Opis patentowy opublikowano: 15.12.1977 94095 MKP C07c 93/06 C07c 127/18 Int. Cl2.C07C 93/06 C07C 127/19 CZYIELNIAl U^edu Pa+e*tow«go 1 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Chemie Linz Aktiengesellschaft, Linz (Austria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenoksypropyloaminy Przemiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenoksypropyloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy najwyzej atomów wegla, Rj oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy najwyzej 10 atomów wegla, rodnik cyklopentylowy, cykloheksylowy, benzylowy lub fenylowy, albo R i Ri razem oznaczaja dwuwartosciowy, prosty albo rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 4-7 atomach wegla w lancuchu glównym, przy czym jeden z tych atomów wegla moze byc zastapiony przez atom tlenu, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy najwyzej 6 atomów wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy, a R3 oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3-6 atomach wegla, rodnik cyjanoalkilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, albo soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Substancje majace zdolnosc blokowania ^-receptorów nabieraja coraz wiekszego znaczenia w lecznictwie, ' do leczenia róznych schorzen serca, które przyczynowo lub objawowo przypisuje sie nadmiernemu obciazeniu ukladu krazenia wlasciwymi dla organizmu katecholoaminami. Znaczny postep w tej dziedzinie stanowilo wyna¬ lezienie tak zwanych kardioselektywnie dzialajacych substancji ^-blokujacych, to jest takich, które dzialaja glównie na 0-receptory serca, natomiast slabo oddzialywuja na 0-receptory innych organów, co umozliwia unikniecie niepozadanych oddzialywan ubocznych, takich jak kurczowe oddzialywanie na drogi oddechowe.W praktyce jednak tylko jedna z tych substancji znalazla zastosowanie, a mianowicie r-[4-acetaminofeno- ksy-/2'-hydroksy- 3'-izopropyloamino/]-propan, znany z austriackiego opisu patentowego nr 261 582, totez istnieje nadal duze zapotrzebowanie na nowe, rzeczywiscie skuteczne substancje blokujace 0-receptory serca.Stosowaniu wielu tego rodzaju substancji stoi na przeszkodzie to, ze równoczesnie z dzialaniem 0-blokujacym powoduja one niepozadane oslabienie czynnosci serca.Z literatury patentowej (opublikowany opis patentowy Rep.Fed.Niemiec OS nr 2100323) znane sa równiez kardioselektywnie dzialajace pochodne fenoksypropyloaminy majace grupe ureidowa w pozycji para do lancucha propyloaminowego i ewentualnie podstawione w pierscieniu rodnikami weglowodorowymi, grupami eterowymi, atomami chlorowców, grupami trójfluorometylowymi lub cyjanowymi, jak równiez kardioselektywnie dzialajace2 94095 pochodne fenoksypropyloaminy majace grupe alkanoiloamidowa w pozycji para i grupy acylowe, np. grupe acetylowa, w pozycji orto do lancucha propyloaminowego (austriacki opis patentowy nr 292671).Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne fenoksypropyloaminy majace w pozycji para do lancucha feno- ksypropyloaminowego grupe ureidowa i w pozycji orto grupe acylowa, korzystnie nizsza grupe alkanoilowa i które maja budowe odpowiadajaca ogólnemu wzorowi 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, jak równiez sole tych zwiazków, maja silny wlasciwosci kardioselektywnego 0-blokowania, a równo¬ czesnie dzialaja bardzo skutecznie i pewnie przy stosowaniu doustnym, co potwierdzily badania przeprowadzone metoda DunJop i Shanks, Brit. J.Phan?v?»col. 32, 201-218 (1968) na nie uspionych psach.Kardioselektywne dzialanie nr na stwierdzic np. w ten sposób, ze przy zastosowaniu metody Shanks'a iwsp. [Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966)] u narkotyzowanych psów, którym uprzednio podano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, czestosc uderzen serca spowodowana izoprenalina ulega silniejszemu zahamowaniu niz obnizenie cisnienia krwi spowodowane izoprenalina. To dzialanie mozna takze stwierdzic u szczurów, u których zwiazki te hamuja wzrost zawartosci nie zestryfikowanych kwasów tluszczowych powodo¬ wany izoprenalina (blokowanie 0i), podczas gdy równoczesnie nie stwierdza sie oddzialywania na wzrost zawar¬ tosci mleczanu i glikozy (blokowanie 02) powodowany przez izoprenaline.Próby przeprowadzone na nie uspionych psach metoda Barret, Carter [Brit. J. Pharmacol. 40, 373-381 (1970)) nieoczekiwanie wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, pomimo silnego dziala¬ nia ^-blokujacego, nie powoduja zmniejszenia czestosci uderzen serca po podaniu doustnym, co przemawia za tym, ze niepozadane i,czesciowo niebezpieczne dzialanie oslaniajace czynnosci serca nie wystepuje w przypadku tych zwiazków. Toksycznosc tych zwiazków badana na myszach jest taka sama lub nawet mniejsza niz znanych substancji 0-blokujacych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalaz¬ ku wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którym R i R| maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5. w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo mieszanine zwiazków o wzorze 2. w których R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X ma oba wyzej podane znaczenia, poddaje sie w pokojowej lub podwyzszonej temperaturze reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, po czym, w przypadku stosowania produktu wyjsciowego o wzorze 2, w którym Ra oznacza atom wodoru, a R2 i X maja wyzej podane znaczenie, w otrzymanym produkcie reakcji atom wodoru R4 wymie-, nia sie na grupe ureidowa przez reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom chlorowca, a R6 ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika R, albo Rs i R6 razem oznaczaja dodatkowe wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wyosabnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli.Proces prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej to jest w temperaturze 30-150°C, ko¬ rzystnie w temperaturze nizszej niz 120°C. Przy wytwarzaniu zwiazkówr w których grupy ureidowe sa podstawio¬ ne dwoma rodnikami alkilowymi, korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze pokojowej lub tylko nieznacz¬ nie podwyzszonej. Reakcje mozna prowadzic w polarnym rozpuszczalniku, np. takim jak dwumetyloformamid, dioksan lub czterowodorofuran, a korzystnie takim jak nizszy alkohol alifatyczny. Mozna tez jako rozpuszczalnik stosowac nadmiar aminy o wzorze 6, albo tez mozna nie stosowac rozpuszczalnika, stosujac oba skladniki reakcji w ilosciach stechiometrycznych lub tylko nieznaczny nadmiar aminy o wzorze 6. Jezeli rozpuszczalnik lub amina o wzorze 6 jest w temperaturze reakcji w stanie lotnym, to trzeba prowadzic reakcje w ukladzie zamknietym.Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe o wzorze 4, to szczególnie korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze pokojowej, przy czym predkosc reakcji mozna wydatnie zwiekszyc dodajac do mieszaniny reakcyjnej wode w ilosci od kilku procent do takiej, przy której w czasie trwania reakcji mieszani¬ na pozostaje homogeniczna. W ten sposób mozna uzyskac stosunkowo krótki czas trwania reakcji, na przyklad dodajac wode w stosunku 1:1 do rozpuszczalnika, przy czym ilosc dodawanej wody zalezy od hydrofilowych wlasciwosci produktu wyjsciowego i produktów koncowych.Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe o wzorze 5, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie, to mozna takze prowadzic reakcje bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku. Przy doborze warunków reakcji trzeba brac pod uwage, chlorowcohydryny sa mniej podatne do reakcji niz zwiazki epoksydo¬ we o wzorze 2, totez z reguly stosuje sie wyzsza temperature reakcji i dluzszy czas jej trwania. Korzystnie prowadzi sie te reakcje w temperaturze 40-120°C, przy czym równiez i te reakcje mozna przyspieszyc stosujac opisany wyzej dodatek wody. Jezeli mieszanina reakcyjna zawiera dodatek wody, to mozna prowadzic reakcje równiez w temperaturze pokojowej, ale trwa ona dluzej niz w przypadku zwiazków epoksydowych o wzorze 2.94095 3 Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosabnia sie z mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposobami. Duza zdol¬ nosc do krystalizacji wykazuja np. sole zwiazków o wzorze 1 z kwasami dwukarboksylowymi, np. z kwasem fumarowyni, szczawiowym lub bursztynowym, totez korzystnie jest wyosabniac zwiazki o wzorze 1 w postaci takich soli. W podobny sposób mozna wytwarzac sole tych zwiazków z innymi kwasami, nadajacymi sie do stosowania w farmakologii, np. z takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, zwlaszcza z,kwasem solnym lub brorno- wodorowym, kwas siarkowy, fosforowy, octowy, cykloheksylosulfaminowy, winowy lub cytrynowy.Zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla, totez istnieja w postaci racematów i izomerów optycz¬ nie czynnych. Racematy mozna rozdzielac znanymi sposobami, np. wytwarzajac diastereomerycznie sole z op¬ tycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem winowym, kamforosulfonowym itp.Liczne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi. Mozna je wytwarzac przez reakcje odpowie¬ dnich fenoli z epichlorowcohydrynami. Zwiazki epoksydowe o wzorze 2 wytwarza sie korzystnie w ten sposób, ze w srodowisku bezwodnym, np. w dwumetyloformamidzie lub w szesciometylotrójamidzie kwasu fosforowego, albo w srodowisku wodnym lub wodnoalkoholowym, fenolany poddaje sie reakcji z epichlorowcohydrynami.ChJorowcohydryny wytwarza sie, gdy po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie nadmiar epichlorowcohydryny, pozostalosc rozpuszcza w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloroformie i traktuje wodnym roztworem kwa¬ su chlorowcowodorowego. Chlorowcohydryny krystalizuja przewaznie latwiej niz epoksydy, totez opisany spo¬ sób postepowania jest wtedy wskazany, gdy ze wzgledu na trudnosci krystalizowania nie mozna na drodze krystalizacji otrzymac zwiazków epoksydowych dostatecznie czystych. Wytworzone tym sposobem zwiazki epo¬ ksydowe o wzorze 2 moga zawierac pewne ilosci chlorowcohydryny o,wzorze 2, co oczywiscie nie przeszkadza reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku.Fenole zawierajace boczny lancuch z grupa ureidowa, bedace produktami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 2, mozna równiez wytwarzac znanymi sposobami. Zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R i Ri oznaczaja atomy wodoru, mozna wytwarzac np. przez reakcje odpowiednich soli anilinowych z cyjanianem potasu. Produkty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R i/albo R\ maja wyzej podane znaczenie, za wyjatkiem atomów wodoru, wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiedni fenol z podstawiona grupa ureidowa wytwarza sie na drodze reakcji odpowiedniego izocyjanianu, którego fenolowa grupa hydroksylo¬ wa jest chroniona grupa acylowa lub benzylowa, z amina o wzorze HNRR|, w którym R i R| maja wyzej podane znaczenie. Grupy ochronne mozna nastepnie latwo odszczepic. Fenole z podstawiona grupa ureidowa mozna tez wytwarzac z chlorków kwasów karbaminowych.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o najwyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla. Korzystne wlasciwosci maja równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub prosty albo rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o najwyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy.Korzystnie R i Rj razem z atomem azotu znajdujacym sie w koncowej pozycji grupy ureidowej tworza grupe pirolidynowa, diazolidynowa np. imidazolidynowa, tiazolidynowa, oksazolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, grupe czterowodorodiazynowa, np. czterowodoropirymidynowa, czterowodorotiazynowa, lub homopiperazyno- wa. Szczególnie korzystne sa jednak grupy takie jak pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja z reguly te zwiazki o wzorze 1, w którym R i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodniki alkilowe o 1-6, a zwlaszcza o 1-4 atomach wegla, albo R i Ri razem oznaczaja rodnik czterometylenowy, pieciometylenowy lub 3-oksapieciometyIenowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, a R3 oznacza trzeciorzedowy rodnik butylowy lub rodnik Izopropylowy.Zwiazki o wzorze 1 moga stanowic czynna substancje preparatów farmaceutycznych podawanych doust¬ nie, do odbytniczo lub pozajelitowo. W tym celu zwiazki te miesza sie ze znanymi, farmakologicznymi nosnika¬ mi, które dobiera sie w zaleznosci od sposobu, w jaki ma byc dany preparat stosowany Preparaty te moga miec postac tabletek lub drazetek, albo tez zwiazki o wzorze 1 mozna same lub z odpowiednimi, znanymi rozpuszczal¬ nikami umieszczac w kapsulkach.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1, które moga tworzyc trwale roztwory, mozna stosowac w postaci roztworów do wstrzykiwania. Sole do tego celu wytwarza sie z odpowiednich zasad o wzorze 1 przez reakcje z równowazna iloscia kwasu. Zarówno zasady jak i sole mozna w znany sposób w preparatach w postaci czopków.Pojedyncza dawka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi dla ludzi przy podawaniu doustnym 100 mg, a przy podawaniu dozylnym jest odpowiednio mniejsza.Przyklad I. 172,3 g N-[3-acetylo-4-/2',3'-epoksy/-propoksy]-fenylo-N,-dwuetylomocznika miesza sie z 620 ml wody i dodaje 620 ml III-butyloaminy, przy czym mieszanina ogrzewa sie do temperatury okolo 40 C4 94 095 i produkt wyjsciowy rozpuszcza sie szybko. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza w 124 ml 4n kwasu solnego i 500 ml wody, kwasny roztwór ekstrahuje octanem etylu, wytrzasa z weglem zwie¬ rzecym, przesacza ido przesaczu dodaje 124 ml 4nNaOH. Wydzielona zasade ekstrahuje sie octanem etylu, wyciag suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc wytrawia sie eterem i przekrystali- zowuje, otrzymujac 167,4 g (78,4% wydajnosci teoretycznej) N-[3-acetylo-4-/3'-III-rzed. butyloamino-2'-hydro- ksy/-propoksy]- fenylo-tf-dwuetylomocznika o temperaturze topnienia 110-112°C.Przykladu. 1,0 g N-[3-acetylo-4-/2,-hyd^oksy-3,-chloro/¦p^opoksy^fenylo-N,- dwuetylomocznika o temperaturze topnienia 144-146°C traktuje sie mieszanina 8 ml IH-butyloaminy z 8 ml wody i,pozostawia w temperaturze pokojowej na okres 17 godzin, po czym klarowny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym* cisnieniem, oleista pozostalosc rozpuszcza sie win kwasie solnym i ekstrahuje octanem etylu. Kwasny roztwór wodny alkalizuje sie, ekstrahuje wydzielona zasade octanem etylu, wyciag suszy i odparowuje, otrzymujac 1,0 g (90,4% wydajnosci teaoretycznej) N-[3-acetylo-4-/3MII-rzed. butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -feny- lo-N^dwuetylomocznika o temperaturze topnienia 110-112°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykladach I i II wytwarza sie zwiazki podane w przykladach III- XXXV.Przyklad III. N-[3-acetylo-4-/3'-izopropyloamino-2*-hyd^oksy/-p^opoksy]-fenylo-N,- dwuetylomocz- nik o temperaturze topnienia 107-109°C.Przyklad IV. N-[3-acetylo-4-/3MII-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-dwumetylo- mocznik o temperaturze topnienia 121-122°C. Fumaran tego zwiazku topnieje w temperaturze 205-208°C.Przyklad V. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylomocznik, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 195-197°C.Przyklad VI. N-[3-acetylo-4V3MII-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy]-fenylo-N^metylomocz- nik o temperaturze topnienia 132-134°C.Przyklad VII. N-[3-acetylo-4-/3MII-rzed,butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-etylomocz- nik, którego fumaran topnieje w temperaturze 196-198°C.Przyklad VIII. N[3-acetyIo-4-/3'-IlI-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-izopropy- lomocznik o temperaturze topnienia 87-90°C.Przyklad IX. N-[3-acetylo-4-/3MH-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-butylomocz- nik o temperaturze topnienia 126-129°C.Przyklad X. N-[3-acetyio-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-II-rzed. buty- lomocznik o temperaturze topnienia 80—82°C.Przyklad Xl. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-NMII-rzed.bu- tylomocznik o temperaturze topnienia 123-125°C.Przyklad XII. N-[3-acetylo-4-/3,-izopropyloamino-2*-hydroksy/-propoksy] -fenylo-NMwumetylo- mocznik w temperaturze topnienia 103-107°C.Przyklad XIII. N-[3-acetylo-4-/3'-cyklopropyloamino-2'-hydrok$y/-propoksy] -fenylo-N^dwumetylo- mocznik o temperaturze topnienia 80-83°C.Przyklad XIV. N-[3-acetylo-4-/3'-III-rzed.butyIoamino-2*-hydroksy/-propoksy] -fenylo-W-metylo-N*- -etylomocznik o temperaturze topnienia 90-93°C.Przyklad XV. N-[3-acetylo-4-/3'-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-hT-metylo-N*- -butylomocznik o temperaturze topnienia 84-86°C.Przyklad XVI. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-bT-dwu-n-bu- tylomocznik, który krystalizuje w dwóch odmianach. Jedna z nich, wykrystalizowana z eteru, ma temperature topnienia 81-83°C, a druga, wykrystalizowana z wodnego roztworu metanolu, ma temperature topnienia 113-115°C. " .Przyklad XVII. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-tf-dwu-n* -propylomocznik o temperaturze topnienia 83—86°C.Przyklad XVIII. N-[3-acetylo-4-|3,-/2,'-cyjanopropylo-2,,-ariiino/-2,-hydroksy/ -propoksyj -fenylo- -tf-dwumetylomocznik o temperaturze topnienia 89-92°C.Przyklad XIX. N43-acetylo-4-/3^III-rzed.butyloamino-2'-hydroksyy-propoksy] -fenylo-W-fenylo- mocznik o temperaturze topnienia 159-164°C.Przyklad XX. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-tf-czteromety- leno-l,4-mocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 218-220 C.94095 Przyklad .XXI. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-Nl-pieciome- tyleno-l,5-mocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 211-213°C.Przyklad XXII. N-[3-propionyio-4-/3,4II-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylomocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 204-207°C.Przyklad XXIII. N-[3-propionylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-mety- lomocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 134—136°C.Przyklad XXIV. N-[3-propionylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/.propoksy] -fenylo-N'-dwu- etylomocznik o temperaturze topnienia 107-109°C.Przyklad XXV. N-[3-propionylo-4-/3,-III-rzed,butyloamino-2l-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N-dwu- metylomocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 199-202°C.Przyklad XXVI. N-[3-propionylo-4-/3,-III-rzed.butyIoamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-czte- rometyleno-1,4-mocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 208-211 °C.Przyklad XXVII. N-[3-propionylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-3- -oksapieciometyleno-l,5-mocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 193-195°C.Przyklad XXVIII. N-[3-butyrylo-4-/3'-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-pie- ciometyleno-l,5-mocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 167-170°C.Przyklad XXIX. N-[3-fenyloacetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-própóksy] -fenylo-N'- -pieciometyleno-l,5-mocznik o temperaturze topnienia 117-118°C.Przyklad XXX. N-[3-benzoilo-4-/3,-HI-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-piecio- metyleno-l,5-mocznik o temperaturze topnienia 120-123°C.Przyklad XXXI. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-metylo- -NMzopropylomocznik o temperaturze topnienia 105-107°C.Przyklad XXXII. N-[3-acetylo-4-/3,-ni-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N-etylo-N*- -n-propylomocznik, którego fumaran topnieje w temperaturze 176-178°C.Przyklad XXXIII. N-[3-butyrylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-N'-dwue- tylomocznik o temperaturze topnienia 56- 58°C.Przyklad XXXIV. N-[3-acety]o-4./3,'III-rzed.butyloamino-2,-hydroksy/-propoksy] -fenylo-hT-mety- lo-bT-benzylomocznik o temperaturze topnienia 121-123°C.Przyklad XXXV. N-[3-acetylo-4-/3,-III-rzed.butyloamino-2,»hydroksy/-propoksy] -fenylo-N^metylo- -N^-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 134-~136°C. PL