Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofuranu lub nitrotiofenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofuranu lub nitrotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, Het oznacza uklad triazolopirydazy- nowy lub tiadiazolowy, a R oznacza grupe dwual- kiloaminowa, zacytowana grupe aminowa, zacylo- wana grupe aminoalkiloaminowa, grupe karboalko- kisyalkiloc minowa, grupe morfolinowa, lub ewentu¬ alnie podstawiona grupe hydroksylowa, alkilowa lub hydroksyalkilowa w p: lozeniu 4 grupe cyklo- alkiloaminowa, piperydyncwa lub piperazynylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja sil¬ na aktywnosc wobec objawów chorobowych dróg moczowych i dlatego sa szczególnie odpowiednie do leczenia zakazen dróg moczowych.Wedlug wynalazku nowe pochodne nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym X, Het i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez re¬ akcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Het maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, lub jego sól, ze zwiazkiem o wzorze H—R, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól lub w zwiazku tym w znany sposób przeksztalca sie grupe R.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze H—R prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkoholu lub dioksanu stosujac ogrzewanie. W nie- 30 2 których przypadkach mozna podwyzszyc reaktyw¬ nosc zwiazków o wzorze 2 przeksztalcajac je przed reakcja w odpowiednie sole addycyjne z kwasami mineralnymi, np. w chlorowodorki.Stosowane jako substrat zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze 3, w którym X i Het maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednimi ortoestirami lub na dro¬ dze reakcji odpowiednich nizszych pochodnych kar- bonylowych (np. pochodnych N-acylowych) z flu- oroboranami trójalkoksoniowymi.Grupe R, jako grupe acyloaminowa lub cyklo- alkiloaminowa, mozna wytworzyc z ^rupy aminowej po syntezie podstawowego szkieletu zwiazku za po¬ moca znanych sposobów acylowania, np. bezwodni¬ kami kwasowymi lub izocyjanianami lub przez al¬ kilowanie, mp. halogenkami alkilowymi.Farmakologicznie dopuszczalne sole wytwarza sie np. na drodze zobojetnienia zasadowych zwiazków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych. Do tego celu nadaja sie np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowo- dorowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablkowy, salicylowy, malonowy, maleinowy, bursz¬ tynowy lub alkilosulfonowy.Substancje czynne o wzorze 1 mozna aplikowac doustnie i pozajelitowo w postaci stalej lub cie¬ klej. Jako srodowisko do< wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode zawierajaca znane, nadajace sie do zastrzyków stabilizatory, wspólrozpuszczalniki 82 6323 82 632 4 i/lub substancje buforowe. Do tego rodzaju sub¬ stancji pomocniczych zaliczaja sie np. bufory wi- nianowe lub boranowe, etanol, sulfotlenek metylo¬ wy, srodek kompleksotwórozy (taki jak kwas ety- lenodwuaminoczterooctowy), lub wielkoczasteczko¬ we polimery) takie jak ciekly politlenek etylenu) przeznaczone do regulowania lepkosci.Do stalych nosników zaliczaja sie np. skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, koloidalny kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyna agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze zwie¬ rzece lub roslinne lub stale polimery wielkocza¬ steczkowe (takie jak glikol polietylenowy). Prepa¬ raty podawane doustnie moga zawierac ewentual¬ nie substancje polepszajace smak i substancje slo¬ dzace. W celu aplikowania zewnetrznego mozna stosowac substancje czynne o wzorze 1 równiez w-postaci zasypek lufo masci, przy czym miesza sie je np. ze sproszkowanym dopuszczalnym farmako¬ logicznie rozrzedzalnikiem lub ze znana masa pod¬ stawowa do masci.Nizej podane iprzyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku oraz charakteryzuja dokla¬ dniej nowe substancje wytworzone tym sposobem.Przyklad I. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(karboeto- ksymetyloamino-metyleno)-amino-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna. 0,6 g surowej 3-(5-nitro-2-furylo)-6-eto- < ksymetyleno-amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny roz¬ puszcza sie w 12 ml goracego dioksanu, mieszajac w temperaturze 50—60°C zadaje 0,3 ml aminooct|a~ nu etylowego, miesza nadal w ciagu 15 minut w tej temperaturze, po czym odsacza sie wytracony staly produkt, przemywa dioksanem i eterem, a na¬ stepnie przekrystalizowuje (0,62 g) z 8 ml miesza¬ niny, skladajacej sie z 80% dioksanu i 20% dwu- metyloformamidu, wobec dodatku wegla aktywo¬ wanego, otrzymujac 0,46 g oczekiwanej, swiatloczu¬ lej substancji o temperaturze topnienia 205—208°C (z rozkladem).Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób. 20 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-amino-s- -triazolo[4,3- tomrówczanu trójetylowego i 60 ml bezwodnika octowego w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po ochlodzeniu rozcien¬ cza za pomoca 600 ml benzenu, dodaje 400—600 ml eteru, zadaje weglem aktywowanym, miesza w cia¬ gu chwili, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, starannie przemywa benzenem, wyczerpujaco za- teza przesacz pod próznia do objetosci okolo 250 ml, wytracone krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je izopropanolem i eterem, po ezym suszy pod próznia w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 12,3 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksy- metylenoimino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny (o tem¬ peraturze topnienia 190—192°C). Substancje nalezy utrzymac wykluczajac dostep powietrza. p0 przc- krystalizowaniu z mieszaniny 70% benzenu i 30% dioksanu, substancja wykazuje temperature topnie¬ nia 193—195°C.Przyklad II. 3-(5-nitro-2-furylo)-5-(karboeto- ksymetyloammo-metyleno)-amino-l, 2, 4, -tadiazol, 1,07 g surowego 3-(5-nitro-2-furylo)-5-etoksymety- lenoamino-l,2,4-tiadiazolu (o temperaturze topnie¬ nia 129—160°C), otrzymanego z 3-(5-nitro-2-furylo)- -5-amino-1,2,4,-tiadiazolu i nadmiaru ortomrówcza- niu trójetylowego na drodze dwugodzinnego ogrze¬ wania w temperaturze wrzenia pod chlodnica 5 zwrotna, rozpuszcza sie na goraco w mieszaninie benzen-diofcsan (1:1), mieszajac w temperaturze 10°C dodaje sie 0,6 ml aminooctanu etylowego, po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 10°C odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemy¬ wa benzenem i eterem, a tak otrzymany produkt (0,91 g, o temperaturze topnienia 180—186°C) prze¬ krystalizowuje sie z 5 ml dioksanu, otrzymujac 0,59 g oczekiwanej substancji o temperaturze top¬ nienia 194^196°C.Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób.Z 32,7 g surowego chlorowodorku 5-nitro-2-furami- dyny (o temperaturze topnienia 232^-£34°C) sporza¬ dza sie zawiesine w 910 ml absolutnego acetonu, mieszajac wprowadza sie 32 g chlorku trójchloro- metylosulfonylu, po czym w temperaturze 0—5°C w ciagu 20 minut wkrapla sie 91 ml trój- etyloaminy, miesza w ciagu 40 minut a nastepnie w temperaturze 50—55°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu wytracony chlorowodorek trójetylo- aminy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie pod próznia, pozostalosc po od¬ parowaniu zarabia sie woda, odczyn za pomoca octanu sodowego doprowadza do wartosci pH 5, czastki nierozpuszczalne odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wilgotna jeszcze pozostalosc zara¬ bia sie metanolem, odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa metanolem i po suszeniu w temperaturze 80°C pod próznia otrzymuje sie 17,5 g surowego 3-(5-nitro-2-furylo)-5-chloro-l,2,4-tia- diazolu o temperaturze topnienia 160—162°C, który po przekrystalizowaniu z ukladu metanol-dioksan (1:1) w obecnosci wegla aktywowanego wykazuje temperature topnienia 167—168°C. 13,8 g tak otrzymanego produktu surowego roz¬ puszcza sie w mieszaninie 500 ml etanolu i 150 ml dioksanu, mieszajac w temperaturze 70°C wprowa¬ dza sie w ciagu 4 godzin gazowy amoniak, roz¬ twór zadaje sie weglem aktywowanym, saczy na goraco pod zmniejszonym cisnieniem, zateza kla¬ rowny przesacz pod próznia do objetosci okolo 70 ml, wytracony produkt krystaliczny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa etanolem, wo¬ da i eterem, otrzymujac 7,5 g surowego 3-(5-nitro- 2-furylo)-5-amino-l,2,4-tiadiazolu o temperaturze topnienia 277—278°C (z rozkladem).Przyklad III. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(acetami- dometyleno) - amino-s-triazolo [4,3 - b] pirydazyna. 0,57 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminometyleno)-ami- no-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny miesza sie w tempe¬ raturze 60°C w ciagu 2 godzin z 12 ml bezwodnika octowego, po czym saczy pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymany produkt przemywa sie bezwodni¬ kiem octowym i eterem i przekrystalizowuje (0,55 g; o temperaturze topnienia 250—260°C) z 7 ml mie¬ szaniny dioksan-dwuetyloformamid (1:1), otrzymu¬ jac 0,35 g oczekiwanego zwiazku o temperaturze topnienia 258—260°C (z rozkladem).Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób. 0,9 g 3 - (5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetylenoamino-s-tria- zolo[4,3^bJpirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml abso- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 82 632 6 lutnego dioksanu, w temperaturze 50°C w ciagu okolo 5 minut przepuszcza sie gazowy amoniak, po czym miesza sie nadal w ciagu 15 minut w tej temperaturze, po ochlodzeniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa dioksanem, otrzymujac 0,77 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminoety- leno-amino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, która po przekrystalizowaniu z 35 ml dwumetyloformamidu wytraca sie w postaci intensywnie zólto zabarwio¬ nego proszku o temperaturze topnienia 269—272°C (z pienieniem).Przyklad IV. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(metylo- karbamyloamidometyleno)-amino-s-triazolo[4,3 - b]- pirydazyna. 0,46 g izocyjanianu metylu rozpuszcza sie w 20 ml absolutnej pirydyny, roztwór zadaje sie 1,08 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminometyleno)- -amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, miesza w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 1 godziny, po ochlodzeniu stala substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa sie ja pirydyna i eterem, otrzymujac 1,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 234—236°C (z rozkladem).Przyklad V. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-metylo- -l^piperazynylo-metyleno)-amino^s-triazolo [4,3 - b] pirydazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-{etoksyme- tylenoamino)-s-triazolo[4,3-tb] pirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego dioksanu i mieszajac w tem¬ peraturze 50°C zadaje 0,6 g N-metylo-piperazyny.Po uplywie 15 minut utworzony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze- krystalizowuje go z 15 ml mieszaniny 70% dioksa¬ nu i 30% dwumetyloformamidu, otrzymujac 0,77 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-metylo-l-piperazynylo-me- tylenoamino)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyny, o tempe¬ raturze topnienia 247^248°C.Przyklad VI. 3-(5-nitro-2-tienylo)-6-cyklohek- sylcaminometyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyna. Ogrzany do temperatury 60°C roztwór 1,2 g 3-(5-nitro-2-tienylo) - 6 - etoksymetyleno-amino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyny w 30 ml dioksanu wkra- plajac zadaje sie 0,7 ml cykloheksyloaminy, miesza sie dalej w ciagu 15 minut i chlodzi, przy czym zachodzi krystalizacja. Po odsaczeniu produktu pod zmniejszonym cisnieniem i przemyciu go dioksanem i eterem otrzymuje sie po osuszeniu 0,9 g oczeki¬ wanej substancji, w postaci jednorodnych wedlug chromatografii cienkowarstwowej, zólto zabarwio¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 212— 215°C. Analiza elementarna i widma potwierdzaja podana budowe produktu.Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób.Aldehydy 5-nitrotiofeno-2-mrówkowy w srodo¬ wisku alkoholu poddaje sie reakcji z 3-hydrazyno- -6-chloropirydazyna, otrzymujac odpowiedni hydra- zon (o temperaturze topnienia 283°C, z rozkladem).Hydrazon ten w kwasie octowym lodowatym utle¬ niajaco cyklizuje sie za pomoca octanu olowiowe¬ go. Tak otrzymana 3^(5-nitro-2-tienylo)-6-chloro-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyne (o temperaturze topnienia 215—217°C) w znany sposób na drodze reakcji z ftalimicLkiem potasowym i nastepnego rozszczepie¬ nia kwasu aminuje sie do 3-(5-nitro-2-tienylo)-6- -amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny. Zwiazek amino¬ wy ogrzewa sie z ortomrówczanem trójetylowym w obecnosci bezwodnika octowego, otrzymujac 3-(5- -nitro-2-tienylo)-6-etoksymetyleno-amino-s-tnazolo [4,3-b]pirydazyne o temperaturze topnienia 180— 182°C.Przyklad VII. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(cyklo- 5 heksyloaminometyleno)-amino-s-triazolo[4,3-b] piry¬ dazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetyle- noamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 15 ml goracego dioksanu, roztwór mieszajac w temperaturze 50—60°C zadaje sie 0,6 ml cyklohek- syloaminy, utrzymujac w ciagu 15 minut w tej tamperaiturze, a po ochlodzeniu do temperatury po¬ kojowej zadaje 50 ml eteru i przekrystalizowuje wytracony produkt (0,66 g) z 20 ml ukladu dioksan- -benzen (1:1) w obecnosci wegla aktywowanego, otrzymujac 0,45 g oczekiwanego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 201°C.Przyklad VIII. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-hy- droksypiperydyno-metyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksyme- tylenoamino-s-itriazolo [4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 15 ml goracego dioksanu, zadaje roztwór w temperaturze 50—60°C 0,6 g 4-hydroksypiperydyny, poddaje calosc reakcji w tej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym odsacza sie w temperaturze po¬ kojowej staly prcdukt i przemywa go dioksanem i eterem, otrzymujac 0,83 g oczekiwanej substancji, o temperaturze topnienia 230—236°C.Przyklad IX. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-p-hy- droksyetylopiperydyno-metyleno) -amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyne wytwarza sie, analogicznie jak w przykladzie VIII, z 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-eto- ksymetylenoamino-s-triazolo [4,3^b]pirydazyny i 0,77 g 4-(|3-hydroksyetylo)-piperydyny. Otrzymany zwiazek (0,98 g) wykazuje temperature topnienia 208—213°C.Przyklad X. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-[(acetami- no-etylo)-aminometyleno] - amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyne wytwarza sie, analogicznie jak w przy¬ kladzie I, z 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetyleno- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i N-acetyloetyle- nodwuaminy w srodowisku dioksanu. Otrzymany w postaci zóltych krysztalów produktu wykazuje temperature topnienia 176—181°C. Analiza elemen¬ tarna i widma potwierdzaja podana budowe zwiaz¬ ku.W analogiczny sposób jak w podanych przykla¬ dach wytwarza sie nastepujace zwiazki: 3-(5-nitro- -2-tienylo)-6-i(morfolinometyleno) - amino-5-triazolo [4,3-b]pirydazyne i 3-(5-nitro-2-tienylo)-6-(dwume- tyloaminometyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyne. PL PL