PL84251B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 16.05.1977 84251 MKP C07c 69/62 Int. Cl.2 C07C 69/65 1 C Z V i i- L N1 A~l 1 Urzedu Patentowego 1 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Roussel UCLAF, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych zwiazków nienasyconych Przedmiotem wymalaztou jeslt sposób wytwarzania nowych zwiazków nienasyconych, sluzacych zwla¬ szcza jako produkty posrednie do wytwarzania zwiazków z grupy prostaglandyny, o ogólnym wzo¬ rze Hal—CH2—CH = GH—(CH2)n—C02Alk1, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru lub bromu, AlkA ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, a symbol n oznacza licz¬ be calkowita 2—4.Zwiazki te maja zastosowanie w przemysle, a zwla¬ szcza przemysle farmaceutycznym.Sposobem wedlug wynalazku ester alkilowy kwa¬ su halogenoalkanowego o ogólnym wzorze Hal— —CH2—CH = CH—(CH2)n—COgAlk! wytwarza sie wedlug zalaczonego schematu.Powyzszy sposób polega na tym, ze bromohaloge- noalkan o ogólnym wzorze Br(CH2)n—Hal^ w któ¬ rym Ha^ oznacza atom chloru lub bromu, a symbol n oznacza liczbe calkowita 2—4 poddaje sie konden¬ sacji z efterem aziteattwodoiriO(pte allkolhoiLu propargilowego o wzorze 1 w obecnosci metalu alka¬ licznego w cieklym amoniaku i otrzymana (a-cztero- wodoropiranyloksy)-halogenoalkine o ogólnym wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alka¬ licznego, a nastepnie otrzymana (a-czterowodoropi- ranyloksy)-cyjanoalkine o ogólnym wzorze 3 podda¬ je sie hydrolizie, w srodowisku zasadowym do wy¬ tworzenia kwasu (a-czterowodoropiranyloksyalkino- wego o ogólnym wzorze 4, po czym otrzymany kwas przeprowadza sie, za pomoca srodka estryfikujacego, w ester kwasu (a-cztei^DWodoim(piLranylcHksy)-aiki- 2 nowego o ogólnym wzorze 5, w którym Alkj i sym¬ bol n maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwa¬ sowym, a nastepnie otrzymany ester alkilowy kwasu hydroksyalkinowego o ogólnym wzorze HO—CH2C= =C—(CH2)n—COOAlk! poddaje sie uwodornieniu w obecnosci katalizatora czesciowo zdezaktywowane- gics po czym otrzyimiainy ester aillkilowy bwiaau hyidro- ksyalkenowego o ogólnym wzorze HO—CH2—CH= io =CH—(CH2)n—COOAlikj poddlaje sie chlorowcowa¬ niu do wytworzenia zadanego estru alkilowego kwa¬ su halogenoalkenowego o ogólnym wzorze Hal— —CH2—CH=CH—(CH2)n—C02Alkl5 w fctórym Hal i symbol n maja wyzej podane znaczenie.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze Hal—CH2^CH= CH—(CH2)n—COjAlki, jak przedstawiono na schemacie wytwarza sie poprzez zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe kiair^boalkoiksyloiwa o wzorze CO^Ai^, & AYk.± i symbol n maja wyzej podane znaczenie, a nastep¬ nie zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym Zt i Za razem tworza potrójne wiazanie miedzy weglami, a Alkx i symbol n maja wyzej podane znaczenie.Mozna przyjac, ze wytwarzanie (a-czterowodoro- piranyloksy)-halogenoalkinu o ogólnym wzorze 2, dokonuje sie w dwóch etapach. W pierwszym etapie, przez dzialanie amidku metalu alkalicznego wytwo¬ rzonego in situ w cieklym amoniaku, na zwiazek acetylenowy o wzorze 1. powstaje sól tego zwiazku, a w drugim etapie bromohalogenoalkan o wzorze 84 25184 251 3 * 4 Br—(CH2)n—Ha^ reaguje z utworzona sola. Jako metal alkaliczny korzystnie stosuje sie lit.W celu przetworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 2 w zwiazek o ogólnym wzorze 3, jako cyjanek me¬ talu alkalicznego stosuje sie cyjanek potasu i reakcje prowadzi sie w srodowisku dwumetyloformamidu i wody w temperaturze 50—100°C. Hydrolize zwiaz¬ ku o wzorze 3, prowadzi sie zwlaszcza za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak po¬ tas, lub sód, w srodowisku wodno-alkoholowym.Jafeo czynnik estryfikujacy do przeksztalcenia kwasu (a-czterowodoropiranyloksy)-alkinowego o wzorze 4 w ester o wzorze 5, stosuje sie halogenek alkilowy, taki jak jode£ lub bromek alkilowy, odpo¬ wiadajacy zadanemu jjestrowi, który poddaje sie reakcji z sola sodowa lub potasowa kwasu o wzorze 4. Jako czynnik estryfikujacy mozna równiez stoso¬ wac odpowiedni dwuazoalkan, w srodowisku rozpu¬ szczalnika organicznego, takiego jak chlorek metyle¬ nu ,chloroform lub dwuchloroetan. Mozna takze sto¬ sowac siarczan dwualkilu odpowiadajacy zadanemu estrowi, prowadzac proces w obecnosci czynnika zasadowego, takiego jak kwasny weglan sodu.Z innych odpowiednich metod wymienia sie spo¬ sób polegajacy na stosowaniu jako czynnika estryfi¬ kujacego dwualkiloketalu dwumetyloformamidu od¬ powiadajacego zadanemu estrowi, a takze sposób po¬ legajacy na stosowaniu metanolu w obecnosci dwu- metyloketalu acetonu, w celu wytworzenia estru metylowego. v*v."-"'" ¦*¦ -_ -;--.;w.;.,- - Proces hydrolizy estru alkilowego kwasu (a-czte- rowodoropdranyTliokisy)-ia!Mn^ o wzorze 5 prowa¬ dzi sie w obecnosci kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Uwodornie¬ nie estru alkilowego kwasu hydroksyalkynowego o wzorze HO^CH2—C^C-HCCH^^-COOAlk! prowa¬ dzi-sie korzystnie w obecnosci palladu: osadzonego ria zazwyczaj stosowanym podlozu, a zwlaszcza siar¬ czanie baru, przy czym katalizator czesciowo dezakr tywuje sie przez dodanie octanu olowiu, ..pirydyny, chinoliny lub mieszaniny dwóch wymienionych rear Centów. Chlorowcowanie funkcyjnej grupy hydroksy¬ lowej estru' alkilowego" kwasu hydroksyalkenowego o wzorze HO^-CH^r^CH == CH—(CH2)n^CODAlk1 -prowadzi si$ za pomoca trójhalbgenku fosforu. Chlo¬ rowcowanie mozna równiez prowadzic inna odpo¬ wiednia metoda, np. w przypadku wprowadzenia chloru, przez dzialanie chlorkiem tionylu.Zgodnie z wynalazkiem ester alkilowy kwasu hy¬ droksyalkynowego o wzorze ogólnym HO—CH2— -^C=C-n(CH2)n—COOAlk!, w którym Alk i symbol n maja wyzej podane znaczenie, mozna równiez wy¬ twarzac przez poddanie reakcji ze srodkiem estryfi¬ kujacym, w srodowisku kwasowym, kwasu (a-cztero- wodoropiranyloksy)-alkinowego o ogólnym wzorze 4.W tytm celu. irnozma stosowac inriJaszy'aDUkamoil.-w obec¬ nosci czynnika kwasowego, takiego jak kwas siar¬ kowy lub kwas p-tóluenosulfonowy. Sposób ten, umozliwiajacy jednoczesnie prowadzenie w jednym sbadtifcurn, estrytMoacjii gnuipy ikairboksylowieij i hydro¬ lize eteru piranylowego, ma duze znaczenie w pro¬ dukcji przemyslowej, poza tym w procesie tym sto¬ suje sie latwo dostepne reagenty.Nizej podany przyklad syntezy objasnia wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Wytworzenie estru etylowego kwa¬ su 7-bromo-5-heptenowego.Stadium A. Wytworzenie 6-(a-czterowodoropira- nyloksy)--l-chloro-4-heksynu. Do 150 ml amoniaku, oziebionego do temperatury —35°C dodano 0,77 g litu oraz sladowa ilosc azotanu zelazowego Jako ka¬ talizatora i pozostawiono w ciagu 1 godziny, po czym mieszajac dodano 14 g estru piranylowego alkoholu propargilowego w roztworze 50 ml eteru i mieszano w ciagu dalszych 2 godzin, a nastepnie dodano roz¬ twór 15,7 g l-chloro-3-bromopropanu w 25 ml eteru i mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze. —35°C Mieszanine poreakcyjna zobojetniono ptzez .dodanie ,25 g chlorku amonowego, po czym amoniak -odpa¬ rowano i pozjoistalosc wyekstiraJiowiano eftereni .nasy¬ conym woda, a nastepnie woda, po czym dodano wo¬ de, warstwe wodna ponownie wyekstrahowano ete¬ rem i polaczone warstwy eterowe przemyto woda, wysuszono i odparowano; do suchosci,. Jako pozosta¬ losc otrzymano 13 g 6-(a-czterowodoropiranyloksy)- -l-chloro-4-heksynu w postaci bezbarwnej cieczy, rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlo- rodtapmiie, o temperaturze wirzenlia 100°C przy 0,6 mm Hg, (n)^ =1,485.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Zwiazek wyjsciowy stanowiacy eter piranylowy alkoholu propargilowego otrzymano w sposób opisa¬ ny przez J. M. Conia w Buli. Soc. Chem. 1955, 1449.Stadium B. Wytworzenie nitrylu kwasu 7-(ce czte- rowodór^ Do 75 ml dwumetyloformamidu dodano 34,174 g 6-(a-cztero- wodoropiranyloksy)-l-chloro-4-heksynu, po czym do¬ dano roztwór wodny 13,6 g cyjanku potasu i miesza¬ no w temperaturze 80°C, w ciagu 8 godzin, a nastep¬ nie ochlodzono i dodano 100 ml wody. Mieszanine poreakcyjna wyeksponowano eterem^, "warstwe ete¬ rowa przemyto woda do odczynu obojetnego, po czym wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Otrzymano 23 g nitrylu kwasu 7-a(czte- rowodoropiranylóksy)-5-heptynowego w postaci bez¬ barwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, o temperaturze wrzenia 115°C, przy 0,1 mm Hg, (ri)^ =1,481.Widmo w podczerwieni wykazalo obecnosc grupy czterowodoropiranyloksylowej i —C=N.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytworzenie kwasu 7(a-czterowodoro- piranyiloiksy)^-beprt^io(wego. MLelsizadiine 2«25 g ni¬ trylu kwasu 7-(a-czterowodo:ropiranylpksy)-5-hepty- nowego, 9,5 g potasu i 120 ml 50% etanolu miesza¬ jac, ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze 8iQ0C, w ctiiagu 18 godain^ ipo ozyim eitanol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci do¬ dano 50 ml wody, oziebiono lodem i dodano 150 ml eteru, po czym doprowadzono mieszanine do warto¬ sci pH 4 za pomoca 0,5 N kwasu solnego oziebionego lodem. Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu, odsaczono i odparowano pod zmnftejiszonyni aisniienuern. Jako pozostalosc otrzy¬ mano 21,3 g kwasu 7-(a-czterowodoropiranyloksy)-5- -heptynowego w postaci bezbarwnej cieczy, rozpu¬ szczalnej w alkoholach, benzenie, eterze i chlorofor- mie, nierozpuszczalnej w wodzie, (n)D ^1,485. 3* 40 45 50 55 6084251 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytworzenie estru etylowego kwasu l-(a-czteax)wodoropita^ Mie¬ szanine 20 g kwasu 7-(a-czterowodoropiranyloksy)- -5-heptynowego, 100 ml metanolu i 5,4 g metylanu sodu mieszano w temperaturze pokojowej, w ciagu 1 godzimy, po czym metanol odparowano pod zmarlej- szonym disnlieniem, otrzymujac jako pozostalosc 22 g soli sodowej kwasu 7-(a-czi)eix)wod)oax)p:iiainyilo!ksy)-5- -heptynowego. Do 21 g otrzymanej soli slodowej do¬ dano 70 ml dwumetylofoaimaimidu, a niaistepniie 27,2 g bromiku etylu i ogsraewano pod chlodnica zwrotna, w temperaturze 80°C, w ciagu 2 godziin, srtale mce- szajac. Mieszanine poreakcyjna wlano do wody, wy¬ ekstrahowano eterem i warstwe eterowa pfrzemybo woda, a nastepnrje wysuszono siarczanem magnezu, po czym eter odipairowanio i pozostalosc poddano destylacji frakcyjnej. Otrzymano 13 g estru etylo¬ wego kwasu 7-(aKiz1e!rowodoiropiiiianylolkyis)-5-,hepty- nowego w postacli bezbarwnej cieczy rozpusizczalnej w alkoholach, eterze, 'benzenie i chloroformie, nie¬ rozpuszczalnej w wodlzie, o temperaturze wrzeniia 122°C, przy 0,1 mm Hg, (n)^ = 1,47.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium E. Wytworzenie estru etylowego kwasu 7-hydroksy-5-heptynowego. Do mieszaniny 10 g estru etylowego kwasu 7-(a-czterowodoropiranyloksy)-5- -heptynowego, 20 ml eteru, 5 ml 25% kwasu siarko¬ wego i 20 ml metanolu, po mieszaniu w ciagu 1 go¬ dziny dodano 30 ml wody, po czym wyekstrahowano eterem. Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszo¬ no weglanem sodu i eter odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano 4,3 g estru etylowego kwasu 7-hydroksy-5-heptynowego w postaci bezbar¬ wnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, o temperaturze wrzenia 91°C, przy 0,5 mm Hg, (n)g* =1,465.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Ester etylowy kwasu 7-hydroksy-5-heptynowego mozna równiez otrzymac w nastepujacy sposób. Mie¬ szanine 20 g kwasu 7-(a-czterowodoropiranyloksy)-5- -heptynowego, 12 g etanolu, 50 ml benzenu i dwie krople stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia do tem¬ peratury pokojowej, a nastepnie dodaje 20 ml kwa¬ su siarkowego o stezeniu 12,5% 30 ml etanolu i sla¬ dowe ilosci soli sodowej kwasu laurylosiarkowego i miesza w temperaturze 20°C, w ciagu okolo 12 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna zobojetnia sie wegla¬ nem sodu, poddaje ekstrakcji eterem, warstwe ete¬ rowa suszy, eter odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje destylacji frakcyj¬ nej. Otrzymuje sie 8,5 g estru etylowego kwasu 7- hydroksy-5-heptynowego identycznego, jak wyzej otrzymany.Stadium F. Wytworzenie estru etylowego kwasu 7-hydroksy-5-heptenowego. Do 20 ml octanu etylu dodano 300 mg palladu osadzonego na siarczanie baru w ilosci 5% masy katalitycznej, po czym wysy- cono mieszanine wodorem do zaabsorbowania 6 ml wodoru. Do otrzymanej mieszaniny dodano roztwór 4 g estru etylowego kwasu 7-hydroksy-5-heptynowe- 6 go w 7 ml octanu etylu zawierajacego 0,4 ml chino¬ liny, splukanego 14 ml octanu etylu i przepuszczono wodór do zaabsorbowania 570 ml wodoru. Mieszanine poreakcyjna odsaczono, osad przemyto octanem ety- lu. Przesacz przemyto 0,5 N kwasem solnym, a na¬ stepnie woda i warstwe organiczna wysuszono siar¬ czanem magnezu, zadano weglem aktywowanym, odteaczono i odparowano do suchosci. Otrzymano 2,6 g eslaiu etylowego kwasu 7-hydiro^y-5-hepiteinowego io w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alko¬ holach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpusz¬ czalnej w wodzie, (n)^ = 1,453.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze. lb Stadium G. Wytworzenie estru etylowego kwasu 7-bromo-5-heptenowego. 10 g estru etylowego kwasu 7-hydroksy-5-heptenowego i 120 ml eteru naftowego, mieszajac, oziebiono do temperatury —10°C, po czym dodano roztwór 2,9 g trój bromku fosforu w 30 ml eteru naftowego i utrzymujac temperature —10°C mieszano w ciagu 0,5 godziny, a nastepnie w tempe¬ raturze 0°C, w ciagu 1 godziny. Mieszanine poreak¬ cyjna wlano do wody i wyekstrahowano eterem.Warstwe eterowa przemyto woda do odczynu obo- jetnego, wysuszono siarczanem magnezu i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozosta¬ losc otrzymano 11,55 g produktu oleistego, który oczyszczono na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan etylu w pro- porcji 85 :15. Otinzymano 9,73 g estru etylowfgo Kwa¬ su 7-bromo-5-heptenowego w postaci bezbarwnej cieczy, rozpuszczalnej w alfcohólacny eterze, Ibenze- nie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodcaie, (n)^ =1,4825. aa Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych zwiazków nienasy¬ conych, sluzacych zwlaszcza jako produkty posred¬ nie do wytwarzania zwiazków z grupy prostaglan- dyny, o ogólnym wzorze Hal—CH2—CH = CH— 45 —(CHs)n—CO,Alkj, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Alkt oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, a symbol n oznacza liczbe calkowita 2—4, zna¬ mienny tym, ze bromohalogenoalkan o ogólnym wzo¬ rze Br(CHf)n—Hallf w którym Ha^ oznacza atom 50 chloru lub bromu, a symbol n oznacza liczbe calko¬ wita 2—4, poddaje sie kondensacji z eterem cztero- wodoropiranylowym alkoholu propargilowego o wzo¬ rze 1, w obecnosci metalu alkalicznego, w cieklym amoniaku i otrzymana (a-czterowodoropiranyloksy)- 55 -halogenoalkine o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego, a nastepnie otrzymana (a-czterowodoropiranyloksy)-cyjanoalkine o ogólnym wzorze 3, poddaje sie hydrolizie, w sro¬ dowisku zasadowym, po czym otrzymany kwas (a- 60 -czterowodoropiranyloksy)-alkinowy przeprowadza sie, za pomoca srodka estryfikujacego, w ester kwa¬ su (a-czterowodoropiranylóksy)-alkinowego o ogól¬ nym wzorze 5, w którym Alkx i symbol n maja wy¬ zej podane znaczenie, a nastepnie w otrzymanym W estrze odszczepia sie ugrupowanie eterowe, w sro-84 251 7 8 dowisku kwasowym i otrzymany ester alkilowy kwa¬ su hydroksyalkinowego o ogólnym wzorze HO— —CH,—C = C/CHo/n—COOAlkt poddaje"'"sie uwodor¬ nieniu w obecnosci katalizatora czesciowo zdezakiy- wowanego, po czym otrzymany ester alkilowy kwasu hydroksyalkenowego o ogólnym wzorze HO—CH2— —CH = CH—(CH,)n—COCAlk, poddaje sie chlorow¬ cowaniu. ^0^0-CH2-C=CH Wzdr 1 ;i, -0-^0—CH?-C—C-fCH2)n—COOH Wzór 4 ^CK^b-CHa-C—C—(CH2)n—Hali Wzdr 2 0^0— CH2-C-C-fCH2)n — GOOAiki WZÓr 5 0-CH2-C=C-(CH2)n-CN Wzór 3 ^0^0-CH2=C-C-(CH2)n —R2 wzór 6 u z2 I I HO—CH2—C=C—(CH2)n—C02Alki Wzór 784 251 ~ 0-CH2-C-CH ^(K^0-CH2-C-C-(CH2)n- Hal< Hzor 1 Wzór 2 Cyjanek metalu alkalicznego Cl v0x^o-CH2-C»C -(CH2)n COOH OH © ex Wzór 4 -0^0-CH2-L-C-(CH2)n-CN Hzór 3 Srodek estryfikujacy \(K^O-CH2-C- C-(CH2)n- i© COOAlki Wzór 5 H0-CH2-C-C-(CH2)n COOAlki Hzór 8 Uwodornianie katalityczne HO-C^-HC-CH-fCH^n-COOAlki Wzór 9 I Chlorowcowanie Hal—CH2-CH—CH—(CH2)n—C02Alki Wzór 10 Schemat PL