Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyc»- pochodnych pirydyny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla, niepodstawiony lub podstawiony grupa wodorotlenowa, rodnik benzylowy, niepodstawiony lub podsta¬ wiony atomem chlorowca, A oznacza rodnik o wzorze (CH2 )n-, w którym n oznacza liczbe O lub 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna pirydyny c ogólnym wzorze 2, w którym R, i A maja wyzej wymienione znaczenie, a R3 oznacza atom chlorowca, grupe wodorotlenowa, aminowa lub grupe aikoksylowa o 1 -4 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, lub sól addycyjna wyzej wymienio¬ nej pochodnej z kwasem, poddaje sie dzialaniu pochodnej piperazyny o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie lub soli addycyjnej wymienionej pochodnej piperazyny z kwasem i ewentualnie, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik R2 oznacza atom wodoru przeprowadza w zwiazek w którym podstawnik R; oznacza atom metalu alkalicznero. Z kolei ten zwiazek ewentualnie moze byc przeksztalcony, dzialaniem czynników alkilujacych lub wprowadzajacych rodnik aryloalkilowy, wzw.azek o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnikiem R2 oznacza rodnik alkilowy o 1 -3 atoniach wegla, niepodstawio¬ ny lub podstawiony grupa wodorotlenowa lub rodnik benzylowy, niepodstawiony. lub podstawiony atomem chlorowca. ...••. l ? » Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie w postaci wolnej zasady, to dzialajac kwasem przeksztal¬ ca sie go w sól addycyjna tego kwasu. Sól addycyjna mozna przeprowadzic, dzialajac mocna zasada, w wolna zasade zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub, dzialajac innym kwasem, w sól addycyjna tego kwasu.Wolna zasade zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna, przed przeprowadzeniem w sól, oczyscic przez przekrystalizowanie lub poddanie destylacji prózniowej, mozna jednak otrzymac sól z surowej zasady. *2 94 559 Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnik R3 oznacza grupe wodorotlenowa, aminowa lub alkoksylowa o 1 -4 atomach wegla, korzystnie zwiazki te poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 w temperaturze 140-250°C. Reakcje mozna przeprowadzac bez udzialu rozpuszczalników lub w obecnosci rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, takiego jak glikol etyleno¬ wy, formamid, dwumetyloformamid, alkohol benzylowy lub dwufenyl.Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których podstawnikiem R3 oznacza sie atom chlorowca, korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, bez udzialu rozpuszczal¬ nika lub w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak eter, dioksan, benzen lub czterochlorek wegla.Produkty wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 3 sa zwiazkami znanymi z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2415785; J. Chem. Soc. 1927, 47, 1959, 3634; C.A. 45, 5954, 1951; 47, 417, 1953).Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja wlasciwosci przeciwdepresyjne o duzej wartosci leczniczej. Zwiazki o podobnej strukturze sa opisane w literaturze technicznej w Pharmacia Bucuresti 10, , 81, 1962,.C.A. 58, 522, 11359, 1963. Zwiazki te otrzymano dzialajac na N-metylopiperazyne chlorkiem kwasu nikotynowego lub izonikotynowego i zbadano ich dzialanie naczyniowosercowe. Badania wykazaly, ze znane zwiazki nie wykazuja znaczniejszego dzialania przeciwdepresyjnego.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja silne dzialanie antagonizuja¬ ce tetrabenazyne i rezerpine.Dawki wywolujace to dzialanie i dane dotyczace toksycznosci dwuchlorowodorków zwiazków o ogólnym wzorze 1 przedstawiono w tablicy I. Dla porównania podano równiez dane dotyczace znanego zwiazku przeciw¬ depresyjnego 6-(3-dwumetyloaminopropylideno)-dwubenzof1,4) cyklopentadienu-1,4. Badania przeprowadzono na myszach. Zwiazki wprowadzano doustnie.Wskaznik terapeutyczny (LDS0/ED50) zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest korzystniejszy, a w pewnych przypadkach o rzedy wielkosci wyzszy niz zwiazku porównawczego. Ponadto, zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja równiez dzialanie hamujace katalepsje, dzialanie miejscowo znieczulajace i/lub usmierzajace.Srodki farmaceutyczne zawieraja jako skladnik czynny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, w mieszani¬ nie z odpowiednimi rozcienczalnikami i nosnikami.Wymienione powyzej farmaceutyczne srodki moga miec postac cial stalych, np. tabletek, pigulek, kapsulek, czopków, pigulek powlekanych lub cieczy, takich jak roztwory emulsje lub preparaty do injekcji.Zwiazki nadaja sie do stosowania doustnego, doodbytniczego lub dozylnego.Jako nosniki stosowane w srodkach farmaceutycznych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie znane substancje organiczne, takie jak skrobia, stearynian magnezu, talk, stearyna, glikole polialkilenowe, weglan magnezu, woda itp.Srodki farmaceutyczne moga zawierac takie dodatki jak emulgatory, stabilizatory, srodki zapachowe, rozpraszajace, zwilzajace itp. Oprócz zwiazków o wzorze 1 moga zawierac równiez inne czynne skladniki.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami stosowanymi w przemysle farmaceutycznym, przez zmieszanie czynnego skladnika z odpo¬ wiednimi stalymi lub cieklymi, organicznymi lub nieorganicznymi, farmaceutycznymi nosnikami i/lub rozcien¬ czalnikami, jezeli to jest pozadane, ze skladnikami o dzialaniu leczniczym.Dawka lecznicza zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wynosi dla doroslego od okolo mg do okolo 450 mg na dobe.W tablicy I i II przedstawiono wlasciwosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. W przykladzie tym przedstawiono sposób wytwarzania N-pjkolinoilopiperazyny.Mieszanine 27,4 g (0,2 mola) estru metylowego kwasu pikolinowego lub 30,2 g (0,2 mola) estru etylowego kwasu pikolinowego lub 35,8 g (0,2 mola) estru n-butylowego kwasu pikolinowego i 51,6 g (0,6 mola) bezwodnej piperazyny utrzymuje sie w ciagu 25 godzin w temperaturze 135-145°Cf po czym na lazni olejowej, w tempera¬ turze 240°C oddestylowuje nadmiar piperazyny. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod cisnieniem 0,1-mmHg, otrzymujac 21-23 g (wydajnosc 55-60%) N-pikolinoilopiperazyny o temperaturze wrzenia 152-155°C/0,1 mm Hg. Produkt krystalizuje, temperatura topnienia krysztalów wynosi 72-73°C, a ciezar czasteczkowy 191,24.Analiza elementarna: obliczono: N-21,97%, znaleziono: N-21,65%.Dwuchlorowodorek N-pikolinoilopiperazyny w postaci krysztalów o barwie bialej, po przekrystalizowaniu z metanolu ma temperature topnienia 210°C, z rozkladem. Ciezar czasteczkowy 264,17.Analiza elementarna: obliczono: N-15,91%, Cl-26,84%, znaleziono: N-15,95%, Cl-26,36%. a' *94659 3 frtyklad II.W przykladzie tym przedstawiono sposób wytwarzania N-pikolinoilopiperazyny.Mieszanine 8,6 g (0,1 mola) bezwodnej piperazyny i 12,2 g (0,1 mola) amidu kwasu pikolinowego utrzy¬ muje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w temperaturze 160-160°C wciagu godzin, po czym mieszanine poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 21 g N-pikolinoilopiperazyny z wydajnoscia 55%. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad III. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-6-metylopikolinoilo/-N-mety)opipera- zyny.Mieszanine 33,0 g (0,2 mola) estru etylowego kwasu 6-metylopikolinowego i 20,0 g (0,2 mola) N-metylopi- perazyny ogrzewa sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, na lazni olejowej w temperaturze 170-200°C, a nastepnie poddaje destylacji frakcjonowanej pod cisnieniem 0,4 mm Hg. Jako glówny produkt otrzymuje sie 19,5-22,0 g (wydajnosc 45^50%) oleistej N-(6-metylopikoliroilo) -N'-metylopiperazyny o barwie jasnozóltej i ciezarze czasteczkowym 219,29.Analiza elementarna: obliczono: N-19,16%, znaleziono: N-19,10%.Po przekrystalizowaniu z etanolu, dwuchlorowodorek N-(9-metylopikolinoilo)-N'-metylopiperazyny w po¬ staci krysztalów o barwie bialej ma temperature topnienia 247-248°C, z rozkladem. Ciezar czasteczkowy produktu wynosi 292,22.Analiza elementarna: obliczono: N-14,38%, CI-24,27%, znaleziono: N-14,28%, CI-24,57%.P r z y k l,a d IV. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-pikolinoilobenzylopiperazyny.Mieszanine 15,95g (0,1 mola) chlorowodorku kwasu pikolinowego i 17,6 g (0,1 mola) N-benzylopiperazy- ny utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 160-170°C. Otrzymany chlorowodorek N-pikolinoilo-N'-ben- zylopiperazyny rozpuszcza sie w 200 ml goracego bezwodnego etanolu, a roztwór zakwasza sie w temperaturze 50-70° C bezwodnym etanolem wysyconym kwasem solnym, przy czym pH roztworu bada sie papierkiem wskaznikowym.Mieszanine utrzymuje sie wciagu kilku godzin w lodówce, wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa dwukrotnie porcjami po 20 ml etanolu i suszy. Otrzymuje sie !20,3g (wydajnosc 58%) dwuchlorowodorku N-pikolinoilo-N'-benzylopiperazyny o temperaturze topnienia 214-215°C, z rozkladem. Po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu temperatura topnienia wynosi 216-217°C z rozkladem. Ciezar czasteczkowy produktu wynosi 354,29.Analiza elementarna: obliczono: N^11,86%, CI-20,01%, znaleziono: N-11,91%, CI-19,70%.Maleinian N-pikolinoilo-N'-benzylopiperazyny (Ci THtpNaO^H^) ma temperature topnienia 169-170°C, podczas gdy fumaran N-pikolinoilo-N'- benzylopiperazyny (^ 7H1N|0*C4+U04) ma temperature topnienia 165°C.Przyklad V. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-pikolinoilo-N'-benzylopiperazyny.Do goracego roztworu 19,1 g (0,1 mola) N-pikolinoilopiperazyny otrzymanej sposobem opisanym w przykladzie I w 150 ml bezwodnego dioksanu dodaje sie porcjami, w ciagu godziny mieszajac 2,3 g sproszko¬ wanego metalicznego sodu. Mieszanine utrzymuje sie wciagu doby w temperaturze pokojowej. Nastepnie, chlodzac zewnetrznie woda, do otrzymanej pochodnej sodowej N-pikolinoilopiperazyny wkrapla sie; wciagu godziny 0,1 mola chlorku benzylu, po czym mieszanine podgrzewa sie clo wrzenia. Wytracony chlorek sodu odsacza sie, z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 18,2 g (wydajnosc 65%) N-pokolinoilo-N'-benzylopiperazyny o tempe¬ raturze wrzenia 218-220°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Produkt jest identyczny z opisanym W przykladzie IV.Przyklady VI—XII. Zwiazki wymienione w tablicy III otrzymuje sie sposobem opisanym w poprzed¬ nich przykladach.Przyklad XIII. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-lpirydylo -2-acetylo)-N'-metylopipera- zyny.Mieszanine 30,2g (0,2 mola) estru metylowego kwasu,pirydylo-2-octowego lub 38g (0,2mola) estru n-butylowego kwasu pirydylo-2-octowego i 20 g (0,2 mola) N-metylopiperazyny utrzymuje sie w stanie wrzenia, pod chlodnica zwrotna, ogrzewajac na lazni olejowej utrzymywanej w temperaturze 160-200°C, po czym4 94 559 mieszanine podcteje sie destylacji frakcjonowanej pod cisnieniem 0,2 mm Hg. W wyniku reakcji otrzymuje sie 22-24 g (wydajnosc 50-55%) oleistej N-(pirydylo-2-acetylo!-N'-metylopiperazyny o barwie jasno zóltej i o cie¬ zarze czasteczkowym 219,29.Analiza elementarna: obliczono: N-14,38%, CI-24,27%, znaleziono: N-14,23%, CI-23,98%.P r z y k l a,d XIV. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-(pirydyto -2-acetylo)-N'- benzylopipera- zyny.Do roztworu 17,6 g (0,1 mola) N-benzylopiperazyny dodaje :»ie porcjami, w ciagu 30-60 minut, mieszajac : utrzymujac temperature 5-10°C, 19,25 g (0,1 mola) chlorowodorku c'ilorku pirydylo-2-acetylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wci^ju godziny wstanie wrzenia, nastepnie chlodzi i alkalizuje roztworem 10g wodorotlenku sodu w 60 ml wody. Faze benzenowa, zawierajaca pozadany produkt oddziela sie, oddestylowuje z niej benzen, a pozostalosc poddaje destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. V wyniku reakcji otrzymuje sie 12,7g (wydajnosc 43%) N zielonozóltej i o temperaturze wrzenia 222-225°C pod cisnieniem 3 mm Hg. Ciezar czasteczkowy produktu wynosi 295,39.Analizaelementarna: obliczono: N-14r23%, znaleziono: N-14,30%.Dwuchlorowodorek N-(pirydylo-2-acetylo)-N'-benzylopiperazyny w postaci krysztalów o barwie bialej, po przekrystaiizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 190—192°C, z rozkladem. Ciezar czasteczkowy produktu wynosi 363,32.Analiza elementarna: obliczono: N-11,41%, CI-18,80%, Przyklad XV. Przyklad ten dotyczy sposobu wytwarzania N-(pirydylo-4 -acetyloj-N'- metylopipera^ *yny.Mieszanine 10,0g (0,1 mola) N-metylopiperazyny i 13,6 g (0,1 mola) pirvdylo/-4-acetamidu ogrzewa sie wciagu 20godzin pod chlodnica zwrotna, na lazni olejowej o temperaturze 150—160°C, po czym mieszanine poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. W wyniku reakcji otrzymuje sie 14,7 g (wydajnosc 67%) N-(pirydylo-4-acetylo)-N' -metylopiperazyny w postaci oleju o barwie i o temperaturze wrzenia 179—181°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg. Produkt ulega krystalizacji.Ciezar czasteczkowy produktu wynosi 219,29.Analiza elementarna: obliczono: N-14,48%, CI-24,27%, znaleziono: N-14,35%, CI-24,09%. PL