PL95444B1 - Sposob wytwarzania podstawionych triazynobenz - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych triazynobenzimddazoli o wzorze 1, w którym Rt oznacza ewentualnie rozgaleziona grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, ewentualnie roz¬ galeziona grupe alkenylowa o 3—18 atomach we¬ gla, grupe cykloalkilowa o 3—12 atomach wegla, która moze byc równiez podstawiona przez jedna lub kilka grup alkilowych o 1—4 atomach wegla albo przez grupe hydroksylowa, rodnik o wzorze 2 (trójcyklo-[5,2,l,02.6]-decyl), grupe fenalkilowa albo dwufenyloalkilowa kazdorazowo o 1—6 atomach wegla w rodniku alkilenowym, w których pierscie¬ nie fenylowe moga byc podstawione przez chloro¬ wiec, (Ct—C4)-alkil, (Ci—C4)-alkoksy albo (Ci—C4)- -alkilotio, grupe fenylowa albo naftylowa, która moze byc podstawiona przez (Ci—C4)-alkil, chloro¬ wiec, (Cj—C4)-chlorowcoalkil, hydroksy, (Ci—C4)- -alkoksy, fenoksy albo (Ci—C4)-alkoksy, fenoksy al¬ bo (Ci—C4)-alkilotio, grupe hydroksyalkilowa, alko- ksyalkilowa, polialkoksyalkilowa, alkilomerkaptoal- kilowa, dwualkilofosfinyloalkilowa, furfurylowa, morfolinoalkilowa, piroHdynoalkilowa, piperydyno- iaMnilowa albo barbolkoksyalkilowa o 2—12 atomach Wegla, albo grupe dwualkiloaminoalkilowa o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe (Ca—C«)-alkilenowa a R' i R" oznaczaja jednakowe luib rózne rodniki (Cj—C4)-al- kalowe, albo lSr-dwualkilo-podstawiony rodnik propdn-2'-ylowy o ogólnym wzorze 4, w którym R' i B*-8 (Ci—C4)-alkil albo, ewentualnie podstawiony, fenyl, korzystanie (Ci—C4)-alkil, w szczególnosci (Cx—C2)-alkil, albo moze oznaczac (C2—Ca)-alkinylo- ^podstawiony rodnik (C5—C8)-cykloalkilowy, albo oznacza rodnik dwucykloheptenylometylowy, egzo- albo endo-dwucykloheptylornetyIowy, dwucyklo- cheiptylowy albo trójcyklondecen-ylowy, Rg ozna¬ cza prostolancuchowa albo rozgaleziona grupe (Ct—Cc)-alkilowa, Ra oznacza wodór albo chloro¬ wiec, korzystnie chlor albo brom, R4 oznacza wodór albo chlorowiec, korzystnie fluor, chlor albo brom, albo grupe fenylotiolowa, fenylosulfinylowa, feno- ksylowa, etoksylowa, metylowa, cyjanowa, nitrowa, chinolinoksylowa, N'-metylopiperazynowa, albo benzoilowa, R5 oznacza wodór albo chlorowiec, ko¬ rzystnie chlor albo brom, i X oznacza tlen albo siarke, wylaczone sa takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R3, R4 i R5 wszystkie oznaczaja wodór, X oznacza tlen i Rg oznacza grupe metylo¬ wa.Jako kombinacje podstawników R3, R4 i H5 ko¬ rzystne sa takie, w których co najimniej jeden z ro¬ dników R8, R4 i R5 oznacza wodór, przy czym w przypadku gdy R4 oznacza grupe -SR albo -OR, R3 i R5 oznaczaja korzystnie wodór. Korzystne sa za¬ tem takie kombinacje, w których R8, R4 i R« ozna¬ czaja wodór, albo w których R3 i R5 oznaczaja^ wodór i R4 oznacza grupe fenylotio, fenylosulfiny¬ lowa, fenoksylowa, etoksylowa, chlor, fluor, brom, grupe cyjanowa albo metykfwa albo w których R4 i R5 oznaczaja wodór i R8 oznacza chlorowiec, M4443 95444 korzystnie chlor, albo R4 oznacza wodór i R3 i R5 oznaczaja chlorowiec, korzystnie brom, albo R8 oznacza wodór i R4 i R5 oznaczaja cnlorowiec, ko¬ rzystnie chlor. Jesli X oznacza siarke, wtedy R3, R4 i R5 oznaczaja korzystnie wodór.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, wykazuja kilkakrotnie wyzsza skutecz¬ nosc chemoterapeutyczna, niz zwiazki, znane z polr skiego opisu patentowego nr 87 105.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze benzimidazol o wzorze 5 poddaje sie reakcji z amina o wzorze H2—N—Rl9 w którym Rt ma wyzej podane znacze¬ nie i formaldehydem.Korzystna postac wykonania sposobu wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze benzimidazol o wzorze przeprowadza sie w zawiesine albo rozpuszcza w rozpuszczalniku, dodaje sie jednomolowa ilosc ami¬ ny i mieszajac dodaje sie 2-molowa do 4-molowej ilosc wodnego roztworu formaldehydu. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0°—80°C, ko¬ rzystnie 20°—40°C, jednak zakres temperatury nie jest krytyczny. Produkt reakcji przechodzi na ogól do roztworu i moze byc w tym roztworze oddzie¬ lony od ewentualnie obecnego jeszcze nierozpusz- czonego benzimidazolu o wzorze 5, np. przez od¬ saczenie. Przez zatezenie roztworu i obróbke pozo¬ stalosci za pomoca obojetnego rozpuszczalnika jak benzyna albo przez rozpuszczenie i ponowne wytra¬ cenie, np. % chlorku metylenu benzyny, mozna wy¬ dzielic triazynobenzimidiazol o wzorze 1 w czystej postaci.Reakcje mozna równiez przeprowadzic przy za¬ stosowaniu niedomiaru formaldehydu z utworze¬ niem produktu koncowego o wzorze 1.Jako rozpuszczalniki dla reakcji stosuje sie w szczególnosci umiarkowanie lub slabo polarne roz¬ puszczalniki, korzystnie rozpuszczalniki o niskich temperaturach wrzenia, jak chlorek metylenu, chlo¬ roform, czterochlorek wegla, benzen, etery jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy i czterowo- dorofuran, estry jak octan metylu i octan etylu albo ketony jak aceton albo metyloetyloketon. Ko¬ rzystnie stosuje sie chloroform albo chlorek mety¬ lenu.Benzimidazole o wzorze 5, stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe, mozna np. wytwarzac wedlug metody opisanej w J.Am.Chem.Soc. 56, 144 (1934) dla 2Kmetoiksy|ka:rboinyloamjiinobenzimidazolu przez reakcje odpowiednio podstawionych o-fenylenodwu- amin z estrami dwualkilowymi kwasu S-metylo- izotiokarbamido-dwukarboksylowego lub z estrami dwutioalkilowymi kwasu S-metyloizotiokarbamido^ dwukarboksylowego. Wytwarzanie potrzebnych do reakcji amin przeprowadza sie sposobami znanymi np. z Houben-Weyl'a „Methoden der organischen Chemie" tom 11/1, Stuttgart 1957, i z Weygand- Hilgetag'a „Organisch chemische Experimentier- kunst" Lipsk 1964, str. 490—729.Nowe triazynobenzimidazole o wzorze 1 sa cen¬ nymi srodkami chemoterapeutycznymi i nadaja sie do zwalczania schorzen pasozytniczych u ludzi i zwierzat, np. u zwierzat doswiadczalnych. Te nowe zwiazki sa skuteczne przeciwko nicieniom, jak np. przeciwko róznym rodzajoifc W^górkowców wloso¬ wych i wegorkowców przewodu trawiennego zwie¬ rzat uzytkowych. Oprdcz tej skutecznosci przeciwko nicieniom jelitowym wystepuje równiez dobra sku- tecznosc przeciwko nicieniom, których stadia roz¬ woju maja przejsciowe lub permanentne miejsce w innych tkankach lub organach ciala, jak np. pluca, miesnie. Oprócz tego nowe zwiazki dzialaja rów¬ niez przeciwko tasiemcom. F' io Szczególnie wybitne jest dzialanie przeciwko we- gorkowcom przewodu zoladkowo-jelitowego, któ¬ re atakuja przede wszystkim zwierzeta przezuwa¬ jace. Równiez tegoryjce, które pasozytuja glównie na ludziach i zwierzetach miesozernych, sa objete !5 tym dzialaniem. Obydwa rodzaje pasozytów powo¬ duja znaczne szkody zdrowotne i gospodarcze. No¬ we zwiazki mozna równiez stosowac jako srodki przeciw-czerwiowe w medycynie i weterynarii.Srodki farmaceutyczne, w szczególnosci srodki przeciwczerwiowe, zawieraja triazobenzimidazole o wzorze 1 jako substancje czynne, na ogól w ste¬ zeniu 2—95% wagowych, w znanych mieszaninach ze stalymi lub cieklymi obojetnymi i fizjologicz¬ nie tolerowanymi substancjami pomocniczymi jak' np. tyloza. Do aplikacji doustnej korzystna jest za¬ wartosc 2—30% wagowych, do aplikacji pozajelito¬ wej 50—70% wagowych triazynobenzimidazolu o wzorze 1.Substancje czynne aplikuje sie razem z odpo- wiednimi farmaceutycznymi rozpuszczalnikami lub nosnikami doustnie albo podskórnie. Do podawania doustnego stosuje sie zawiesiny o zawartosci 1—50% wagowych substancji czynnej, korzystnie 5—20% wagowych substancji czynnej, albo proszki tworza- ce zawiesine w wodzie o zawartosci 1—80, korzyst¬ nie 40—70% wagowych substancji czynnej, ponad¬ to pasty albo granulaty. Do traktowania pozajeli¬ towego stosuje sie roztwory jalowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 40 odznaczaja sie oprócz tego dzialaniem grzybobój¬ czym, w szczególnosci systemicznym dzialaniem na rosliny, tak ze za ich pomoca mozna równiez zwal¬ czac grzybiczne czynniki chorobotwórcze, które juz wniknely do tkanki roslinnej. Jest to szczególnie 45 wazne w przypadku takich chorób grzybicznych, które maja dlugi okres inkubacyjny i po rozpo¬ czeciu infekcji nie mozna ich juz zwalczac za po¬ moca zwyklych srodków grzybobójczych. Spektrum dzialania tych zwiazków jest bardzo szerokie i obej- 50 muje caly szereg waznych grzybicznych czynników chorobotwórczych, które odgrywaja znaczna role w uprawie roli, owoców, winorosli, chmielu, w ogrodnictwie i hodowli roslin ozdobnych i z któ¬ rych wymienic trzeba przynajmniej niektóre, jak 55 np. Fusicladium, Gloeosporium, Cylindrosporium, Botrytis, Cercospora, Septoria, Mycosphaerella, Gla- dosporium, Golletotrichum, Rhizoctonia, Fusarium, Cercosporella, Ustilaginee, Erysiphacee, Aspergilla- cee, Sclerotinacee oraz Verticillium. 60 Poza tym pewna liczba nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w szczególnosci o dlugolancuchowych rod¬ nikach R1? ma dobre dzialanie przeciw Phycomyce- tes jak gatunki Peronospora i Phytoplitora.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna równiez stoso- 65 wac do ochrony skladowanego owocu i warzyw5 przed zaatakowaniem przez grzyby, np. przeciw ro¬ dzajom Fusarium i Penicillium. Nadaja sie one równiez do ochrony materialów wlókienniczych, drewna, barwników i powlok barwnych przed zaatakowaniem przez rozkladowe i inne grzybicz- ne organizmy.Przedmiotem wynalazku sa dlatego równiez srod¬ ki do zwalczania szkodników, w szczególnosci srod¬ ki grzybobójcze, które zawieraja triazyno-benzimi- dazole o ogólnym wzorze 1 jako substancje czynne, na ogól w stezeniu 2^90% wagowych, korzystnie —80% wagowych, w mieszaninie ze znanymi sta¬ lymi lub cieklymi obojetnymi nosnikami, srodkami , zwiekszajacymi przyczepnosc; srodkami zwilzaja¬ cymi, dyspergujacymi i/albo srodkami ulatwiajacy¬ mi mielenie. Mozna je stosowac w postaci prosz¬ ków zwilzalnych, emulsji, zawiesin, pylów albo granulatów. Mozna je równiez mieszac z innymi srodkami grzybobójczymi, z którymi tworza one tolerowane mieszaniny.Jako nosniki mozna stosowac substancje mine¬ ralne jak glinokrzemiany, tlenek glinu, kaolin, kre¬ dy, kredy krzemionkowe, talk, ziemia okrzemko¬ wa albo uwodniony kwas krzemowy, albo prepa¬ raty tych substancji mineralnych ze specjalnymi dodatkami, np. kredy natluszczonej stearynianem sodu.Jako nosniki dla preparatów cieklych mozna sto¬ sowac wszystkie przyjete i odpowiednie rozpusz¬ czalniki, nj. toluen, ksylen, alkohol dwuacetono- wy, cykloheksanon, izoforon, benzyny, oleje para¬ finowe, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetylo- sulfotlenek, octan etylu, czterowodorofuran, chlo- robenzen i inne.Jako substancje polepszajace przyczepnosc stosu¬ je sie kleiste produkty celulozowe albo polialkoho¬ le winylowe.Jako substancje zwilzajace mozna stosowac wszy¬ stkie odpowiednie emulgatory jak oksyetylowane alkilofenole, sole (kwasów arylo- albo alkiloarylo- sulfonowych, sole oleilometylotauryny, sole oksy- etylowanych kwasów fenylosulfonowych albo my¬ dla.Jako substancje dyspergujace stosuje sie pak ce¬ lulozowy (sole kwasu ligninosulfonowego), sole kwa¬ su naftalenosulfonowego albo sole oleilometylotau¬ ryny.Jako srodki ulatwiajace mielenie mozna stosowac odjpowiiadnlie sole nieorganiczne albo organiczne jak siarczan sodu, siarczan amonu, weglan sodu, wo¬ doroweglan sodu, tiosiarczan sodu, stearynian sodu albo octan sodu.Z posród zwiazków o wzorze 1 szczególnie ko¬ rzystne jako srodki chemoterapeutyczne i srodki ochrony roslin sa te zwiazki, w których X ozna¬ cza tlen i R2 oznacza grupe metylowa, i albo R8 oznacza chlofr a R4 i R5 iwodóir, albo' R3 i R5 oznaczaja wodór a R4 oznacza grupe fenylotio, etoksylowa, fenoksylowa, benzoilowa albo N-mety- lopiperazynyl o wzorze 6.A. Przyklady zastosowania. . 1. dzialanie grzybobójcze.Przyklad I. Sadizooki pszenicy infekuje sie silnie w stadium trójUstnym zarodnikami konidial- nymi maczniaka pszenicznego i nastepnie przenosi 95444 6 do szklarni, która ma wzgledna wilgotnosc porwietrza 80°/o i temperature 21°C. 3 dni po infekcji sadzonki traktuje sie do orosienia zastrzezonymi zwiazkami wedlug przykladów wytwarzania 14, 18 i 46 i w ilosciach 250, 125, 60 i 30 mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania. Jako srQdek porów¬ nawczy stosuje sie produkt handlowy oparty na^be- nomylu (l-N-butylokarbamoilo-2-metoksykarbony- loaminobenzimidazol) przy takich samych ilosciach substancji czynnej.Po okresie inkubacyjnym 7 dni bada sie zaata¬ kowanie roslin przez maczniaka.Wynik w tablicy I podaje stopien porazenia w % porazonej powierzchni lisci w porównaniu z nie- traktowanymi roslinami kontrolnymi.Przyklad II. Sadzonki buraka cukrowego traktuje sie do orosienia w stadium 6-listnym za¬ strzezonymi zwiazkami, wymienionymi w przykla- dzie I, w ilosciach 25, 12,5, 6,0 i 3,0 mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania. Jako sro¬ dek porównawczy stosuje sie benomyl w takich sa¬ mych ilosciach. Po podsuszeniu powloki substancji czynnej rosliny infekuje sie silnie zarodnikami ko- nidialnymi czynnika wywolujacego plamistosc lis¬ ci (Cercospora be ticola) i w stanie orosienia wsta¬ wia do komory klimatyzacyjnej o temperaturze °C i o wilgotnosci wzglednej 100%.Po okresie infekcji 48 godzin rosliny przenosi sie do szklarni, która ma wilgotnosc wzgledna powie¬ trza 85—95% i temperature 25°—26°C. Po okresie inkubacji 14 dni bada sie zaatakowanie roslin przez Cercospora wizualnie. Stopien porazenia wyraza sie w % porazonej powierzchni lisci, w odniesieniu do nietraktowanych, zainfekowanych roslin kontrol¬ nych.Wynik podano w tablicy II.Przyklad III. Rosliny buraka cukrowego in¬ fekuje sie silnie w stadium 6-listnym zarodnikami 40 koniodialnymi czynnika wywolujacego plamistosc lisci (Cercospora beticola). Nastepnie rosliny w sta¬ nie orosienia przenosi sie do oswietlonej komory klimatyzacyjnej, która ma temperature 25°C i wzgledna wilgotnosc powietrza 100%. Po okresie in- 45 fekcji 5 dni wyjmuje sie rosliny i po obsuszeniu traktuje sie do orosienia zastrzezonymi zwiazkami, wymienionymi w przykladzie I, w ilosciach 250, 125, 60 i 30 mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania. 50 Jako srodek porównawczy stosuje sie benomyl w takich samych ilosciach.Po podsuszeniu powloki substancji czynnej rosli¬ ny przenosi sie do szklarni, która ma wzgledna wil¬ gotnosc powietrza 85—95% i temperature 25°— 55 26°C.Po okresie inkubacji 14 dni bada sie zaatakowa¬ nie roslin przez Cercospora wizualnie i stopien po¬ razenia wyraza sie w % porazonej powierzchni lisci, w odniesieniu do nietraktowanych, zainfeko- 60 wanych roslin kontrolnych.Wyniki sa zestawione w tablicy III. 2. Dzialanie farmaceutyczne.Substancje czynne aplikuje sie razem z odpo¬ wiednimi farmacietucznymi irozpuszczaimkami lub 05 nosnikami doustnie albo pozajelitowo, przy czym7 95444 8 zaleznie od okolicznosci wyróznia sie jedna z tych form aplikacji.TablicaI zwiazek wedlug przykladu 14 18 46 srodek po¬ równawczy benomyl nietrakto- wane zain¬ fekowane rosliny r % powierzchni lisci porazonej przez maczniaka pszenicznego przy mg - substancji czynnej na" litr cieczy do opryskiwania 250 j 125 | 60 | 30 1 0 0 0 0 100 0 0 0 0 100 0 0 0 100 | 3 | 8 (0 TablicaII Zwiazek wedlug przykladu 14 18 [ 46 srodek po¬ równawczy benomyl nietrakto- wane zain¬ fekowane rosliny % powierzchni lisci porazonej przez Cercospora przy mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania | 12,5 | 6,0 | 3,0 0 0 0 0 100 0 0 0 0 100 0 0 0 100 2 3 12 100 Tablica III Zwiazek wedlug przykladu 14 18 46 srodek po¬ równawczy benomyl nietrakto- wane zain¬ fekowane rosliny % powierzchna lisci porazonej przez Cercospora przy mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania 250 0 0 0 0 100 125 0 0 0 0 100 60 0 0 0 100 ' | 6 8 12 100 40 50 90 66 W celu stwierdzenia dzialania zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie do wyboru badania chemoterapeutyczne na owcach albo na psach. Pierwsze z nich infekuje sie doswiadczalnie larwami Haemonchus contortus i Titichostrongylus colubriformis, te drugie larwami Ancylostoma' canium. Zwierzeta doswiadczalne trzyma sie w oplywanych boksach, które sa co¬ dziennie gruntownie czyszczone, aby uniknac super- infekcjd. Bo uplywie otoresu (parepattencjd (czas mie¬ dzy infekcja i dojrzaloscia plciowa pasozytów i roz¬ poczynajacym sie wydzielaniem produktów roz¬ mnazania) okresla sie w zmodyfikowanym procesie Mc Mastera (Trierarztliche Umschau 6, 209—210, 1951) liczbe jaj na gram kalu (EpG). Bezposrednio potem nastepuje traktowanie zwierzat, na ogól czte¬ ry do osmiu zwierzat na grupe, co najmniej je¬ dnak dwa, doustnie albo pozajelitowo, przy czym aplikuje sie zawiesine 0,5—20,0 mg/kg ciezaru ciala w 10 ml zawiesiny tylozy (1%-wa zawiesina wod¬ na).Kazdorazowo w' 7, 14 i 28 dniu po traktowaniu okresla sie ponownie wedlug wyzej podanego spo¬ sobu liczbe jaj na gram kalu. i jej zmiane procen¬ towo w stosunku do wartosci poczatkowej przed traktowaniem. Ewentualnie przy przekonywujacym wyniku przeprowadza sie sekcje zwierzat doswiad¬ czalnych i badanie przewodu trawiennego na ewen¬ tualna obecnosc nicieni.W obydwóch nastepujacych tablicach 4 i 5 po¬ dano dzialanie przeciwczerwiowe wybranych sub¬ stancji zastrzezonych zwiazków, które zostalo okre¬ slone wedlug wyzej opisanej metody badania. Po¬ równawczo przytoczono dzialanie przeciwczerwiowe dwóch znanych zwiazków o podobnej budowie.Podane w tablicach przyklady wykazuja prze¬ wage opisanych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z preparatami po¬ równawczymi, która wyraza sie jako nizsza Dosis curativa minima. Wyzszosc produktów otrzymanych siposobem wedlug wynalazku mozna do wyboru za¬ demonstrowac ponadto takze przez ich skutecznosc przeciw wegorkowcom jelitowo-zoladkowym u prze¬ zuwaczy lub tegoryjców zwierzat miesozernych.Stosowane stezenie jest zalezne od wybranej for¬ my aplikacji. Ogólny ciezar dawek jednostkowych i zawartosc w nich substancji czynnej zastrzezo¬ nych substancji zaleza w szerokich granicach od rodzaju traktowanych zwierzat, zadanej dawki, i od stopnia oraz rodzaju porazenia przez pasozyty. Dla wiekszych zwierzat np. swin, owiec, bydla, nadaja sie zawiesiny (1—80%, zwlaszcza 3—15%), proszki tworzace zawiesine w wodzie (1—80%, zwlasz¬ cza 40—70), gaJM, pasty albo granulaty o podobnie szerokich zakresach stezenia. Przy traktowaniu pozajelitowym stosuje sie jalo¬ we, ciekle preparaty (stezenie 0,5—50%, zwlasz¬ cza 3—25%). Substancje dodatkowe w przypadku preparatów stalych i cieklych sa potrzebne dla równomiernego rozdzialu, stabilizowania i konser¬ wowania w niektórych przypadkach w róznym roz¬ miarze.W celu porównania skutecznosci nowych zwiaz¬ ków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku i zwiazków znanych z polskiego opisu patentowe-I 95444 9 Tablica IV Dzialanie podstawionych monotriazynobenzimidazoli przeciw wegorkowcom jelitowo-zoladkowym u owiec Zwiazek wedlug przykladu 66 52 31 48 18 54 61 58 53 45 64 1 59 69 Thiabendazol * Parbendazol** Dawka mg/kg p.o. < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 50 Efekt 100% 1 100% 100% 70% 100% 100% 100% 100% 100% 70% 90% 100% 100% 100% 99% 100% *) Thiabendazol: 2V4-tiazolilo/-benzimidazol Baton, I.G. et.al., (1969) Texas Rep. Biol.Med. 27, 693—708 **) Parbendazol: 5-/6/-butylo-2-benzimidazolo- karbaminian Actor, P. et al. (1967; Nature 215, 321 Tablica V 1 Zwiazek wedlug przykladu 50 66 47 52 62 44 54 56 61 67 65 45 1 Thiabendazol Parabcndazol Dawka mg/kg p.o. <10 <10 <10 500 100—200 Efekt 70% 70% 70% 100% 90% 90% 70% 70% 90% 100% 70% 90% 100% 82% 77—93% Tihliabendaiziol: 2-i/4-ltiazollilo/-'beniziimida:zol Novilla, M.N. u. R.F. Flauta (1967); Philipp, J.Vet.Med. 6, 135—144.Pairbenidaizol: 5-/6/Hbuitylo-2-beniziimiidlaizolokairiba- minian Theodorakis, V.J., u. M. Ladermann (i968); Vet. Med. (Smali Animal Clin. 63, 985). go, nr 87 105, przeprowadzono chemoterapeutycznie badania porównawcze aktywnosci tych zwiazków w odniesieniu do jagniat o ciezarze okolo 30 kg 40 45 50 95 60 05 zakazonych sztucznie larwami Haemonchus contor- tus albo Trichostróngylus colubriformis albo oby¬ dwoma. Zwierzeta doswiadczalne trzymano w wy¬ lozonych plytkami przegrodach, które byly codzien¬ nie starannie czyszczone.Po uplywie okresu prapatencjii (czas miedzy in¬ fekcja i dojrzaloscia pasozytów z poczatku wydzie¬ lania jaj), ustalono liczbe jaj na gram kalu w zmo¬ dyfikowanym procesie McMaster'a (Wetzel, Tier- arztliche Umschan 6, str. 209—210, 1951). Bezposred¬ nio potem rozpoczeto traktowanie owiec, na ogól 4—8 zwierzat dla aktywnej substancji, co najmniej jednak 2.Badane zwiazki podawano zwierzetom doustnie w dawkach wskazanych w tablicy VI, w 2—10 mi- lilitrach 1% wagowo zawiesiny celulozy w wodzie.W 7, 14 i 28 dniu po traktowaniu okreslono liczbe jaj na gram kalu w sposób wyzej podany i obli¬ czony procentowe zmniejszenie w porównaniu z wartoscia okreslona na poczatku przed traktowa¬ niem.Wyniki podano w tablicy VI jako efekt dzialania zwiazków.Tablica VI Zwiazek A B C D E F Pi P2 P3 P4 P5 Pl6 P7 Dawka mg/kg 1X5 1X5 1X5 1X5 1X5 1X5 1X20 1X10 1X10 1X10 1X10 iXio 1X30 Efekt w % 100 100 100 100 100 100 ! 0 0 0 0 0 0 90 Zbadano nastepujace nowe zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku: A) lnmatoiksy(karbo.nylo -3-cyklohetasylo -7-fenylo- tio-SHSzesdowodoTotiozyinobenizIiimiidazol (przy¬ klad 1) ' B) l-metoksykarbonylo-3-dodecylo-8-chloro-s-szes- ciowodorotiazynobenizlimiidazol i(prtzylklad 18) C) lnmetoksykarbonylo-3-III-rzed-butylo-7-fenylo- UioHS-szescioiwódoroiti!azyinoibenzyLtn4dazoI flprzy- klad 31) D) 1 metoUasykarbioinyilo -3^benzylo -7-fenyloitio-s_ sizesciowodorotiazynobenaiinidaEOl ^przyklad 54) E) 1-imetokisykaarbonylo -3-site^airylo -7-fenyloitiio-s_ szesciowodorotiazynobenzlimidazol (jprzyklaid 62) F) l-metoksykairbonylo -3-sJtearylo -7-fenylotiio-s_ gzesciowodoixtiazynobenzimidazol 67).Zwiazki te zbadano na owcach z punktu widze¬ nia ich aktywnosci przeciwczerwdowej i przeciwko95444 11 12 Tablica VII Przy¬ klad 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 29 31 32 33 34 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Ri Wzór 9 C4H9n —(CH2)n—CH3 —(CH2)n—CH3 —(dyn-CH3 wzór 10 —(CH2)n—CH3 wzór 10 wzór 10 — (CH2)n—CH3 —(CH2)n—CH3 (CH2)n—CH3 wzór 10 wzór 10 wzór 10 -C4H9n —(CH2)n—CH3 -C4H9n wzór 10 —(CH2)n—CH3 -C4H9II —(CH2)n—CH3 —C4H9dzo wzór 10 —(CH2)n—CH3 —(CH2)n—CH3 -(CH2-CH/CH3)2 wzór 10 -ClUn -(CH2-CH/CH3)f —C4H9izo WZÓiT 10 -(CH2-CH/CH3)2 — (CH2)n-CH3 -(CH2-CH/CH3)f wzór 10 —(CH2)n—CH3 wzór 10 -C4H9n -C4H9n —(CH^ii—CH3 wzór 10 -CH2-CH(CH3)2 —CH2/11—CH3 wzór 10 -CH2CH(CH3)2 -C{CH3)8 (CH2)7 CH3 —C4H9izo -CH3 —(CH2)2—CH3 -C(CH8)2 wzór 11 —(CH^i—CH3 wzór 12 C18H87 —C9H19izo -CH(CeH5)- CH2 CflH5 R2 COOCH3 COOCH3 COOCH(CH3)2 COOC8H7 COOCH3 COOC2H6 COOC4H9 CO-S-C2H5 CO-S-C2H5 COOC4H9n COO(CH2)2-CH- (CH8)2 COOCH3 CO-S-CH3 COOC2H5 COOC2H5 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOC4H9n CO-S-CH3 COOC4H9n COOCH3 COOCH3 COOCH3 CO-S-CHS COOCH3 CO-S-CH3 COOCH3 COOC2H5 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCHa COOCHa COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCHa COOCHa COOCHa COOCH3 COOCHa COOCH3 COOCHa COOCHa COOCHa COOCH3 COOCHg COOCH3 R* H H H H H H H H H H H Cl H H H Cl H Cl Cl H H, H Br Br H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H H Cl Cl H H R4 ¦ C6H50- CH H H CN H H H H H H H H H H H N02 H H H H H H H F H F H ^S—Cc—H5 H Cl Cl CHS CH8 CH8 Cl Cl CH3 Cl Cl Cl OC2H6 OC2H5 OC2H6 H H H H H H -S-C6H5 -S-C6H5 -S-C6H5 H H -S-C6H5 -S-C6H5 R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl H H H Br Br H H H H H H Cl H H H H H H H Cl Cl Cl H H H H H H H H H H H H H H H H Temperatura topnienia ¦ °c nie destylujacy olej 89—91 72—73 47^48 163—165 nie destylujacy olej 130—132 117—119 40—43 106 nie destylujacy olej 133—134 76 (rozklad) 104 84 127—128 125—130 160—163 101—102 106—108 39—41 118—120 148—151 97—98 80—82 120—124 145—146 nie destylujacy olej 106—107 115 197—200 138—139 74^76 118—121 1 146—148 82—83 178—179 105—106 142—144 98 219—220 86—90 97—98 105—106 154^155* 114^115 124^125 138—139 161—162 140—141 158—159 145—150 76—78 154^156 105—106 nie destylujacy olej 86—9013 95444 14 d.c. Tablicy VII Przy¬ klad 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Ri wzór 13 (CH^ S CHg —C18H37 (0112)7 CH3 wzór 10 wzór 10 '¦ wzór 10 -CH3 wzór 12 wzór 10 R-2 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3 Rs H H H H H H H H H H R4 —S CflH5 S CgH5 -S-C6H5 -S-C6H5 wzór 14 wzór 15 wzór 6 S CgH5 -S-C6H5 wzór 17 R« H H H H H H H H H H Temperatura topnienia °c 73—76 nie destylujacy olej nie destylujacy olej nie destylujacy olej 150—160 (rozklad) 196—197 (rozklad) 137—140 (rozklad) 115—117 56—62 168—172 Haemonchus i Trichostrongylus w porównaniu z na¬ stepujacymi zwiazkami, znanymi z polskiego opisu patentowego nr 87 105: Pi) l^metoksykarbonylo-3-/3'-dwiimetyloamano pro- pylo/^HSzesdowodorotiiazynobenzymiidaaol (przy_ 'klad la) P2) 1-metoksyikaribanylo -3^n-butylOHS-Sizesciowodo_ irotriazynabenjziimidazoil (przyklad 2) P3) lnnietoksykarbonylo -3-metyil©-s-szesoiowodaro_ triaizynobeniziimddazol (przyklad 4) P4) lnmeitoiksyteairbonylo -3Hizopropylo-s^sizescdO'WO- dorotriazynioibeniziiimidaizol (przeklad 7) P5) l^metoksykairbonylo -3-izobuitylo^s-szesciowodo- irotiazynoberjiziirnddaizol (przyklad 11) P6) l-imetoksykarbonylio -3-izononylo-s-szesciowodo- roitirlazynoibenzlimiidaizol (przyklad 13) P7) l-metoksylkairbc^ylD-3-drwxmietylofOKfiiinylo pro- pyio/^^zesciowodoax)Waizynobenza)midiazol ^przyklad 43).Dane w tablicy VI wskazuja, ze zwiazki A—F, o- trzymane sposobem wedlug wynalazku maja bardzo dobre dzialanie na Haemonchus i Trichostrongylus przy podawaniu doustnym. W warunkach doswiad¬ czenia zwiazki A—E, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, sa co najmniej szesc razy bardziej sku¬ teczne niz znane zwiazki Pt—P7.B. Przyklady wytwarzania Przyklad 1. 25,0 g (0,084 mola) 2-metoksykar- bonyibamiino-5-fenylotioibenaimidazolu przeprowa¬ dza sie w zawiesine w 300 ml chlorku metylenu i zadaje 8,28 g (0,084 mola) cykloheksyloaminy. O- grzewa sie do temperatury 35°C i wkrapla w tej temperaturze powoli 16,7 ml 35%-wego roztworu formaldehydu. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 38°C, nastepnie pozostawia do oziebienia, mieszajac.Nieprzereagowany benzimidazol odsacza sie (po wysuszeniu 0,5 g), oddziela sie warstwa wodna i roz¬ twór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu otrzymuje sie olej, który po rozpuszczeniu w chlorku metylenu i wytraceniu za pomoca eteru naftowego w temperaturze 80°—110°C staje sie krystaliczny.Wydajnosc: 21g, to znaczy 59,4% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 118—120°C. 1-meto- ksykarbonylo-3-cykloheksylo-7-fenylotio-S-szescio- wodorotriazynobenzimidazol o wzorze 7.C23H26N402S ciezar czasteczkowy 422.Obliczono: C = 65,42%, H=6,16°/o, N=13,28°/o.Znaleziono: C=65,6%, H=6,6°/o, N=13,2°/o.Przyklad 2. 22,5 g (0,1 mola) 2-metoksykarbo- nyloamino-4-chlorobeinzimidazolu przeprowadza sie w zawiesine w 300 ml chlorku metylenu i zadaje 7,3 g (0,1 mola) Ill-rzed.-butyloaminy. Ogrzewa sie do temperatury 30°C, wkrapla w tej temperaturze ml 35%-go roztworu formaldehydu i ogrzewa nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 38°C.Po oziebieniu oddziela sie warstwe wodna i faze chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magne- zu. Po zatezeniu otrzymuje sie olej, który zestala sie przy zmieszaniu z benzyna.Wydajnosc: 26 g, to znaczy 80,7% wydajnosci te¬ oretycznej, temperatura topnienia 114—115°C. l-metoksykarbonylo-3-III-rzed.-butylo-8-chloro-S- 40 ^szescdówodorotraazynabenzkniidazol o wraarze 8.C15H19C1N402, ciezar czasteczkowy 322,5.Obliczono: C=55,35%, H=5,86%, N=17,ll% Znaleziono: C=55,5%, H=5,9%, N=17,l%. ^ Zwiazki podane w tablicy VII wytwarza sie ana- 45 logiczniejak w przykladach 1 i 2.A "~ Ko -kJ N^N-R, R5 WZÓR 1 WZÓR 2 •R' R' -r-n; -c-c=ch V r" WZÓR 3 WZÓR 4 R4NX.N. 9 ^X ;-NH-C-X-R2 RK"^^N H WZÓR. 595444 H,C-N N- WZÓR 6 COOCH, C6H5-Sv^NrN^ i i i i r~\ WZÓR 7 Cl COOCH3 rNrS N^N-C-CH3 CH3 WZOR 8 N^/N-R1 WZÓR 9 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 50 Sposób wytwarzania podstawionych triazynoben- zimidazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewen¬ tualnie rozgaleziona grupe alkilowa o 1—18 ato¬ mach wegla, ewentualnie rozgaleziona grupe alke- nylowa o 3—18 atomach wegla, grupe cykloalkdlo- 55 wa o 3—12 atomach wegla, która moze byc rów¬ niez podstawiona przez jedna lub kilka grup alki¬ lowych o 1—4 atomach wegla albo przez grupe hy¬ droksylowa, rodnik o wzorze 2 (trójcykio-[5,2,1,02»8]- -decyl), grupe fenalkilowa albo dwufenyloalkilowa 60 kazdorazowo o 1—6 atomach wegla w rodniku al- kilenowym, w których pierscienie fenylowe moga byc podstawione przez chlorowiec, (Ci—C4)-alkil, (Ci—C4)-alkoksy albo (d—C4)-alkilotio, grupe fe- nylowa albo naftylowa, która moze byc podstawio- 65 na przez (Ci—C4)-alkil, chlorowiec, (Ci—C4)-chlo-95444 O r\q \-* "* PL