PL83387B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania winkaminy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia winkaminy z 16-epiwinkaminy.Wlimkamina jest waznym srodkiem terapeutycz¬ nym i jest stosowana jsko specjalny lek rozsze¬ rzajacy naczynia mózgowe i obwodowe (L. Szpro- ny, K. Szasz: Aren. Exp._Path. Pharmak. 236—296 (1959). Winkamine wyodrebnic mozna z naturalne¬ go zródla jakim jest Vinca minor L. (Patenty wegierskie 146,703 i 147,282) lub wytwarzac synte¬ tycznie (Patent USA 3.454,583; J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964); Lloydia 27, 435 (1964); Gibson, Saxton: Chem. Gommun. 1490 (1969). Oprócz winkaminy, Vinca minor zawiera równiez 16-epiwinkamine, która równiez wyodrebnic mozna z materialów farmaceutycznych (Morky, Kempiis: Lloydia 27, 428 (1964). W znanych spo¬ sobach wytwarzania, oprócz winkaminy powstaje w duzych ilosciach 16-epiwinkamiina, co wplywa na znaczne obnizenie wydajnosci procesu.Inna niedogodnoscia w wytwarzaniu winka¬ miny jest to, ze wyodrebnia sie ja razem z 16-epiwinkamina i wymagany do celów farmaceu¬ tycznych stopien czystosci osiagnac mozna wylacz¬ nie metoda chromatograficzna lub za pomoca innych kosztownych metod oczyszczania.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania polega na epimeryzacji 16-epiwinkaminy do winkaimdny, w epimeryzacji tej przeksztalca sie 16-epiwnin- * kamine lub mieszanine epimerów w czysta wdn- kaimine. 10 15 20 25 Epimeryzacja jest procesem znanym i szeroko stosowanym w sterochemii, jednakze znane meto¬ dy epimeryzacji prowadzone sa w ostrych tech¬ nologicznych warunkach i nie mozna ich stosowac do epimeryzacji 16-epiwinkaminy bez obawy rozkladu pozadanej substancji.Stwierdzono niespodziewanie, ze zarówno czysta 16-epiwinkamine jak i mieszanine 16-epiwinka¬ miny i winkaminy mozna z bardzo dobra wydaj¬ noscia przeksztalcic w winkamine, jesli roztwór 16-epiwinkaminy lub mieszaniny 16-epiwinka¬ miny i winkaminy potraktuje sie jednym lub wiecej metalami z grup: IA, IB, IIA, IIB, IVB, VB, VlB, VIIB, lub VIII ukladu okresowego pierwiastków. (Perry^ Chemical Engineers Hand- book, Vol. I. 4 th Ed., Mc Graw — Hill, New York — Toronto — London, 1963) oraz/albo jednym lub wiecej zwiazkami wymienionych metali. Proces epimeryzacja mozna przeprowadzic przez ogrzewanie omawianych roztworów w obecnosci metalu lub zwiazku tego metalu, jednak w pewnych przypadkach przeksztalcenie nastapic moze podczas pozostawienia wymienionej wyzej mieszaniny na dluzszy okres czasu w temperaturze pokojowej. Omawiany proces mozna zastosowac do epimeryzacji odmiany racemicznej i optycznie czynnej 16-epiwinkaminy.W sposobie wedlug wynalazku mieszanine 16- -epiwdnkaminy i winkaminy otrzymana na przy¬ klad przez ekstrakcje Vinca minor albo wytwo- 83 38783 387 3 rzona w procesie syntezy winkaminy, lub czysta 16-epiwinkamine rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, szczególnie w ksylenie (naj¬ korzystniej, gdy stezenie roztworu wynosi 1% wyjsciowej substancji). Do roztworu dodaje sae jeden lub wiecej metali nalezacych do grup: IA, IB, HA, 1IB, IVB, VB, vte, VIIB, VIII ukladu okre¬ sowego pierwiastków albo jeden lub wiecej zwiaz¬ ków powyzszych metali i ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez odpowiedni olkres czasu na przy¬ klad przez kilka godzin. Jako czynniki epimery- zujace stosuje sie hietale, takie jak srebro,,. ;pla-t tyna, pallad lub rod oraz/lub zwiazki metali, na przyklad sole nieorganiczne i organiczne srebra, rtecia miedzi, wapnia, manganu, magnezu, kobaltu, niklu, chromu, wanadu) tytanu, zelaza, platyny, palladu, rutenu lub najkorzystniej ich mieszaniny.Sposród wymienionych, szczegóimie korzystne sa srebro lub rtec i/lub ich sole, na przyklad weglan srebra luk octan- srebra. Metale. J/lub ich zwiazki stosuje sie w postaci czystej lub w polaczeniu z nosnikiem. :,¦¦••-; Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle sto¬ sowane rozpuszczalniki organiczne zdolne do roz¬ puszczania 16-epiwinkaminy, na przyklad weglo¬ wodory alifatyczne i aromatyczne oraz chlorow¬ copochodne weglowodorów, jak chloroform, cztero¬ chlorek wegla, dekalina, benzen, toluen i ksylen; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-bu- tanol lub inne obojetne rozpuszczalniki, jak aceto- nitryl, dwumetyloformamid itp.Epimeryzacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po kilku godzinach ogrzewania oddestylowuje sde rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc krystalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Oczyszczanie roztworu winkaminy mozna równiez przeprowadzic za pomoca adsorbentu uzywanego w chromatografii, na przyklad tlenkiem glinu P wg Mercka.W innym sposobie wytwarzania wedlug wy¬ nalazku jako czynniki epimeryzujace stosuje sie alkoholany metali alkalicznych, na przyklad metanolany lub etanolany sodu, potasu lub litu, a jako rozpuszczalniki alkohole, jak metanol, etanol, izo-propanol lub n-butanol. Reakcje prze¬ prowadza sie przez ogrzewahde, najkorzystniej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej lub kilku godzin.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku blizej wyjasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. 200 mg (+) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml ksylenu. Do roztworu dodaje sie 0,75 g weglanu srebra osadzonego na 1,5 g celitu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i utrzy¬ muje w temperaturze wrzenia w ci^gu 3—4 godzin.Reakcje mozna kontrolowac za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, przemywa goracym ksylenem, a roztwory ksylenowe laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu do okolo 20% poczatkowej objetosci, zageszczony roztwór pozostawia sie do krystalizacji na jeden dzien, po czym krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 170 mg (85%) 10 15 20 25 30 45 50 55 60 (±) -winkaminy o temperaturze topnienia 227^- —228°C.Przyklad II. 200 mg (±) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml czterowodoronatftaienu, do roztworu dodaje "sie 0,5 g octanu srebra i uzyskana zawiesine miesza sie intensywnie w ciagu 5 godzin w temperaturze 130°C. Octan srebra odsacza sie, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod. zmniejszo¬ nym cisnieniem w atmosferze azotu. Pozostalosc krystalizuje sie z ksylenu. Otrzymuje ,sie 150 mg (75%) (±) -winkaminy o temperaturze topnienia 226—228°C.Przyklad III. 20 m g(±) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 2 ml ksylenu i do r;$z$woi?u: dodaje sie mieszanine tlenku rodu i tlenku platyny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie^ w itemperaturze wrzenia przy intensywnym mieszaniu ,w ciagu 8 godzin;* Nastepnie odsacza sie katalizator, a roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie metanolu i chlorku metylenu 1:200 i poddaje chromatografii na. kolumnie wypelnionej tlenkiem glinu P wg Mercka, substancje o wyzszej war¬ tosci Rf wymywa sie i otrzymuje 5 mg (25%) (±) -winkaminy p temperaturze topnienia 225— —228°C.Przyklad IV. 150. mg (±)-epiwinlkaminy i 50 mg (±)-winkaminy rozpuszcza sie w 20 ml ksy¬ lenu. Do roztworu dodaje sie 0,75 g weglanu sreb¬ ra osadzonego na 1,5 g celitu. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa 'sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3—4 godzin. Reakcje moz¬ na kontrolowac za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Nastepnie katalizator odsacza sie i przemywa goracym ksylenem. Roztwory ksyle¬ nowe laczy sie i;.odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu do okolo 20% po- czajtkowej objetosci. Zatezony roztwór pozostawia sie na jeden dzien do krystalizacji, a nastepnie wykrystalizowana substancje odsacza sie, przemy¬ wa i suszy. Otrzymuje sie 177 mg (±)-winkaminy o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad V. Proces wytwarzania prowadzi sie jak w przykladzie I z tym, ze- jako substan¬ cje wysciowa stosuje sie optycznie czynna (+)- -16T«piwinkamine. Otrzymuje sie 170 mg (85%) (+)-winkamiiny o temperaturze topnienia 227— 228°C.Przyklad VI. 200 mg epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml izopropanolu i do roztworu dodaje sie 200 mg octanu rteciawego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 20 minut. Przeksztalcenie substancji wyjscio¬ wej w winkamkie jak wskazuja oznaczenia chro¬ matograficzne jest ilosciowe. Krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie. Wydajnosc chromatograficznie czystej winkaminy: 198 mg (99,0 %.Przyklad VII. 200 mig eipiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje sie 200 mg octanu rteciawego. Mieszanine ogrzewa sie przez jedna godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu oddziela sie krystaliczny produkt. Wydajnosc chro¬ matograficznie czystej winlkamiiny: 190 mg (95,0%).5 Przyklad VIII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie VII, z tym, ze zamiast acetonitrylu uzywa sie 20 ml dwuanetyloforma- midu. Wydajnosc czystej winkaminy: 100 mg (50%).Przyklad IX. 300 mg epiwinkaminy i 60 mg octanu rteciawego w 20 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Po ochlodzeniu oddziela sie wykrystalizowany produkt. Wydajnosc czystej wdnkaminy: 240 mg (80%).Przyklad X. Proces wytwarzania prowadzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octa¬ nu rteciawego stosuje sie jako czynniki epiime- ryzujace nastepujace zwiazki: chlorek palladu, octan miedziowy, chlorek miedziawy, tlenek ru- tenu, chlorek zelazowy, octan manganawy, tlenek kofoaltawy, siarczan niklawy, tlenek chromowy lub ewentualnie octan srebrowy. Wydajnosc czy¬ stej wdnkaminy: 30 mg — 90 mg (10—30%).Przyklad XI. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octanu rteciawego uzywa sie jako czynnika epi- meryzujacego 80 mg nadchloranu magnezowego.Wydajnosc czystej winkaminy: 60 mg (20%).Przyklad XII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octanu rteciawego uzywa sie jako czynnika epi- meryzujacego 80 mg chlorku wapniowego. Wy¬ dajnosc czystej winkaminy: 45 mg (15%).Przyklad XIII. 200 mg epiwkikaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml metanolu i do roztworu do¬ daje sie 50 mg metanolami sodu. Mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez jedna godzine. Po ochlodzeniu od¬ dziela sie krystaliczny produkt. Wydajnosc chro¬ matograficznie czystej winkaminy: 195 mg (97,4%).Przyklad XIV. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast epiwinkaminy stosuje sie jako material wyjscio¬ wy taka sama ilosc mieszaniny epiwónkamdny i winkaminy. Wydajnosc chromatograficznie czystej winkaminy: 178 mg (98,5%).Przyklad XV. Proces wytwarzania prowadzi -sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast me¬ tanolanu sodu stosuje sie jako czynnik epimeryzu- jacy równowazna ilosc metanolami potasu. Wy¬ dajnosc czystej wdnkaminy: 198 mg (99,0%).Przyklad XVI. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast metanolami sodu stosuje sie jako czynnik epime- ryzujacy metanolan litu. Wydajnosc czystej win¬ kaminy: 191 mg (95,5%).Przyklad XVII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze do roz- 6 puszczenia wyjsciowej epiwinkaminy uzywa sie izo-propanolu zamiast metanolu, a jako czytinik epiimeryzujacy stosuje sie równowazna ilosc izo- -ipropanolanu sodu zamiast metanolami sodu. Wy- 5 dajnosc czystej winkaminy: 198 mg (99,0%).Przyklad XVIII. Proces wytwarzania pro¬ wadzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze za¬ miast metanolami sodu stosuje sie jako czynnik epimeryzujacy 60 mg octanu sodu. Wydajnosc 10 czystej winkaminy: 190 mg (95,0%). PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania winkaminy z 16-epiwin- 15 kaminy, znamienny tym, ze na roztwór 16-epiwin- kaminy luib roztwór mieszaniny 16-epdwinkaminy i winkaminy dziala sie metalem nalezacym do grup: IA, IB, IIA, IIB, IVB, VB, VIB, VIIB lub VIII ukladu okresowego pierwiastków lub zwiaz- 20 kami tych metali.

2. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze lO^piwinkamine stosuje sie w po¬ staci racemicznej lub optycznie czynnej.

3. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako metal lub jego zwiazek sto¬ suje sie srebro lub jego zwiazek.

4. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 3, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazek srebra stosuje sie weglan srebra lub octan srebra.

5. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako metal lub jego zwiazek sto¬ suje sie platyne lub tlenek: platyny.:

6. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako metal lub jego zwiazek sto¬ suje sie rod lub tlenek rodu.

7. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazek metalu stosuje sie mieszanine tlenku platyny i tlenku rodu.

8. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazek metalu stosuje sie octan rteciawy.

9. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna- mleny tym, ze jako zwiazek metalu stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego i jako rozpuszczal¬ as nik nizszy alkohol alifatyczny.

10. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie we¬ glowodór aromatyczny.

11. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna- M mienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen lub czterowodoronaftalen.

12. Sposób wytwarzania wedlug zastrz. 1, zna¬ mienny tym, ze proces epimeryzacji prowadzi sie w temperaturze 40—150°C. PL PL