Sposób wytwarzania winkaminy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia winkaminy z 16-epiwinkaminy.Wlimkamina jest waznym srodkiem terapeutycz¬ nym i jest stosowana jsko specjalny lek rozsze¬ rzajacy naczynia mózgowe i obwodowe (L. Szpro- ny, K. Szasz: Aren. Exp._Path. Pharmak. 236—296 (1959). Winkamine wyodrebnic mozna z naturalne¬ go zródla jakim jest Vinca minor L. (Patenty wegierskie 146,703 i 147,282) lub wytwarzac synte¬ tycznie (Patent USA 3.454,583; J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964); Lloydia 27, 435 (1964); Gibson, Saxton: Chem. Gommun. 1490 (1969). Oprócz winkaminy, Vinca minor zawiera równiez 16-epiwinkamine, która równiez wyodrebnic mozna z materialów farmaceutycznych (Morky, Kempiis: Lloydia 27, 428 (1964). W znanych spo¬ sobach wytwarzania, oprócz winkaminy powstaje w duzych ilosciach 16-epiwinkamiina, co wplywa na znaczne obnizenie wydajnosci procesu.Inna niedogodnoscia w wytwarzaniu winka¬ miny jest to, ze wyodrebnia sie ja razem z 16-epiwinkamina i wymagany do celów farmaceu¬ tycznych stopien czystosci osiagnac mozna wylacz¬ nie metoda chromatograficzna lub za pomoca innych kosztownych metod oczyszczania.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania polega na epimeryzacji 16-epiwinkaminy do winkaimdny, w epimeryzacji tej przeksztalca sie 16-epiwnin- * kamine lub mieszanine epimerów w czysta wdn- kaimine. 10 15 20 25 Epimeryzacja jest procesem znanym i szeroko stosowanym w sterochemii, jednakze znane meto¬ dy epimeryzacji prowadzone sa w ostrych tech¬ nologicznych warunkach i nie mozna ich stosowac do epimeryzacji 16-epiwinkaminy bez obawy rozkladu pozadanej substancji.Stwierdzono niespodziewanie, ze zarówno czysta 16-epiwinkamine jak i mieszanine 16-epiwinka¬ miny i winkaminy mozna z bardzo dobra wydaj¬ noscia przeksztalcic w winkamine, jesli roztwór 16-epiwinkaminy lub mieszaniny 16-epiwinka¬ miny i winkaminy potraktuje sie jednym lub wiecej metalami z grup: IA, IB, IIA, IIB, IVB, VB, VlB, VIIB, lub VIII ukladu okresowego pierwiastków. (Perry^ Chemical Engineers Hand- book, Vol. I. 4 th Ed., Mc Graw — Hill, New York — Toronto — London, 1963) oraz/albo jednym lub wiecej zwiazkami wymienionych metali. Proces epimeryzacja mozna przeprowadzic przez ogrzewanie omawianych roztworów w obecnosci metalu lub zwiazku tego metalu, jednak w pewnych przypadkach przeksztalcenie nastapic moze podczas pozostawienia wymienionej wyzej mieszaniny na dluzszy okres czasu w temperaturze pokojowej. Omawiany proces mozna zastosowac do epimeryzacji odmiany racemicznej i optycznie czynnej 16-epiwinkaminy.W sposobie wedlug wynalazku mieszanine 16- -epiwdnkaminy i winkaminy otrzymana na przy¬ klad przez ekstrakcje Vinca minor albo wytwo- 83 38783 387 3 rzona w procesie syntezy winkaminy, lub czysta 16-epiwinkamine rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, szczególnie w ksylenie (naj¬ korzystniej, gdy stezenie roztworu wynosi 1% wyjsciowej substancji). Do roztworu dodaje sae jeden lub wiecej metali nalezacych do grup: IA, IB, HA, 1IB, IVB, VB, vte, VIIB, VIII ukladu okre¬ sowego pierwiastków albo jeden lub wiecej zwiaz¬ ków powyzszych metali i ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez odpowiedni olkres czasu na przy¬ klad przez kilka godzin. Jako czynniki epimery- zujace stosuje sie hietale, takie jak srebro,,. ;pla-t tyna, pallad lub rod oraz/lub zwiazki metali, na przyklad sole nieorganiczne i organiczne srebra, rtecia miedzi, wapnia, manganu, magnezu, kobaltu, niklu, chromu, wanadu) tytanu, zelaza, platyny, palladu, rutenu lub najkorzystniej ich mieszaniny.Sposród wymienionych, szczegóimie korzystne sa srebro lub rtec i/lub ich sole, na przyklad weglan srebra luk octan- srebra. Metale. J/lub ich zwiazki stosuje sie w postaci czystej lub w polaczeniu z nosnikiem. :,¦¦••-; Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle sto¬ sowane rozpuszczalniki organiczne zdolne do roz¬ puszczania 16-epiwinkaminy, na przyklad weglo¬ wodory alifatyczne i aromatyczne oraz chlorow¬ copochodne weglowodorów, jak chloroform, cztero¬ chlorek wegla, dekalina, benzen, toluen i ksylen; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-bu- tanol lub inne obojetne rozpuszczalniki, jak aceto- nitryl, dwumetyloformamid itp.Epimeryzacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po kilku godzinach ogrzewania oddestylowuje sde rozpuszczalnik, a sucha pozostalosc krystalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Oczyszczanie roztworu winkaminy mozna równiez przeprowadzic za pomoca adsorbentu uzywanego w chromatografii, na przyklad tlenkiem glinu P wg Mercka.W innym sposobie wytwarzania wedlug wy¬ nalazku jako czynniki epimeryzujace stosuje sie alkoholany metali alkalicznych, na przyklad metanolany lub etanolany sodu, potasu lub litu, a jako rozpuszczalniki alkohole, jak metanol, etanol, izo-propanol lub n-butanol. Reakcje prze¬ prowadza sie przez ogrzewahde, najkorzystniej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej lub kilku godzin.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku blizej wyjasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. 200 mg (+) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml ksylenu. Do roztworu dodaje sie 0,75 g weglanu srebra osadzonego na 1,5 g celitu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i utrzy¬ muje w temperaturze wrzenia w ci^gu 3—4 godzin.Reakcje mozna kontrolowac za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, przemywa goracym ksylenem, a roztwory ksylenowe laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu do okolo 20% poczatkowej objetosci, zageszczony roztwór pozostawia sie do krystalizacji na jeden dzien, po czym krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 170 mg (85%) 10 15 20 25 30 45 50 55 60 (±) -winkaminy o temperaturze topnienia 227^- —228°C.Przyklad II. 200 mg (±) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml czterowodoronatftaienu, do roztworu dodaje "sie 0,5 g octanu srebra i uzyskana zawiesine miesza sie intensywnie w ciagu 5 godzin w temperaturze 130°C. Octan srebra odsacza sie, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod. zmniejszo¬ nym cisnieniem w atmosferze azotu. Pozostalosc krystalizuje sie z ksylenu. Otrzymuje ,sie 150 mg (75%) (±) -winkaminy o temperaturze topnienia 226—228°C.Przyklad III. 20 m g(±) -epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 2 ml ksylenu i do r;$z$woi?u: dodaje sie mieszanine tlenku rodu i tlenku platyny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie^ w itemperaturze wrzenia przy intensywnym mieszaniu ,w ciagu 8 godzin;* Nastepnie odsacza sie katalizator, a roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie metanolu i chlorku metylenu 1:200 i poddaje chromatografii na. kolumnie wypelnionej tlenkiem glinu P wg Mercka, substancje o wyzszej war¬ tosci Rf wymywa sie i otrzymuje 5 mg (25%) (±) -winkaminy p temperaturze topnienia 225— —228°C.Przyklad IV. 150. mg (±)-epiwinlkaminy i 50 mg (±)-winkaminy rozpuszcza sie w 20 ml ksy¬ lenu. Do roztworu dodaje sie 0,75 g weglanu sreb¬ ra osadzonego na 1,5 g celitu. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa 'sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3—4 godzin. Reakcje moz¬ na kontrolowac za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Nastepnie katalizator odsacza sie i przemywa goracym ksylenem. Roztwory ksyle¬ nowe laczy sie i;.odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu do okolo 20% po- czajtkowej objetosci. Zatezony roztwór pozostawia sie na jeden dzien do krystalizacji, a nastepnie wykrystalizowana substancje odsacza sie, przemy¬ wa i suszy. Otrzymuje sie 177 mg (±)-winkaminy o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad V. Proces wytwarzania prowadzi sie jak w przykladzie I z tym, ze- jako substan¬ cje wysciowa stosuje sie optycznie czynna (+)- -16T«piwinkamine. Otrzymuje sie 170 mg (85%) (+)-winkamiiny o temperaturze topnienia 227— 228°C.Przyklad VI. 200 mg epiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml izopropanolu i do roztworu dodaje sie 200 mg octanu rteciawego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 20 minut. Przeksztalcenie substancji wyjscio¬ wej w winkamkie jak wskazuja oznaczenia chro¬ matograficzne jest ilosciowe. Krystaliczny pro¬ dukt odsacza sie. Wydajnosc chromatograficznie czystej winkaminy: 198 mg (99,0 %.Przyklad VII. 200 mig eipiwinkaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje sie 200 mg octanu rteciawego. Mieszanine ogrzewa sie przez jedna godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu oddziela sie krystaliczny produkt. Wydajnosc chro¬ matograficznie czystej winlkamiiny: 190 mg (95,0%).5 Przyklad VIII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie VII, z tym, ze zamiast acetonitrylu uzywa sie 20 ml dwuanetyloforma- midu. Wydajnosc czystej winkaminy: 100 mg (50%).Przyklad IX. 300 mg epiwinkaminy i 60 mg octanu rteciawego w 20 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Po ochlodzeniu oddziela sie wykrystalizowany produkt. Wydajnosc czystej wdnkaminy: 240 mg (80%).Przyklad X. Proces wytwarzania prowadzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octa¬ nu rteciawego stosuje sie jako czynniki epiime- ryzujace nastepujace zwiazki: chlorek palladu, octan miedziowy, chlorek miedziawy, tlenek ru- tenu, chlorek zelazowy, octan manganawy, tlenek kofoaltawy, siarczan niklawy, tlenek chromowy lub ewentualnie octan srebrowy. Wydajnosc czy¬ stej wdnkaminy: 30 mg — 90 mg (10—30%).Przyklad XI. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octanu rteciawego uzywa sie jako czynnika epi- meryzujacego 80 mg nadchloranu magnezowego.Wydajnosc czystej winkaminy: 60 mg (20%).Przyklad XII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie IX, z tym, ze zamiast octanu rteciawego uzywa sie jako czynnika epi- meryzujacego 80 mg chlorku wapniowego. Wy¬ dajnosc czystej winkaminy: 45 mg (15%).Przyklad XIII. 200 mg epiwkikaminy roz¬ puszcza sie w 20 ml metanolu i do roztworu do¬ daje sie 50 mg metanolami sodu. Mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez jedna godzine. Po ochlodzeniu od¬ dziela sie krystaliczny produkt. Wydajnosc chro¬ matograficznie czystej winkaminy: 195 mg (97,4%).Przyklad XIV. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast epiwinkaminy stosuje sie jako material wyjscio¬ wy taka sama ilosc mieszaniny epiwónkamdny i winkaminy. Wydajnosc chromatograficznie czystej winkaminy: 178 mg (98,5%).Przyklad XV. Proces wytwarzania prowadzi -sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast me¬ tanolanu sodu stosuje sie jako czynnik epimeryzu- jacy równowazna ilosc metanolami potasu. Wy¬ dajnosc czystej wdnkaminy: 198 mg (99,0%).Przyklad XVI. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze zamiast metanolami sodu stosuje sie jako czynnik epime- ryzujacy metanolan litu. Wydajnosc czystej win¬ kaminy: 191 mg (95,5%).Przyklad XVII. Proces wytwarzania prowa¬ dzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze do roz- 6 puszczenia wyjsciowej epiwinkaminy uzywa sie izo-propanolu zamiast metanolu, a jako czytinik epiimeryzujacy stosuje sie równowazna ilosc izo- -ipropanolanu sodu zamiast metanolami sodu. Wy- 5 dajnosc czystej winkaminy: 198 mg (99,0%).Przyklad XVIII. Proces wytwarzania pro¬ wadzi sie jak w przykladzie XIII, z tym, ze za¬ miast metanolami sodu stosuje sie jako czynnik epimeryzujacy 60 mg octanu sodu. Wydajnosc 10 czystej winkaminy: 190 mg (95,0%). PL PLThe method of producing vinamine. The subject of the invention is a method of producing vinamine from 16-epivincamine. Limcamin is an important therapeutic agent and a special drug is used to dilate the cerebral and peripheral vessels (L. Szprony, K. Szasz: Aren. Exp. Exp. "Path. Pharmak. 236-296 (1959). Vinca minor L. can be isolated from the natural source (Hungarian patents 146,703 and 147,282) or synthetically produced (US Patent 3,454,583; J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964); Lloydia 27, 435 (1964); Gibson, Saxton: Chem. Gommun. 1490 (1969) In addition to vinamine, Vinca minor also contains 16-epivinkamine, which can also be extracted from pharmaceutical materials ( Morky, Kempiis: Lloydia 27, 428 (1964). In the known production processes, in addition to vinamine, 16-epivinaminine is produced in large amounts, which results in a significant reduction in the efficiency of the process. Another drawback in the production of vincamine is that it is isolated from me along with 16-epivincamine and required for the purpose This pharmaceutical purity degree can be achieved only by chromatography or by other expensive purification methods. According to the invention, the preparation process consists in epimerizing 16-epivincamine to vinca, which epimerization converts 16-epivinin or a mixture of epimers into pure wdn- kaimine. Epimerization is a process known and widely used in sterochemistry, however, known epimerization methods are carried out under stringent technological conditions and cannot be used for epimerization of 16-epivincamine without the fear of decomposing the desired substance. It was surprisingly found that both pure 16-epivinamine as well as a mixture of 16-epivinamine and vinamine can be converted to vinamine with a very good yield if the 16-epivinamine solution or the 16-epivinamine / vinamine mixture is treated with one or more metals from the groups IA, IB. , IIA, IIB, IVB, VB, VlB, VIIB, or VIII of the Periodic Table of the Elements. (Perry ^ Chemical Engineers Handbook, Vol. I. 4 th Ed., Mc Graw - Hill, New York - Toronto - London, 1963) and / or one or more compounds of the mentioned metals. The epimerization process can be carried out by heating the solutions in question in the presence of a metal or a compound of this metal, but in some cases the conversion may take place by leaving the above-mentioned mixture for an extended period of time at room temperature. The process in question can be used to epimerize the racemic and optically active forms of 16-epivincamine. In the process of the invention, a mixture of 16-epivindicamine and vinamine obtained, for example, by extracting Vinca minor or by producing vinca, or purely 16-epivinkamine is dissolved in a suitable solvent, especially xylene (most preferably when the concentration of the solution is 1% of the starting material). One or more metals belonging to the groups IA, IB, HA, 1IB, IVB, VB, vte, VIIB, VIII of the Periodic Table or one or more compounds of the above metals are added to the solution and the reaction mixture is heated by an appropriate period of time, for example several hours. Hallmarks such as silver, are used as epimerizing agents. ; platinum, palladium or rhodium and / or metal compounds, for example inorganic and organic salts of silver, mercury of copper, calcium, manganese, magnesium, cobalt, nickel, chromium, vanadium), titanium, iron, platinum, palladium, ruthenium or most preferably mixtures thereof. Of those mentioned, silver or mercury and / or their salts are particularly preferred, for example silver carbonate or silver acetate. Metals. J / or their compounds are used pure or in combination with a carrier. :, ¦¦ •• -; As solvents, the usual organic solvents capable of dissolving 16-epivincamine are used, for example, aliphatic and aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, such as chloroform, carbon tetrachloride, decalin, benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol or other inert solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, etc. Epimerization is carried out at the boiling point of the solvent, the solvent is distilled off after a few hours of heating, and the dry residue crystallizes from the appropriate The purification of the vinamine solution can also be carried out with the aid of an adsorbent used in chromatography, for example with Merck P alumina. In another production method according to the invention, alkali metal alkoxides, for example sodium methanates or ethoxides, are used as epimerizing agents. potassium or lithium, and as solvents alcohols such as methanol, ethanol, iso-propanol or n-butanol. The reactions are carried out by heating, most preferably at reflux temperature, for one or several hours. The production method according to the invention is explained in more detail by the following examples. Example 1 200 mg of (+) -epivincamine is dissolved in 20 ml of xylene. 0.75 g of silver carbonate deposited on 1.5 g of celite is added to the solution. The reaction mixture is heated and refluxed for 3 to 4 hours. The reaction can be monitored by thin layer chromatography. The catalyst is then filtered off, washed with hot xylene, the xylene solutions are combined and evaporated under reduced pressure under nitrogen to about 20% of the original volume, the concentrated solution left to crystallize for one day, after which the crystalline product is filtered off, washed and dried. 170 mg (85%) of 10 15 20 25 30 45 50 55 60 (±) -vinamine with a melting point of 227 ° C -228 ° C are obtained. Example II. 200 mg of (±) -epivincamine is dissolved in 20 ml of tetrahydrophthalene, 0.5 g of silver acetate is added to the solution and the resulting suspension is stirred intensively for 5 hours at 130 ° C. The silver acetate is filtered off and the solvent is filtered off distilled under reduced pressure under nitrogen atmosphere. The residue is crystallized from xylene. 150 mg (75%) of (±) -vinamine are obtained, mp 226-228 ° C. Example III. 20 mg of (±) -epivincamine Dissolve in 2 ml of xylene and add a mixture of rhodium oxide and platinum oxide to the mixture of rhodium oxide and platinum oxide. The reaction mixture is heated to the boiling point for 8 hours with intensive stirring; * then the catalyst is drained off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in a 1: 200 mixture of methanol and methylene chloride and chromatographed on a column filled with Alumina P according to Merck, the substances with the higher Rf value are washed and obtained 5 mg (25%) (±) -win rockets with a melting point of 225—228 ° C. Example IV. 150 mg of (±) -epivinylamine and 50 mg of () -vincamine are dissolved in 20 ml of xylene. 0.75 g of silver carbonate deposited on 1.5 g of celite is added to the solution. The reaction mixture is heated to reflux for 3 to 4 hours. The reactions can be monitored by thin layer chromatography. The catalyst is then filtered off and washed with hot xylene. The xylene solutions are combined and evaporated under reduced pressure under a nitrogen atmosphere to about 20% of the original volume. The concentrated solution is left to crystallize for one day, and then the crystallized substance is filtered off, washed and dried. 177 mg of (±) -vinamine with a melting point of 227 ° -228 ° C. are obtained. Piwinkamine. 170 mg (85%) of (+) - vinaminine with a melting point of 227-228 ° C are obtained. Example VI. 200 mg of epivincamine are dissolved in 20 ml of isopropanol and 200 mg of mercury acetate are added to the solution. The reaction mixture is heated to reflux for 20 minutes. The conversion of the starting material to a vein as indicated by the chromatographic determinations is quantitative. The crystalline product is filtered off. Yield of chromatographically pure vinamine: 198 mg (99.0%. Example 7 200 ml of eipivincamine are dissolved in 20 ml of acetonitrile and 200 mg of mercury acetate are added to the solution. The mixture is heated for one hour under reflux). After cooling, the crystalline product is separated. Yield of chromatographically pure vinylcine: 190 mg (95.0%) .Example VIII The production process is as in Example VII, except that 20 ml of diethylforma are used instead of acetonitrile. amide. Yield of pure vinamine: 100 mg (50%). Example IX. 300 mg of epivincamine and 60 mg of mercuric acetate in 20 ml of xylene are heated under reflux for one hour. After cooling, the crystallized product is separated. in dcamine: 240 mg (80%) EXAMPLE X The manufacturing process is as in Example IX, except that the following compounds are used instead of mercury acetate: palladium chloride, cupric acetate, cuprous chloride, ruthenium oxide, ferric chloride, manganese acetate, cofoaltous oxide, nickel sulphate, chromium oxide or possibly silver acetate. Yield of pure dvhamine: 30 mg to 90 mg (10-30%) Example 11. The manufacturing process is as in Example IX, except that 80 mg of magnesium perchlorate is used as epimerizing agent instead of mercury acetate. Yield of pure vinamine: 60 mg (20%). Example XII. The manufacturing process is as in Example 9, except that 80 mg of calcium chloride is used as epimerizing agent instead of mercuric acetate. Yield of pure vinamine: 45 mg (15%) Example XIII. 200 mg of epivkicamine is dissolved in 20 ml of methanol and 50 mg of sodium methanol are added to the solution. The mixture is heated to reflux for one hour. Upon cooling, a crystalline product separates. Yield of chromatographically pure vinamine: 195 mg (97.4%) Example XIV. The production process is as in Example XIII, except that instead of epivinamine, the same amount of a mixture of epivincamine and vinamine is used as a starting material. Yield of chromatographically pure vinamine: 178 mg (98.5%) Example XV. The production process is as in Example XIII, except that instead of sodium methoxide, an equivalent amount of potassium methanol is used as the epimerizing agent. Yield of pure dcamine: 198 mg (99.0%) Example XVI. The production process is as in Example 13, except that lithium methoxide epimerizing agent is used instead of sodium methanol. Yield of pure vinegar: 191 mg (95.5%) Example XVII. The manufacturing process is as in Example 13, except that isopropanol is used instead of methanol to dissolve the epivincamine starting material and an equivalent amount of sodium iso-propoxide is used as the epiimerizing reader in place of sodium methanol. Yield of pure vinamine: 198 mg (99.0%) Example XVIII. The production process is as in Example XIII, except that, instead of sodium methanol, 60 mg of sodium acetate is used as epimerizing agent. Yield of 10 pure vinamine: 190 mg (95.0%). PL PL