PL88999B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL88999B1 PL88999B1 PL1972155106A PL15510672A PL88999B1 PL 88999 B1 PL88999 B1 PL 88999B1 PL 1972155106 A PL1972155106 A PL 1972155106A PL 15510672 A PL15510672 A PL 15510672A PL 88999 B1 PL88999 B1 PL 88999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reacted
- methylpiperazine
- chloroformyl
- hydroxyisoindolinone
- radicals
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YTAOPKLZIVWKIR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1C=1N=NC=CC1)=O)=CC=CC2)=O YTAOPKLZIVWKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- QANRSBSTAFXQAV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC=1N=NC(=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O QANRSBSTAFXQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLBBEJXHPESLV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridazin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QFLBBEJXHPESLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQGSZMAJFCCYSA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(dimethylamino)pyridazin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CN(C=1N=NC(=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)C BQGSZMAJFCCYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOPSPOQXLFJTRR-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylpyridazine-3,6-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)N=N1 NOPSPOQXLFJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYDKTGAVJNFUTE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfanylpyridazin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound CSC=1N=NC(=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O AYDKTGAVJNFUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUVCHPNWKCWAPN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenoxypyridazin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C=1N=NC(=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O LUVCHPNWKCWAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=N1 YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=N1 KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDISBPCSJYBKFJ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanylpyridazin-3-amine Chemical compound CSC1=CC=C(N)N=N1 ZDISBPCSJYBKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTBQHKMBGCJDF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridazin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound COC=1N=NC(=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O IPTBQHKMBGCJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOGJBKTZBIWOT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxycarbonylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 MXOGJBKTZBIWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEONBANQFZLSE-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxypyridazin-3-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(N)N=N1 GMEONBANQFZLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izoindoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza jednakowe lub rózne atomy lub rodniki, takie jak atomy wodoru i chlorowca, rodniki alkilowe zawierajace 1—4 ato¬ my wegla, rodniki alkoksylowe zawierajace 1—4 atomy wegla, rodniki alkilotio zawierajace 1—4 atomy wegla, rodniki dwualkiloamino zawierajace w kazdym lancuchu alkilowym 1—4 atomy wegla oraz rodniki fenoksylowe, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie dzialaniem 1-chloroformy- lo-4-metylopiperazyny na sól alkaliczna, ewentu¬ alnie sporzadzona in situ, pochodnej izoindoliny o ogólnym wzorze 2. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak dwumetyloformamid, w temperaturze po¬ nizej 50°C.Pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje ftalimidu o ogólnym wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Zazwyczaj jako srodek redukujacy sto¬ suje sie alkaliczny wodorotlenek boru w roztworze wodnoalkoholowym.Ftalimid o ogólnym wzorze 3 mozna otrzymac dzialaniem aminopirydazyny na bezwodnik ftalo¬ wy.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc ewentualnie oczyszczone, badz za pomoca metod fizycznych, takich jak destylacja, krystalizacja i chromatografia, badz chemicznych, na przyklad po¬ przez tworzenie soli, ich krystalizacje a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym. W operacjach tych budowa anionu soli moze byc dowolna, pod warunkiem, ze sól ta jest scisle okreslona i latwa do krystalizacji.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc przeksztalcone w sole addycyj¬ ne z kwasami poprzez reakcje z kwasami w od¬ powiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalni¬ ki organiczne stosuje sie, na przyklad, alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane.Utworzona sól wypada z roztworu po ewentual¬ nym jego zatezeniu i oddziela sie ja na drodze filtracji lub dekantacji.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasami po¬ siadaja interesujace wlasnosci farmakologiczne.Zwiazki te wykazuja szczególna aktywnosc jako srodki uspokajajace i przeciwdrgawkowe. Dla zwie¬ rzat (myszy) sa aktywne w dawkach 10—100 mg/kg przy podawaniu per os, zwlaszcza w nastepuja¬ cych testach: — wstrzasu elektrycznego, wedlug techniki zbli¬ zonej do opisanej przez Tedeschiego i wspólpra¬ cowników (J. Pharmacol., 125, 28 (1959)) — drgawek wywolanych pentetrazolem, wedlug techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Ri- chardsa (J. Pharmacol., 81, 402 (1944)) 889993 88999 — wstrzasu elektrycznego ponadmaksymalnego, wedlug techniki Swinyarda i wspólpracowników (J. Pharmacol., 106, 319 (1952)) — czynnosci ruchowej, wedlug techniki zapre¬ zentowanej przez Courvoisiera na Kongresie Le¬ karzy Psychiatrów i Neurologów w Tours (8—13.VI. 1959).Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien pirydazynowy po¬ laczony jest z pierscieniem izoindolinowym w po¬ zycji 3, a jeden z podstawników X oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy lub al- kilotio, usytuowany w pozycji 6- pierscienia piry- dazynowego, zas pozostale podstawniki X oznacza¬ ja atomy wodoru.Nowe zwiazki stosuje sie w medycynie w postaci zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych, to znaczy nie toksycznych w dawkach do stosowania.Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych sa sole z kwasami mineralnymi, ta¬ kie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosfo¬ rany, lub sole z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fu- marany, maleiniany, szczawiany, teofilino-octany, salicylany, fenyloftaliniany, metyleno-bis-^-oksy- naftoesany lub tez produkty podstawienia tych kwasów.Przyklad I. Do zawiesiny 2,08 g wodorku so¬ dowego (zmieszanego z plejem mineralnym w sto¬ sunku wagowym 1 :1) w 50 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu, wprowadza sie, utrzymujac tem¬ perature okolo 27°C, roztwór 10 g 2^(6-metoksy- pirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Po zakonczeniu wydzielania sie gazu wprowadza sie roztwór 7 g l-chloroformylo-4-metylopiperazy- ny w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, u- trzymujac temperature okolo 30°C. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 30 minut, po czym przenosi sie ja do 1000 ml wody z lodem.Wykrystalizowany produkt odsacza sie, a nastep¬ nie przemywa 100 ml wody. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 12,5 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 181~-182°C. Po rekrystalizacji ze 150 ml aceto- nitrylu zawierajacego lOtyo 1-metylopiperazyny otrzymuje sie 8,9 g 2-(6-metoksypirydazynylo-3)-3- -oksykarbonylo^(4-metylopiperazynylo-l)izoindoli- nonu-1 o temperaturze topnienia 183°C. 2-(6-metoksypirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindo- linon-1 otrzymuje sie przez wprowadzenie, przy mieszaniu, w temperaturze okolo 30°C, 2 g boro¬ wodorku potasowego do zawiesiny 12,5 g 3-me- toksy-6-ftalimidopirydazyny w 125 ml metanolu.Po 1 godzinie mieszania w temperaturze okolo °C odsacza sie nierozpuszczalny produkt a na¬ stepnie przemywa go 30 ml metanolu. Po wysusze¬ niu otrzymuje sie 10,6 g 2^(6-metoksypirydazynylo- -3(-3-hydroksyizoindolinonu-l o temperaturze top¬ nienia 207°C. 3-Metoksy-6-ftalimidopirydazyne otrzymuje sie przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 1 godziny mieszaniny 14,8 g bezwod¬ nika ftalowego i 12,5 g 3-amino-6-metoksypiryda- zyny w 150 ml kwasu octowego. Po ochlodzeniu przenosi sie mieszanine reakcyjna do 1000 ml wo¬ dy z lodem. Wykrystalizowany produkt odsacza sie po czym przemywa go 200 ml wody. Po wysusze- niu otrzymuje sie 13,6 g 3-metoksy-6-ftalimidopi- rydazyny o temperaturze topnienia 206°C. 3-Amino-6-metoksypirydazyne mozna otrzymac metoda opisana przez Clarka i wspólpracowników (J.Am.Chem. Soc, 80, 980 (1958)). lo Przyklad II. Do zawiesiny 2,64 g wodorku sodowego (zmieszanego z olejem mineralnym w stosunku wagowym 1:1) w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu wprowadza sie, utrzymujac temperature okolo 23°C, roztwór 13,07 g 2-f6-chlo- ropirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Po zakonczeniu wydzielania sie gazu dodaje sie roztwór 8,95 g 1-chloroformylo-4-metylopiperazy- ny w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, a po wprowadzeniu tego roztworu calosc miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wprowadza sie nastepnie do 1500 ml wody z lo¬ dem. Wydziela sie oleisty produkt, który wyekstra- howuje sie 2000 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór myje sie 400 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodu, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany olej zawiesza sie w 100 ml eteru na¬ ftowego. Wykrystalizowany produkt odsacza sie, a nastepnie przemywa 60 ml eteru naftowego. Pro¬ dukt ten rozpuszcza sie w 100 ml chlorku mety¬ lenu. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczalnych, roz¬ twór przenosi sie do 150 g zelu krzemionkowego umieszczonego w kolumnie o srednicy 4,5 cm.Produkt eluuje sie 1200 ml chlorku metylenu a nastepnie 300 ml mieszaniny octanu etylu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 1:1.Otrzymane roztwory odrzuca sie. W dalszym ciagu produkt eluuje sie mieszanina octanu etylu 40 i metanolu w stosunku objetosciowym 1:1. Otrzy¬ many roztwór zateza sie pod cisnieniem zmniej¬ szonym do 20 mm Hg. Otrzymuje sie 15 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 170°C. Po rekry¬ stalizacji z 200 ml etanolu otrzymuje sie 8,4 g 2- « ^(6-chloropirydazynylo-3)-3-oksykarbonyld-(4-me- tylopiperazynylo-l)izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 170°C. 2-<(6-Chloropirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindoli- non-1 otrzymuje sie £rzez powolne wprowadzenie so roztworu 4,05 g borowodorku potasowego w 30 ml wody do zawiesiny 25,9 g 3-chloro-6-ftalimidopi- rydazyny w 300 ml dioksanu. Po uplywie 17 go¬ dzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w tem¬ peraturze okolo 23°C 400 ml wody. Nierozpuszczal- 55 ny produkt odsacza sie, a nastepnie przemywa go 50 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 14,9 g 2^(6-chloropirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindolino- nu-1 o temperaturze topnienia 250° C. 3-Chloro-6-ftalimidopirydazyne otrzymuje sie w przez ogrzewanie w ciagu 10 minut w tempera¬ turze 170°C mieszaniny 14,8 g bezwodnika ftalo¬ wego i 12,95 g 3-amino-6-chloropirydazyny w 130 ml eteru dwufenylowego. Po ochlodzeniu miesza¬ niny do temperatury 35°C dodaje sie 100 ml ete- «5 ru do narkozy. Otrzymuje sie 17,5 g produktu oK temperaturze topnienia 186°C. Po rekrystalizacji ze 130 ml dioksanu otrzymuje sie 5,1 g 3^hloro- -6-ftalimidopirydazyny o temperaturze topnienia 210°C. Po dodaniu 4o przesaczu 45 ml eteru do narkozy otrzymuje sie druga porcje, w ilosci 4,2 . g 3-chloro-6-ftalimidopirydazyny o temperaturze topnienia 210°C. 3-Amino^6-chloropirydazyne mozna otrzymac metoda opisana £rzez Drueya i wspólpracowników (Helv.Chim.Acta, 37, 121(1954)).Przyklad III. Do zawiesiny 1,78 g wodorku sodowego (zmieszanego z olejem mineralnym w stosunku wagowym 1:1) w 65 ml bezwodnego dwumetyformamidu wprowadza sie roztwór 7,6 g 2-(pirydazyny-10-3)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 45 ml bezwodnego dwumetyformamidu, utrzymujac temperature okolo 23°C. Po zaprzestaniu wydzie¬ lania sie gazu dodaje sie roztwór 6,45 g 1-chloro- formylo-4-metylopiperazyrly w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Po wprowadzeniu tego roz¬ tworu mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym przenosi sie ja do 1200 ml wody z lodem. Wydziela sie oleisty produkt, który ekstrahuje sie 600 ml chlorku metylenu.Otrzymany roztwór przemywa sie 300 ml wody, suszy nad siarczanem sodu, a nastepnie odparowu¬ je do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany po zatezeniu olej zawiesza sie w 50 ml eteru dwu- izopropylowego. Wykrystalizowuje produkt, któ¬ ry nastepnie odparowuje sie i przemywa 5 ml ete¬ ru dwuizopropylowego. Powstaje 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 177°C, a po rekrystaliza¬ cji z 60 ml etanolu otrzymuje sie 5,1 g 2-(piryda- zynylo-3)-3-oksykarbonylo-4-metylopiperazynyIo- -li(izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 180°C. 2-(piiydazynylo-3)-3-hydroksyizoindolinon-l otrzy¬ muje sie przez powolne wprowadzenie 1,96 g bo¬ rowodorku potasowego do zawiesiny 10,9 g 3-fta- limidopirydazyny w 110 ml metanolu, utrzymujac przy tym temperature okolo 20°C. Po uplywie 30 minut do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w tem¬ peraturze 20°C 20 ml wody. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 7,5 g 2-i(pirydazynylo-3)-3-hydroksyizoin- dolinonu-1 o temperaturze topnienia 242°C. 3-ftalimidopirydazyne otrzymuje sie przez ogrze¬ wanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut roztworu 14,8 g bezwodnika ftalowego i 9,2 g 3-aminopirydazyny w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna przenosi sie do 1000 ml benzenu. Odsa¬ cza sie 2,8 g nierozpuszczonego produktu, a prze¬ sacze odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymany olej rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu a uzyskany roztwór utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 4°C-Wykrystalizowany produkt odsacza sie a na¬ stepnie przemywa 10 ml octanu etylu. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 7,6 g 3-ftalimidopirydazyny o temperaturze topnienia 172°C. 3-aminopirydazyne mozna otrzymac metoda opi¬ sana przez Stecka i wspólpracowników (J.Am.Chem. Soc, 76 4454 (1954)).Przyklad IV. Do zawiesiny 4 g wodorku so¬ dowego (zmieszanego z olejem mineralnym w sto¬ sunku wagowym 1:1) w 80 ml bezwodnego dwu- 6 metyloformamidu wprowadza sie, utrzymujac tem¬ perature okolo 20ÓC, zawiesine 17,8 g 2-(6-mety- lopirydazynylo-3)-3-hydroksyizomdolinonu-l w 800 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Po zakonu czeniu wydzielania sie gazu dodaje sie 13,8 g 1- -chloróformylo-4-metylopiperazyny. Mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu 2 godzin, po czym mieszania ne reakcyjna przenosi sie do 4000 ml wody z kn dem. Wytracony produkt ekstrahuje sie 2000 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór suszy sie nad siarczanem sodu a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozo¬ stalosc przemywa sie trzykrotnie eterem dwuizo^ propylowym (lacznie 75 ml). Po wysuszeniu otrzy-r 13 muje sie 24,4 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 194°C. Po rekrystalizacji z 210 ml acetonitry- lu otrzymuje sie 20,5 g 2^(6-metylopirydazynylo- -3)-3-oksykarbonylo-<4-metylopiperazynylo-l)izo- indolinonu-1 o temperaturze topnienia 192°C. 2-(6-metylopirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindo- linon-1 otrzymuje sie przez dodanie, przy miesza¬ niu w temperaturze okolo 15°C, roztworu 3,64 g borowodorku potasowego w 29 ml wody i 3,8 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego do zawiesi- ny 21 g 3-metylo-6-ftalimidopirydazyny w 105 ml metanolu. Po 2 godzinach mieszania w tempera¬ turze 20°C nierozpuszczalny produkt odsacza sie, a nastepnie przemywa 60 ml metanolu. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 18,4 g 2-(6-metylopirydazyny-- lo-3)-3-hydroksyizoindolinonu-L o temperaturze to¬ pnienia 232°C. 3-metylo-6-ftalimidopirydazyne otrzymuje sie przez ogrzewanie w ciagu 20 minut w tempera¬ turze okolo 190°C mieszaniny 14,8 g bezwodnika ftalowego i 10,9 g 3-amino-6-metylopirydazyny w 74 ml eteru dwufenylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie nastepnie do ostygniecia do tempe¬ ratury 45°C, po czym dodaje sie 25 ml eteru dwu¬ izopropylowego. Wykrystalizowany produkt saczy ** sie i przemywa 30 ml eteru dwuizopropylowego.Po wysuszeniu otrzymuje sie 21,5 g 3-metylo-6- -ftalimidopirydazyny o temperaturze topnienia 214°C. 3-amino-6-metylopirydazyne mozna otrzymac 45 metoda opisana przez W.G. Owerenda i L.F. Wig- ginsa (J.Chem.Soc, 1947, 239).Przyklad V. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie IV, lecz stosujac 24,8 g 2-i(6-metylotiopirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindo- 50 linonu-1, i 16,4 g 1-chloroformylo-4-metylopipera- zyny, otrzymuje sie 21,7 g 2-(6-metylotiopirydazy— nylo-3)-3^oksykarbonylo-(4-metylopiperazynylo- -l)izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 195— —196°C. 55 2-(6-metylotiopirydazynylo-3)-3-hydroksyizoin- dolinon-1 o temperaturze topnienia 222°C otrzymu¬ je sie dzialaniem borowodorku potasowego na 3- -metylotio-6-ftalimidopirydazyne w srodowisku wodnometanolowym, w temperaturze okol 20°C. w. 3-metylotio-6-ftalimidopirydazyne o temperatu¬ rze topnienia 236—238°C otrzymuje sie dzialaniem bezwodnika ftalowego na 3-amino-6-metylotiopiry- dazyne w eterze dwufenylowym i w temperaturze okolo 190°C. 65 3-Amino-6-metylotioplirydazyne mozna otrzymacmetoda* opisana przez M. Fujisake i wspólprac.(Buli. Chem. Soc. Japan, 3£t 1107 (1964)).Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie IV, lecz stosujac 24 g. 2-{6-etoksypirydazynylo-3)-3-hydroksyizoiiKlolino- nu^l i 15,8 g l-chlorofórmylo-4-metylopiperazyny, otrzymuje sie 20,8 g 2-(6-etoksypirydazynylo-3)- -3-oksykarbonylo-)4^metylQpiperazynylo-l)izoiai- dolinonu-1 o temperaturze topnienia 154°C. 2K6-etoksypirydazynylo^3)-3-hydrolesyizoindo- linon-l; o temperaturze topnienia 175°C mozna otrzymac dzialaniem borowodorku potasowego na 3-etok^*-6-ftaHmidopixydiazyne w srodowisku me¬ tanolowym, w temperaturze okolo 20°C.SJ-etoksy-e-ftalimidopirydazyne o temperaturze topnienia 230°C otrzymuje sie dzialaniem bezwod¬ nika ftalowego na 3-amino-6^etoksypirydazyne w eterze dwufenylowym, w temperaturze okolo 200°G 3-amino-6-etoksypi!rydazyne mozna otrzymac metoda opisana przez T. Hariego i wspólpracow¬ ników (Chem.Pharm. Buli. (Tokio), 10, 580 (1962).Przyklad VII. Do zawiesiny 6,35 g wodorku sótiówego (zmieszanego z olejem mineralnym w stosunku wagowym 1:1) w 655 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, wprowadza sie 32,7 g 2-(6- -dwumetyloaminopirydazynylo-3)-3-hydroksyizo- indolinonu-1, utrzymujac temperature okolo 25°C.Pa zaprzestaniu wydzielania sie gazu dodaje sie roztwór 21,5 g l-chloroformylo-4-metylopiperazyny w 45 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Po wprowadzeniu tego roztworu mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym przenosi sie ja do 3500 ml wody z lodem.Z roztworu wypada produkt, który ekstrahuje sie 1500 ml chlorku metylenu. Otrzymany roz¬ twór przemywa sie 250 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym a nastepnie odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozo¬ stalosc rozciencza sie 150 ml acetonitrylu. Nie- rozpuszczony produkt odsacza sie i przemywa 60 ml acetonitrylu i 50 ml eteru dwuizopropylowe- go. Po wysuszeniu otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 182—184°C.Produkt.ten rozpuszcza sie 250 ml chloroformu a otrzymany roztwór saczy sie przez 550 g zelu krzemionkowego umieszczonego w kolumnie o sred¬ nicy 6 cm. Zel przemywa sie kolejno: 6000 ml chloroformu, 2000 ml mieszaniny chloroformu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 9:1, 2000 ml mieszaniny chloroformu i octanu etylu w sto¬ sunku objetosciowym 3:1, 2000 ml mieszaniny chloroformu i octanu etylu w stosunku objetos¬ ciowym 1:1, 3000 ml czystego octanu etylu, 2000 ml mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosun¬ ku objetosciowym 9:1 i 3000 ml mieszaniny octa¬ nu etylu i metanolu w stosunku 3:1, Wszystkie tak otrzymane roztwory odrzuca sie.Nastepnie zel krzemionkowy przemywa sie 4000 ml mieszaniny octanu etylu i metanolu w sto¬ sunku objetosciowym 3:1. Po odparowaniu tego roztworu pod zmniejszonym cisnieniem i rekrysta¬ lizacji pozostalosci z 225 ml acetonitrylu, otrzymu¬ je sie 15 g 2-(6-dwumetyloaminopirydazynylo-3)- -3^-oiisykarbonylo^(4-metylopiperazynylo-l)izoin- dolinonu-1 o temperaturze topnienia 188°C. 2-(B^^mmei^o^feopir3rdazynyio^a)-3-hydro- ksyizomdoliwon-r otrzymuje sie prze* dodanie, w temperaturze okolo 4^0 i przy mieszaniu, 5,8 g borowdórfcu potasowego da zawiesiny 38 g 3-dwu- metyloamino-6-ftalimidopirydazyny w 425 ml me¬ tanolu. Po uplywie 1 godfcihy w temperaturze 40°C mieszanine reakcyjna oziebia sie no tempe¬ ratury 20°C, wykrystalizowany produkt odsacza a nastepnie przemywa 50 ml metanolu. Po wysusze¬ niu otrzymuje sie 32,7 g 2-(6-dwumetyloaminopi- ryda«ynylb-3)-3-hydroksyizoihdolinonu-1 o tempe¬ raturze topnienia 208°C. 3-dwumetyloamino-6-ftalimidopirydazyne otrzy¬ muje sie przez ogrzewanie w ciagu 30 minut, w temperaturze okolo 240°C, mieszaniny 22,5 g bez¬ wodnika ftalowego i 21 g 3-amino-6-dwumetylo- aminopirydazyny w 150 ml eteru dwufenylowego.Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do tem¬ peratury 45PC, po czym wprowadza sie do niej 250 ml eteru dwuizopropylowego. Wykrystalizowa¬ ny produkt odsacza sie a nastepnie przemywa 50 ml eteru dwuizopropylowego. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 38 g 3-dwumetyloamino-6-ftalimidopiry- dazyny o temperaturze topnienia 312°C. 3-amino-6-dwumetyloaminopirydazyne otrzymu¬ je sie przez ogrzewanie w ciagu 30 godzin, w ^ temperaturze 130°C, w autoklawie, mieszaniny 78 g 3~amino-6-chkropirydazyny i 136 g dwumetylo- aminy w 500 ml etanolu. Otrzymany po ochlodze¬ niu i odpowietrzeniu autoklawu brazowy roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis- M nieniem.. Pozostalosc po odparowaniu zadaje sie 350 ml wody i 10 g wegla aktywnego. Otrzymany po przesaczeniu roztwór wysyca sie weglanem po¬ tasowym i ekstrahuje trzykrotnie octanem, etylu, zuzywajac lacznie 750 ml tego rozpuszczalnika.U Roztwór organiczny zadaje sie nastepnie 5 g wegla aktywnegp, suszy nad siarczanem sodowym i saczy a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 76,1 g produktu o temperaturze topnienia 125°G. Po dwukrotnej re- a krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 53 g 3-ami- no-6-dwumetyloaminopirydazyny o temperaturze topnienia 126°C.Przyklad VIII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie IV* lecz stosujac M 6,3 g 2-(6-fenoksypirydazynylo-3)-3-hydroksyizoin- dolinonu-1 i 3,55 g 1-chloroformylo-4-metylopipe- razyny, otrzymuje sie 3,7 g 2-(6-fenoksypirydazy- nylo-3)-3-oksykarbonylo-)4-metylopiperazynylo- -l)izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 176°C, ss po przeksztalceniu w temperaturze 165°C. 2-(6-Fenoksypirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindo- linon-1 o temperaturze topnienia 205°C otrzymu¬ je sie dzialaniem borowodorku potasowego na 3- -fenoksy-6-ftalimidopirydazyne w mieszaninie dio- «* ksanu i wody w stosunku objetosciowym 9:1. 3-fenoksy-6-ftalimidopirydazyne o temperaturze topnienia 190°C otrzymuje sie dzialaniem bezwod¬ nika ftalowego na 3*-amino-6-fenoksypi!rydazyne w eterze dwufenylowym, w temperaturze okolo * 190°C.9 3-amino-6-fenoksypirydazyne mozna otrzymac metoda podana w opisie patentowym Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki nr 289 1953. PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo- indoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza jednakowe lub rózne atomy lub rodniki, ta¬ kie jak atomy wodoru i chlorowca, rodniki alkilo¬ we zawierajace 1—4 atomy wegla, rodniki alko- ksylowe zawierajace 1—4 atomy wegla, rodni¬ ki alkilotio zawierajace 1—4 atomy "wegla, rodni¬ ki dwualkiloamino zawierajace w kazdym lancu¬ chu alkilowym 1—4 atomy wegla lub rodniki fe- noksylowe ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwakami, znamienny tym, ze l-ichloroiformylo-4- -meitylopiperazyne poddaje sie reakcji z sola alka¬ liczna pochodnej izoindoliny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a na¬ stepnie otrzymany produkt ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-chloroformylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2-(6-metoksypirydazynylo-3)-3-hydroksy- izoindolinonem-1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 88999 10 l-chlorofcrmylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2-(6-chloropirydazynylo-3)-3-hydroksyizo- indolinonem-1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 l-chloroformylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2-(pirydazynylo-3)-3-hydroksyizoindolino- nem-1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-chloroformylo-^imetylo-piperazyne poddaje sie 10 reakcja z 2n(6Hmetylopirydazynylo-3)^3-hydroksy- izoindolinonem-1.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-chloroformylo-4-metylo-piperazyne poddaje sie reakcji z 2-etoksypirydazynylo-3)-3-hydroksyizoin- 15 dolinonem-1.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-chloroformylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2^(6-metylotiopirydazynylo-3)-3-hydroksy- izoindolinonem-1. ^o
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-chlorcformylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2-(6-dwumetyloaminopirydazynylo-3)-3- -hydroksyizoindolinonem-1.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 l-chloroformylo-4-metylopiperazyne poddaje sie reakcji z 2-(6-fenoksypirydazynylo-3)-3-hydroksy- izoindclinonem-1. 0-C0-N^N-CH3 Wzór 1 N-^j-W, Wzór Z Wzór 3 PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7116074A FR2135066B1 (pl) | 1971-05-04 | 1971-05-04 | |
| FR7206108A FR2172822B2 (pl) | 1971-05-04 | 1972-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL88999B1 true PL88999B1 (pl) | 1976-10-30 |
Family
ID=26216373
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972155106A PL88999B1 (pl) | 1971-05-04 | 1972-05-02 | |
| PL1972179624A PL92439B1 (pl) | 1971-05-04 | 1972-05-02 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972179624A PL92439B1 (pl) | 1971-05-04 | 1972-05-02 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3879390A (pl) |
| JP (1) | JPS5512028B1 (pl) |
| AR (1) | AR192506A1 (pl) |
| AT (2) | AT315189B (pl) |
| BE (1) | BE782983A (pl) |
| CA (1) | CA961042A (pl) |
| CH (2) | CH541569A (pl) |
| CS (2) | CS180597B2 (pl) |
| DD (1) | DD97421A5 (pl) |
| DE (1) | DE2221939C3 (pl) |
| DK (1) | DK129715B (pl) |
| ES (1) | ES402365A1 (pl) |
| FI (1) | FI54305C (pl) |
| FR (2) | FR2135066B1 (pl) |
| GB (1) | GB1335808A (pl) |
| HU (1) | HU163610B (pl) |
| IE (1) | IE36345B1 (pl) |
| IL (1) | IL39337A (pl) |
| LU (1) | LU65290A1 (pl) |
| NL (1) | NL177311C (pl) |
| NO (1) | NO133142C (pl) |
| OA (1) | OA04084A (pl) |
| PH (1) | PH9441A (pl) |
| PL (2) | PL88999B1 (pl) |
| SE (1) | SE386898B (pl) |
| SU (2) | SU457215A3 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2205318A2 (en) * | 1972-11-09 | 1974-05-31 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| JPH01124068U (pl) * | 1988-02-13 | 1989-08-23 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3198798A (en) * | 1962-11-02 | 1965-08-03 | Sterling Drug Inc | Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
-
1971
- 1971-05-04 FR FR7116074A patent/FR2135066B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-02-23 FR FR7206108A patent/FR2172822B2/fr not_active Expired
- 1972-04-18 SU SU1771264A patent/SU457215A3/ru active
- 1972-04-26 NL NLAANVRAGE7205656,A patent/NL177311C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-28 DD DD162638A patent/DD97421A5/xx unknown
- 1972-05-02 IL IL39337A patent/IL39337A/xx unknown
- 1972-05-02 JP JP4420172A patent/JPS5512028B1/ja active Pending
- 1972-05-02 US US249509A patent/US3879390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-05-02 GB GB2036972A patent/GB1335808A/en not_active Expired
- 1972-05-02 HU HURO657A patent/HU163610B/hu unknown
- 1972-05-02 PL PL1972155106A patent/PL88999B1/pl unknown
- 1972-05-02 IE IE579/72A patent/IE36345B1/xx unknown
- 1972-05-02 PL PL1972179624A patent/PL92439B1/pl unknown
- 1972-05-02 PH PH13511*UA patent/PH9441A/en unknown
- 1972-05-03 CA CA141,249*7A patent/CA961042A/en not_active Expired
- 1972-05-03 CH CH657172A patent/CH541569A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-05-03 NO NO1558/72A patent/NO133142C/no unknown
- 1972-05-03 CH CH600773A patent/CH540919A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-05-03 BE BE782983A patent/BE782983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-03 DK DK220372AA patent/DK129715B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-05-03 SE SE7205838A patent/SE386898B/xx unknown
- 1972-05-03 LU LU65290A patent/LU65290A1/xx unknown
- 1972-05-04 AT AT474673A patent/AT315189B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-04 CS CS7600004993A patent/CS180597B2/cs unknown
- 1972-05-04 CS CS7200003018A patent/CS180581B2/cs unknown
- 1972-05-04 FI FI1272/72A patent/FI54305C/fi active
- 1972-05-04 AT AT388872A patent/AT314554B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-04 ES ES402365A patent/ES402365A1/es not_active Expired
- 1972-05-04 DE DE2221939A patent/DE2221939C3/de not_active Expired
- 1972-05-05 OA OA54561A patent/OA04084A/xx unknown
- 1972-11-20 AR AR245232A patent/AR192506A1/es active
-
1973
- 1973-09-26 SU SU1958514A patent/SU510148A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT98393B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de quinuclidina | |
| PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| SK1302000A3 (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| JPS6131104B2 (pl) | ||
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPH02504394A (ja) | フロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
| US3933827A (en) | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles | |
| PL88999B1 (pl) | ||
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| FI57105B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| US3709991A (en) | Hypolipidemic method | |
| EP0128479B1 (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| IL34238A (en) | Morpholinyl ethers and process for their preparation | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| US3929833A (en) | Organic compounds | |
| PL135878B1 (en) | Process for preparing novel bicyclic compounds | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| NO136840B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin. | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| US3138608A (en) | Spiro-oxazolidinedione derivatives | |
| HU187650B (en) | Process for preparing of new 12-substituated carbamide derivatives of ergolins | |
| Confalone et al. | Synthesis and stereochemistry of perhydrobenzo [b] thiophene derivatives | |
| US5708164A (en) | Cephalostatin analogues |