１．ｃ、））を参照コ。Some 5-HT3 receptor antagonists have been shown to treat certain types of irritable bowel syndrome. [EP-A-189002 (SANDS LIMITED. Sandoz Limited) and EP-A-200444 (Sandoz Limited) Cham Group Public Limited Company (Beechai G roup p, 1. See c,)).

ＩＢＳの治療に有用な５−ＨＴ、レセプター相互作用は、この疾患の内蔵痛および感覚面の異常認知に関連するものであるか、あるいは、それらは、ボランティアにおけるいくつかの５−ＨＴ３レセプター拮抗薬の便秘症発生能に関する。5-HT, a receptor interaction useful in the treatment of IBS, is associated with the visceral pain and are associated with abnormal sensory and sensory cognition, or are they The present invention relates to the ability of some 5-HT3 receptor antagonists to cause constipation in humans.

い（つかの５−ＨＴ、レセプター拮抗薬は、上部消化管運動性に関連する胃腸障害の治療において有用なものとして開示された［ＥＰ−Ａ−２２６２６６（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ、））およびＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））を参照］。５−ＨＴｓレセプター拮抗薬は、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）およびトロビセトロン（廿ｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）のような良く知られている制吐薬でもある［ドッグズ・アンド・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦ　ｕｔｕｒｅ）、１９８９．１４（９）、第８７５頁−エフ・ディ”キング（Ｆ、　Ｄ。(Some 5-HT receptor antagonists are used to treat gastrointestinal disorders related to upper gastrointestinal motility.) [EP-A-226266 (GRA) Glaxo Group Ltd.) and E. P-A-189002 (Sandoz Limited) )]. The 5-HTs receptor antagonist is ondansetron (ondans etron), granisetron and trobisetro It is also a well-known antiemetic drug such as Opisetron. Drugs of the Fture, 1989.14 (9), page 875 - F.D.King (F, D.

ＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド）およびＥＰ−Ａ−４２９９８４にツシン・フラウワー・ミリング・カンパニー・リミテッド（ＮｉｓｓｈｉｎＦｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｃｏ、　、　Ｌｔｄ、　））には、胃腸障害の治療に有用な５−ＨＴ、レセプター拮抗薬として記載されている化合物が開示されている。EP-A-189002 (Sando Limited) and EP-A-429984 Nisshin Flower Milling Company Limited lour Milling Co., Ltd.)) is used for the treatment of gastrointestinal disorders. Disclosed are compounds described as 5-HT receptor antagonists useful in There is.

本発明者らは、今、これらのうちのある化合物および関連化合物が５　ＨＴ４レセプターで拮抗薬として作用し、ＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療において有用なものであることを見いだした。The present inventors have now demonstrated that certain of these compounds and related compounds are Acts as an antagonist at the ceptor to treat IBS or atrial arrhythmias and strokes I found this to be useful.

本発明化合物は、不安および／または片頭痛のようなＣＮＳ障害の治療における有用性、上部消化管運動性障害の治療における有用性、および制吐薬としての有用性も有する。The compounds of the invention are useful in the treatment of CNS disorders such as anxiety and/or migraine. usefulness, usefulness in treating upper gastrointestinal motility disorders, and potential as an antiemetic. It also has utility.

本明細書で使用される場合、「治療」とは、所望により、予防も含む。As used herein, "treatment" optionally also includes prophylaxis.

したがって、本発明は、５　ＨＴ４レセプター拮抗薬用薬物の製造における、式（１辷Ｘ−Ｃｏ−Ｙ−Ｚ　（Ｉ）［式中、Ｘは、式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）：（式中、Ｌは、ＮまたはＣＲ，、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１１アルコキシ、ハロゲン、ｃｌ−４アルキルまたはシアノ：Ｑは、Ｎ　Ｒｌ、　ＣＨ＊、０またはＳ；Ｗは、ＣＨまたはＮ：Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−、アルキル、アミ八ニトロまたはＣＩ−アルコキシ；Ｒ，は、水素、ハロ、ｃＩ−ｓアルキルまたはＣＩ−Ｓアルコキシ：Ｒ，は、水素、ＣＨ＠アルキル、Ｃ１−、アルケニル、アラルキル、ＣＩ−６アルカノイルまたはＣト傅アルカノイルＣ＋−Ｓアルキル：Ｒ８は、Ｃ１−、アルコキシ：Ｒ８は、水素、クロロまたはフルオロ：Ｒ４は、水素、ｃＩ−１アルキル、所望によりＣｌ−１アルキル基によって置換されていてもよいアミ人ハロ、ヒドロキシまたはＣ３，６アルコキシ：Ｒ，は、水素、ハロ、Ｃｌ−１アルキル、ｃｌ− ６アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ１，６アルキルチオ；Ｒｓは、水素、ハロ、ＣＩ−Ｖアルキル、ＣＩ−、アルコキシまたはアミノ；Ｒ，は、水素、ＣＩ−、アルコキシ、ハロまたはＣＩ−Ｓアルキルである）で示される基であり、Ｙは、０またはＮＨであり：Ｚは、下位式（ｄ）または（ｅ）：（式中、ｎｌは、Ｌｌ、２．３またｌｔ４；ｎ”ｌｔ、２．３．４または５；ｑは、０．１．２または３：Ｒ６は、水素、Ｃｌ−１！アルキルまたはアラルキル：８停よび島燐、杢素まりはＣｔ−Ｓア４レキル、ニーＲ１は、水素またはＣ１−１・アルキルである）で示されるものである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである。Therefore, the present invention provides the formula for producing a drug for 5HT4 receptor antagonist (1 roll X-Co-Y-Z (I) [In the formula, X is represented by formula (a), (b) or (C): (in the formula, L is N or CR, where R1 is hydrogen, C11 alkoxy, halogen, cl-4 alkyl or cyano: Q is N Rl, CH*, 0 or S; W is , CH or N: R1 is hydrogen, halo, C1-, alkyl, ami8nitro or CI-alkoxy ; R, is hydrogen, halo, cI-s alkyl or CI-S alkoxy: R, is water element, CH@alkyl, C1-, alkenyl, aralkyl, CI-6 alkanoyl or C-alkanoylC+-S alkyl: R8 is C1-, alkoxy: R8 is hydrogen, chloro or fluoro: R4 is hydrogen, cI-1 alkyl, as desired Amino halo, hydroxy which may be substituted by Cl-1 alkyl group or C3,6 alkoxy: R is hydrogen, halo, Cl-1 alkyl, Cl- 6 alkoxy, nitro, amino or C1,6 alkylthio; Rs is hydrogen, halo, CI-V alkyl, CI-, alkoxy or amino; R , is hydrogen, CI-, alkoxy, halo or CI-S alkyl) It is the basis of Y is 0 or NH: Z is subformula (d) or (e): (In the formula, nl is Ll, 2.3 or lt4; n"lt, 2.3.4 or 5; q is 0. 1.2 or 3: R6 is hydrogen, Cl-1! Alkyl or aralkyl: 8 stop, Shima phosphorus, Motomari is Ct-S alkyl, and R1 is hydrogen or C1-1 alkyl). ] The present invention provides the use of a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .

アルキルまたはアルキル含有基の例としては、所望により、ｃＩＳｃ！、Ｃ３、Ｃ４、Ｃｓ、Ｃｍ、Ｃ，、Ｃ−１Ｃ，、ＣｌＯｓ　Ｃ１１またはＣ１！の分枝鎖状、直鎖状または環式のアルキルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。アルケニルは、Ｅ形およびＺ形を含む全ての好適な意味を含む。Examples of alkyl or alkyl-containing groups include, if desired, cISc! ,C3, C4, Cs, Cm, C,, C-1C,, ClOs C11 or C1! branch chain of and straight-chain, straight-chain or cyclic alkyl. As the C1-4 alkyl group, Methyl, ethyl, n- and 1so-propyl, n-1iso-1sec- and and tert-butyl. Cyclic alkyl includes cyclopropyl, cycloalkyl, Klobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cycloo Examples include cutyl. Alkenyl has all suitable meanings including the E and Z forms. include.

アリールとしては、所望により、ハロ、Ｃ１１アルキルおよびｃｌ−６アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。Aryl optionally includes halo, C11 alkyl and cl-6 alkyl. phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from Examples include naphthyl.

ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。Halo includes fluoro, chloro, bromo and iodo.

Ｚが下位式（ｄ）で示されるものである場合、窒素原子に７ザシクロ環が結合している場合には、ｎＩは、２．３または４であるのが好ましく、炭素原子に、例えばｑが２である場合には４位に、アザビシクロ環が結合している場合には、ｎｌは、１であるのが好ましい。When Z is represented by the sub-formula (d), 7zacyclo ring is bonded to the nitrogen atom. nI is preferably 2.3 or 4, when the carbon atom is For example, when q is 2, the 4th position is bonded, and when an azabicyclo ring is bonded, n is Preferably, l is 1.

Ｚが下位式（ｅ）である場合、ｎ！は、２．３または４であるのが好ましい。If Z is a subexpression (e), then n! is preferably 2.3 or 4.

Ｒ・およびＲｏは、共に、アルキルであるのが好ましく、特に、Ｒ８およびＲ１のうちの一方は、０４以上のアルキルである。R. and Ro are preferably both alkyl, especially R8 and R1 One of them is alkyl of 04 or more.

特に関心のあるＺの特定の意味は、以下のとおりである：本発明は、側鎖（ｉ）、（ｉｆ）、（ｆｆｉ）または（柑）を有する式ＣＩ）で示される範囲内の新規化合物を提供するものでもある。Particular meanings of Z of particular interest are: , (if), (ffi) or (kan) It also provides compounds.

本発明は、Ｘが式（ａ）［式中、Ｌは、Ｃ−ＯＣＨ，、ＣＣ）（１またはｃ−ｃｉである］で示される式（Ｉ）で示される範囲内の新規化合物、特に、側鎖Ｚが下位式（ｉ）、（ｉｆ）、（ｉｉｉ）または（ｔｒ）で示されるものである式（Ｉ）で示される範囲内の新規化合物を提供するものでもある。The present invention provides that X has the formula (a) [wherein L is C-OCH, CC) (1 or c-c i is a novel compound within the range represented by formula (I), in particular, where the side chain Z is Formula (i), (if), (iii) or (tr) It also provides novel compounds within the scope of I).

関心のあるＺの別の意味は、実施例に関して記載する。例えば、実施例１９より前におけるものなど。特に、式（ｉ）または（ｉｆ）で示される側鎖は、アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルＮ−置換基を有するか、および／または、４−ピペリジニル基が、３−アゼチジニルまたは３−ピロリジニルによって置換される対応する側鎖によって置換される。Other meanings of Z of interest are described with respect to the examples. For example, from Example 19 such as the one in front. In particular, the side chain represented by formula (i) or (if) is an alkyl or optionally substituted benzyl N-substituent; and/or the 4-piperidinyl group is 3-azetidinyl or 3-pyrrolidinyl is replaced by the corresponding side chain.

式（ａ）におけるＬは、Ｃ−Ｈ，Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣｌまたはＣ０ＣＨｓであるのが好ましい。L in formula (a) is C-H, C-CH3, C-Cl or COCHs is preferable.

式（ａ）におけるＱは、ＮＲ，であるのが好ましぐ一通常、ＮＨまたはＮ−メチルである。Q in formula (a) is preferably NR, usually NH or N-methylene. It is le.

Ｒ，は、水素またはメチルもしくはエチル基であるのが好ましい。Preferably R, is hydrogen or a methyl or ethyl group.

Ｒ３は、メトキシであるのが好ましい。Preferably R3 is methoxy.

Ｒ４は、アミノであるのが好ましい。Preferably R4 is amino.

Ｒ，は、ハロであるのが好ましい。Preferably, R is halo.

Ｒ６は、水素であるのが好ましい。Preferably R6 is hydrogen.

置換基は、ハロである場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、クロロが好ましい。Ｒ，は、ハロである場合、ヨードが好ましい。When the substituent is halo, it is selected from fluoro, chloro, bromo and iodo. chloro is preferred. When R is halo, iodo is preferred.

Ｙは、０であるのが好ましい。Preferably, Y is 0.

式（１）で示される化合物の特に好適な例としては、以下の実施例およびＥＰ− Ａ−４２９９８４の実施例２において記載されるものが挙げられる。Particularly preferred examples of the compound represented by formula (1) include the following examples and EP- Examples include those described in Example 2 of A-429984.

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン駿、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬的に許容される有機酸との酸付加塩が挙げられる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, , the conventional acids such as boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid as well as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, Citric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, a-keto Pharmaceutical products such as glutaric acid, alpha-glycerophosphate and glucose-1-phosphate Examples include acid addition salts with organic acids that are acceptable to the above.

医薬的に許容される塩の例としては、化合物Ｒ□−Ｔ［式中％Ｒｊは、Ｃｌ−＠アルキル、フェニル−Ｃ１−、アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、Ｔは、酸のアニオンに対応する基である］によって４級化された化合物のような式（Ｉ）で示される化合物の第四級誘導体が挙げられる。Ｒ１の好適な例としては、メチル、エチルならびにｎ−および１ｓｏ−プロピル：ならびにベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、プロミドおよびヨーシトのようなハロゲニドが挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts include the compound R□-T [where %Rj is Cl-@ alkyl, phenyl-C1-, alkyl or C5-7 cycloalkyl, T is a group corresponding to an anion of an acid] such as a compound quaternized by Quaternary derivatives of the compound represented by formula (I) may be mentioned. As a suitable example of R1 are methyl, ethyl and n- and 1so-propyl: and benzyl and and phenethyl. Suitable examples of T include chloride, promide and and halogenides such as yossite.

医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドのような内部塩も挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable salts also include internal salts such as N-oxides. .

式（１）で示される化合物、それらの医薬的に許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、六和物のような医薬的に許容される溶媒和物も形成し、それらは、式（１）で示される化合物またはその塩が本明細書中のどこに引用記載されるとも含まれる。Compounds represented by formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof (quaternary derivatives and and N-oxides) may also form pharmaceutically acceptable solvates such as hexahydrates. However, they do not refer to the compound represented by formula (1) or its salt anywhere in this specification. It is also included when it is written for use.

５−ＨＴａレセプター拮抗薬活性は、後記するような標準的な方法に従って同定される。5-HTa receptor antagonist activity was determined according to standard methods as described below. be done.

５−ＨＴ４レセプター拮抗薬の例としては、前記特許文献およびＧＢ　２１２５３９８八に開示されているＩＣＳ　２０５−９３０　（）ロビセトロン）、ＦＲ７６５３０およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ−（Ｅｕｒ、Ｊ。Examples of 5-HT4 receptor antagonists include the aforementioned patent document and GB 2125. ICS 205-930 () Robisetron) disclosed in 3988, FR 76530 and European Journal of Pharmacology (Eur. , J.

Ｐ　ｈａｒ＋５ａｃｏ１．　）、１８１．１１９−１２５　（１９９０）に開示されているＲ５０５９５（ジャンセン（Ｊ　ａｎｓｓｅｎ）　）、およびノイニインーシ二ミーデベルクズ・アーカイブズ・オブ−７７−Ｔ　コＯジー（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ。Phar+5aco1. ), 181.119-125 (1990) R50595 (Janssen), and Noini Insinimiedebergs Archives of -77-T Koji (Nau) nyn-Schmiedeberg's Arch.

Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏｌ、　）、３４３　（Ｓｕｐｐｌ、）、ＲＩＯＩ　（１９９１）においてカー・ノ＼−・ブッキヘイト（Ｋ、　Ｈ，Ｂｕｃｈｈｅｉｔ）およびアール・ガムゼ（Ｒ，Ｇａｍ５ｅ）によって開示されているＳＤＺ　２０５− ５５７が挙げられる。Phar+*acol, ), 343 (Suppl, ), RIOI (199 In 1), K. H. Buchheit and SDZ 205- disclosed by R. Gamze (R, Gam5e) 557 is mentioned.

１つの態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ｓ−Ｈ’ｒｓレセプターよりも５−ＨＴ、レセプターでの方がより有効な拮抗薬である。In one embodiment, the compound of formula (I) 5-HT, a more effective antagonist at the receptor.

好ましくは、式（Ｄで示される５−ＨＴ４レセプター拮抗薬は、実質的に純粋な医薬的に許容される形態である。Preferably, the 5-HT4 receptor antagonist of the formula (D) is substantially pure It is in a pharmaceutically acceptable form.

式（Ｉ）で示される化合物は、前記特許文献に開示されていると同様に、または、それと類似の方法によって製造される。Compounds of formula (I) can be prepared as disclosed in the above-mentioned patent documents, or , manufactured by a similar method.

本発明化合物は、５−ＨＴ　４レセプター拮抗薬であり、かくして、一般に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において使用されると思われる。The compounds of the present invention are 5-HT4 receptor antagonists and thus generally When used in the treatment or prevention of intestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders Seem.

それらは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特に、ＴＢＳの下痢型の治療におＬｌて有用なものであり、すなわち、これら化合物は、５−ＨＴの腸神経活性化による消化管運動性刺激能を遮断する。ＩＢＳの動物モデルにおいて、これは、好都合には、排便速度の低下として測定することができる。それらは、しばしばＩＢＳに関連する尿失禁の治療においても有用である。They are useful in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), especially the diarrheal form of TBS. are useful, i.e., these compounds inhibit enteric nerve activation of 5-HT. Blocks the ability to stimulate gastrointestinal motility. In animal models of IBS, this is advantageous can be measured as a decrease in the rate of defecation. They are often associated with IBS It is also useful in treating urinary incontinence associated with.

それらは、上部消化管運動性に関連するもののような他の胃腸障害においても有用であり、制吐薬としても有用である。They also have a role in other gastrointestinal disorders such as those related to upper gastrointestinal motility. It is also useful as an antiemetic.

特に、それらは、悪心および胃食道逆流症の胃症候群および消化不良の治療に有用である。制吐活性は、細胞毒／放射線誘発性嘔吐の公知の動物モデルにおいて測定される。In particular, they are useful in the treatment of nausea and gastroesophageal reflux disease gastric syndrome and dyspepsia. It is for use. Antiemetic activity has been demonstrated in known animal models of cytotoxic/radiation-induced emesis. be measured.

心房性細動および５−ＨＴに関連する他の心房性不整脈を予防する特定の心臓性５−ＨＴ、レセプター拮抗薬は、発作の発生を減少させるとも予想される［適当な動物試験法について、エイ・ジェイ・カウマンＣＡ、ＬＫａｕ履ａｎｎ）　１９９０゜ノイミインーンユミーデベルクズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｍｙｎ　−Ｓｃｂ＋＋ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３４２．６１９−６２２を参照］。Certain cardiac arrhythmias to prevent atrial fibrillation and other atrial arrhythmias associated with 5-HT 5-HT, a receptor antagonist, is also expected to reduce the incidence of seizures [as appropriate Regarding animal testing methods, A.J. Cowman CA, LKau Ann) 1 990゜Noimiineunyumiedebergs Archives of Pharmacolo G(Naumyn-Scb++iedeberg's Arch, Ph armacol, ) 342.619-622].

血小板由来５−ＨＴは、心房性細動を促進する心房性不整脈を誘発し、心房性障害は症候性大脳および全身系塞栓症に関連すると思われる。大脳塞栓症は、虚血性発作の最も一般的な原因であり、心臓は、最も一般的な塞栓性物質源である。Platelet-derived 5-HT induces atrial arrhythmia that promotes atrial fibrillation and causes atrial dysfunction. Harm appears to be related to symptomatic cerebral and systemic embolism. Cerebral embolism is ischemia The most common cause of sexual attacks and the heart is the most common source of embolic material.

特に関係のあるものは、心房性細動に関連する塞栓症の回数である。Of particular relevance is the number of embolisms associated with atrial fibrillation.

抗不安活性は、海鳥を介して効果を生じると思われる［デュミュイス（Ｄｕ■ｕｉｓ）ら、１９８８、Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−１３４，８８０−８８７］。活性は、標準的な動物モデル、社会的相互作用試験およびＸ−迷路検査において示される。The anxiolytic activity appears to be mediated by seabirds [Du Muis et al. is) et al., 1988, Mol Pharmacol-134, 880-887] . Activity has been demonstrated in standard animal models, social interaction tests and X-maze tests. is shown.

片頭痛罹患者は、しばしば、頭痛の出現の前に不安および情緒的ストレスの状況に陥る［サッチズ（Ｓ　ａｃｈｓ）、１９８５、マイグレイン（Ｍｉｇｒａｉｎｅ）、パン・ブックズ（ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）、ロンドン］。片頭痛発作の間および４８時間以内、脳を髄液において環状ＡＭＰ量がかなり増加することも観察された［ウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘツデイク（Ｈｅａｄａｃｈｅ）ユ６．１６０−１６７）。前駆期を含む片頭痛および関連して増加した環状ＡＭＰ量は、５−）（Ｔｌレセプターの刺激に関係しており、したがって、５−ＨＴ、拮抗薬の投与は、片頭痛発作を気筒するのに有効なものであると思われる。Migraine sufferers often experience situations of anxiety and emotional stress before the onset of headaches. [Sachs, 1985, Migrain] e), Pan Books, London]. During a migraine attack We also observed a significant increase in the amount of cyclic AMP in the brain and cerebrospinal fluid within 48 hours. [Welch et al., 1976, Headache ) Yu6.160-167). Migraine including prodromal phase and associated increased circular A The amount of MP is related to the stimulation of 5-)(Tl receptors, and therefore 5-H Administration of antagonists appears to be effective in suppressing migraine attacks.

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする５−）１丁、拮抗医薬組成物を提供するものでもある。The present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5-) An antagonistic pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. It also has something to offer.

かかる組成物は、混合によって調製され、通常、口、鼻もしくは直腸のような腸内投与または腸管外投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル剤、経口液状調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、具用スプレィ剤、坐着、注射用および輸液用溶液または懸濁液の形態である。舌下または経皮投与もまた考えられる。経口投与用組成物が好ましい。というのは、それらが、一般的な使用に対してより好都合であるからである。Such compositions are prepared by mixing and are usually administered to the intestines such as the mouth, nose or rectum. Suitable for internal or parenteral administration, e.g. tablets, capsules, oral liquid formulations products, powders, granules, lozenges, powders for reconstitution, sprays for ingredients, sit-ins, In the form of solutions or suspensions for injection and infusion. Sublingual or transdermal administration also Conceivable. Compositions for oral administration are preferred. This is because they are in common use. This is because it is more convenient for use.

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与中に存在し、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有する。該錠剤は、例えば、腸溶剤皮を用いて、当該技術分野でよく知られている方法に従って被覆されてもよい。Tablets and capsules for oral administration are usually presented in unit doses and contain binders, fillers, etc. fillers, diluents, tablet-forming agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, and wetting agents. Contains conventional excipients such as. The tablets can be prepared using the technology, for example, using an enteric coating. The coating may be performed according to methods well known in the art.

使用に好適な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and others. Similar drugs include: Suitable disintegrants include starch, polyvinyl polyester, Starch derivatives such as pyrrolidone and sodium starch glycolate Can be mentioned. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. It will be done.

好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前の水または他の好適な賦形剤との再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液状調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、ノロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン・モノオレイン酸エステル、またはアラビアゴム：非水性賦形剤（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、分別ココナツツ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、所望により慣用の香味剤または着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. Ru. Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, It may be in the form of a drop or elixir, or it may be mixed with water or other may be present as a dry product for reconstitution with suitable excipients. such liquid Preparations may include suspending agents such as sorbitol, sulfate, methylcellulose, Gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, star aluminum phosphate gel or hydrogenated edible fats, emulsifiers such as lecithin, Sorbitan monooleate or gum arabic: non-aqueous excipient (edible) oils), such as almond oil, fractionated coconut oil, oil esters, etc. For example, esters of glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol, active agents, such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbin Contains acids and, if desired, conventional additives such as conventional flavorings or colorants. You may.

経口用液状調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、あるいは、使用前の水または他の好適な賦形剤との再構成のための乾燥生成物として存在する。かかる液状調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含む）、保存剤、および香味剤また１ま着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。Oral liquid preparations typically include aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or in the form of an elixir or in water or other suitable excipient before use. Present as a dry product for reconstitution with agents. Such liquid preparations can be agents, emulsifiers, non-aqueous excipients (including edible oils), preservatives, and flavoring agents. It may also contain conventional additives such as coloring agents.

該経口用組成物は、慣用の混合、充填または錠剤形成方法によって調製される。The oral compositions are prepared by conventional mixing, filling or tablet forming methods.

反復混合操作は、多量の充填剤を利用して、これらの組成物の全体にわたって有効薬物を分布させるのに使用される。かかる操作は、もちろん、当該技術分野では慣用的である。Repeated mixing operations utilize large amounts of filler to increase the concentration throughout these compositions. Used to distribute active drugs. Such operations are, of course, within the skill of the art. is idiomatic.

非経口投与について、流動性単位投与形態は、本発明化合物および無菌賦形剤を含有して調製される。該化合物は、賦形剤および濃度に依存して、懸濁また１才溶解することができる。非経口溶液は、通常、賦形剤に当該化合物を溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、次いで、密封することによって調製される。好適には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のような補助剤もまた、賦形剤に溶解される。安定性を増大させるために、当該組成物は、バイアル中に充填した後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。For parenteral administration, flowable unit dosage forms contain a compound of the invention and a sterile excipient. It is prepared by containing. Depending on the excipient and concentration, the compound may be dissolved in suspension or Can be dissolved. Parenteral solutions are usually prepared by dissolving the compound in an excipient and filtering it. After oversterilization, fill into suitable vials or ampoules and then seal. It is prepared by Adjuncts such as local anesthesia, preservatives and buffering agents are preferably used. Auxiliary agents are also dissolved in the excipient. To increase stability, the composition comprises: After filling into a vial, it can be frozen and the moisture removed under vacuum.

非経口用懸濁液剤は、当該化合物を溶解する代わりに賦形剤に懸濁し、無菌賦形剤に懸濁する前にエチレンオキシドの暴露によって滅菌すること以外は、実質的に同様の方法で調製される。好都合には、本発明化合物の均一な分布を促進するために、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。Parenteral suspensions are prepared by suspending the compound in an excipient instead of dissolving it, and forming it into a sterile vehicle. Virtually no other than sterilization by exposure to ethylene oxide prior to suspension in It is prepared in a similar manner. Advantageously promotes uniform distribution of the compounds of the invention For this purpose, the composition includes a surfactant or wetting agent.

本発明は、さらに、式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の宵効量を投与することを特徴とする、ヒトなどの晴乳動物における過敏性腸症候群、胃食道逆流症、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／また（ま片頭痛の治療または予防方法を提供するものでもある。The present invention further provides a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Irritable bowel disease in fair mammals such as humans, characterized by administering an evening effective dose of syndrome, gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, atrial arrhythmia and seizures, anxiety and/or It also provides a method for treating or preventing migraine.

前記障害を治療するために有効な量は、投与されるべき化合物の相対効力、治療される疾患者の性質および貫篤度ならびに噴孔動物の体重に依存する。しかしながら、７０に９の成人に対する単位投与は、通常、化合物０．０５〜１０００諺ｙ、例えば、０．５〜５００ｇｙを含有する。単位投与は、１日１回以上、例えば、１日２．３または４回、より一般的には、１日１〜３回投与される。すなわち、約０、　ＯＯ０１〜５０１ｇ１ｂｙ／日、より一般的には、Ｏ，ＯＯＯ２〜２５−９／に９／日の範囲である。An amount effective to treat said disorder depends on the relative potency of the compound to be administered, the therapeutic It depends on the nature and severity of the disease being treated and the body weight of the borer animal. However However, a unit dose for 9 to 70 adults usually contains 0.05 to 1000 doses of the compound. y, for example, 0.5 to 500 gy. A unit dose is one or more times a day, e.g. for example, 2.3 or 4 times per day, more commonly 1 to 3 times per day. Sunawa approximately 0,001~501 g1by/day, more generally O,002~ The range is 25-9/day to 9/day.

電性副作用は、前記投与範囲内では示されない。Electrogenic side effects are not exhibited within the above dosage range.

本発明は、また、有効治療物質用、特に、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療用の、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。The present invention is also useful for effective therapeutic substances, particularly for irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, digestive Formula (I ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

以下の実施例は、式（１）で示される化合物の製造を説明する；以下の説明は、側鎖（Ｚ含有）中間体の製造に関する。The following examples illustrate the preparation of compounds of formula (1); Concerning the production of side chain (Z-containing) intermediates.

Ｅ５　（Ｅ３と同じ）　ＯＣＲ２−（１−ブチル−４−ピペリジル）Ｅ６　（Ｅ ’ｌと同じ）　ＯＣＨ，−（１−ブチル−４−ピペリジル）寒應豊（続き）Ｒ＝＝３−ＯＭｅＥｌｌ　（Ｅｌと同じ）　Ｏ（ＣＨ２）！−（１−ホモピペリジル）Ｅｌ２　（Ｅｌと同じ）　Ｏ（Ｃ）（２）ｓ−（１−ピペリジル）Ｅｌ３　（Ｅｌと同じ）　Ｏ（ＣＨＩ）４−（１−ピペリジル）寒旌男（続き）Ｅｌ９　（Ｅ２と同ｅ）　ＯＣＨｚ−（１−ブチル−３−ピロリジニル）Ｅ２０　（Ｅｌと同じ）　ＯＣＨ宜−（１−ブチル−３−ピロリジニル）Ｅ２１　（Ｅ２と同シ）　Ｏ（ＣＨり！−（１−ヘンチル−３−ｔ”ｏ！Ｊシニル）Ｅ２２　（Ｅｌと同じ）　Ｏ（ＣＨｔ）雪−（１−ペンチル−３−ピロリジニル）Ｅ２５　（Ｅ２と同ｅ）　Ｏ（ＣＨｔ）＊−（１−ブチル−３−ピペリジル）Ｅ２６　（Ｅｌと同じ）　Ｏ（ＣＨｚ）ｔ　（１−ブチル−３−ピペリジル）Ｅ２７　（Ｅ２と同じ）　Ｏ（ＣＨｔ）ｔ　（１１ｆｋ−２−ピペ！Ｊジル）Ｅ２８　（Ｅ２と同ｅ）　ＯＣＨ２−（１−ブチ／１ｚ−３−ピペリジル）Ｅ２９　（Ｅｌと同じ）　ＯＣＨｘ　（１−ブチル−３−ピペリジル）Ｅ３０　（Ｅ２と同じ）０　１−ブチル−４−ピペリジル！！！（続き）Ｅ３４　（Ｅ３３と同ｅ）Ｏ（ｉｆ）Ｅ３５　（Ｅ２と同じ）　ＯＣＨ２（１−ブチル−３−アゼチジニル）Ｅ４１　（Ｅ３６と同じ）Ｏ（ＣＨｚ）　（１−ピペリジル）説明１（実施例１９および２０の中間体）ａ）１−ブチル−３−カルボメトキシピロリド−５−オンブチルアミン（９，４ｍｌ＞のメタノール（１０１ｊり中冷却溶液に、イタコン酸ジメチル（１５９）を滴下した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製１−ブチル−３−カルボメトキシ−ピロリジン−５−オン（１７，９ｙ＞を得た。E5 (same as E3) OCR2-(1-butyl-4-piperidyl) E6 (E Same as 'l) OCH, -(1-butyl-4-piperidyl) Kansoho (continued) R==3-OMe Ell (same as El) O (CH2)! -(1-homopiperidyl)El2 ( (same as El) O(C)(2)s-(1-piperidyl)El3 (same as El) O(CHI)4-(1-piperidyl) Kanzeo (continued) El9 (same e as E2) OCHz-(1-butyl-3-pyrrolidinyl) E20 (Same as El) OCH-(1-butyl-3-pyrrolidinyl) E21 (E Same as 2) O(CHri!-(1-hentyl-3-t”o!J sinyl) E22 (Same as El) O(CHt) snow-(1-pentyl-3-pyrrolidinyl) E25 (Same e as E2) O(CHt)*-(1-butyl-3-piperidyl) E26 (Same as El) O (CHz) t (1-butyl-3-piperidyl) E27 ( Same as E2) O(CHt)t (11fk-2-Pipe! J Jill) E28 (E Same as 2 e) OCH2-(1-buty/1z-3-piperidyl) E29 (El and Same) OCHx (1-butyl-3-piperidyl) E30 (same as E2) 0 1-Butyl-4-piperidyl! ! ! (continuation) E34 (same as E33 e) O(if) E35 (same as E2) OCH2 (1-butyl-3-azetidinyl) E41 (Same as E36) O (CHz) (1-piperidyl) Description 1 (Example 19 and Intermediate of 20) a) 1-Butyl-3-carbomethoxypyrrolid-5-onebutyl Add dimethyl itaconate to a cooled solution of amine (9.4 ml) in methanol (101j). Chill (159) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Remove solvent under reduced pressure to give crude 1-butyl-3-carbomethoxy-pyrrolidin-5-one ( 17,9y> was obtained.

ｂ）１−ブチル−３−ヒドロキシメチルピロリジン水素化アルミニウムリチウム（４，２９ｇ）のジエチルエーテル（７（ｂ／）中撹拌スラリーに、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の１−ブチル−３−カルボメトキシピロリド−５−オン（１０ｇ）を添加した。該反応混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させ続け、次いで、室温で一晩撹拌し続けた。該混合物を冷却し、次いで、水（４−）、１０％ＮａＯＨ水溶液（６冨ｌ）および水（８１１）を逐次添加した。b) 1-Butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine lithium aluminum hydride (4.29 g) of diethyl ether (7(b/)) was added to a stirred slurry of diethyl ether (4.29 g) in diethyl ether 1-Butyl-3-carbomethoxypyrrolid-5-one ( 10g) was added. The reaction mixture was continued to reflux under nitrogen atmosphere for 3 hours, then Stirring was continued overnight at room temperature. The mixture was cooled and then water (4-), 10% Aqueous NaOH solution (6 volumes) and water (811 volumes) were added sequentially.

ジエチルエーテルを添加し、該混合物を１時間撹拌した。珪藻土を介する濾過によって、得られた沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。減圧蒸留によって、純粋な１−ブチル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｄ　１）　（５，１３ｅ）を得た。Diethyl ether was added and the mixture was stirred for 1 hour. For filtration through diatomaceous earth Therefore, the obtained precipitate was removed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Pure by vacuum distillation Pure 1-butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (D1) (5,13e) I got it.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚδ：　３．６９（ｄｄ、ＩＨ）、３．５１（ｄｄ。'HNMR (CDC4) 250MHz δ: 3.69 (dd, IH), 3.51 (dd.

ＩＨ）、２．８０（ｄｔ、ＬＨ）、２．６４（ｄｄ、ＬＨ）、２．２４−２．５３（ｍ、５Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ、ＩＨ）、１．６０−１．７３（ｍ、ＩＨ）、１．２６−１．５５（ｍ、、４Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。IH), 2.80 (dt, LH), 2.64 (dd, LH), 2.24-2.5 3 (m, 5H), 1.92-2.07 (m, IH), 1.60-1.73 (m, IH), 1.26-1.55 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).

説明２（実施例２１および２２の中間体）ａ）説明１に概略説明した方法に従って、以下の化合物を得た：１−ペンチルー３−ヒドロキシメチルピロリジンｂ）クロロホルム（１０ｍｊ）中の３−クロロメチル−１−ペンチルピロリジン（６，５４９）を塩化水素で飽和させて、該混合物を加熱還流した。塩化チオニル（５，６，１）のクロロホルム（１０冨り中溶液を滴下し、１時間撹拌し続けた。Description 2 (Intermediate for Examples 21 and 22) a) According to the method outlined in Description 1. The following compound was obtained: 1-pentyl-3-hydroxymethylpyrrolidine b) 3-chloromethyl-1-pentylpyrrolidine (6 , 549) with hydrogen chloride and the mixture was heated to reflux. Thionyl chloride ( A solution of 5,6,1) in chloroform (10 ml) was added dropwise and stirring was continued for 1 hour.

該反応混合物を室温に冷却し、−晩、撹拌し続けた。該反応混合物を半分の体積に濃縮し、エタノール（２Ｘ　Ｉ　Ｃ）＋Ｊ）と−緒に共沸した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ、５Ｏ４）、次いで、真空濃縮して油状物を得た。減圧蒸留によって、純粋な３−クロロメチル−１−ペンチルピロリジン（５，７９９）を得た。The reaction mixture was cooled to room temperature and continued stirring overnight. Reduce the reaction mixture to half the volume and azeotroped with ethanol (2X IC)+J). Remove residue with water Diluted and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was dissolved in a 50% aqueous sodium hydroxide solution. and then extracted with diethyl ether. Wash the organic phase with water and dry. Dried Na, 5O4) and then concentrated in vacuo to give an oil. by vacuum distillation , pure 3-chloromethyl-1-pentylpyrrolidine (5,799) was obtained.

３−クロロメチル−１−ペンチルピロリジン（５，４１５ｇ）、）リカプリルメチルアンモニウムクロリド（３７５ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（７，２５９）の水（１２，５ｉ７）中撹拌溶液を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＳＯ２）、次いで、真空濃縮して、粗製３−シアノメチル−１−ペンチルピロリジン（５゜０４ｇ）を得た。3-chloromethyl-1-pentylpyrrolidine (5,415g), tylammonium chloride (375 mg) and sodium cyanide (7,25 mg) A stirred solution of 9) in water (12,5i7) was heated at 100°C for 24 hours. reaction mixture The material was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. Wash the organic phase with water and dry with Na 2SO2) and then concentrated in vacuo to give the crude 3-cyanomethyl-1-pentylpyro Lysine (5.04 g) was obtained.

ｄ）３−シアノメチル−１−ペンチルピロリジン（２，９８２９）のメタノール性ＨＣｌ（６０ｍｒ）中溝液を室温で１６時間放置した。減圧下、溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＳＯ２）、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗製３−（１−ペンチルピロリジノ）酢酸メチルを得た。減圧蒸留して（０，２ｍｍＨｇで１００℃）、標記化合物（２，１３ｇ）を得た。d) Methanol of 3-cyanomethyl-1-pentylpyrrolidine (2,9829) The solution was left in diluted HCl (60 ml) at room temperature for 16 hours. Remove the solvent under reduced pressure. , the residue was diluted with water, basified with aqueous sodium hydroxide and then diluted with diethyl hydroxide. Extracted with ether. The organic phase was washed with water, dried (Na2SO2) and filtered. , then concentrated in vacuo to yield crude methyl 3-(1-pentylpyrrolidino)acetate. Ta. Distillation under reduced pressure (100°C at 0.2 mmHg) gave the title compound (2.13 g). Obtained.

ｅ）窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０，７９）のジエチルエーテル（４０藁ｌ）中懸濁液に３−（１−ペンチルピロリジノ）酢酸メチル（１，９６７ｇ）を添加した。該混合物を加熱還流し、４時間撹拌し続けた。該反応混合物を室温に冷却し、−晩撹拌し続けた。水（５ｍ／）を滴下し、得られた沈殿物を濾過によつ゛て除去し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機濾液を真空濃縮して、油状物を得た。減圧蒸留して（１５０℃／１．Ｏ厘冨Ｈｇ）、純粋な３−ヒドロキシエチル−１−ペンチルピロリジン（Ｄ２）　（１，４８９）を得た。e) Diethyl ether of lithium aluminum hydride (0,79) under nitrogen atmosphere Methyl 3-(1-pentylpyrrolidino)acetate (1,9 67g) was added. The mixture was heated to reflux and kept stirring for 4 hours. the reaction mixture The mixture was cooled to room temperature and continued stirring overnight. The precipitate obtained by dropping water (5 m/) was removed by filtration and washed with dichloromethane. Vacuum the combined organic filtrates. Concentration gave an oil. Distilled under reduced pressure (150℃/1.0 Hg) to obtain pure 3-hydroxyethyl-1-pentylpyrrolidine (D2) (1,489) was obtained Ta.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤ（Ｊｓ）６４．１８−４．４１（ｓ、ＩＨ）、３゜５２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、ＩＨ）、２．３３−２．５２　（ｍ。'HNMR (250MHz) (CD (Js) 64.18-4.41 (s, IH) , 3°52-3.73 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, IH), 2.3 3-2.52 (m.

６Ｈ）、１．９２−２．０８（ｍ、ＩＨ）、１．４５−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．２２−１゜３８（ｍ、４Ｈ）、鉤８８（ｔ、３Ｈ）。6H), 1.92-2.08 (m, IH), 1.45-1.80 (m, 5H), 1.22-1°38 (m, 4H), hook 88 (t, 3H).

説明３（実施例２３および２４の中間体）ａ）ヘキサヒドロ−１−ブチル−アゼピン−２−オンヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−２−オン（１０９）の乾燥ＴＨＦ　（３００＠１）中溝液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキンド（９，８６９）を添加した。該反応混合物を加熱還流した。１時間後、１−ブロモブタン（９，４５１１）を添加した。２時間撹拌し続けた。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（１０ｇｊ’）を添加した。Description 3 (Intermediates of Examples 23 and 24) a) Hexahydro-1-butyl-aze Dry TH of pin-2-one hexahydro-IH-azepin-2-one (109) F　(300@1) Add potassium tert-butkind (9,869) to Nakamizo liquid added. The reaction mixture was heated to reflux. After 1 hour, 1-bromobutane (9,45 11) was added. Stirring was continued for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then , water (10 gj') was added.

減圧下、溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５０，１）に溶解し、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥しくＮａ、Ｓｏ、）、濾過し、次いで、真空濃縮して油状物を得た。The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (250,1) and diluted with brine. Washed. The organic phase was dried (Na, So, ), filtered, and then concentrated in vacuo to an oil. I got something like that.

クーゲルロール蒸留によって、純粋な標記化合物（１２，０ｇ）を得た。Pure title compound (12.0 g) was obtained by Kugelrohr distillation.

ｂ）へキサヒドロ−１−ブチル−３−カルボキシアゼピン−２−オン０℃で、ヘキサヒドロ−１−ブチルアゼピン−２−オン（６，０９）の乾燥ＴＨＥ（３０鳳ｌ）中溝液にシクロヘキサン（１，５Ｍ、　２３．３１１１＞中のリチウムジイソプロピルアミドを添加した。室温で３０分間、撹拌し続けた。該反応混合物にＣＯｚペレットを添加し、次いで、氷水（２００−１）中に注いだ。該ＴＨＦを真空濃縮し、水性相を５Ｎ　ＨＣ４′１′ｐＨ２に調節した。水性相をクロロホルム（４×２０Ｃ）ｗｊ’）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥しくＮａｔＳＯＪ、濾過し、次いで、真空濃縮して、油状物を得た。溶離液としてクロロホルムおよびエタノールを使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物（１，９０９）を得た。b) Hexahydro-1-butyl-3-carboxyazepin-2-one at 0°C. Dry THE (30 oz. l) Lithium dihydride in cyclohexane (1,5M, 23.3111> Sopropylamide was added. Stirring was continued for 30 minutes at room temperature. to the reaction mixture COz pellets were added and then poured into ice water (200-1). The THF Concentrate in vacuo and adjust the aqueous phase to pH 2 with 5N HC4'1'. Chlorofluoride the aqueous phase (4 x 20C) wj’) and the combined organic extracts were dried in NatS. OJ, filtered and then concentrated in vacuo to give an oil. Chloroform as eluent flash chromatography on silica using silica and ethanol. The pure title compound (1,909) was obtained.

Ｃ）へキサヒドロ−１−ブチル−３−ヒドロキシメチルアゼピン窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（１，０３ｇ）のＴＴ（Ｆ　（５０ｍ／）中スラリーにヘキサヒドロ−１−ブチル−３−カルボキシルアゼピン−２−オン（１，９０ｇ）のＴＨＦ　（５０寓り中溝液を添加した。室温で７０時間、撹拌し続けた。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（１１１）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１！／Ｇｍ１）および水（２５’ｂ／）の逐次添加によって急冷した。室温で１時間、撹拌し続けた。得られた沈殿物を濾過によって除去し、該濾液を真空濃縮して、油状物を得た。C) hexahydro-1-butyl-3-hydroxymethylazepine under nitrogen atmosphere, Slurry of lithium aluminum hydride (1.03g) in TT(F (50m/) Hexahydro-1-butyl-3-carboxylazepin-2-one (1,9 0 g) of THF (50 g) was added to Nakazo liquid. Stirring was continued at room temperature for 70 hours. . The reaction mixture was heated to reflux for 5 hours, then cooled and treated with water (111), 10% Na Quenched by sequential addition of OH aqueous solution (1!/Gm1) and water (25’b/) Ta. Stirring was continued for 1 hour at room temperature. The resulting precipitate was removed by filtration; The liquid was concentrated in vacuo to give an oil.

クーゲルロール蒸留によって、純粋な標記化合物（Ｄ　３）　（０，７６９ンを得た。Pure title compound (D3) (0,769 N) was obtained by Kugelrohr distillation. Obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）２５０ＭＨｚ６４．７１（ｍ、ＩＨ）、３．８１（ｄｄ、ＩＨ）、３．４９−３．５７（ｍ、　ＬＨ）、２．７０−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｄｔ。'HNMR (CDC1s) 250MHz64.71 (m, IH), 3.81 (d d, IH), 3.49-3.57 (m, LH), 2.70-2.85 (m, 3 H), 2.43 (dt.

２Ｈ）、２．０７−２．３０（ｍ、ＩＨ）、１．４１−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．２２−１゜３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、　３Ｈ）。2H), 2.07-2.30 (m, IH), 1.41-1.90 (m, 9H), 1.22-1°37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).

説明４（実施例２５および２６の中間体）ａ）１−ブチル−３−ピリジル酢酸エチル＝ヨーシト３−ピリジル酢酸エチルＣｌ２ｙ）のアセトン（５０，７）中冷却溶液に、１−ヨードブタン（１２，９０■ｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。１５分間、撹拌し続けた。得られた沈殿物を濾過によって除去し、次いで、乾燥して、粗製標記化合物（２３，７６ｇ）を得た。Description 4 (Intermediates of Examples 25 and 26) a) 1-Butyl-3-pyridylacetic acid ester Cooling of ethyl iosito-3-pyridylacetate (Cl2y) in acetone (50,7) To the cooled solution was added 1-iodobutane (12.90 μl). The reaction mixture is Stir at room temperature overnight, then heat to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with diethyl ether was added. Stirring was continued for 15 minutes. The obtained precipitate was filtered. removal and then drying to give the crude title compound (23.76 g).

ｂ）１−ブチル−３−ピペリジル酢酸エチル大気圧下、室温で、Ｐｔ０ｇ　（２ｇ）上で、１−ブチル−３−ピリノル酢酸エチル＝ヨーシト（２１ｇ）のエタノール中溶液を水素添加した。珪藻土を介する濾過によって触媒を除去し、次いで、濾液を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、Ｋ、ＣＯ３により塩基性化し、次いで、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥しくＮａ２　Ｓ　Ｏ４）、濾過し、次いで、真空濃縮して、油状物として１−ブチル−３−ピペリジル酢酸エチル（１３，ｇ）を得た。b) Ethyl 1-butyl-3-piperidylacetate 0 g of Pt (2 g) In the above, ethyl ioside of 1-butyl-3-pyrinoleacetate (21 g) The solution in the bottle was hydrogenated. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth, then , and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in water, basified with K, CO3 and then Then, it was extracted with chloroform. The organic phase was dried (Na2S04) and filtered. , then concentrated in vacuo to give ethyl 1-butyl-3-piperidylacetate as an oil. (13, g) was obtained.

Ｃ）１−ブチル−３−ピペリジルエタノール窒素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３，５１ｇ）のジエチルエーテル（５０，７）中スラリーに１−ブチル−３−ピペリジル酢酸エチル（７０ｇ）のジエチルエーテル（５’Ｏ＠ｉ）中溝液を滴下した。室温で６０時間、撹拌し続けた。該反応混合物を０℃ に冷却し、次いで、逐次、水（３，５ｍ１）、１０％ＮａＯＨ水溶液（５，２ｍＡ）および水（８，７ｍｊ）で処理した。１時間、撹拌し続けた。珪藻土を介する濾過によって、沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。真空蒸留によって、純粋な標記化合物（Ｄ４）（４，０ｇ）を得た。C) 1-Butyl-3-piperidylethanol Under nitrogen atmosphere at 0°C, hydrogenated aluminum Slurry of minium lithium (3,51 g) in diethyl ether (50,7) Ethyl 1-butyl-3-piperidylacetate (70 g) in diethyl ether (5'O @i) Nakamizo liquid was dropped. Stirring was continued for 60 hours at room temperature. The reaction mixture was heated to 0°C. water (3.5 ml), 10% NaOH aqueous solution (5.2 ml) A) and water (8,7 mj). Stirring was continued for 1 hour. via diatomaceous earth The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain the crude product. Ta. Pure title compound (D4) (4.0 g) was obtained by vacuum distillation.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）２５０ＭＨｚδ：　３．５９−３．７７（ｍ、　２Ｈ）、２６４−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．４０−１．８８（ｍ、９Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９９８−１１４（、ＩＨ）、０．９２（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (CDCj!s) 250MHz δ: 3.59-3.77 (m, 2 H), 264-2.69 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2. 11-1.96 (m, IH), 1.40-1.88 (m, 9H), 1.22-1 ．． 38 (m, 2H), 0.998-114 (, IH), 0.92 (t, 3H) .

ＭＨ”１８６説明５（実施例２７の中間体）ａ）１−ブチル−２−ビベリンル酢酸エチルＩＨ−ピペリジル−２＝酢酸エチル（８，３ｑ）のエタノール（１０Ｃ１＋１）中溝液に炭酸カリウム（１４，３５ｇ）および１−ブロモブタン（１１，７ｍＺ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、珪藻土を介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、油状物を得た。クロロホルムおよびエタノールで溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物（５，８５９）を得た。MH”186 Description 5 (Intermediate of Example 27) a) Ethyl 1-butyl-2-biberinyl acetate IH-piperidyl-2=ethyl acetate Potassium carbonate (14,35 g) and 1-bromobutane (11,7mZ) were added. The reaction mixture was heated overnight. Heat refluxed. The reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through diatomaceous earth. filter The liquid was evaporated under reduced pressure to give an oil. Elute with chloroform and ethanol and flash chromatography on silica to obtain pure title compound ( 5,859) was obtained.

ｂ）１−ブチル−２−ピペリジルエタノール説明４ｃ）に概略記載した方法に従って、１−ブチル−２−ピペリジル酢酸エチル（４，４４９）から、クーゲルロール蒸留後に油状物として標記化合物（２゜２７ｇ）を得た。b) 1-Butyl-2-piperidylethanol Following the method outlined in description 4c) Therefore, from ethyl 1-butyl-2-piperidylacetate (4,449), Kugelrot After distillation, the title compound (2.27 g) was obtained as an oil.

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）２５０ＭＨｚδ：　５．４５（ｍ、　ＩＨ）、３．８２−３．９４（ｍ、ＩＨ）、３．７０−３．８０（ｍ、ＩＨ）、３．００．−３．０９（ｍ、ＩＨ）、２，７３−２．８５（ｍ、　ＩＨ）、２．６１−２．７２（ｍ、ＩＨ）、２．４０−２．５２（ｍ、　ＩＨ）、２．２１−２．３４（ｍ、ＬＨ）、１．８１−１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．２３−１゜７５（ｍ、ＩＩＨ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CD (Js) 250MHz δ: 5.45 (m, IH), 3.8 2-3.94 (m, IH), 3.70-3.80 (m, IH), 3.00. -3 ．． 09 (m, IH), 2,73-2.85 (m, IH), 2.61-2.72 (m, IH), 2.40-2.52 (m, IH), 2.21-2.34 (m, LH), 1.81-1.96 (m, IH), 1.23-1°75 (m, IIH) , 0.90 (t, 3H).

ＭＨ′″１８６説明６（実施例２８の中間体）ａ）１−ブチル−３−ピペリジルカルボン酸エチル説明５ａ）に概略記載した方法に従って、ＩＨ−ピペリジル−３−カルボン酸エチル（１５，７ｇ）から、標記化合物（１７，１ｖ）を得た。MH′″186 Description 6 (Intermediate of Example 28) a) Ethyl 1-butyl-3-piperidylcarboxylate Those outlined in Explanation 5a) From ethyl IH-piperidyl-3-carboxylate (15.7 g), the standard The following compound (17,1v) was obtained.

ｂ）１−ブチル−３−ピペリジルメタノール説明５ｂ）に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ピペリジルカルボン酸エチル（１７，１９）から、１− ブチル−３−ピペリジニルメタノール（Ｄ６）（３，９ｇ）を得た。b) 1-Butyl-3-piperidylmethanol Following the method outlined in Description 5b) Thus, from ethyl 1-butyl-3-piperidylcarboxylate (17,19), 1- Butyl-3-piperidinylmethanol (D6) (3.9 g) was obtained.

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　（ＣＤ　ＣＬ）δ：３．３８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２゜８２−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、　２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ。' HNMR (250MHz) (CD CL) δ: 3.38-3.53 (m, 2H), 2°82-3.03 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H) , 1.98-2.02 (m.

ＩＨ）、１．３６−１．９７（ｍ、８Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ。IH), 1.36-1.97 (m, 8H), 1.22-1.35 (m, 2H), 0.92 (t.

３Ｈ）。3H).

説明７（実施例３０の中間体）ａ）ジメチル＝２．２’−ブチルイミノジエタノエート０℃で、ｎ−ブチルアミン（５ｇ）にアクリル酸メチル（１１，７８９）を滴下した。該反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水（３×）で洗浄した。有機相を乾燥しくＮａ１ＳＯ４、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、油状物を得た。クーゲルロール蒸留によって精製して、標記化合物（９，９５９）を得た。Description 7 (Intermediate of Example 30) a) Dimethyl = 2.2'-butyliminodietanoate At 0°C, n-butylaminoate Methyl acrylate (11,789) was added dropwise to the solution (5 g). The reaction mixture was The mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, then , washed with water (3x). The organic phase was filtered dry with NaSO4 and then reduced. Concentration under pressure gave an oil. Purified by Kugelrohr distillation and labeled Compound (9,959) was obtained.

ｂ）１−ブチル−４−ピペリドン宣素雰囲気下、ジメチル＝２．２’−ブチルイミノジエタノエート（９，９５ｇ）のジエチルエーテル中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６，８２ｅ）を添加した。b) 1-Butyl-4-piperidone Dimethyl = 2,2'-butyliminodietanoate (9.95 g ) in diethyl ether with potassium tert-butoxide (6,82e). Added.

反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を５Ｎ　ＭＣＩ（１００＋＋１）中に抽出し、還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was dissolved in 5N MCI (100++1) and heated under reflux for 2 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and evaporate under reduced pressure. I let it happen.

残留物をに、ＣＣｈで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥しくＮａ、ＳＯ４）、濾過し、次いで、真空濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な１−ブチル−４ −ピペリドン（３，６８ｇ）を得た。The residue was basified with CCh and extracted with ethyl acetate. Dry the organic phase with N a, SO4), filtered and then concentrated in vacuo. Use ethyl acetate as eluent and flash chromatography on silica to obtain pure 1-butyl-4 -Piperidone (3.68 g) was obtained.

ｃ）１−ブチル−４−ピペリトール窒素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（０，９６ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍ／）中スラリーにジエチルエーテル（５０−７）中の１−ブチル−４−ピペリジノン（２，６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、次いで、逐次、水（１，０ｍ１）、１０％ＮａＯＨ（１，４ｇ７）および水（２，４ｍｊりで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、珪藻土を介する濾過によって、沈殿物を除去した。減圧下、濾液を濃縮して、油状物を得た。c) 1-butyl-4-piperitol Diethyl lithium aluminum hydride (0,96 g) at 0 °C under nitrogen atmosphere 1-Butylene in diethyl ether (50-7) to a slurry in ether (50 m/) Le-4-piperidinone (2.6 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. , cooled to 0°C, then water (1,0 ml), 10% NaOH (1,4 g 7) and water (2.4 mj). The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then , the precipitate was removed by filtration through diatomaceous earth. Concentrate the filtrate under reduced pressure. An oil was obtained.

真空蒸留によって精製して、１−ブチル−４−ピペリトール（Ｄ７）（１，９８ｅ）を得た。Purified by vacuum distillation to give 1-butyl-4-piperitol (D7) (1,98 e) was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚδ：　３．６１−３．７４（ｍ、ＩＨ）、２．７１−２．８２（ｍ、　２Ｈ）、２．２６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．’８２−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１゜３７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CDC4) 250MHz δ: 3.61-3.74 (m, IH), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.0 4-2.16 (m, 2H), 1. '82-1.95 (m, 3H), 1.38-1 ．． 67 (m, 4H), 1.22-1°37 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).

説明８（実施例３１の中間体）ａ）１−ブチル−４−ピリジルカルボン酸エチル・ヨーシト説明４ａ）に概略記載された方法に従って、４−ピリジンカルボン酸エチル（１０ｖ）から、標記化合物（２２，２ｇ）を得た。Description 8 (Intermediate of Example 31) a) Ethyl iosito 1-butyl-4-pyridylcarboxylate Outlined in explanation 4a) From ethyl 4-pyridinecarboxylate (10v) according to the method described, the title A compound (22.2 g) was obtained.

ｂ）２−ブチル−（１，２，５，６’ｌ−テトラヒドロピペリジル−４−カルボン酸エチルｇ素雰囲気下、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（４，６ｇ）のエタノール（３００１７）中懸濁液に１−ブチル−４−ピリジルカルボン酸エチル・ヨーシト（１０ｇ）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、減圧下、溶媒を濃縮した。残留物をクロロホルム中に抽出し、有機相を乾燥しくＮａｚＳ　０４）、濾過し、次いで、濃縮して、油状物を得た。溶離液としてクロロホルムおよびエタノールを使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物（２，５９ｇ）を得た。b) 2-Butyl-(1,2,5,6'l-tetrahydropiperidyl-4-carbo ethyl phosphate Sodium borohydride (4.6 g) was mixed with ethanol (30 017) 1-butyl-4-pyridylcarboxylic acid ethyl ioside (1 0g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. pour the mixture into water , the solvent was concentrated under reduced pressure. Extract the residue into chloroform and dry the organic phase. NazS 04), filtered and then concentrated to give an oil. as eluent Flash chromatograph on silica using chloroform and ethanol The pure title compound (2.59 g) was obtained.

ｃ）１−ブチル−（１，２，５，６）−テトラヒドロピペリジル−４−メタノール説明４ｃ）に概略記載した方法に従って、１−ブチル−（１，２，５，６）− テトラヒドロピペリジル−４−カルボン酸エチル（２９）から、純粋な標記化合物（Ｄ８）（６３０即）を得た。c) 1-Butyl-(1,2,5,6)-tetrahydropiperidyl-4-methanol 1-Butyl-(1,2,5,6)- Pure title compound from ethyl tetrahydropiperidyl-4-carboxylate (29) Product (D8) (immediately 630) was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）２５０ＭＨｚδ：５．５９（ｓ、ＩＨ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、　２Ｈ）、２．５９（ｔ、　２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２゜１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．６０（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (CDCjs) 250MHz δ: 5.59 (s, IH), 3.92 ( s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35-2 ．． 50 (m, 2H), 2゜10-2.20 (m, 2H), 1.25-1.60 ( m, 6H), 0.92 (t, 3H).

Ｍ′″１６９説明９（実施例３５の中間体）ａ）１−ベンジル−４−クロロ−３−ヒドロキシブチルアミンエビクロロヒドリン（１５０詭りのシクロヘキサン（１１）中溶液にベンジルアミン（２４重ｍＡ ’）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。該沈殿物を濾過によって除去し、ベトロール（ｐｅｔｒｏｌ）　（沸点６０〜８０℃〕で洗浄し、次いで、乾燥した（３２７．７ｇ）。M′″169 Description 9 (Intermediate of Example 35) a) 1-benzyl-4-chloro-3-hydroxybutylamine shrimp chlorohydrin A solution of benzylamine (24 mA) in cyclohexane (11) at 150 mA ’) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate was filtered. and washed with petrol (boiling point 60-80°C), then and dried (327.7 g).

ｂ）１−ベンジル−３−トリメチルシリルオキシアゼチジン窒素下、−５℃で、イミダゾール（１１２９）およびトリエチルアミン（８２５Ｎ１）のアセトニトリル（１，５１）中溶液にクロロトリメチルシラン（２０３厘１）を滴下した。b) 1-benzyl-3-trimethylsilyloxyazetidine under nitrogen at -5°C; Acetonito of imidazole (1129) and triethylamine (825N1) Chlorotrimethylsilane (203 liters) was added dropwise to the solution in Ril (1,51).

室温で１％時間、撹拌し続けた。該反応に１−ベンジル−４−クロロ−３−ヒドロキシブチルアミン（３１０ｇ）を添加し、得られた混合物を、強く撹拌しつつ、７２時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、トルエン（２Ｉ）を添加し、該混合物を一晩放置した。沈殿物を濾過によって除去し、ベトロール（沸点６０〜８０℃）（２７）中でスラリー化し、水（２００層りで洗浄した。Stirring was continued for 1% time at room temperature. In this reaction, 1-benzyl-4-chloro-3-hydro Roxybutylamine (310 g) was added and the resulting mixture was stirred vigorously. , and heated under reflux for 72 hours. The mixture was cooled to room temperature and toluene (2I) was added. , the mixture was left overnight. The precipitate was removed by filtration and betrol (boiling point 6 It was slurried in water (0-80°C) (27) and washed with water (200 layers).

濾液を真空濃縮し、残留物を水およびベトロール（沸点６０〜８０℃）（ＩＪ）に分配した。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで、真空濃縮して、油状物を得た。真空蒸留によって精製して、無色油状物としてｌ−ベンジル−３ −トリメチルシリルオキシアゼチジン（１３０ｅ）を得た。The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in water and Betrol (boiling point 60-80°C) (IJ) distributed to. The organic layer was dried (Mg5O4), filtered, and then concentrated in vacuo. An oil was obtained. Purified by vacuum distillation to give l-benzyl-3 as a colorless oil. -trimethylsilyloxyazetidine (130e) was obtained.

ｃ）１−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン１−ベンジル−３−トリメチルシリルオキシアゼチジン（８９ｇ）のｃＨｃｌ／水（５３／３５０＋＋７）中溶液を室温で１０分間強く撹拌した。該混合物をに、Ｃｏ、で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性抽出物を乾燥−３−ヒドロキシアゼチジン（５９，６９）を得た。c) 1-benzyl-3-hydroxyazetidine 1-benzyl-3-trimethylsiloxane Solution of ryloxyazetidine (89 g) in cHcl/water (53/350++7) was vigorously stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was basified with Co and diethyl Extracted with ether. The ethereal extract was dried with 3-hydroxyazetidine (5 9,69) was obtained.

ｄ）１−ベンジル−３−シアノアゼチジン１−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン（８３，１９）およびトリエチルアミン（７１＠ｌ）のトルエン（６１０＃ｌ）およびトリエチルアミン（７１麿））中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（３９，５，ｊ’）を２０分間かけて滴下した。添加の間、内部温度を０〜５ ℃に維持した。添加終了後、さらに３０分間、撹拌し続けた。反応混合物に水（２０１／）を添加し、分離したトルエン層を除去した。d) 1-benzyl-3-cyanoazetidine 1-benzyl-3-hydroxyazetidine Toluene (610#) of gin (83,19) and triethylamine (71@l) methanesulfonyl chloride in a stirred solution in (39,5,j') was added dropwise over 20 minutes. During the addition, keep the internal temperature between 0 and 5. It was maintained at ℃. After the addition was complete, stirring was continued for an additional 30 minutes. Water ( 201/) was added and the separated toluene layer was removed.

水性層をさらにトルエン（２Ｘ１００１１２）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相をＡｄｏｇｅｎ　４６４　（２５９）およびノアン化ナトリウム（２９５ｇ）の水（１７３＊ｊ）中溶液で処理した。反応混合物を１ｙ２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。該混合物を分液漏斗に移し、水性層を除去した。有機相を水（３Ｘ２００．／）およびｉｔ壇水（２００，７）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで、真空濃縮した。残留物を蒸留して、純粋な１−ベンジル−３−シアノアゼチジン（６２，９ｇ）を得た。The aqueous layer was further extracted with toluene (2X100112). Combine the organic phase and Washed with brine. The organic phase was treated with Adogen 464 (259) and noanhydride. Treated with a solution of thorium (295g) in water (173*j). 1y of reaction mixture It was heated to reflux for 2 hours, then cooled to room temperature. Transfer the mixture to a separatory funnel and add the aqueous layer removed. The organic phase was diluted with water (3X200./) and water (200,7). Washed, dried (Mg5O4), filtered and concentrated in vacuo. Distill the residue Pure 1-benzyl-3-cyanoazetidine (62.9 g) was obtained.

ｅ）１−ベンジル−３−アゼチジニルカルボン酸メチル１−ベンジル−３−シアノアゼチジン（１０ｇ）のメタノール（４０■り中溶液にＣＨ２ＳＯ４（３５１７）を、反応を最大５５℃に維持するように滴下した。該反応混合物を８０℃に２時間加熱し、室温（ｒ、　ｔ、　）に冷却し、氷（２４０ｙ）中に注いだ。該混合物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮａ１ＳＯ４）、１に遇し、次いで、真空濃縮して、粗製標記化合物（１０，１８９）を得た。e) Methyl 1-benzyl-3-cya 1-benzyl-3-azetidinylcarboxylate Add CH2SO4 (351 g) to a solution of noazetidine (10 g) in methanol (40 g). 7) was added dropwise to maintain the reaction at a maximum temperature of 55°C. The reaction mixture was heated to 80°C. Heated for 2 hours, cooled to room temperature (r, t, ) and poured into ice (240y). Applicable The mixture was basified with aqueous ammonia and extracted into dichloromethane. organic phase was washed with water, dried to Na1SO4), and then concentrated in vacuo to give the crude The title compound (10,189) was obtained.

Ｄ　ＩＨ−３−アゼチジニルカルボン酸メチル・酢酸塩１−ベンジル−３−アゼチジニルカルボン酸メチル（５，４５ｇ）のエタノール（１００＊ｊ）および酢酸（６ｍｊｌ）中溶液を、５Ｑｐｓｉおよび５０℃で６時間、１０％ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。珪藻土を介する濾過によって、触媒を除去し、次いで、濾液を真空濃縮して、１−Ｈ−３−アゼチジニルカルボン酸メチル・酢酸塩（３，６５ｇ）を得た。D　IH-3-azetidinylcarboxylic acid methyl acetate 1-benzyl-3-aze Methyl tidinylcarboxylate (5.45g) in ethanol (100*j) and vinegar The solution in acid (6 mjl) was heated on 10% pd/C for 6 hours at 5Qpsi and 50°C. Hydrogenated with. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the filtrate was Concentrate in vacuo to give methyl 1-H-3-azetidinylcarboxylate acetate (3,65 g) was obtained.

ｇ）１−ブチリル−３−アゼチジニルカルボン酸メチル１−Ｈ−３−アゼチジニルカルボン酸メチル・酢酸塩（２゜８０ｇ）およびトリエチルアミン（４，６ｍｊりのジクロロメタン（６０重り中溶液に塩化ブチリル（１，６ｍ１）を滴下した。反応混合物を室温で７０時間撹拌した。ｔｆ混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥しくＮａ１ＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製１−ブチリル−３−アゼチジニルカルボン酸メチル（２，６０９）を得た。g) Methyl 1-butyryl-3-azetidinylcarboxylate 1-H-3-azetidinyl Methyl carboxylate acetate (2°80g) and triethylamine (4.6m Add butyryl chloride (1.6ml) dropwise to a solution in dichloromethane (60ml). Ta. The reaction mixture was stirred at room temperature for 70 hours. Wash the tf mixture with water and remove the organic phase. Dry Na1SO4), filter and then concentrate under reduced pressure to obtain crude 1-butyryl. Methyl-3-azetidinylcarboxylate (2,609) was obtained.

ｈ）１−ブチル−３−ヒドロキシメチルアゼチジン望素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２，２０９）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に１− ブチリル−３−アゼチジニルカルボン酸メチル（３６０ｇ）の乾燥ＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を室温で一撹拌した。該反応を、水（２！／ｂ／）、ｌＯ％ＮａＯＨ水溶Ｍ（４＃ｌ）および水（５ｄ）の逐次添加によって急冷した。h) 1-Butyl-3-hydroxymethylazetidine under a desired atmosphere at 0°C with hydrogen A solution of lithium aluminum oxide (2,209) in dry THF (25 ml) contains 1- A solution of methyl butyryl-3-azetidinylcarboxylate (360 g) in dry THF was added. The reaction mixture was stirred once at room temperature. The reaction was carried out using water (2!/b/), l Quenched by sequential addition of O% NaOH aqueous M (4 #l) and water (5d).

ジエチルエーテル（２０■ｌ）を添加し、１時間、撹拌し続けた。珪藻土を介する濾過によって、沈殿物を除去し、次いで、濾液を真空濃縮して、油状物を得た。クーゲルロール蒸留によって、純粋な標記化合物（Ｄ９）（１，１ｇ）を得た。Diethyl ether (20μl) was added and stirring continued for 1 hour. via diatomaceous earth The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was then concentrated in vacuo to give an oil. . Pure title compound (D9) (1.1 g) was obtained by Kugelrohr distillation. .

ＩＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）、δ：　３．６７（ｄ、　２Ｈ）、３．２３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ、ＬＨ）、２．３５−２．７（ｍ、　２Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．８６−０．９８（ｍ、　３Ｈ）、ＮＨ”１４４説明１０（実施例４の中間体）ｌ−ブチル−４−ビベυジンメタノールイソニベコチン酸エチル（３１，４ｇ、０．２ｓｏｌ）、Ｋ、ＣＯ２（５４９，０，４ｓｏｌ）および”ＢｕＢｒ　（２７，４Ｆ、０．２１０１）のＥｔＯＨ（４００＋ｌ）中温合物を還流下で３時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、珪藻土を介して濾過し、次いで、濾液を濃縮して、薄黄色油状物を得た。これを乾燥ＥｈＯ（２００ｍ１）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２０ｐ、０．２６ｓｏｌ）　（７）乾燥Ｅｔ、Ｏ中懸濁液ニ滴下シタ。IHNMR250MHz (CDCIs), δ: 3.67 (d, 2H), 3. 23-3.47 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.55-2 ．． 68 (m, LH), 2.35-2.7 (m, 2H), 1.27-1.38 ( m, 4H), 0.86-0.98 (m, 3H), NH"144 Description 10 (Intermediate of Example 4) l-Butyl-4-bibedine methanol ethyl isonivecotinate (31.4g, 0.2sol), K, CO2 (549,0,4sol) and "BuBr (2 7,4F, 0.2101) in EtOH (400+l) under reflux for 3 hours. Stirred. The reaction mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated. A pale yellow oil was obtained. This was dissolved in dry EhO (200ml) and LiA lH4 (20p, 0.26sol) (7) Drop suspension in dry Et, O.

該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水浴中で冷却した。水（２０■Ｉ）を注意して添加し、次いで、２０％ＮａＯＨ水溶液（２０Ｍｌ）、次いで、水＜６０ｄ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、珪藻土を介して濾過した。濾液を真空濃縮して、無色油状物（２５，０ｇ）を得た。The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then cooled in a water bath. Water (20■I) was carefully added, then 20% aqueous NaOH (20 Ml), then water < 60d) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then passed through diatomaceous earth. Filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a colorless oil (25.0 g).

’ＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｂ） δ：　３．４．８（ｄ、２Ｈ）、２．９３−２．９９（ｂｄ、２Ｈ）、１．１８ −２．４（ｍ、　１４Ｈ）、　０．９（ｔ、３Ｈン。'NMR250MHz (CDCb) δ: 3.4.8 (d, 2H), 2.93-2.99 (bd, 2H), 1.18 -2.4 (m, 14H), 0.9 (t, 3H).

実施例３の酸中量体の製造ａ）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（１０，９９）をクロロホルム（４（ｂｌ）に溶解し、窒素下、−１００に冷却した。撹拌冷却溶液に３モル過剰量の次亜フッ素酸トリフルオロメチルをゆっくりと６時間吹き込んだ。反応の全体にわたって、遅いポジティブ窒素流を維持した。室温に加温し、窒素で全体的にパージした後、クロロホルムを真空除去した。Preparation of acid intermediater of Example 3 a) Methyl 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoate (10,99 ) was dissolved in chloroform (4 (bl) and cooled to -100 under nitrogen. Stir cold. A 3 molar excess of trifluoromethyl hypofluorite was slowly blown into the cooling solution for 6 hours. I got into it. A slow positive nitrogen flow was maintained throughout the reaction. Add to room temperature After warming and purging thoroughly with nitrogen, the chloroform was removed in vacuo.

残留物を、溶離液としてクロロホルムをメタノールの量を増加させつつ使用して、シリカ上でクロマトグラフィーに付した。４−アセトアミド−５−クロロ−３ −フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチルをオフホワイト色固体として単離した。The residue was purified using chloroform with increasing amounts of methanol as eluent. , chromatographed on silica. 4-acetamido-5-chloro-3 -Methyl fluoro-2-methoxybenzoate was isolated as an off-white solid. .

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり２５０ＭＨｚ；δニア、６４（ｄ、ＩＨ）、７．３７（ｂ　ｓ。'HNMR (CDCI 250MHz; δ near, 64 (d, IH), 7.37 ( bs.

ＩＨ）、３．９８（ｂ　ｓ、　３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）ｂ）エタノール２５■ｌ中の４−アセトアミド−５−クロロ−３−フルオロ− ２−メトキシ安息香酸メチル（１，８９ｇ）を水酸化ナトリウム（１，１５９）の水１５ｄ中溶液で処理しな。混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで、冷却した。IH), 3.98 (b s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H ) b) 4-acetamido-5-chloro-3-fluoro- in 25 μl of ethanol Methyl 2-methoxybenzoate (1,89 g) was dissolved in sodium hydroxide (1,159 g) solution in 15 d of water. The mixture was heated under reflux for 16 hours, then cooled. did.

溶媒を真空除去し、残留物を酸性化した。濾過によって沈殿した固体を収集して、４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸１．４８ｇを得た。The solvent was removed in vacuo and the residue acidified. Collect the precipitated solids by filtration , 1.48 g of 4-amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoic acid Obtained.

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２５０ＭＨｚ；δ：　７．４９（ｄ、　１）（）、６− １９（ｂ　ｓ。'HNMR (DMSO) 250MHz; δ: 7.49 (d, 1) (), 6- 19(b.s.

２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）実施例１１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−エチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅｌ）インドール−３−カルボン酸（５００−ｆ、０．００３■ｏｌ）のジクロロメタン（５０，７）中野濁液を塩化オキサリル（０，６３５、Ｏ，ＯＯ５１ｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴で処理した。該混合物を室温で１時間半撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、次いで、トリエチルアミン（６１２諺ｑ、　０．００６ｓｏｌ）および１−エチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（４３０肩９、Ｏ，ＯＯ３＋ｏｌ）のジクロロメタン（２０菖ｊ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して、ゴム状固体を得、これを、溶離液としてクロロホルム９５％、メタノール５％を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付して精製して、白色固体４０５菖ｙを得た。融点１３５−６℃。2H), 3.80(s, 3H) Example 1 (1-ethyl-4-piperidyl)methyl 1H-indole-3-carboxylate (E l) Dichloromethane of indole-3-carboxylic acid (500-f, 0.003 ol) (50,7) Nakano suspension was mixed with oxalyl chloride (0,635, O, OO51ol) and and 2 drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, The solvent was then removed in vacuo. Redissolve the residue in dichloromethane (50ml) , then triethylamine (612 q, 0.006 sol) and 1-ethylamine Dimethyl-4-hydroxymethylpiperidine (430 shoulder 9, O,OO3+ol) A solution in chloromethane (20 liters) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. , then washed with aqueous potassium carbonate solution and water, dried, and then concentrated, A rubbery solid was obtained, which was eluted with 95% chloroform and 5% methanol. Purification by column chromatography on silica gel using Obtained 405 irises. Melting point 135-6°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ；δ：　１０．０８（ｂ、ｓ、ＩＨ）、８．１〇−８，２０（ｍ、ＩＨ）、７．７６（ｄ、ＩＨ）、７．３５−７．４５（ｍ、ＩＨ）、７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、　２Ｈ）、３．０−３．１２（ｂｄ、２Ｈ）、２．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４−２．１０（ｍ、　７Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDCIs; δ: 10.08 (b, s, IH), 8.10-8,20 (m, IH), 7.76 (d, IH), 7.35-7.45 (m, IH), 7.20-7.28 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 3 ．． 0-3.12 (bd, 2H), 2.5 (dd, 2H), 1.4-2.10 (m , 7H), 1.10(t, 3H).

実施例２４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２−（１−ピペリジル）エチル）（Ｃ２）４−アミノ−３−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２，Ｏ１ｇ、Ｏ，Ｏ１ｓｏｌ）のアセトニトリル（３０１７）中溶液をビス−カルボニルジイミダゾール（１，６２ｇ、０、　Ｏｌ　ｍｏｌ）で処理し、次いで、該混合物を室温で１時間半撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製イミダゾリドを得た。Example 2 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (2-(1-piperidyl)ethyl ) (C2) 4-Amino-3-chloro-2-methoxybenzoic acid (2,O1g, O,O1sol ) in acetonitrile (3017) was diluted with bis-carbonyldiimidazole (1 , 62 g, 0, Ol mol) and then the mixture was incubated at room temperature for 1.5 hours. Stirred. The solvent was removed in vacuo to yield the crude imidazolide.

窒素雰囲気下、水浴中、１−（２−とドロキシエチル）ピペリジン（１，２９ｇ、０．０１ｓｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中溶液を冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９１．６Ｍ溶液６２５■ｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃ で１５分間撹拌した。1-(2- and droxyethyl)piperidine (1,29 g) in a water bath under a nitrogen atmosphere. , 0.01 sol) in dry THF (10 ml) was cooled. n-butyl Lithium (625 μl of 91.6 M solution in hexane) was added dropwise, and the resulting solution was heated to 0°C. The mixture was stirred for 15 minutes.

イミダゾシトを乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で、得られた溶液をリチウムアルコキシドの溶液に滴下した。Dissolve imidazocyto in dry THF (20 ml) and liquefy the resulting solution at 0°C. It was added dropwise to the solution of thium alkoxide.

反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルムを分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して、白色固体を得た（エーテル／石油エーテルから再結晶）。The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Remove the solvent in vacuo and chromatize the residue. Partitioned between roform and water. Separate the chloroform, wash with water several times, and dry. , then concentrated to give a white solid (recrystallized from ether/petroleum ether).

収量２．６ｇ、融点１３５−６℃。Yield 2.6g, melting point 135-6°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ：δ：　７．８２（ｓ、ＬＨ）、６．３０（ｓ、　ＩＨ）、４．４８（ｂ　ｓ、　２Ｈ）、４．３８（ｔ、　２Ｈ）、３．８２（ｓ、　３Ｈ）、２．７２（ｔ。'HNMR (250MHz) CDCIs: δ: 7.82 (s, LH), 6.3 0 (s, IH), 4.48 (b s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3 ．． 82 (s, 3H), 2.72 (t.

２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１゜５０（ｍ、２Ｈ）。2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.40-1°50 (m, 2H).

実施例３４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−（１−エチル−４＝ピペリジル）メチルベンズアミド（Ｃ３）４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ −２−メトキシ安息香酸（２１０璽９．０．００１ω０１）のアセトニトリル（１５ｍＡ’）中溶液をビスカルボニルジイミダゾール（１６２ｕ、０．００１■ ｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１時間半撹拌した。Example 3 4-Amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxy-(1-ethyl-4=pi Peridyl) methylbenzamide (C3) 4-amino-5-chloro-3-fluoro -2-methoxybenzoic acid (210㎽9.0.001ω01) in acetonitrile ( The solution in 15 mA') was diluted with biscarbonyldiimidazole (162 u, 0.001 ol). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.

１−エチル−４−アミノメチルピペリジン（１４２哩、Ｏ，ＯＯ１ｓｏｌ）のアセトニトリル（１（ｂｊり中溶液を滴下し、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。1-Ethyl-4-aminomethylpiperidine (142M, O,OO1sol) Setonitrile (1) solution was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ta.

溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルム層を除去し、水で数回洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮してベージュ色の固体を得、これを、塩酸塩に変換した。１１０ａ＋ａ、融点２０８−９℃。The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between chloroform and water. chloroform layer was removed, washed several times with water, dried, and then concentrated to obtain a beige solid, This was converted to the hydrochloride. 110a+a, melting point 208-9°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩ、（遊離塩基）；δ：　７．８２（ｄ、　ＩＨ）、７゜６５−７．７５（ｂｔ、ＩＨ）、４．３０（ｂ　ｓ、　２Ｈ）、４．４０（ｓ、　３Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．８２−２．９５（ｂｄ、２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｄｄ、２Ｈ）、１゜１０−１．９０（ｍ、　７Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDCI, (free base); δ: 7.82 (d, IH), 7°65-7.75 (bt, IH), 4.30 (bs, 2H), 4 ．． 40 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.82-2.95 (bd, 2 H), 2.28-2.38 (dd, 2H), 1°10-1.90 (m, 7H) , 1.0(t, 3H).

実施例４４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−４−ピペリジツリメチル（Ｃ４）実施例２に記載の方法によって、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキン安息香酸および１−ブチル−４−ピペリジンメタノールから標記化合物を製造した。Example 4 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-4-piperidizate) Remethyl (C4) By the method described in Example 2, 4-amino-5-chloro-2-methquine benzoin The title compound was prepared from acid and 1-butyl-4-piperidine methanol.

それを白色固体として単離した。融点５２〜５３℃。It was isolated as a white solid. Melting point 52-53°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣ４；δ：　７．８０（ｓ、　ＩＨ）、６．２８（ｓ、ＩＨ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、　２Ｈ）、３．８５（ｓ、　３Ｈ）、２．９２−３０２（ｂ　ｄ、　２Ｈ）、２．３５（ｍ、　２Ｈ）、１．２０−２．０２（ｍ、　１１Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDC4; δ: 7.80 (s, IH), 6.2 8 (s, IH), 4.42 (bs, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.92-302 (b d, 2H), 2.35 (m, 2H ), 1.20-2.02 (m, 11H), 0.92 (t, 3H).

実施例５４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル− ４−ピペリジル）メチル（Ｃ５）実施例２に記載の方法によって、４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−２− メトキシ安息香酸および１−ブチル−４−ピペリジンメタノールから標記化合物を製造した。それを無色のゴム状物として単離し、次いで、塩酸塩に変換した。Example 5 4-Amino-5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl- 4-Piperidyl)methyl (C5) By the method described in Example 2, 4-amino-5-chloro-3-fluoro-2- The title compound from methoxybenzoic acid and 1-butyl-4-piperidine methanol was manufactured. It was isolated as a colorless gum and then converted to the hydrochloride salt.

融点１９５−７℃。Melting point 195-7°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣ１ｓ（遊離塩基）：δ：　７．６２（ｄ、ＬＨ）、４゜４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、　２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９２−３．１５（ｂｄ、２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２０−２．００（ｍ、１１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDC1s (free base): δ: 7.62 (d, L H), 4°45 (bs, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.90 (s, 3H ), 2.92-3.15 (bd, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1 ．． 20-2.00 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).

実施例６１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅインドール−３−カルボン酸（５００−ｐ、０．００３園０１）のジクロロメタン（５０，ｊ）中野濁液を塩化オキサリル（０，６３５ａ、Ｏ，ＯＯ５ｓｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴で処理した。該混合物を室温で１時間半撹拌し、次いで、溶媒を真空除去して、酸塩化物を得た。Example 6 (1-butyl-4-piperidyl)methyl 1H-indole-3-carboxylate (E Dichloromethane of indole-3-carboxylic acid (500-p, 0.003-01) (50,j) Nakano suspension was mixed with oxalyl chloride (0,635a,O,OO5sol) and 2 drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. , then the solvent was removed in vacuo to obtain the acid chloride.

窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（５１３−ｐ、０，００３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（１０＠ｊり中溶液を水浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１，６ｍ溶液１．８８ｍ７）を滴下し、得られた溶液を０ ℃で１５分間撹拌した。1-Butyl-4-piperidine methanol (513-p, 0,00 A solution of 3 mol) in dry THF (10@j) was cooled in a water bath. n-butyl Lithium (1.88 m7 of a 1.6 m solution in hexane) was added dropwise and the resulting solution Stirred at ℃ for 15 minutes.

酸塩化物を乾燥ＴＨＦ　（２０＋Ｊ）に溶解し、０℃で、該溶液をリチウムアルコキシドの溶液に滴下した。Dissolve the acid chloride in dry THF (20+J) and add the solution to lithium aluminum at 0°C. It was added dropwise to the solution of coxide.

該反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルムを分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して、薄茶色のゴム状物を得た。The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Remove the solvent in vacuo and clean the residue. Partitioned between loloform and water. Separate the chloroform, wash with water several times and dry and then concentrated to give a light brown gum.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩ、；δ：９．９０（ｂｓ、ＩＨ）、８．１０−８゜１８（ｍ、ＩＨ）、７．７８（ｄ、ＩＨ）、７．３７−７．４６（ｍ、ＬＨ）、７．１６−７゜２８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、　２Ｈ）、３．０５ −３．１５（ｂｄ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２０−２．１８（ｍ、１１Ｈ）、０−９０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDCI, δ: 9.90 (bs, IH), 8.1 0-8°18 (m, IH), 7.78 (d, IH), 7.37-7.46 (m, LH), 7.16-7°28 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.05 -3.15 (bd, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 1.20-2. 18 (m, 11H), 0-90 (t, 3H).

実施例７３−メトキシ−２−ナフトエ酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ７）実施例２に記載の方法によって、３−メトキシ−２−ナフトエ酸および１−ブチル−４−ピペリジンメタノールから標記化合物を製造した。それをピンク色固体として単離した。融点６５−６℃。Example 7 (1-Butyl-4-piperidyl)methyl 3-methoxy-2-naphthoate (E7) 3-methoxy-2-naphthoic acid and 1-butyric acid were prepared by the method described in Example 2. The title compound was prepared from 4-piperidine methanol. make it pink solid isolated as. Melting point 65-6°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣｊ、：δ：８．２８（ｓ、ＩＨ）、７．８４（ｄ、　ＬＨ）、’７．７５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．５１（ｔ、ＩＨ）、７．３７（ｔ、　ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｂｄ、２Ｈ）、２．３２−２゜４０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−２．０３（ｍ、ＩＩＨ）、０．９２（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDCj,: δ: 8.28 (s, IH), 7.84 (d, LH), '7.75 (d, IH), 7.51 (t, IH), 7. 37 (t, IH), 7.19 (s, IH), 4.22 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.00 (bd, 2H), 2.32-2°40 (m, 2H), 1 ．． 24-2.03 (m, IIH), 0.92 (t, 3H).

実施例８インキノリン−１−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ８）実施例２に記載の方法によって、イソキノリン−１−カルボン酸および１−ブチル−４−ピペリジン−メタノールから標記化合物を製造した。無色のゴム状物として単離した。Example 8 Inquinoline-1-carboxylic acid (1-butyl-4-piperidyl)methyl (E8) By the method described in Example 2, isoquinoline-1-carboxylic acid and 1-butyl The title compound was prepared from -4-piperidine-methanol. colorless rubbery substance and isolated.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣｊ、；δ：８．７０（ｄｄ、ＩＨ）、８．６５（ｄ。'HNMR (250MHz) CDCj,; δ: 8.70 (dd, IH), 8.6 5 (d.

ＩＨ）、７．８８（ｄｄ、ＩＨ）、７．８１（ｄ、ＩＨ）、７．６０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｂｄ、２Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２０−２．０５（ｍ、１１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。IH), 7.88 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.60-7.78 (m, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.00 (bd, 2H), 2.28-2 ．． 39 (m, 2H), 1.20-2.05 (m, 11H), 0.90 (t, 3H ).

実施例９インキノリン−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ９）実施例２に記載の方法によって、インキノリン−３−カルボン酸および１−ブチル−４−ピペリジンメタノールから標記化合物を製造した。それを白色の固体として単離した。融点８２−３℃。Example 9 Inquinoline-3-carboxylic acid (1-butyl-4-piperidyl)methyl (E9) Inquinoline-3-carboxylic acid and 1-butyric acid were prepared by the method described in Example 2. The title compound was prepared from 4-piperidine methanol. It is a white solid and isolated. Melting point 82-3°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓ：δ：　９．３８（ｓ、　ＩＨ）、８．６０（ｓ、　ＬＨ）、８．１０（ｄｄ、ＩＨ）、７．９８（ｄｄ、ＩＨ）、７．７０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、３．　ＯＯ（ｂ　ｄ、　２Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２０−２．０５（ｍ、１１Ｈ）、０．９１（ｔ、　３）ｆ）。'HNMR (250MHz) CDCIs: δ: 9.38 (s, IH), 8. 60 (s, LH), 8.10 (dd, IH), 7.98 (dd, IH), 7. 70-7.87 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 3. OO(b d, 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.20-2.05 (m, 11H) , 0.91(t, 3)f).

実施例１０１−メチルインダゾール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ　１０）実施例６の化合物と同様の方法で、１−メチルインダゾール酸（ＥＰ−Ａ−３２３１０５）から標記化合物を製造した。Example 10 Methyl 1-methylindazole-3-carboxylic acid (1-butyl-4-piperidyl) le (E10) In a similar manner to the compound of Example 6, 1-methylindazole acid (EP-A-32 The title compound was prepared from 3105).

融点１９０℃（＠！２壇）。Melting point: 190℃ (@! 2nd floor).

参考文献：！英国特許１５７１２７８　（Ｓｏｃ、Ｄ’Ｅｔｕｄｅｓ　Ｓｃｉ、ｅｔ、　Ｉｎｄ。References:! British Patent 1571278 (Soc, D’Etudes Sci, et, Ind.

Ｄ’　ｌ１ｌｅ　ｄａ　Ｆｒ、）実施例１１〜１４ＥＰ−Ａ−４２９９８４に記載された方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した（塩酸塩として）。D’l1le da Fr,) Examples 11-14 The following compounds were prepared in a manner similar to that described in EP-A-429984. (as hydrochloride).

ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ホモピペリジル）エチル（Ｅｌｌ）融点１２３〜１２５℃。IH-indole-3-carboxylic acid (1-homopiperidyl)ethyl (Ell) fusion Point 123-125°C.

ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ピペリジル）プロピル（Ｅ１２）融点１８４〜１８７℃。IH-indole-3-carboxylic acid (1-piperidyl)propyl (E12) melting point 184-187°C.

ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ピペリジル）ブチル（Ｅ１３）融点１７０〜１７３℃。IH-(1-piperidyl)butyl indole-3-carboxylate (E13) Melting point 1 70-173℃.

５−ブロモ−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ピペリジル）エチル（Ｅ融点１８６〜１８８℃。(1-piperidyl)ethyl 5-bromo-IH-indole-3-carboxylate (E Melting point: 186-188°C.

実施例１５５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸（２−（１−ピペリジル）エチル）（Ｅ１５）実施例２の化合物と同様の方法で、５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル安息香酸［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｓ、Ｓｏｃ、）、１９６３、第７３０頁］から標記化合物を製造し、次いで、塩酸塩として単離した。Example 15 5-chloro-2-methoxy-4-methylbenzoic acid (2-(1-piperidyl)ethyl ) (E15) In a similar manner to the compound of Example 2, 5-chloro-2-methoxy-4-methylbenzene Fragrance acid [Journal of Chemical Society (J, Ches, Soc,) , 1963, p. 730] and then isolated as the hydrochloride salt. did.

融点１８５〜１８６℃。Melting point 185-186°C.

実施例１６２−メトキシインドール−３−カルボン酸（１−ピペリジルエチル）・塩酸塩（Ｅ１６）ＧＢ　２１２５３９８Ａの実施例Ａ−５に概略記載された方法に従って、インドール−３−カルボン酸（Ｎ−ピペリジルエチル）　（０，２１ｇ）を標記化合物に変換した（３８−９．１６％）。Example 16 2-methoxyindole-3-carboxylic acid (1-piperidylethyl) hydrochloride ( E16) According to the method outlined in Example A-5 of GB 2125398A, of the title compound (38-9.16%).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）２５０ＭＨｚ（ｉｌ離塩１＆）δ：９．２５（ｂｒｓ、ＩＨ）、８．０（ｄ、ＩＨ）、７．２９（ｄ、ＩＨ）、７．２５−７゜０５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、　３Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２゜６７（ｂ　ｒ　ｓ、　４Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、２Ｈ）。'HNMR (CDCIs) 250MHz (il release salt 1 &) δ: 9.25 (brs , IH), 8.0 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.25-7゜05 ( m, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2゜67 (b r s, 4H), 1.75-1.6 (m, 4H), 1 ．． 55-1.35 (m, 2H).

実施例１７１−カルボン酸（ｌ−ブチル−４−ピペリジル）メチリデン・塩酸塩（Ｅ１７）インデン−カルボン酸（１８７ｕ）［エヌ・エイチ・クロムウェル（Ｎ、　Ｈ。Example 17 1-Carboxylic acid (l-butyl-4-piperidyl) methylidene hydrochloride (E17) Indene-carboxylic acid (187u) [NH Cromwell (N, H).

Ｃｒｏｍｗｅｌｌ）およびデ４”ビー・カップス（Ｄ、　Ｂ、　Ｃａｐｐｓ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａ■６ｒ、　Ｃｈｅ麿Ｓｏｃ、）、７４．４４４４８．１９５２］のジクロロメタン（１０＠ｊ）中溶液を塩化オキサリル（１００町）およびジメチルホルムアミド２滴で処理した。該混合物を室温で１時間半撹拌し、溶媒を真空除去して、酸塩化物を得た。Cromwell) and De4'' B Capps (D, B, Capps), Journal of the American Chemical Society (J, A■6r, C dichloromethane (10@j), 74.44448.1952] ) solution with oxalyl chloride (100m) and 2 drops of dimethylformamide. did. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and the solvent was removed in vacuo to give the acid chloride. .

窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（１２０Ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ　（５ｇ７）中溶液を水浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１゜６ｍ溶液０．５ｍりを滴下し、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。Drying T of 1-butyl-4-piperidine methanol (120 Mg) under nitrogen atmosphere The solution in HF (5g7) was cooled in a water bath. n-Butyllithium (in hexane) 0.5 ml of the 1°6m solution was added dropwise, and the resulting solution was stirred at 0° C. for 15 minutes.

酸塩化物を乾燥Ｔ）ＩＦ（１０１１）に溶解し、０℃で、該溶液をリチウムアルコキシドの溶液に滴下した。The acid chloride was dissolved in dry T)IF (1011) and the solution was immersed in lithium aluminum at 0°C. It was added dropwise to the solution of coxide.

反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルムを分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して、青白いゴム状物を得、これを、塩酸塩１２０ｍｇに変換した。融点１３１−３℃。The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Remove the solvent in vacuo and chromatize the residue. Partitioned between roform and water. Separate the chloroform, wash with water several times, and dry. was then concentrated to give a pale gum, which was converted to 120 mg of the hydrochloride salt. Ta. Melting point 131-3°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩｓδ：　８．０２（ｄ、　ＬＨ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、ＩＨ）、７．２８（ｔ、ＬＨ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、　２Ｈ）、３．２０（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．６５−１．２５（ｍ、１３Ｈ）、０．９５（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (250MHz) CDCIsδ: 8.02 (d, LH), 7.5 5-7.45 (m, 2H), 7.38 (t, IH), 7.28 (t, LH), 4 ．． 21 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.20 (b r d, 2H ), 2.65-1.25 (m, 13H), 0.95 (t, 3H).

実施例１８３−ベンゾチオフェンカルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル（Ｅ１８）ベンゾチオフェン−３−カルボン酸［ジェイ・マツキ（Ｊ　、　Ｍａｔｓｕｋｉ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ジャパン（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　ｐｎ、　）、１９６６．８７．１８ｂｌ　Ｃ４Ｃ４０Ｏ’）を乾燥トルエン（１５ＩＩｊ）中の８００１才（０７ｄ）と−緒に還流下で３０分間加熱した。トルエンを真空除去し、次いで、残留物を高真空下で乾燥した。Example 18 2-(1-Piperidyl)ethyl (E18)ben 3-benzothiophenecarboxylate Zothiophene-3-carboxylic acid [J, Matsuki, Journal of Chemical Society Japan (J, Chew, Soc, J pn, ), 1966.87.18bl C4C40O') 8001 (07d) in dry toluene (15IIj) for 30 min under reflux. Heated. The toluene was removed in vacuo and the residue was then dried under high vacuum.

１−ピペリジンエタノール（２９０−９）を乾燥ＴＨＦ　（５寓７）に溶解し、次いで、“ＢｕＬｉ　（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１４＠Ｉ）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、前記酸塩化物の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｍ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残留物をＨｔＯおよびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡＣ層をＨ，Ｏで数回洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、次いで、濃縮して薄黄色油状物を得た。これを、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してＳ　ｉ　Ｏｉ上でカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を薄黄色油として単離し、次いで、塩酸塩３０■９に変換した。融点１９２−４℃。Dissolve 1-piperidine ethanol (290-9) in dry THF (5-7), BuLi (1.6M solution in hexane 14@I) was then added. The mixture The mixture was stirred at room temperature for 15 min, then the acid chloride was dissolved in dry THF (10 mm). medium solution was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the solvent was removed in vacuo. did. The residue was partitioned between HtO and EtOAc and the EtOAC layer was washed several times with H,O. Washed, dried (MgSO3) and concentrated to give a pale yellow oil. this , column chromatography on SiOi using EtOAc as eluent. It was purified by subjecting it to The product was isolated as a pale yellow oil and then converted to the hydrochloride salt 30.9 Converted to . Melting point 192-4°C.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）（Ｊ離塩基）δ・９．７０（ｓ、ＬＨ）、８．５（ｄｄ、ＬＨ）、８．１２（ｄｄ、ＩＨ）、７．５（ｄ　ｔ。'HNMR (250MHz) (DMSO) (J free base) δ・9.70 (s, LH ), 8.5 (dd, LH), 8.12 (dd, IH), 7.5 (dt.

２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、３．２８−２．４９（’ ｍ、４Ｈ）、１３０−１．５５（ｍ、６Ｈ）。2H), 4.4(t, 2H), 2.68(t, 2H), 3.28-2.49(' m, 4H), 130-1.55 (m, 6H).

実施例１９４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−３−ピロリジニル）メチル・塩酸塩（Ｅ１９）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキン安息香酸（１，００９）のアセトニトリル（２５，７）中スラリーに、ビスカルボニルジイミダゾール（８２０ｕ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタンからの結晶化によって、ベージュ色固体としてイミダゾリド中間体（９８３−９）を得た。Example 19 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-3-pyrrolidini) ) Methyl hydrochloride (E19) Acetonitrile of 4-amino-5-chloro-2-methquinenzoic acid (1,009) Biscarbonyldiimidazole (820u) was added to the slurry in the bottle (25,7). added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Remove the solvent in vacuo and extract the residue. Dissolved in lolomethane and washed with water. The organic phase is dried, filtered and then concentrated in vacuo. Shrunk. Crystallization from hexane/dichloromethane gives a beige solid. An imidazolide intermediate (983-9) was obtained.

窒素雰囲気下、０℃で、１−ブチル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｄｌ）（４８５−９）の乾燥ＴＨＦ　（２（ｂｌ）中溶液に”ＢｕＬ、ｉ　（ヘキサン中１．．６Ｍ、１９２１７）を添加した。室温で３０分間、撹拌し続けた。該反応混合物にＴＨＦ（２（ｂ／）中のイミダゾリド（７７６ｕ）を添加し、２０時間撹拌し続けた。水（１ｍｌ）を添加し、溶媒を真空濃縮した。残留物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を乾燥しくＮａ５（Ｌ）、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗製生成物を得た。クロロホルムおよびエタノールを使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−３−ピロリジニル）メチルを得、これをエーテル性ＨＣＩで処理して、標記化合物（１５４冨ｇ）を得た。1-Butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (Dl) at 0°C under nitrogen atmosphere. (485-9) in dry THF (2 (bl)) was added ``BuL, i (hexane Middle school 1. ．． 6M, 19217) was added. Stirring was continued for 30 minutes at room temperature. Applicable Imidazolide (776 u) in THF (2(b/)) was added to the reaction mixture at 20 h. Stirring was continued for a while. Water (1ml) was added and the solvent was concentrated in vacuo. Chlorore the residue Partitioned between form and water. The organic phase was dried with Na5(L), filtered and then Concentration in vacuo gave the crude product. Using chloroform and ethanol, After flash chromatography on silica, 4-amino-5-chloro- (1-butyl-3-pyrrolidinyl)methyl 2-methoxybenzoate was obtained, which was Treatment with etheric HCI gave the title compound (154 g).

Ｓ）、４．１５−４．３２（４Ｈ，ｍ）、３．８　Ｈｓ、　３Ｈ）、３．５０− ３．５９（ＩＨ。S), 4.15-4.32 (4H, m), 3.8 Hs, 3H), 3.50- 3.59 (IH.

ｍ）、３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１６（３Ｈ，ｍ）、２．７４−２゜８３（ＩＨ，ｍ）、２．２３−２．３４（ＩＨ，ｍ）、１．８８− １．９９（ＩＨ，ｍ）、１゜６６−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ）、０．９８（３Ｈ，ｔ）。m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.11-3.16 (3H, m), 2 ．． 74-2°83 (IH, m), 2.23-2.34 (IH, m), 1.88- 1.99 (IH, m), 1゜66-1.75 (2H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t).

ＭＨ”　３４１　（Ｃｊ！”）。MH” 341 (Cj!”).

実施例２０１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−３−ピロリジニルメチル）・塩酸塩（Ｅ　２０）インドール−３−カルボン酸（１，ＯＯｇ）のジクロロメタン＜２０ｍ１＞中スラリーに塩化オキサリル（１，１冨ｌ）およびＮ、　Ｎ’ジメチルホルムアミド（２滴）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させて、粗製インドール−３−カルボニルクロリド（９６０−ｇ）を得た。Example 20 1H-indole-3-carboxylic acid (1-butyl-3-pyrrolidinylmethyl) Hydrochloride (E20) Indole-3-carboxylic acid (1,00g) in dichloromethane <20ml> Add oxalyl chloride (1,1 tt.) and N,N'dimethylformamide to the rally. (2 drops) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure. Evaporation gave crude indole-3-carbonyl chloride (960-g).

窒素雰囲気下、０℃で、１−ブチル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｄｌ）（５０Ｃｂｖ）の乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｍり中溶液にＢｕＬｉ　（ヘキサン中１．６Ｍ、１゜９９１ｊ＋）を添加した。室温で３０分間撹拌し続けた。該反応混合物に乾燥ＴＨＦ（１０菖り中のインドール−３−カルボニルクロリド（５７１冨ｇ）を添加し、２０時間撹拌し続けた。該反応混合物に水（１ｍｌ）を添加し、溶媒を真空濃縮した。1-Butyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (Dl) at 0°C under nitrogen atmosphere. (50 Cbv) of dry THF (20 mm) solution of BuLi (1 in hexane) ．． 6M, 1°991j+) was added. Stirring was continued for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture The mixture was added with dry THF (indole-3-carbonyl chloride (571 g) was added and stirring continued for 20 hours. Water (1 ml) was added to the reaction mixture. , the solvent was concentrated in vacuo.

残留物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を乾燥しくＮａ５Ｏ４）、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗製生成物を得た。クロロホルムおよびエタノールを使用してノリ力士でフラッシュクロマトグラフィーに付して、ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−３−ピロリジニルメチル）を得、これをエーテル性ＨＣＩで処理して、榎記化合物を得た。The residue was partitioned between chloroform and water. Dry the organic phase (Na5O4) and filter. Filtration and then concentration in vacuo gave the crude product. Chloroform and ethanol IH-India was subjected to flash chromatography using a alcohol-3-carboxylic acid (1-butyl-3-pyrrolidinylmethyl) was obtained. The Enoki compound was obtained by treatment with etheric HCI.

融点５９〜６２℃。Melting point 59-62°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）２７０ＭＨｚδ：　７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７゜４１−７．４８（ｍ、ＬＨ）、７．１５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４７（ｍ。'HNMR (CD30D) 270MHz δ: 7.98-8.05 (m, 2H) , 7°41-7.48 (m, LH), 7.15-7.26 (m, 2H), 4.2 8-4.47 (m.

２Ｈ）、３．５１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、ＩＨ）、２．８１−３゜２５　（ｍ、、　４　Ｈ）、２．１９−２．４７’（ｍ、　ＩＨ）、１．８２−２．１６（ｍ、ＬＨ）、１゜６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．０２（ｍ。2H), 3.51-3.93 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, IH), 2.81-3゜25 (m, 4H), 2.19-2.47' (m, IH ), 1.82-2.16 (m, LH), 1°60-1.80 (m, 2H), 1. 34-1.50 (m, 2H), 0.94-1.02 (m.

３Ｈ）。3H).

Ｍ”３００実施例２１４−アミノ−５−クロロ−２−メトキン安息香酸（１−ペンチルー３−ピロリジニル）エチル・塩酸塩（Ｅ２１）実施例１９に概略記載した方法に従って、３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピロリジン（Ｄ２）（５００ｎ）から標記化合物（１５８諺ｇ）を得た。M”300 Example 21 4-Amino-5-chloro-2-methquinebenzoic acid (1-pentyl-3-pyrrolidi ethyl hydrochloride (E21) 3-Hydroxymethyl-1-pentyl according to the method outlined in Example 19 The title compound (158 g) was obtained from pyrrolidine (D2) (500 n).

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）２７０ＭＨｚ６７．５８（ｓ、ＬＨ）、６４７（ｓ、ＩＨ）、４．０５−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７４．（ｓ、　３Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１）１）、３．３６−３．５７（ｍ、　ＬＨ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．８７−３．１２（ｍ、３）（）、２．６８−２．８４（ｑ、ＩＨ）、２．２８−２．４５（ｍ、ＩＨ）、２．０３−２．２７（ｍ、　ＩＨ）、１，５１　１．．９］、（ｍ、５Ｈ）、１．１８−１．３７（ｍ、４Ｈ）、０、８７（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (da DMSO) 270MHz67.58 (s, LH), 647 ( s, IH), 4.05-4.22 (m, 2H), 3.74. (s, 3H), 3 ．． 58-3.70 (m, 1) 1), 3.36-3.57 (m, LH), 3.2 1 (t, 2H), 2.87-3.12 (m, 3) (), 2.68-2.84 (q , IH), 2.28-2.45 (m, IH), 2.03-2.27 (m, IH) ), 1,51 1. ．． 9], (m, 5H), 1.18-1.37 (m, 4H), 0,87 (t, 3H).

Ｍ’３６Ｂ（５Ｉ！離塩基）実施例２２１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ペンチルー３−ピロリジニル）エチル・塩酸塩（Ｅ２２）実施例２０の化合物と同様の方法で標記化合物を製造した。M'36B (5I! base separation) Example 22 1H-indole-3-carboxylic acid (1-pentyl-3-pyrrolidinyl)ethyl ・Hydrochloride (E22) The title compound was prepared in a similar manner to the compound of Example 20.

融点４８〜５１℃。Melting point 48-51°C.

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）２７０ＭＨｚδ：　１２．０５（ｂｓ、ＩＨ）、８．０８（ｄ、ＬＨ）、７．９６−８．０３（ｍ、ＬＨ）、７．４５−７．５２（ｍ、ＩＨ）、７．１４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．７２（ｍ、　３Ｈ）、３．２３（ｔ、ＩＨ）、２．９０− ３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、ＩＨ）、２゜３５−２．８２（ｍ、ＩＨ）、２．０６−２．３０（ｍ、ＩＨ）、１．４９−１．９８（ｍ。'HNMR (da DMSO) 270MHz δ: 12.05 (bs, IH), 8.08 (d, LH), 7.96-8.03 (m, LH), 7.45-7.52 (m, IH), 7.14-7.22 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 2 H), 3.42-3.72 (m, 3H), 3.23 (t, IH), 2.90- 3.15 (m, 2H), 2.73 (q, IH), 2゜35-2.82 (m, IH ), 2.06-2.30 (m, IH), 1.49-1.98 (m.

４Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。4H), 1.29-1.47 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).

Ｍ“３２８（遊離塩基）実施例２３４−アミノ−５−クロロ−２−メトキン安息香酸（ヘキサヒドロ−１−ブチル− ３−アゼピニルメチル）（Ｅ２３）実施例１９に概略記載した方法に従って、ヘキサヒドロ１−ブチル−３−ヒドロキシメチルアゼピン（Ｄ　３）　（５００１９）の反応によって、遊離塩基として標記化合物を得た（３１８冨ｇ）。M“328 (free base) Example 23 4-Amino-5-chloro-2-methynebenzoic acid (hexahydro-1-butyl- 3-azepinylmethyl) (E23) According to the method outlined in Example 19, hexahydro-1-butyl-3-hydro By reaction of oxymethylazepine (D3) (50019), the free base is The title compound was obtained (318 g).

融点７２〜７５℃。Melting point 72-75°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚδ：　７．８２（ｓ、ＩＨ）、６．２９（ｓ、　ＩＨ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、３．９６−４．１８（ｍ、　２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２゜８３（ｄｄ、ＬＨ）、２．６１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２゜４３−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ、ＩＨ）、１．２１−１．８６（ｍ、ｌ０Ｈ）、０．８９（ｔ、　３Ｈ）。'HNMR (CDC4) 250MHz δ: 7.82 (s, IH), 6.29 ( s, IH), 4.50 (bs, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2゜83 (dd, LH), 2.61-2.75 (m, 2 H), 2°43-2.60 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, IH), 1 ．． 21-1.86 (m, 10H), 0.89 (t, 3H).

実施例２４１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−１−ブチル−３−アゼピニルメチル）・塩酸塩（Ｅ２４）実施例２０に概略記載した方法に従って、ヘキサヒドロ−１−ブチル−３−ヒドロキシメチルアゼピン（Ｄ　３）　（５００−９）の反応によって標記化合物（１５５票ｇ）を得た。Example 24 1H-indole-3-carboxylic acid (hexahydro-1-butyl-3-azepini methyl) hydrochloride (E24) Hexahydro-1-butyl-3-hydride according to the method outlined in Example 20 The title compound ( 155 votesg) were obtained.

融点７５〜７８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）２５０ＭＨｚ　：ｉｎ離塩基６９、４５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、８．１４−８．２２（ｍ、ＬＨ）、７．９５（ｄ、　ＩＨ）、７．４０ −７．４８（ｍ、ＩＨ）、７．２２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、ＩＨ）、２．５１−２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．２３−２．４８（ｍ。Melting point 75-78℃ 'HNMR (CDCj!s) 250MHz: in free base 69, 45 (m, I H), 8.14-8.22 (m, LH), 7.95 (d, IH), 7.40 -7.48 (m, IH), 7.22-7.31 (m, 2H), 4.10-4.2 8 (m, 2H), 3.00 (dd, IH), 2.51-2.89 (m, 5H), 2.23-2.48 (m.

ＬＨ）、１．４０−１．９４（ｍ、８Ｈ）、１．１８−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ。LH), 1.40-1.94 (m, 8H), 1.18-1.33 (m, 2H), 0.82 (t.

３Ｈ）。3H).

ＭＨ“　３２９実施例２５４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−３−ピペリジル）エチル（Ｅ２５）実施例１９に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ピペリジルエタノール（Ｄ４）（１９）の反応によって、遊離塩基として標記化合物（１，４１ｇ）を得た。MH “329 Example 25 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-3-piperidyl ) Ethyl (E25) 1-Butyl-3-piperidyl ethanol according to the method outlined in Example 19. The title compound (1,41 g) was obtained as the free base by the reaction of (D4) (19). I got it.

融点１０２〜１０４℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）２５０ＭＨｚδニア、８０（Ｓ、ＩＨ）、６．２８（ｓ、ＬＨ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２゜９６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ、　２Ｈ）、１．４０−１．９０（ｍ、１１Ｈ）、１．２２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。Melting point 102-104℃ 'HNMR (CDC1s) 250MHz δ near, 80 (S, IH), 6.28 ( s, LH), 4.45 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.84 (s, 3 H), 2.81-2°96 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 1.40-1.90 (m, 11H), 1.22-1.48 (m, 2H), 0.9 2(t, 3H).

実施例２６１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−３−ピペリジルエチル）・塩酸塩（Ｅ　２６）実施例２１に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ピペリジルエタノール（Ｄ４）（５００＋ｓｇ）の反応によって、標記化合物（２０５■ｇ）を得た。Example 26 1H-indole-3-carboxylic acid (1-butyl-3-piperidylethyl) salt Acid acid (E26) 1-Butyl-3-piperidyl ethanol according to the method outlined in Example 21. The title compound (205 g) was obtained by reaction of (D4) (500+sg). .

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ遊離塩基δ：１０．０２（ｓ、ＬＨ）、８．１３−８．２０（ｍ、　ＬＨ）、７．７９−７．８１（ｍ。'HNMR (CDC4) 250MHz free base δ: 10.02 (s, LH), 8 ．． 13-8.20 (m, LH), 7.79-7.81 (m.

ＩＨ）、７．３２−７．４４（ｍ、ＩＨ）、７．１９−７．３０（ｍ、　２Ｈ）、４．３３０−４４７（，２Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３１ −２．４２（ｍ、２Ｈ）、１゜４４−１．９８（ｍ、１０Ｈ）、１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８３−１．０６（ｍ。IH), 7.32-7.44 (m, IH), 7.19-7.30 (m, 2H) , 4.330-447 (, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 2.31 -2.42 (m, 2H), 1°44-1.98 (m, 10H), 1.21-1. 35 (m, 2H), 0.83-1.06 (m.

４Ｈ）。4H).

Ｍ′″３２８実施例２７４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−２−ピペリジルエチル）（Ｅ２７）実施例１９に概略記載した方法に従って、１−ブチル−２−ピペリジルエタノール（Ｄ５）（７５Ｃｈｅ）の反応によって、標記化合物（６５０ｓｅ）を得た。M′″328 Example 27 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-2-piperidyl ethyl) (E27) 1-Butyl-2-piperidyl ethanol according to the method outlined in Example 19. The title compound (650se) was obtained by reaction of (D5) (75Che).

融点７５〜７７℃。Melting point 75-77°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ’ｓ）２５０ＭＨｚδニア、８１（ｓ、ＩＨ）、６．２９（ｓ、　ＬＨ）、４．４８（ｓ、　２Ｈ）、４．１９−４．３５（ｍ、　２Ｈ）、３．８２（ｓ、　３Ｈ）、２゜７７−２．８８（ｍ、ＩＨ）、２．２２−２．７０（ｍ、４Ｈ）、’Ｌ、　９９−２．１３（ｍ。'HNMR (CDCJ's) 250MHz δ near, 81 (s, IH), 6.29 (s, LH), 4.48 (s, 2H), 4.19-4.35 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 2°77-2.88 (m, IH), 2.22-2. 70 (m, 4H), 'L, 99-2.13 (m.

ＬＨ）、１．２１−１．８６（ｍ、　１１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。LH), 1.21-1.86 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).

Ｍ”３６８実施例２８４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル３−ピペリジルメチル）・塩酸塩（Ｅ２８）実施例１９に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ピペリジルメタノール（Ｄ６）（５００１）から標記化合物（１００＋＋９）を得た。M”368 Example 28 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl 3-piperidyl) chill)・hydrochloride (E28) 1-Butyl-3-piperidyl methanol according to the method outlined in Example 19. The title compound (100++9) was obtained from Lu (D6) (5001).

融点２１８〜２２１℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）２５０ＭＨｚ遊離塩基δ：　’１８０ｓ、ＩＨ）、６．２７（ｓ、　ＩＨ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．００−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ，）、２．８４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、ＬＨ）、１．２２−１．９８（ｍ、１１Ｈ）、０゜９１（ｔ、３Ｈ）。Melting point 218-221℃ 'HNMR (CDCfs) 250MHz free base δ: '180s, IH), 6 ．． 27 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.00-4.19 (m, 2H ), 3.84 (s, 3H,), 2.84-3.06 (m, 2H), 2.29-2 ．． 38 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, LH), 1.22-1.98 ( m, 11H), 0°91 (t, 3H).

Ｍ′″３５４実施例２９１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−３−ピペリジルメチル）・塩酸塩（Ｅ２９）実施例２０に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ピペリジルメタノール（Ｄ６）（５００箇ｇ）から純粋な標記化合物（３６−９）を得た。M′″354 Example 29 1H-indole-3-carboxylic acid (1-butyl-3-piperidylmethyl) salt Acid acid (E29) 1-Butyl-3-piperidyl methanol according to the method outlined in Example 20. The pure title compound (36-9) was obtained from 500 g of the compound (D6).

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ−遊離塩基δ：　９．９６（ｓ、ＬＨ）、８．１７−８．２１（ｍ、ＩＨ）、７．９０−７．９５（ｍ、ＩＨ）、７．３６ −７．４４（ｍ、ＬＨ）、７．２１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、　２Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、ＬＨ）、２．９５−３．０４（ｍ、ＩＨ）、２．３１−２゜４５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、ＩＨ）、１．４２ −２．０６（ｍ、６Ｈ）、１゜０３−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CDC4) 250MHz-Free base δ: 9.96 (s, LH), 8.17-8.21 (m, IH), 7.90-7.95 (m, IH), 7.36 -7.44 (m, LH), 7.21-7.29 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, LH), 2.95-3.04 (m, IH), 2.31-2゜45 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, IH), 1.42 -2.06 (m, 6H), 1゜03-1.40 (m, 4H), 0.90 (t, 3 H).

ＭＨ”３１５実施例３０４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−４−ピペリジル）（Ｅ３０）実施例１９に概略記載した方法に従って、１−ブチル−４−ピペリジツール（Ｄ７）（５００寵ｇ）から標記化合物（１５０富ｇ）を得た。MH”315 Example 30 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-4-piperidyl )(E30) Following the method outlined in Example 19, 1-butyl-4-piperiditul (D The title compound (150 g) was obtained from 7) (500 g).

融点８３〜８５℃ ’ＨＮＭＲＣＣＤＣＣＤＣｌ５）２５０δ；７．８０（ｓ、ＩＨ）、６．２８（ｓ、　ＩＨ）、４．９４−５．０５（ｍ、ＩＨ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２゜６６−２．８１（ｍ、　２Ｈ）、２．２９−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．０８（ｍ。Melting point 83-85℃ 'HNMRCCDCCCDCl5)250δ; 7.80(s, IH), 6.28( s, IH), 4.94-5.05 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 3. 83 (s, 3H), 2゜66-2.81 (m, 2H), 2.29-2.45 ( m, 4H), 1.93-2.08 (m.

２Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１゜４１（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.23-1°41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).

Ｍ′″３４０実施例３１４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−１，２，５，６ −チトラヒドロピリジルメチル）（Ｅ３１）実施例１９に概略記載した方法に従って、１−ブチル（１，２，５，６）テトラヒドロピペリジル−４−メタノール（Ｄ７）（３００窮９）から純粋な標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。M′″340 Example 31 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-1,2,5,6 -titrahydropyridylmethyl) (E31) according to the method outlined in Example 19. So, 1-butyl(1,2,5,6)tetrahydropiperidyl-4-methanol Pure title compound (220 mg) was obtained from (D7) (300-9).

融点７５〜７７℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）２５０ＭＨｚδニア、８３（ｓ、ＩＨ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、ＬＨ）、４．６３（ｓ、２Ｆｒ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、　３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．３６−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２゜２５（ｍ、２Ｈ）、１．４６−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ、　２Ｈ）、０゜９３（ｔ、３Ｈ）。Melting point 75-77℃ 'HNMR (CDCA's) 250MHz δ near, 83 (s, IH), 6.28 (s, 1H), 5.76 (s, LH), 4.63 (s, 2Fr), 4.48 (s , 2H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.61 (t, 2 H), 2.36-2.56 (m, 2H), 2°25 (m, 2H), 1.46-2 ．． 09 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 2H), 0°93 (t, 3H ).

ＭＨ”３５３実施例３２１−エチル−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ３２）１−二チルインドール−３−カルボン酸（５００諺ｇ）のジクロロメタン（５０諺り中野濁液を塩化オキサリル（０，６３５ｇ、０．００５１１１ｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴で処理した。該混合物を室温でＩＡ時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去して、酸塩化物を得た。MH”353 Example 32 1-ethyl-IH-indole-3-carboxylic acid (1-butyl-4-piperidyl ) Methyl (E32) 1-ditylindole-3-carboxylic acid (500 g) in dichloromethane (50 g) The proverb Nakano suspension was mixed with oxalyl chloride (0,635g, 0.005111ol) and Treated with 2 drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for IA hours, then The solvent was removed in vacuo to obtain the acid chloride.

窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（５１３ｍｇ、０．００３順１）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｘｊ）中溶液を水浴中で冷却した。Under nitrogen atmosphere, 1-butyl-4-piperidine methanol (513 mg, 0.00 A solution of step 3 1) in dry THF (10xj) was cooled in a water bath.

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１．８８冨ｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。n-Butyl lithium (1.88 vol. of a 1.6 M solution in hexane) was added dropwise and the resulting The solution was stirred at 0°C for 15 minutes.

酸塩化物を乾燥ＴＨＦ　（２０ｘｊ）に溶解し、０℃で、該溶液をリチウムアルコキシドの溶液に滴下した。Dissolve the acid chloride in dry THF (20xj) and add the solution to lithium aluminum at 0°C. It was added dropwise to the solution of coxide.

該反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルムを分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、濃縮して、薄茶色のゴム状物を得、これを塩酸塩に変換した。融点１５８− ９℃。The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Remove the solvent in vacuo and clean the residue. Partitioned between loloform and water. Separate the chloroform, wash with water several times and dry and concentrated to give a light brown gum, which was converted to the hydrochloride salt. Melting point 158- 9℃.

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣｊｓ）（遊離塩基）δ：　８．１０−８．１９（ｍ、　ＬＨ）、７．８８（ｓ、ＬＨ）、７．２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−３．０３（ｂ　ｄ、　２Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１、２０−２．０（ｍ、　１４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (250 MHz) (CDCjs) (free base) δ: 8.10-8. 19 (m, LH), 7.88 (s, LH), 7.2-7.38 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 2.92-3.03 (b d, 2H), 2.28-2 ．． 40 (m, 2H), 1, 20-2.0 (m, 14H), 0.90 (t, 3H ).

実施例３３および３４実施例３２に記載した方法によって、以下の化合物を、対応するインドールカルボン酸から製造した。Examples 33 and 34 The following compounds were prepared by the method described in Example 32 to form the corresponding indole carcinase. Manufactured from bonic acid.

１−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ　３３）融点１８７−８℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣＬ）（遊離塩基）δ：　８．１０−８．１９（ｍ、　ＬＨ）、７．８８（ｓ、　ＩＨ）、７．２−７．３８（ｍ、　３Ｈ）、４、２０（ｄ、　２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．９８（ｂｄ、２Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、　２Ｈ）、１．２０−２．１８（ｍ、１１Ｈ）、０．９０（ｔ、　３Ｈ）。1-Methyl-IH-indole-3-carboxylic acid (1-butyl-4-piperidyl ) Methyl (E33) Melting point 187-8℃ (hydrochloride) 'HNMR (250MHz) (CDCL) (free base) δ: 8.10-8.1 9 (m, LH), 7.88 (s, IH), 7.2-7.38 (m, 3H) , 4, 20 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.82-2.98 (bd , 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.20-2.18 (m, 11 H), 0.90 (t, 3H).

１−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−シクロヘキシルメチル− ４−ピペリジルツメチル（Ｅ３４）融点１６４−５℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６８、１０−８．１９（ｍ、　ＬＨ）、７．８０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７゜２２−７．４（ｍ、　３Ｈ）、４、２０（ｄ、　２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．９６（ｂｄ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、２Ｈ）、０．８０−１．９８（ｍ、１８Ｈ）。1-Methyl-IH-indole-3-carboxylic acid (1-cyclohexylmethyl- 4-Piperidyltumethyl (E34) Melting point 164-5℃ (hydrochloride) 'HNMR (250 MHz) (CDCIs) (free base) 68, 10-8.19 (m, LH), 7.80 (s, IH), 7゜22-7.4 (m, 3H) , 4, 20 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.96 (bd , 2H), 2.12 (d, 2H), 0.80-1.98 (m, 18H).

実施例３５４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−３−アゼチジニルメチル）（Ｅ３５）前記に概略記載した方法に従って、１−ブチル−３−ヒドロキシメチルアゼチジン（Ｄ９）’（５００ｍｇ）から標記化合物（２４０ｕ）を得た。Ｍ’３２６’ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！、６７．８３（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、６．２８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、　２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３゜３８−３．４９（ｍ、　２　Ｈ）、２．８１−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．８５−０’、９４（ｍ、３Ｈ）。Example 35 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-3-azetidin methyl) (E35) 1-Butyl-3-hydroxymethyl azetide according to the method outlined above. The title compound (240u) was obtained from the sample (D9)' (500mg). M'326' HNMR250MHz, CDCl! , 67.83 (s, IH), 6.28 ( s, IH), 4.50 (bs, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3゜38-3.49 (m, 2H), 2.81-3.00 (m , 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 4H) , 0.85-0', 94 (m, 3H).

実施例３６２−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）（Ｅ３６）（ｎ−ブチルリチウムの代わりにメチルリチウムを使用した以外は）実施例６に概略記載された方法に従って、２−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｄｌ）（９５０１９）を標記化合物（１３４寓９．８％）に変換した。融点１２８〜１３０℃。Example 36 2-Methylindole-3-carboxylic acid (N-butylpiperid-4-ylmethyl ) (E36) Example 6 (except that methyllithium was used instead of n-butyllithium) 2-methylindole-3-carboxylic acid (Dl) according to the method outlined (95019) was converted to the title compound (9.8% of 134). Melting point 128-1 30℃.

’ＨＮＭＲ（ＣＨＣ４ｓ）２００ＭＨｚδ：　８．１−８．０（ｍ、ＬＨ）、７．３８−６．９（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｄ、　２Ｈ）、３０５（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．７５（ｓ、　３Ｈ）、２．５−２．２５（ｍ、　２Ｈ）、２．１５−１、７０（ｍ、　４Ｈ）、１．７０−１．１５（ｍ、７Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CHC4s) 200MHz δ: 8.1-8.0 (m, LH), 7 ．． 38-6.9 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 305 (b r d, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.5-2.25 (m, 2H), 2.1 5-1, 70 (m, 4H), 1.70-1.15 (m, 7H), 0.92 (t , 3H).

実施例３７２−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｎ−ブチルピペリド−４ −イルメチノリ・塩酸塩（Ｅ３７）ＧＢ　２１２５３９８Ａの実施例Ａ５に概略記載された方法に従って、１−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）（Ｅ３３）（３００翼９）を標記化合物に変換した（６５冨９．１５％）。融点２３８ −４０℃。Example 37 2-chloro-1-methylindole-3-carboxylic acid (N-butylpiperid-4 -Ilmethinori hydrochloride (E37) 1-Methyl according to the method outlined in Example A5 of GB 2125398A Ruindole-3-carboxylic acid (N-butylpiperid-4-ylmethyl) (E3 3) (300 wing 9) was converted to the title compound (65 concentration 9.15%). Melting point 238 -40℃.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２００ＭＨｚ（３ｍ！離塩基塩基：８．１８−８．０５（ｍ、ＩＨ）、７．３３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．４９−２．３（ｍ、　２Ｈ）、２゜１２−１．７（ｍ、５Ｈ）、１．６５−１．１５（ｍ、　６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CDC4) 200MHz (3m! Free base: 8.18-8.05 (m, IH), 7.33-7.20 (m, 3H), 4.24 (d, 2H), 3. 77 (s, 3H), 3.05 (brd, 2H), 2.49-2.3 (m, 2H), 2゜12-1.7 (m, 5H), 1.65-1.15 (m, 6H) , 0.92 (t, 3H).

実施例３８２−メトキノインドール−３−カルボン酸（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）・塩酸塩（Ｅ３８）ＣＢ　２１２５３９８Ａの実施例Ａ５に概略記載した方法に従って、インドール −３−カルボン酸（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチンの（Ｅ　６）　（０，２５ｇ）を標記化合物（１０８ｍｇ、３６％）に変換した。融点１６８−１７０ ℃。Example 38 2-Methoquinoindole-3-carboxylic acid (N-butylpiperid-4-ylmethylate) ) Hydrochloride (E38) Indole according to the method outlined in Example A5 of CB 2125398A -3-carboxylic acid (N-butylpiperid-4-ylmethine (E6) (0, 25g) was converted to the title compound (108mg, 36%). Melting point 168-170 ℃.

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５＞　２５０ＭＨｘ　（ｉｎ離塩基）δニア、９５（ｄ、ＩＨ）、７．３−７．０５（ｍ、　３Ｈ）、４．２０（ｄ、　２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．９９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７− １．２（ｍ、　６Ｈ）、０．９０ｔ。'HNMRCCDCl5>250MHx (in free base) δ near, 95 (d, IH), 7.3-7.05 (m, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.07 (b r d, 2H), 2.49-2.36 (m, 2 H), 2.09 (brt, 2H), 1.99-1.75 (m, 3H), 1.7- 1.2 (m, 6H), 0.90t.

３Ｈ）。3H).

実施例３９（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）＝インドールー３−カルボキシアミド（Ｅ３９）窒素下、０℃で、インドール−３−カルボン酸（１ｇ）のジクロロメタン（２０菖ｌ）中撹拌溶液に塩化オキサリル（０，８１菖りおよび乾燥ジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。３時間後、減圧下、溶媒を蒸発させた。残留酸塩化物の一部（４２０璽９）をジクロロメタン（１２−１）に溶解し、Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチルアミン（４００肩ｇ）のジクロロメタン（１２菖り中溶液に滴下し、次いで、トリエチルアミン（０，３６，ｊりを滴下した。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄し、有機相を乾燥した（ＮａｚＳ○４）。Example 39 (N-butylpiperid-4-ylmethyl)=indole-3-carboxamide (E39) Indole-3-carboxylic acid (1 g) was dissolved in dichloromethane (20 Add oxalyl chloride (0,81 iris) and dry dimethylforma to a stirred solution in Mido (3 drops) was added. After 3 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure. residual acid chloride (420 pieces 9) was dissolved in dichloromethane (12-1), and N-butyl pipette was added. A solution of rid-4-ylmethylamine (400 g) in dichloromethane (12 g) Then, triethylamine (0,36,j) was added dropwise at room temperature overnight. After stirring, the reaction mixture was washed with saturated NaHCOs and the organic phase was dried (N azS○4).

減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（４６７富９．６４℃）を得た。The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (4 67 rich at 9.64°C) was obtained.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨ２ δ：９．２９（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．０５−７．９（ｍ、ＩＨ）、７．８１（ｄ、ＩＨ）、７゜５５−７．４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３９−７．２（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、３゜３９（ｔ、２Ｈ）、３．０（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２１１−１１（，１１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。'HNMR (CDC4) 250MH2 δ: 9.29 (br　s, IH), 8.05-7.9 (m, IH), 7.81 ( d, IH), 7°55-7.4 (m, IH), 7.39-7.2 (m, 2H ), 6.28 (br s, IH), 3°39 (t, 2H), 3.0 (br d, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 211-11 (, 11H), 0.9 (t, 3H).

実施例４０（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）；２−メトキシインドール−３−カルボキンアミド・塩酸塩（Ｅ　４０）ＧＢ　２１２５３９１１１の実施例Ａ５に概略記載した方法に従って、（Ｎ−ブチルピペリド−４−イルメチル）＝インドールー３−カルボキシアミド（Ｅ３９）（２２０−９）を標記化合物（２３０菖９．８６％）に変換した。融点１３８ −１４４℃。Example 40 (N-butylpiperid-4-ylmethyl); 2-methoxyindole-3-cal Boquinamide hydrochloride (E40) According to the method outlined in Example A5 of GB 212539111 (N-butyl tilpiperid-4-ylmethyl)=indole-3-carboxamide (E39 ) (220-9) was converted to the title compound (230 irises 9.86%). Melting point 138 -144℃.

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）２５０ＭＨｚ（遊離塩基）６９．８５（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、８．２５（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、７．４−７．０（ｍ、３Ｈ）、６７８（ｔ、ＩＨ）、４．１８（ｓ、　３Ｈ）、３．３５（ｔ、　２Ｈ）、２．９８（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、１．８２−１．２（ｍ、９Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）実施例４ユ２−メチルインドール−３−カルボン酸１−ピペリジルエチル・塩酸塩（Ｅ４実施例３６に概略記載した方法に従って、２−メチルインドール−３−カルボン酸（４９０ｕ）を標記化合物（７６ｍｇ）に変換した。融点１４７−９℃。'HNMR (CDCl2) 250MHz (free base) 69.85 (br　s, L H), 8.25 (d, L H), 7.4-7.0 (m, 3H), 678 (t, IH), 4.18 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.98 (br d, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.95 (br t, 2H) ), 1.82-1.2 (m, 9H), 0.91 (t, 3H) Example 4 1-piperidylethyl 2-methylindole-3-carboxylate hydrochloride (E4 fruit) 2-methylindole-3-carboxylic acid according to the method outlined in Example 36 (490u) was converted to the title compound (76mg). Melting point 147-9°C.

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）２００　ＭＨｚδ：８．６５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．１５−８．００（ｍ、ＬＨ）、７．３５−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｔ、　２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、　３Ｈ）、２．６−２．４５（ｍ、４Ｈ）、　１．７−１．３５ｃｍ、６Ｈ）。'HNMR (CD C15) 200 MHz δ: 8.65 (brs, IH), 8.15-8.00 (m, LH), 7.35-7.00 (m, 3H), 4.49 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.6-2 ．． 45 (m, 4H), 1.7-1.35cm, 6H).

実施例４２４−アミノ−３，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ４２） ’ＢｕＬｉの代わりにＭｅＬｉを使用した以外は、実施例２に記載の方法によって、４−アミノ−３，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸および１−ブチル− ４−ピペリジルメタノールから標記化合物を製造した。生成物を塩酸塩として単離した。Example 42 4-Amino-3,5-dichloro-2-methoxybenzoic acid (1-butyl-4-pipe Lysyl) methyl (E42) ' by the method described in Example 2, except that MeLi was used instead of BuLi. 4-amino-3,5-dichloro-2-methoxybenzoic acid and 1-butyl- The title compound was prepared from 4-piperidylmethanol. The product was converted into a monomer as hydrochloride. I let go.

融点１９０−１９１℃ ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　ＣＤ（Ｊ’ｓ　（遊離塩基）δ：　７．７２（ｓ、ＩＨ）、４゜９（ｂｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８５−３．０（ｂｄ。Melting point 190-191℃ 'HNMR (200MHz) CD (J's (free base) δ: 7.72 (s , IH), 4°9 (bs, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.85 (s, 3H ), 2.85-3.0 (bd.

２Ｈ）、２．２−２．３４（ｍ、　２Ｈ）、１．２−２．００（ｍ、１１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。2H), 2.2-2.34 (m, 2H), 1.2-2.00 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).

さらに製造した本発明において有用な化合物は、以下のとおりである。Further produced compounds useful in the present invention are as follows.

Ｒａ　’　ＲＩＹ　ｎ　Ｒ融点ＨＥｔ　Ｏ２１−ピペリ’）ル　１７５−１７７℃Ｈ’Ｐｒ　Ｏ２１−ピペリジル　１９８−１９９℃Ｈ”Ｂｕ　Ｏ２１−ピペリジル　２０２−２０４℃ＭｅＯＨＯ２１−ピペリジル　１４２−１４４℃ＣＩ　ＨＯ２１−ビベ’）’）ル　１５３．５−１５４．５℃ＨＨＯ２ＮＨＢｚ　２３３−２３５℃ ＨＨＯ４Ｎ（ＣＨｓ）＊　１５３−４℃Ｗ　ＨＯ２Ｎ（ＣＨｓ）ｘ　１０８−９ ℃ＨＨＯ３Ｎ（ＣＨｓ）ｘ　２０８−２１０℃ＨＨＯ２Ｎ（Ｅｔ）＊　１５６− ７℃ ＨＨＮＨ２’　Ｎ（ＣＨ３）！　１９４−５℃ＨＨＮＨ２Ｎ（Ｅｔ）ｚ　９７− ９８℃ＨＢｚ　Ｏ２Ｎ（ＣＨｓ）＊　１６５−１６６℃ＨＢｚ　Ｏ４Ｎ（ＣＨ３）！　１３８　９℃５−ＨＴ４レセプター拮抗活性１）モルモットの結腸体重２５０−４００ｇの雄性モルモットを使用する。遠位結腸域から約３ｃｍの長さの縦走筋−筋層間神経叢組織標本を得る。Ｏ１中５％ＣＯ！を吹き込み、３７゜℃に維持したクレブス溶液を含有する単離組織洛中、これらを重量０．５ｇ懸濁させる。すべての実験において、クレブス溶液は、５　ＨＴ＋−５−ＨＴｚおよび５−ＨＴ、レセプターでの効果を遮断するためにメチオテピン（園ｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）１０−７Ｍおよびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）　１０”Ｍも含有する。Ra　’RIY　n　R Melting point HEt　O21-Pipery’) 175-177℃H’Pr　O21-Pipery Le 198-199℃H”Bu　O21-piperidyl 202-204℃MeO HO21-piperidyl 142-144℃CI HO21-bibe’)’)le 1 53.5-154.5℃HHO2NHBz 233-235℃ HHO4N(CHs) * 153-4℃W HO2N(CHs) x 108-9 ℃HHO3N(CHs) x 208-210℃HHO2N(Et) * 156- 7℃ HHNH2’N(CH3)! 194-5℃HHNH2N(Et)z 97- 98℃HBz　O2N(CHs)*　165-166℃HBz　O4N(CH3 )! 138 9℃5-HT4 receptor antagonistic activity 1) Guinea pig colon Male guinea pigs weighing 250-400 g are used. Approximately 3 cm from the distal colon area Obtain a longitudinal muscle-myenteric plexus tissue specimen of length. 5% CO in O1! Blow in, 3 These were placed in an isolated tissue solution containing Krebs solution maintained at 7°C, weighing 0.5 g. Suspend. In all experiments, the Krebs solution was 5HT+-5-HTz and 5-HT, methiothepine (meth) to block its effect at the receptor. iothepin) 10-7M and granisetron ) Also contains 10”M.

３０秒の接触時間および１５分の投与サイクルを使用して、５−ＨＴによる簡単な濃度一応答曲線を作成した後、最大的４０〜７０９６の筋肉の収縮が得られるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０−＠Ｍ）。次いで、組織に、別に、１５分毎に、この濃度の５−ＨＴを、次いで、はぼ等価濃度のニコチンレセプター刺激薬であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）を投与する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの両方に対して一致した応答を得た後、推定の５−ＨＴ、レセプター拮抗薬を濃度を増加させながら浴液に添加する。次いで、５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって誘発された収縮の減少率として、この化合物の効果を測定する。Simple injections with 5-HT using a 30 second contact time and a 15 minute dosing cycle After creating a concentration-response curve, maximal muscle contractions of 40 to 7096 are obtained. The concentration of 5-HT is selected as follows (approximately 10-@M). Then, to the tissue, separately, 1 Every 5 minutes, this concentration of 5-HT is then administered to an equivalent concentration of nicotine receptors. The stimulant dimethylphenylpiperazinium (DMPP) is administered. 5-H After obtaining consistent responses to both T and DMPP, the putative 5-HT, receiver PTAR antagonist is added to the bath solution in increasing concentrations. Then 5-HT or The effect of this compound is measured as the percentage reduction in contractions induced by DMPP. .

このデータから、収縮を５０％減少させる拮抗薬の−ｌｏｇ濃度として定義されるｐｌｃ、。値を測定する。ＤＭＰＰに対してではなく５−ＨＴに対する応答を減少させる化合物は、５−ＨＴ、レセプター拮抗薬として作用すると思われる。From this data, defined as the -log concentration of antagonist that reduces contraction by 50%, plc,. Measure the value. response to 5-HT rather than DMPP The reducing compounds are believed to act as 5-HT receptor antagonists.

化合物は、ｐｌｃ、。２６以上のオーダーの濃度範囲で活性であり、Ｅ４およびＥ７は、特に良好な活性を示した。The compound is plc. It is active in a concentration range of the order of 26 and above, and is E7 showed particularly good activity.

２）子豚の心房子豚の自然拍動スクリーンにおいて、化合物を試験した［ノイニインーシュミーデベルクズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−９ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’５Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　３４２．６１９−６２２１゜化合物のｐＫｍ　（１０ｇ＋ｏＫｍ）値は、一般に、６以上のオーダーのものであり、Ｅ６およびＥ１６は、特に良好な活性を示した。2) Piglet atrium Compounds were tested in a piglet spontaneous pulsation screen. Deberg's Archives of Pharmacology (Naunyn-9chm iedeberg'5Arch, Pharmacol) 342.619-6 The pKm (10g+oKm) value of a 221° compound is generally on the order of 6 or higher. E6 and E16 showed particularly good activity.

３）ラットの食道バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）らのノイニインーンユミーデベルクズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー、３４３．４３９−４４６　（１９９１）に従って、ラットの食道粘膜筋層（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｔｕｎｉｃａ　ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ　ｍｕｃｏｓａｅ）を調製する・粘膜の筋屡の内部平滑筋管を単離し、３７℃で、酸素添加した（９５％０３１５％Ｃｏ、）タイロード溶液中に等尺性張力記録のために設置する。全ての実験は、パルギリン前処理組織標本（１００μＭで１５分間、次いで、洗浄）中、コカイン（３０μＭ）の存在下で行う。3) Rat esophagus Baxter et al.'s Archives of Pharmacology, 343.439-446 (1991). , rat esophageal muscularis mucosa (oesophageal tunica muscu) ・Isolate the internal smooth muscle tubes of the muscularis of the mucosa. , isometrically in oxygenated (95% 0315% Co) Tyrode solution at 37 °C. Installed for recording tension. All experiments were performed using pargyline pretreated tissue specimens (10 (0 μM for 15 min, then wash) in the presence of ***e (30 μM).

カルバコール（３μＭ）を用いて食道組織を前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答が得られる。After precontracting the esophageal tissue with carbachol (3 μM), A relaxation response is obtained.

４）イヌの前嚢における５−ＨＴ誘発運動性「新規胃前運動剤であるＢＲＬ　２４９２４によるイヌの運動性の刺激」（”Ｓ　ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｉｎｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｂｙ　Ｂ　ＲＬ　２４９２４．　ａ　ｎｅｗ　ｇａｓｔｒｉｃｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ’）、ベルムデス（Ｂ　ｅｒ＋ｎｕｄｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・ガストロインテステイナル・モティリテイ（Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、１９９０．２（４）、２８１−２８６に開示されているｉｎ　ｖｉｖｏ方法で、阻書ニツイて化合物を試験する。4) 5-HT-induced motility in the canine anterior capsule "BRL 2, a novel pregastric motility agent" 4924 "S stimulation of dog motility" anine motility by BRL 24924. a new gastric prokinetic agent’), Bermudez (Ber +nudez) et al., Journal of Gastrointestinal Motilite Lee (J, Ga5trointestinal Motility), 1990. 2(4), 281-286. test the compound.

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２０７１０８　８２１７−４Ｃ２０９／４２　９２８４−４Ｃ２１１／２２　９１６５−４Ｃ２１１／２６　９１６５−４Ｃ２１１／４０　９１６５−４Ｃ２１１１５６９１６５−４Ｃ２２３１０４７４３１−４Ｃ２９５１０８Ｚ　８２１７−４Ｃ３３３／６８　９４５５−４Ｃ４０１１０６２０９７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２０１４１４．１（３２）優先日　１９９２年１月２３日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２０３９７７．５（３１）優先権主張番号　９２０８３２１．１（３２）優先日　１９９２年４月１５日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。international search report Continuation of front page (51) Int, C1, 5 identification symbol Internal office reference number CO7D 207108 8217-4C209/42 9284-4C 211/22 9165-4C 211/26 9165-4C 211/40 9165-4C 2111569165-4C 2231047431-4C 295108Z 8217-4C 333/68 9455-4C 4011062097602-4C (31) Priority claim number 9201414.1 (32) Priority date January 1992 23rd (33) Priority claim country: United Kingdom (GB) (31) Priority claim number: 92 03977.5 (31) Priority claim number 9208321.1 (32) Priority date April 15, 1992 (33) Priority claim country: United Kingdom (GB) (81) Designated times EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳＩ（７２）発明者　ガスター、ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ− ・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ−マシューティカルズフロントページの続き（７２）発明者　ラーマン、シャーシー・キャサリンイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　サンガー、ガレス・ジョンイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム°ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ウォードル、ケイ・アリソンイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　バクスター、ゴートン・スミスイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ケネット、ガイ・アンソニーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ヤング、ロドニー・クリス゛トファーイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ（７２）発明者　ヴイマール、ミシリーイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　カウマン、アルベルト・ジュリオイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示ない　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズDK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, SE), AU, CA, JP, KR, USI (72) Inventor: Gaster, Laramie Mary, Essex, England M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road (No address displayed) SmithKline Beecham Fa Essex, England ・CM19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Cold Harbor ・Road (no address displayed) SmithKline Beecham Farmhousete logicals Continuation of front page (72) Inventor Rahman, Shashi Catherine Essex City, UK -M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Lo (no address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceutica Luz (72) Inventor Sanger, Gareth John Essex CM 1, UK 9.5 A.D., Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road (no background indicated) SmithKline Beecham° Pharmaceuticals (72) Inventor Wardle, Kay Allison Essex CM, UK 19.5 A.D., Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road ( (No street address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Baxter, Gorton Smith Essex Sea, England M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road (No street address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Kennett, Guy Anthony Essex CM, UK 19.5 A.D., Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road ( (No street address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Young, Rodney Christopher Hartford, UK Doshar Ayer 6, 9 Ayr, Unilin, The Frith (no address displayed) ) SmithKline Beecham Pharmaceuticals (72) Inventor Vimar, Mississippi 6.9 Ayer, Hertfordshire, United Kingdom Hall, Unilin, The Frith (no address displayed) SmithKline Beecham ・Pharmaceuticals (72) Inventor Cowman, Alberto Giulio United Kingdom Hertfordshire A.R. 6.9 A.R., Unilin, The. Frith (no address displayed) SmithKline Beecham Pharmacy Luz

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

１．５−ＨＴ４レセプター拮抗薬用薬物の製造における式（Ｉ）Ｘ−ＣＯ−Ｙ− Ｚ（Ｉ）［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書における定義と同じである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。1.5-Formula (I) X-CO-Y- in the production of HT4 receptor antagonist drug Z(I) A compound represented by [wherein X, Y and Z are the same as defined in the specification] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

２．胄腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５−ＨＴ４拮抗薬として使用するための請求項１記載の使用。2. 5-H in the treatment or prevention of intestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders 2. Use according to claim 1 for use as a T4 antagonist.

３．ＩＢＳの治療における使用のための請求項２記載の使用。3. 3. Use according to claim 2 for use in the treatment of IBS.

４．胃食道逆流症および消化不良の治療における使用のための請求項２記載の使用。4. The use according to claim 2 for use in the treatment of gastroesophageal reflux disease and dyspepsia. for.

５．心房性不整脈および発作の治療における使用のための請求項２記載の使用。5. 3. Use according to claim 2 for use in the treatment of atrial arrhythmia and stroke.

６．不安の治療における使用のための請求項２記載の使用。6. 3. Use according to claim 2 for use in the treatment of anxiety.

７．片頭痛の治療における使用のための請求項２記載の使用。7. 3. Use according to claim 2 for use in the treatment of migraine.

８．５−ＨＴ４レセプター拮抗薬用薬物の製造における１Ｈ−インドール−３− カルボン酸２−ピペリジノエチルまたは実施例の化合物Ｅ１〜Ｅ４２のうちのいずれか１つの使用。8.1H-indole-3- in the production of drugs for 5-HT4 receptor antagonists 2-piperidinoethyl carboxylate or any of the compounds E1 to E42 of the examples Use one or the other.

９．実施例１〜４２の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される化合物。9. A compound selected from the compounds of Examples 1 to 42 or a pharmaceutically acceptable salt thereof Compound.

１０．請求項９記載の化合物および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。10. characterized by comprising the compound according to claim 9 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition.