Uprawniony z patentu: Macfarlan Smith Limited, Edynburg (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania 8,14-dwuwodorotebainy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 8,14^dwuwodorotebainy na drodze redukcji teba¬ iny. 8,14-dwuwodorotetoaina jest zwiazkiem przejscio¬ wym w produkcji dwuwodorokodeinonu, znanego równiez pod nazwa wodorokodonu. Zwiazek ten jest dobrze znanym zwiazkiem o dzialaniu znieczu¬ lajacym, wywarzanym przez hydrolize 8,14-dwu¬ wodorotebainy. Znane metody wytwarzania 8,14- dwuwodoroteibainy, opisane ponizej, imaja szereg niedogodnosci i celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania t-14-dwiUWodoroteibainy, omi¬ jajacego te trudnosci, a przez to ulatwienie pro¬ dukcji dwuwodorokodeinonu. Jednoczesnie opisa¬ no wykorzystanie tebainy, otrzymywanej jako pro¬ dukt ulboczny^ do ekstrakcji morfiny z opium.Klasyczna znana metoda redukcji tebainy do 8,14-dwaiwodorotebainy jest katalityczne uwodor¬ nienie. Skutkiem reakcji ubocznych takich jak hyd- rogenoliza mostka eterowego i {powstawanie znacz¬ nych ilosci czterowodorotebainy przez przylaczanie wodoru w polozeniach 1,4 do sprezonego podwój¬ nego wiazania, wydajnosc 8,14-dwuwodorotetoiainy wynosi tylko 50^6.0% wydajnosci teoretycznej. In¬ na niedogodnoscia tego procesu jest to, ze wymaga on stosowania wyjseiowej tebainy o duzym stop¬ niu czystosci w celu unikniecia zatrucia kataliza¬ tora uwadarniania.Wiadomo, ze hydrazyna i iszereg jej pochodnych sa wysoce selektywnymi srodkami redukujacymi podwójne wiazanie wegiel—wegiel J-ub azot-nazot i jest znanych wiele itakicli sposobów redukcji.W przypadku stosowania hydrazyny natezy rów¬ niez wprowadzic czynnik utiteniataey, taki jak po- 5 wietrze Lufb tlen, gdyz sama ljydrazyna nie redu¬ kuje podwójnego wiazania, lecz nietrwaly produkt przejsciowy — dwuimina NJi=NH reakcji utlenia¬ nia hydrazyny, zgodnie z ponizszym równaniem: w 2NH2 • NHz + Q2 ?' 2NH = NH + 2H2C.Zastosowanie tego sposobu do redukcji iedpainy do 8,14-dwuwodorotebainy opisano w Hely. C&im.Acta, 51 (2), 393, 1968 przez Rapoporta i innych, 16 Proces ten wymaga stosowania (tlenu, co na ska¬ le przemyslowa stwarza niebezpieczenstwo, gdyz imoeszaniny hydrazyny w sianie pary i tlepn sa wy- /buchowe, a ponadto w reakcji 'trzeba stosowac hydrazyne i tebaine w stfosiunku molowym 53 :1, ^p co jest wysoce nieekonomiczne.Znane jest wytwarzanie dwuiminy metodami in¬ nymi niz utlenianie hydrazyny. Jedna z tych me¬ tod polega na termicznym rozkladzie hydrazydów kwasów arylosulfonowych, takich jak kwasy ben- 25 zenosulfonowe wedlug nastepujacego schematu: C6H5—SO^Nfi • NJJ2 —*+ C^J15^302H + NH.: Ntf.»G-lówinymi produktami tego rozkladu sa kwas 30 afrylosulfinowy i dwurniina,, jednakze gdy w sro- 81 44181 441 3 dowisku reakcji nie ma zasady, kwas benzensulfi- inowy imoze podlegac dalszej reakcji, tworzac zwiaz¬ ki siarki, takie jak S-benzenotiosulfonian fenylu i siarczek dwufenylu, które powoduja zmniejsze¬ nie wydajnosci dwuiminy. Jesli w srodowisku re- 5 akcji znajduje sie zasada, taka jak np. etanoloami- na, kwas arylosullfinowy dalej nie reaguje i zwiaz¬ ki siarki nie tworza sie. Ten sposób wytwarzania dwuiminy nie wymaga stosowania wolnej hydra¬ zyny i tlenu, co eliminuje niedogodnosci procesu 10 wg. Rapoporta.Bardziej wydajne wykorzystanie hydrazyny w reakcji redukcji podwójnego wiazania wegiel—we¬ giel mozna uzyskac przez stosowanie hydrazydu kwasu benzenosulfonowego jako zródla dwuiminy, 15 zamiast mieszaniny hydrazyny i tlenu.Inna metoda wytwarzania dwuiminy jest ter¬ miczny rozklad azodwukarboksylanu dwusodowego w obecnosci substancji protonujacej. Do wytwarza¬ nia dwuiminy mozna równiez stosowac podstawio- 2o ne acylohydrazydy, np. hydrazyd chloroacetylu.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 8,14-dwu- wodoroteibainy z tebainy polega na redukcji teba¬ iny przez ogrzewanie z co najmniej jednym daja¬ cym sie termicznie rozlozyc zwiazkiem, takim jak 25 hydrazyd kwasu arylosulfonowego, hydrazyd kwasu alkilosulfonowego, hydrazyd kwasu aralkilosulfono- wego lub azodwukarboksylan dwusodowy, z tym, ze ostatni zwiazek stosuje sie w obecnosci substan¬ cji dostarczajacejprotony. 30 Sposób wedlug wynalazku pozwala na uzyskiwa¬ nie lepszych calkowitych wydajnosci dwuwodoro- kodeinonu wytworzonego z otrzymanej 8,14-dwu- wodorotebainy w porównaniu z wydajnosciaimi uzy¬ skiwanymi w przypadku, gdy pierwszym stadium 35 reakcji jest katalityczne uwodornienie lub reakcja Rapoporta, w której stosuje sie hydrazyne i tlen.Zapobiega sie równiez niebezpieczenstwu wybuchu, zwiazanym ze stosowaniem wolnej hydrazyny i tle¬ nu. Stosowana w sposobie wedlug wynalazku te- 40 baina nie musi byc az tak czysta, jak tego wyma¬ ga sposób katalitycznego uwodornienia. Ponadto hydrazyna w postaci zwiazków takich jak hydrazy¬ dy kwasów sulfonowych jest wydajniej wykorzy¬ stywana niz wolna hydrazyna. Dobre wydajnosci 45 (redukcji tebainy uzyskuje sie przy stosunku molo¬ wym hydrazyny i tebainy jak 2:1, z tym ze w sposobie wedlug wynalazku stosunek ten mozna zwiekszyc do 4:1.W sposobie wedlug wynalazku jako kwasy ary- 50 losulfonowe stosuje sie kwasy, w których rodni¬ kiem arylowym jest rodnik benzenowy lub nafta¬ lenowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wie¬ cej rodnikami alkilowymi. Korzystnie stosuje sie kwas benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy. 55 Hydrazyd kwasu arylosulfonowego stosuje sie w postaci stalej, dostepny w handlu, jak w przykla¬ dach IV i VII. Zwiazek ten mozna równiez przy¬ gotowac w postaci roztworu, poddajac najpierw reakcji hydrazyne i chlorek kwasu arylosulfonowe- 60 go, jak w przykladzie II. Mozna go równiez wy¬ twarzac in situ, jak w przykladzie III.. iPrzykladem stosowanego w sposobie wedlug wy¬ nalazku hydrazydu kwasu alkilosulfonowego jest hydrazyd kwasu metanosulfonowego, ale mozna 65 4 równiez stosowac inne hydrazydy, zawierajace roz¬ galezione lub nierozgalezione rodniki alkilowe. Rod¬ niki alkilowe moga byc równiez ewentualnie pod¬ stawione. Przykladem hydrazydu kwasu aralkilo- isulfoinowego stosowanego w sposobie wedlug wy¬ nalazku jest hydrazyd kwasu benzylosulfonowego, lecz mozna stosowac równiez inne, w których za¬ równo czesc alkilowa jak arylowa moze byc ewen¬ tualnie podstawiona. Hydrazyd stosuje sie w posta¬ ci stalej, zawiesiny lub roztworu, dodawanych do mieszaniny reakcyjnej, lub wytwarza sie go w mie¬ szaninie in situ.Dwuimine mozna równiez wytwarzac przez ter¬ miczny rozklad azodwukarboksylanu dwusodowego w obecnosci substancji dostarczajacej protony. Jako substancje zdolna do oddawania protonów stosuje sie np. kwasy, alkohole lub wode. Azokarboksylan dwusodowy otrzymuje sie z azodwukarbonamidu (dostepnego w handlu pod nazwa Genitron AC), przez traktowanie go zimnym, stezonym, wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, w sposób opi¬ sany w Annalen der Chemie, 271, 130 (1892).Reakcje, w której stosuje sie hydrazyd kwasu sulfonowego sposobem wedlug wynalazku, korzyst¬ nie prowadzi sie w obecnosci organicznej lub nie¬ organicznej zasady. Stosowana zasada organiczna musi miec temperature wrzenia wyzsza niz tempe¬ ratura, w której zachodzi rozklad zwiazku, z któ¬ rego wytwarza sie dwuimine.W praktyce dolna granica temperatury wrzenia zasady wynosi 80°C. Przykladami stosowanych za¬ sad sa wodorotlenki metali alkalicznych, amoniak, alkiloaminy, podstawione alkiloaminy, aralkiloami- ny, podstawione aralkiloaminy lub zasady hetero¬ cykliczne. Zasadami takimi sa: roztwór wodoro¬ tlenku sodowego, etanaloamima, morfolina, benzy- loamina lub etylenodwuaimina.Reakcje sposobem wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika. Roz¬ puszczalnik powinien byc obojetny dla tebainy i dla produktu reakcji i powinien miec tempera¬ ture wrzenia, w której reakcja rozkladu zwiazku, z którego powstaje dwuknina zachodzi z umiar¬ kowana szybkoscia. W praktyce korzystne jest sto¬ sowanie rozpuszczalnika o temperaturze wrzenia 80°C lub wyzszej. Przykladami stosowanych roz¬ puszczalników sa: 2-metoksyetanol, eter dwumety- lowy glikolu, alkohol aimylowy, weglan etylu lub morfolina. W przypadku gdy zródlem dwuiminy jest hydrazyd kwasu sulfonowego, korzystne jest stosowanie morfoliny, gdyz spelnia ona jednoczes¬ nie role rozpuszczalnika i zasady i pozwala na uzy¬ skanie dobrych rezultatów.Stosunek molowy reagentów musi byc tak do¬ brany, aby ilosc zwiazku, z którego powstaje dwu- imina byla wystarczajaca do osiagniecia praktycz¬ nie calkowitej redukcji podwójnego wiazania 8,14 w tebainie. W sposobie wedlug wynalazku stosunek molowy zwiazku, z którego powstaje dwuimina i tebainy jest nie wiekszy od 4:1, a zazwyczaj wystarcza stosunek molowy 2:1.Wytworzona sposobem wedlug wynalazku 8,14- -dwuwodorotebaine mozna hydrolizowac do dwu- wodorokodeinonu, na przyklad w sposób opisany w przykladzie I.*1441 ' Pmizsie ptzykiady tittstmia sposób wedlug wy- Przyklad I Ó2 g techirfczflego* alkaloidtt-te- fcatny ogrzewa sie do wrzenia pod dutóónita zwrot¬ na ze 190 ml Z-metoi^etentfrt!! 20 trA etanyjfoami- «y. Nastepna do ogrzewanej w dalszym dagt* ntie- sz&nmy dodaje sie w tfagtr 10 mfriut 74 g hydra¬ zydu towastf p-tdltwfionratfottówego, *oziHtsz*so«egd w 1S0 ml 2-4treito1c5yetJafioki i mieszarttoe; utrzymu¬ je sie w sianie wrzenia w citygii 1 godziny. Hoz^ pmzezMfaiik addestylowuje &$ pad zflti^Jsaartjrci ctimkmiem, a & .pozostalosci dotfsje *if wedef na- nft^ttlie roztwór mxty kafc&tyezfflej, mteszatfac, fli óó tizyskdflte tfdctfm* alftatttefiege w«dlttg zoitego pa- ftfefka tfldykfctafóWeLgO ClaytoiML J£ies2ani1l# chlo¬ dzi Sie, tofa^Cza SutfoWA »,14-dWtiw^oYdit«!3€fchl$, praefftywa1 I suszy. Otrzymuje aif 58 g (93*/* wy¬ dajnosci teorwtf&m] w odniesieni* de tebainy) pmiuMu ó tettip^clturze topHiertia 16fc—I84°C, Pi^ dukt ten poddaay analizie ttoamat^r^icz^ gaz/ cfecz wykazuje czystosc poft&d 99°/*, Hydrolize otrzyfl&HUcgó produktu do dWiWódarcM kodeinonu prowadzi sie w sposób nastepujacy: 58 g 8,14-dwuWod6rot©&aMy uturzyttltlje siej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z nadmiarem 2 n kwastf solrtego, w €i^gu 30 JHimit. P0 oziebieniu iffleSKatfitte reakcyjna wtewa s*e lfltei2a)ae, £0 nad* mteru 20v/# fófltwaru wodnego WodoTóieiertku #Odo- wego\ z«wi«irAj!Acegó IW* IM& (©« o.^,), wytracamy dWttWódotfo^dtffloW ód&|eza $ie, przemyca weda i *U4zy W temperaturze G0°C, Otrzyiftitlle £ie 93 g @&/ bainy) O temperaturze topnienia 106—10B°lO.W celu z^uStroWartia prowadzenig spo00&tf we¬ dlug wynalazku w fóznyeh rttzptiszczSlflikastl pe^tórzofló procedure; opiaamt w przykladne 1, z tym, ze stosowano rózne rozpuszcaalftiMi. Wyffiki zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 f Rozpuszczalnik l 1 f Alkohol amy- Iowy | 1 Dumetyló&r- r mdftlid \ P&rcMmmy- len f Ksylen r Oetalt aittykf [ Cttloirobtwzeil Eter dwume- ' tytowy gffkoftf Jtoz^)u#z€z^l- i*aSc hydrdzydu lMWtt*ti iwtoiue- i ffosiilfcmmego 2 1 nierozpusz- 1 czalfiy fi0ziKi3z"c2«lny tifetrtJZfpusZ" CLalfty ltlwtflllpttsz" Czaihy i ftimr£pu$z' czarny tIieft)Zlp,ttS2f',,, ezatoy mssptis^dzalrty Dodawa¬ nie eta- ttol^- amniy 1 3 i i tek 1 tek i t ' tek tek tek tak tek |jf wyd*j-i nosci dwuwo- dcrftrko* d^incmtt. iw odnJe- tebainy 1 4 1 »^,5 7S 1 1 96 73 *tf &t 79,1 1 tó 16 2* W 15 80 19 M [ 1 [ Dt^tcmetylo- [ «olfotlonek i f Wegfów « 1 Lteftoló^flfrtwa i Pirydyna [ MóffdliHA < 2 : rozpuszczalny ¦ nfe*ozptr*z- (?zalny roz^yy^z^z^My fozpuSzczalny] f025pt*sz€2a1«y [._ _?_ | i tek 1 tak rise tfie frfe* '_ .<./ 1 Iro«duktuJ nie wy^ J ódre£nió-| 90,4 llrl »7,I 04 We wszysitkich wyzej podanych przypadkach eta- noloarnina byla dodana do rozpuszczalnika jako zasaday za wyjatkiem ty<^i rozpuszczalników, które aame sa zasadami i do których dodawanie zasady jest zbyteczne. Nalezy zauwazycf ze rozpuszczalni- kamiy przy których uzyskuje sie wydajnosci lepsze niz dla 2^metoksyetanolu sa tylko weglan etylu i imorfolina. Hdyrazyd kwasu pwtoluenosulfoaaoWego nie rozpuszcza sie calkowicie w weglanie etylu, w zwiazku z czym tworzy sie zawiesine itego zwiaz¬ ku w rozpuszczalniku. Hydrazyd ten jesrt calkowicie rozpuszczalny w morfolinie i stosowanie tego roz¬ puszczalnika pozwala na uzyskanie najlepszych wy¬ dajnosci dwuwodorokodeinonu ze wszystkich prze¬ badanych rozpuszczalników.Równiez imie wyniki uzyskuje sie stosujac róz¬ ne zasady. Procedure ópisarla w ,pfzyfcladzie 1 powtórzono, stosujac rózne z&sady. Wyniki zesta¬ wiono w tablicy 1.Tablica 2 1 Zasada | Be2 zasady 90*/o (w^tgfmoj Wodny rOz* twdr wodotttl«ik.tr sodowego* Tró jetanoloamina Anilina DWtffllety!oaittlfi«a Pirydyna Mdffólifta 1 Wtyfeno&w\imtnn* i f/o wydajnosci dwIMkJdOftAode- [ ttWftutroxaniesitf* i ttfti do tebainy e2,z 1 to,1 • W,3 1 ftofi Gl,8 «^,T Mffi ' 89 —•-¦*«— ... . i Zadna z tych z&sSd file daje lepSzyclf reztdtatów niz etaHóIoamhla, lecZ inrCerestijacy jest fakit, Z€ sto¬ sowanie nieo^ganiczflejf zasalaj — Wodorotlenku so¬ dowego dale wynik! pódóbrte dó tizyskiwainyeh przy stosowaniu eta«ófoatfniny i itturiyell zasad or¬ ganicznych. PfóWskfzertfe iJfdceisu fcez dóda^ktr za¬ sady znaczflie oton&A wydajnosc ireftikeji. Poóofcne Wyftikf óitrzymuj^ si$ przy stosoWarti-U sl^bycll za¬ sad takich Jak aartffffta, dw^iTIetytósWfiilld i piry¬ dyna.Przyklad II. Wytwarza sie zawiesine 40 g chlorku kwwtr p-4 ^fneto*syeta»oifl f cttfewa «a toznf z fodem. Ita- ^teijfrfef powfil doa&fe slf f? n»I etmótoamitty i If ifhl SWV wodztawtr hydfazywy, u^tfzyiwujfAc?' tern*81441 8 perature ponizej 20°C. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine ogrzewa sie az do (rozpuszczenia substancji stalych i roztwór powoli dodaje sie do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu 31 g technicznej tebainy i 10 nil etanoloaininy w 75 nil 2-metoksy¬ etanolu. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 27,6 g (89% wydaj¬ nosci teoretycznej) surowej 6,14-dwuwodorotebainy o temperaturze topnienia 162—166°C.Przyklad III. 31 g technicznej tebainy, 30 ml etanoloaminy, 75 ml 98°/o wódziami hydrazyny i 75 ml 2-metoksyetanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu i dodaje w ciagu 15 minut 40 g chlorku kwasu pntoliuenosulfonowego w 75 ml 2^metoksyetanolu.Nastepnie postepuje .sie w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 27 g surowej 8,14-dwuwo¬ dorotebainy o temperaturze topnienia 162—166°C.Przyklad IV. Do utrzymywanego w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 31 g technicznej tebainy, 10 ml etanoloaminy i 75 ml 2-metoksyetanolu dodaje sie w ciagu 15 mi¬ nut 35 g hydrazydu kwasu benzenosulfonowego (nazwa handlowa Genitron BSH) w 75 ml 2-me¬ toksyetanolu. Nastepnie postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I. Otrzymuje sie 28 g surowej 8,14-dwuwodorotebainy o temperaturze topnienia 162—164°C.Przyklad V. Do utrzymywanego w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 31 g technicznej tebainy, 10 ml etanoloaminy i 75 ml toluenu dodaje sie 37 g hydrazydu kwasu p-tolue- nosulfonowego rozpuszczonego w 75 ml goracego toluenu. Postepujac dalej w sposób opisany w przy¬ kladzie I otrzymuje sie 28 g surowej 8,14^dwuwo- dorotebainy o temperaturze topnienia 158—174°C.Przyklad VI. Roztwór 31 g technicznej teba¬ iny i 10 ml etanoloaminy w 75 ml eteru dwume- tylowego glikolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje roztwór 37 g hydrazydu kwasu p^toluenosulfonowego w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 28 g suro¬ wej 8,14-dwuwodorotebainy o temperaturze topnie¬ nia 162^164°C. 8,14-dwuwodorotebaine otrzymana wedlug przy¬ kladów II—VI mozna poddac reakcji hydrolizy w sposób opisany w przykladzie I.Przyklad VIII. Roztwór 124 g technicznej tebainy w 300 ml morfoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje w ciagu 15 minut roztwór 148 g hydrazydu kwasu p-tolue- nosulfonowego w 300 ml morfoliny. Mieszanine utrzymuje sie w dalszym ciagu w stanie wrzenia przez okres 1 godziny a nastepnie wyodrebnia pro¬ dukt w sposób opisany w przykladzie I.Tak otrzymana dwuwodorotebaine poddaje sie hydrolizie za pomoca 2 n kwasu solnego w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 112 g (94% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do tebainy) dwuwodorokodeinonu o temperaturze topnienia 197°C.Przyklad IX. Do utrzymywanego w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 10 g technicznej tebainy i 10 ml etanoloaminy w 50 ml wrzacego 2-metoksyetanolu dodaje sie w cia¬ gu 30 minut dwa równowazniki molowe (w odnie¬ sieniu ido tebainy) hydrazydu kwasu metanosulfo- nowego rozpuszczonego w 2-metoksyetanolu. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 1 godziny i wyodrebnia dwuwodorotebaine w spo¬ sób opisany w przykladzie I. Produkt nastepnie hydrolizuje sie w sposób opisany w przykladzie I i otrzymuje 8,2 g dwuwodorokodeinonu dobrej ja¬ kosci. Wydajnosc 85°/o wydajnosci teoretycznej w 10 odniesieniu do tebainy.Przyklad X. Do utrzymywanego w tempera¬ turze wrzenia roztworu 31 g technicznej tebainy w 150 ml 2-metoksyetanolu dodaje sie w ciagu 30 minut zawiesine 40 g azodwukanboksylanu dwu- 15 sodowego w 100 ml 2-nnetoksyetanolu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia, mieszajac, w cia¬ gu dalszych 90 minut a otrzymana dwuwodoirote¬ baine wyodrebnia w sposób opisany w przykla¬ dzie I. Produkt ten poddaje sie nastepnie hydroli- 20 zie i otrzymuje 21 g (70°/o wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do tebainy) dwuwodorokodeinonu o temperaturze topnienia 195—197°C. 25 PL PL PL PL