Opis patentowy opublikowano: 30.06.1978 96719 MKP C07D 7/04 C07d 27/04 Int. Cl.2 C07H 15/16 C07D 207/02 CZYTELNIA Twórca wynalazku— Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 7-chlorowcolinkomycyny Praedmiioitem wynalazku jest sposób /wytwarza¬ nia 7-cMoro|wcolriinJkomycyny. 7 /S/-Chloro-7^e2olks.yliinlkiomyioyne otrzymywa- no dotad, stosujac jako srodek chlorujacy chlo¬ rek tionylu. Sposób tein wymagal jednak uzycia duzego nadmiaru chlorku tionylu, który przylaczal sie najpierw do grup hydroksylowych w pozy¬ cjach 3 i 4 tworzac 3,4-0-cykliiiczny siarczyn, (na¬ stepnie wymienial girupe hydroksylowa w polo¬ zeniu 7 na chlor i w koncu z grupa (hydroksylo¬ wa w powozeniu 2 dawal kwasny siarczyn. Wy¬ dajnosci, zwlaszcza w przypadku gdy Ac oznacza wodór, ibyly Ibardizo male. 7 "jak równiez odpowiednie faromopochodne otrzy¬ mano poddajac Mnkomycyne reakcji z odczynni¬ kiem Rydon'a. Sposób ten, jakkolwiek bardziej wydajny od poprzedniego, takze w 'przypadku, gdy Ac oznacza wodór dawal jednak, w dalszym Cia¬ gu, wydajnosci stosunkowo niewielkie.W dotychczasowym stanie techniki trójfomylo- fosJine poddaje sie dzialaniu chloru lub bromu otrzymujac dwuhalogenek frójfenylofosfoniawy, al¬ bo ftróJEfenyloifos^ine. zastepuje sie fosforynem fe¬ nylu albo ibrójfenylofosfina reaguje z halogenkiem alkilu, albo ,wreszcie na substancje wyjsciowa dziala sie mieszanina fcrójtfenyfliotfolsfiny i czteroha- logenku wegla zawierajacego taki chlorowiec, ja¬ ki chce slie wprowadzic do czasteczki tej sub- stancji, przy czym ten ostatni sposób pozwala równiez na wprowadzenie jodu.Istnieje szereg wariantów procesu, w którym stosuje sie odczynnik Bydon-a — (belgijski opis patentowy nr <676i '202, .opis patentowy Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki 34715 407 oraz ojpis patentojwy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 348G163. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 496163 ujawniono wymiane grupy OH na 'Chlorowiec albo (przy uzyciu odczynnika Ry- don'a, albo chlorku tionylu, a wiec ujawniono sposób, w którym nie uzyskuje sie 3,4H0^cyklicz- nego siarczynu. W opisie patentowym Stanów zjed¬ noczonych Ameryki nr 3475-407 ujawniono wy¬ miane 'grupy OH na chlorowiec przy uzyciu trój/ fenylofosfiny i czteroShalogenfcu wegla.Jak wynika z cytowanych oplisów, w obu zna¬ nych sposobach wychodzac z linkomycyny, w jed¬ nym stosuje sie chlorek tionyiu, a w drugim — odczynnik Rydon^.Nieoczekiwanie stwierdzono1, ze jezeli drugi etap reakcjli nie zaczyna sie od liinkomycyny, ale od 3,4-0-cyHiczinego siarczynu, to uzyskuje sie duzo wieksze wydajnosci w calym procesie, a wiec dwu¬ stopniowy piroces daje duzo lepsze rezultaty niz proces jednostopniowy, co bylo dotychczas niezna¬ ne i nieoczekiwane.Stosujac siposóib wedlug wynalazku uzyskuje sie ponad 80% wydajnosci, (podczas gdy w dotych¬ czas znanych metodach, w których stosowano 967193 96719 4 SOCl2, uzyskiwano wydajnosc 20—'25*/o, natomiast gdy stosowano odczynnik Rydon'a uzyskiwano wy¬ dajnosc okolo 50%.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania 7-chlo- rowcoliinkomycyny o ogólnym wzorze 4, w któ- 5 rym Ac oznacza atom wodoiriu lub grupe karibo- ksyacyiowa .poprzez reakcje linkomycyny z (Chlor¬ kiem tdanyki polega ma ireakcjii zwiazku o wzo¬ rze 1, iw którym Ac ma wyzej podane znaczenie ze stechdometiryczna iloscia chlorku tionylu przy 10 uzyciu bezwodnych materialów w obojetnym roz¬ puszczalniku bez ogrzewalnia, chlodzac korzystnie do temperatury od —5°C do +15°C i otrzymany siarczyn o wzorze 2, w kltórym Ac ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z odczynni- 15 kiem Rydom'a, stanowiacym mieszanine trójfeny- lofosfimy i czterochlorku wegla, po czym z otrzy¬ manego 3,4,0-cyklicznego^ siarczynu o wzorze 3, w którym Ac ma wyzej podane znaczenie, usuwa sie tugrupoiwamie 3,4-0Hcjflklicznego siarczynu na dro- 20 dze hydrolizy. -; W sposobie rwedMg wynalazku zwiazek wyjscio¬ wy o^jwizorze l^^^poddaae sde reakcji z chlorkiem tionylu przy tak dobranych warunkach, ze wy¬ mienia sie tylko- wodory przy tlenach 3- i 4- 25 i tworzy sie 3,4-0-cykliczny siarczyn o wzorze 2.W praktyce na zwiazek wyjsciowy dziala siie ste- chiometryczna iloscia chlorku tionylu w obojet¬ nym rozpuszczalniku bez ogrzewania, korzystnie chlodzac (mieszanine reakcyjna do temperatury od 30 —5° do +5°C. Jako rozpuszczalnik stosuje sie ace- toindtryl i chlorek - metylenu.Beakcje z chlorkiem tionylu prowadzi sie w sro¬ dowisku bezwodnym.Stosowanie bezwodnych materialów przynosi do- 35 datkowa, dhoc niespodziewana korzysc. Druigd etap proioesiu nie przebiega dobrze, g|dy w reakcja sto¬ suje sie monohydrat cMoirowodoirku linkomycyny, chyba ze przed rozpoczeciem tego etapu czesc chlo¬ rowodoru zostanie zobojetniona. Mozna to zrobic za 40 pomoca zasady amoniowej, wymieniacza jonowe¬ go z 'czwartorzedowa zasada amoniowa, bajdz przez dodanie takiej zasady, jak dwuetyloaimiiina, trój- etyloamina lub pirydyna..Ilosc dodanej zasady moze sie zmdendac w sze- 45 rokich granicach, ale najlepsze wyniki otrzymuje sie stosujac ilosc równowaznikowa. Ilosc ta rów¬ na sde okolo 1/4 ilosci stechiometrycznej, jako ze dwa równowazniki chlorowodoru uwalniaja sie przy tworzeniu 3,4-0-cyklicznego siarczynu, a na- 50 stepne dwa w reakcji z woda krylstaldzacyjna. Tak otrzymany ,3,4-0-cykldczny siarczyn poddaje sie na¬ stepnie reakcji z odczynnikiem Rydon^a, stanowia¬ cym mieszanine trójfenyioifosfiny i czterochilorku wegla. Ten etap procesu polega jedynie na mie- 55 szandu wyjsciowego' 3,4-0-cyklicznego siarczynu o wzorze 2, trójfenylofosifiiny d czterochlorku wegla w obojetnym rozpuszczalniku. Przy uzyciu nad¬ miaru czterochlorku wegla moze on z powodze¬ niem sluzyc jako obojetny rozpuszczalnik lub jako 60 czesc calej ilosci rozpuszczalnika. Innymi tego rodzaju rozpuszczalnikami sa acetonitryl i dwu- metylofiormamid.Korzystnie jest uzyc znaczny inadmiar zarówno tróijfenylofosfiiny, jak i czterochlorku wegla. Do- 85 bre irezultaty daje zastosowanie trzykrotnego nad¬ miaru trójtfenyloifosfiny, ale moze to byc równiez madimdar od dwu- do pieciokrotnego. Nadmiar czterochlorku wegla moze byc jeszcze wiekszy z uwagi na to, ze zwiazek ten moze spelniac role (rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik korzystnie jest stosowac równe objetosci acetonitryiu i .czte¬ rochlorku wegla.Wyodrebnianie utworzonego w pierwszym eta¬ pie procesu 3,4-O^cykldcznego siarczynu nie jest . konieczne. Wystarczy po prostu dodac trójifenylo- fosfine i czterochlorek wegla do mieszaniny reak¬ cyjnej.Reakcja z trójifenylofosiima i czterochlorkiem wegla jest reakcja egzotermiczna, nalezy wiec uwazac, aby mieszanina nadmiernie nie ogrzala sde. Czasem zachodzi koniecznosc, obnizenia tem¬ peratury reakcji do wielkosci 5°—i25°. Dopuszczal¬ ne sa tez nizsze i wyzsze temperatury, nie prze¬ kraczajace jednak 40°C.Nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3 hydro- lizuje sie, otrzymujac produkt koncowy. Hydro¬ lize mozna przeprowadzic ogrzewajac ten zwia¬ zek w .wodzie luib mieszajac go z rozcienczonym lugiem. Nieprzereagowana trójifenylofosrine i po¬ wstaly w reakcji tlenek trójfenylofosfiny usuwa sie w dowolny sposób przed lub po hydrolizie.Dobre wyniki daje rozcienczenie mieszaniny re¬ akcyjnej metanolem w celu rozlozenia calego, znaj¬ dujacego sie tam podwójnego chlorku trójfenylo¬ fosfiny i destylacja lub rozcienczenie tej miesza¬ niny woda. pH oddzielonej warstwy wodnej do¬ prowadza sie do wartosci 7—8 za pomoca roz¬ tworu .wodorotlenku sodowego i wyodrebnia isie pozadany produkt przez krystalizacje lub innym typowym sposobem.Nastepujace przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku. Ilosc uzyjtych substancji podano w czesciach wagowych badz w innych jednostkach podanych w tekscie.Przyklad I. Ozesc A-l: Chlorowodorek 3,4,-0- -cyklicznego siarczynu 7/s/-chloiro-7-dezoksylinko- mycyny o wzorze 5.Jednowodzian chlorowodorku linkomycyny (50,0 g) dodaje sde porcjami, w ciagu 25 minut, do roztworu 50 ml chlorku tionylu w 75 ml chlor¬ ku metylenu, który miesza sde ii chlodzi w lazni z lodem. Po zakonczeniu dodawania roztwór mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 15 minut, a nastepnie do¬ daje do niego 60 jni. chlorku metylenu. Otrzy¬ many roztwór miesza sde jeszcze 5 minut i do- daije powoli, z wfcraplacza, do 2 1 energicznie mie¬ szanego technicznego heksanu Hcykliozny siarczyn linkomycyny wytraca sie w , postaci bialego osadu. Osad ten odsacza sie i do¬ kladnie przemywa heksanem Skellysolve B.Wspomniany bialy osad dodaje sie, mieszajac, do roztworu zawierajacego 500 ml acetonitryiu, 500 ml czterochlorku wegla i 1(20,0 g trójfenylo- fosifiny, chlodzonego w lazni — staly C02-aceton.Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 22 godzin (w tym samym czasie nie uzupelnia sie ilosci lodu w lazni). Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze ze 100 ml metanolu w ciagu 10 minut96719 6 i odparowuje do sucha, ipod zmniejszonym cisnie- liem, na lazni wodnej o temperaturze 50^60°C.Czesc B-l: Chlorowodorek 7/s/HchloroJ7-dezoksy- Mnikomycyny o iwzorze 6.Sucha pozostalosc (Czesc A-il) wytrzasa sie z ,1 1 5 wody tak dlugo az caila ilosc syropu ulegnie roz¬ puszczeniu, a w zawiesinie pozostanie jasno bru¬ natny osad. Zawiesine przesacza sie, a przesacz alikalizuije do pH-11 za pomoca 50% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Zasadowa zawie- io sine ekstrahuje sie najpierw 325 miilillitrowa por¬ cja, a inasitepmie trzema 50 miililitrowyimi porcja¬ mi chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty suszy sie bezwodnym siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje chlorek metylenu, pod zmniejszonym cis- 15 nieniem na lazni wodnej o temperaturze 50—60°C.Pozostalosc rozpuszcza sie na goiraco, w 80 ml etanolu, do otrzymanego roztworu dodaje 260 ml octanu etylu i zakwasza sie do pH=l za pomo¬ ca nasyconego etanolowego roztworu HC1. Roz- 20 tw6r z wytracajacymi sie krysztalami chlodzi sie w temperaturze 0°C przez I18 godzin.Zimna mieszanine przesacza sie, a osad suszy pod zanniejsizonym cisnieniem w Itemperaturze 60°iC, otrizymiujac 47,7 g solwatowanego. etanolem 25 chloroiwodoinku 7/s/Hchloro-7^dezoksylinkoimycyny.Mieszanine 47,7 g solwatowanegO' etanolem chlo¬ rowodorku 7/s/-ichloro-7-dezoklsyliinJkomycyny, 34 •iml wody i 95 ml acetonu ogrzewa sie do tempe¬ ratury 53°C i dodaje do niej, miesizajac, 1336 ml 30 acetonu, ogrzanego- luipnzednio do temperatury 58°C.Otrzymany roztwór zaszczepia sie krysztalami chlorowodorku 77s/-^loro^7Hdezolffiylinlkoimycyny i miesza, bez ogrzewania, w ciagu 21 godzin. Mie¬ szanine oziebia sie nastepnie do temjperatury 19°C 35 i przesacza. Po wysuszeniu osadu poid wyciagiem otrzymuje sie 38,1 g chlorowodorku 7/s/-chloro-7- -dezoksytLinikomycyny o [ Analiza: dla wzoru C^H^W^S-BlCl Obliczono: C 46,(85; H 7,43; N 6,07; S 6,35; Cl 15,37 40 Znaleziono: Gpo uwzglednieniu 4,02% wody) C 46,75; H 7,34; N 6,20; S i6,0O; Cl 15y36 Ciezar równowaznikowy: obliczony 461; znalezio¬ ny 460.PnzyfMad II. Czesc A-2: Chioirowodorek 3,4- 45 -O^cylkliicznegO' siarczynu 7/s/jchloro-7-dezoksyliniko- mycyny.Jednowodzian chlorowodorku limkomycyny (50,0 g) dodaje sie powoli, w ciagu 35 minut,* do 150 ml chlorku tionylu 'chlodzonego w lazni acetonowej 50 z suchym lodem. Otrzymany roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut w lazni, a nastepnie wylewa go, energicznie mieszajac, do 2000 ml ete¬ ru. 3,4-0-cykliiczny siarczyn linkomycyny wytraca sie ipod postacia bialego osadu, który odsacza sie, 55 przemywa dokladnie eterem i umieszcza w kolbie o pojemnosci 3 1 zawierajacej 500 ml acetonitirylu.Do mieszaniny tej, chlodzonej i mieszanej, do¬ daje sie 500 ml czterochlorku wegla i 120,0 g trójfenylofosfimy, poozem miesza ja jeszcze w cia- 60 .gu 16 godizin (nie uzupelnia sie ilosci lodu w laz¬ ni). Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha ,pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni wod¬ nej o temperaturze 50—60°C, pozostalosc rozpusz¬ cza w 1 1 metanolu, ogrzewa do wrzenia, pod 05 chlodnica zwrotna, w oiagu 80 minut i odparowuje do sucha w {podany wyzej sposób.Czesc B-2: Chlorowodorek 7/s/-ohlOiro-7Hdezoksy- linkomycyny Pozostalosc (fczesc A-2) wytrzasa sie z 1 1 wody az do rozpuszczenia oleju. W zawiesinie pozostaje brunatny osad, który odsacza sie, a przesacz do¬ prowadza do pH = 11 za pomoca 6 N wodoro¬ tlenku sodowego. Zasadowy roztwór zakwasza sie do pH = 1 za pomoca 10% kwasu solnego i od- . sacza igranuilkowaty osad. Kiwasny (przesacz alka- lizuje sie do pH-ill za pomoca 6 N rozitworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje do najpierw 300 ml porcje a potem trzema porcjami po 150 ml (Ohioirofonmiu.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad bez- • wodnym siarczanem magnezowyim i odparowuje do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni wodnej o temperaturze 50—60°C. Pozostalosc roz,- pusizoza sie w 80 ml etanolu na goraco i do o- trzymanego rozitworu dodaje 250 imil octanu etylu.Roztwór zakwasza sie nasyconym etanolowym roz¬ tworem HC1 do pH = 1. Roztwór z .wytracajacy¬ mi sie (krysztalami pozostawia sie w temperatuirze pokojowej na 30 minut, a .nastepnie oziebia -go do temperatury 0°C i pozostawia w tej tempera¬ turze przez 18 godizin. Odsaczony na zimno osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 60°G w Ciagu 7 godzin, otrzymujac 44,3 g solwatowamego etanolem chlorowodorku 7/s/Hchlo- ro-7^dezoksylinkojmycyny.Pirzyklad III. Do mieszaniny 50,0 g jedno- wodizianu chlorowodorku linkomycyny i 50,0 ml acetonitrylu dodaje sie kroplami, miesizajac, i chlo- dlzac w lazni z lodem, 17 ml chlorku tionylu. Roz¬ twór miesza sie chlodzac, w ciagu 15 minut, a nar stepnie dodaje kroplami, ciagle mieszajac i chlo¬ dzac do temperatury ponizej 5°C, 3i5 ml dwuety- loaimiiny. Po zakonczeniu wikrapilania usuwa sie laznie chlodzaca, a kiedy temperatura mieszani¬ ny podniesie sie do 11°C dodaje sie mieszajac, H20 g trójfenylofosfiny i 400 ml czterochlorku we¬ gla. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu 10—15 minrut od temperatury 11° do 45°C i miesza w temperaturze 40°C pnzez 4 godzimy.'Po wymieszaniu mieszaniny reakcyjnej z 20 ml etanolu w ciagu 10 minut odparowuje sie ja do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni wodnej o temperaturze 50^60°C. .Pozostalosc wy¬ trzasa z 800 ml wody az do rozpuszczenia syropu i powstania .zawiesiny bialego osadu, 'który odsa¬ cza sie, a przesacz alkaliiauje do pH = 11 za ipomoca 50% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Alkaliczna zawiesine ekstirahuje sie naj¬ pienw 325 iml, potem trzema porcjami po 50 ml chlorku metylenu, a polaczone ekstrakty odparo¬ wuje do sucha, ipod zmniejszonym cisnieniiem, na lazni wodnej o temperaturze 50-rn6O°C' Pozostalosc wyitnzasa sie z 800 ml wody i 20 ml 37% kwasu solnego az do rozpuszczenia syropu i powstania zawiesiny pomaranczowego osadu.Osad odsacza sie, a przesacz ailkalizuje do pH = = 11 za pomoica 50% wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Zasadowa mieszanine ekstra¬ huje sie, kolejno, 350 ml, 100 ml i dwoma porcja-96719 9 OH WZO.R 4 OU -Cl C NH WZÓR 5 HCl CH, NH- -Cl HOJ— O W.SCH OH Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 128/78 Cena 45 zl PL PL