PL81167B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL81167B1 PL81167B1 PL1970144449A PL14444970A PL81167B1 PL 81167 B1 PL81167 B1 PL 81167B1 PL 1970144449 A PL1970144449 A PL 1970144449A PL 14444970 A PL14444970 A PL 14444970A PL 81167 B1 PL81167 B1 PL 81167B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- amino
- group
- purine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Bytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopuryny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cukrowych pochodnych puryny ewentualnie w po¬ staci farmakologicznie dopuszczalnych soli o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe ami¬ nowa, lub grupe alkiloairninowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy a R2 oznacza grupe aminowa lub atom wodoru, przy czym w przypadku gdy R1 oznacza grupe aminowa lub metyloaiminowa R2 oznacza grupe aminowa. W zwiazkach tych wiaza¬ nie pomiedzy puryna a czescia D-arabinofuranozy- lowa ma konfiguracje |3.Uzyte powyzej okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, korzystnie o 1—3 atomach wegla, najkorzystniej o 1—12 atomach wegla.Sa to zwiazki nowe. Stosuje sie je jako czynnik przeciwwirusowy oraz jako czynnik opózniajacy reakcje immunologiczna. Z tej grupy zwiazków najbardziej korzystny jest zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R2 oznacza grupe aminowa. W za¬ stosowaniu terapeutycznym szczególnie dogodne sa sole dopuszczalnych farmakologicznie kwasów kar- boksylowych takich jak kwas mlekowy, octowy i jablkowy, jak równiez sole dopuszczalnych far¬ makologicznie kwasów mineralnych, takich jak kwas solny lub siarkowy. Aktywnosc kazdej soli zwiazana jest z zasada. Ponadto mozna równiez otrzymywac sole toksyczne, które nastepnie prze¬ prowadza sie znanym sposobem, na przyklad w re- 10 15 20 25 30 akcji podwójnej wymiany, w zasady lub farma¬ kologicznie dopuszczalne sole.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 wedlug wynalazku polega na poddaniu reak¬ cji redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja powyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa al¬ kilowa, lub korzystnie grupa pifenydojbenzylowa, a- lub p-menanaftyiowa, lub tez najkorzystniej grupa benzylowa. Grupa zabezpieczajaca Z musi byc tak dobrana, aby w przypadku, kiedy jest przylaczona do atomu tlenu w pozycji drugiej cze¬ sci cukrowej, nie powodowala zadnych zaklócen reakcji przy pierwszym atomie wegla czesci cu¬ krowej, oraz aby nadawala sie do usuniecia.Z w pozycjach trzeciej i czwartej moga oznaczac atom wodoru. Reakcje redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 mozna prowadzic katalitycznie, to jest przy uzyciu wodorowego lub uwodornionego kata¬ lizatora, takiego jak pallad, palladyzowany wegiel drzewny, czern platynowa, nikiel Raneya. Niektóre z powyzszych katalizatorów sa katalizatorami slab¬ szymi, w zwiazku z tym moze sie okazac koniecz¬ nym zastosowanie podwyzszonego cisnienia lub tez dlugotrwalego uwodorniania, aby uzyskac pelny efekt. Najkorzystniejszymi katalizatorami dla po-. wyzszej reakcji uwodorniania sa tlenek platyny lub czern platynowa. Zwiazek o wzorze ogólnym 2 moz¬ na równiez poddac reakcji redukcji za pomoca czynnika redukujacego, zwlaszcza za pomoca czyn- 811673 81167 4 nika wytwarzajacego atomy wodoru in situ, ta¬ kiego jak metal alkaliczny, korzystnie s6d, w cie¬ klym -amoniaku.Stosowany jako produkt wyjsciowy, do otrzymy¬ wania nowych pochodnych aminopuryny wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy aminowe jest równiez zwiazkiem nowym. Otrzymuje sie go jednym z po¬ nizej opisanych sposobów: Sposób otrzymywania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, polegia na tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X1 i X2 oznaczaja atom chlo¬ rowca, korzystnie atom chloru lub bromu, a Z jest grupa zabezpieczajaca zdefiniowana powyzej i ko¬ rzystnie oznacza grupe benzylowa, dziala sie azyd¬ kiem metalu alkalicznego, korzystnie azydkiem so¬ dowym. Otrzymana 2,6-dwuazydkowa pochodna poddaje sie reakcji katalitycznego uwodorniania w celu otrzymania 2,6-dwuamidu o wzorze ogólnym 2, przy czym dodatkowo tworzy sie niewielka ilosc zwiazku o wzorze ogólnym 1. Dalsza redukcja zwiazku o wzorze ogólnym 2, w warunkach po¬ danych powyzej, to jest poprzez katalityczne uwo¬ dornianie lub korzystnie przy uzyciu czynnika, ta¬ kiego jak sód w cieklym amoniaku, doprowadza do otrzymania produktu koncowego o wzorze ogól¬ ny/m 1. W praktyce korzystnym okazalo sie pola¬ czenie obu wymienionych etapów w jeden, w wy¬ niku zastosowania katalizatorów o wiekszej mocy, takich jak tlenek platyny lub czern platynowa, ko¬ rzystnie pod podwyzszonym cisnieniem lub tez w wyniku przedluzenia czasu uwodorniania, wówczas otrzymuje sie produkt posredni p wzorze ogólnym 2, który bezposrednio zostaje zredukowany do, zwiazku o wzorze ogólnym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie rów¬ niez ze zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Q* i Q2 oznaczaja grupe YOONH, w której Y ozna¬ cza grupe alkilowa o 1-^6 atomach wegla, korzyst¬ nie grupe metylowa, a Z ma wyzej podane zna¬ czenie i jest korzystnie grupa benzylowa. Zwiazek ten poddaje sie odacetylowaniu za pomoca hydro¬ lizy w warunkach zasadowych, na przyklad na drodze rozpuszczenia produktu w nizszym alkoholu, takim jak metanol, a nastepnie dodaniu do roz¬ tworu wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X1 i X2 i Z maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie z 2,6-dwuhaIogenopuryny, korzystnie 2,6-dwuchlo- ropuryny, która poddaje sie kondensacji z halogen¬ kiem arabinozy, majacym jedna lub wiecej grup hydroksylowych zabezpieczonych grupami ochron¬ nymi Z o znaczeniu podanym wyzej, zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem. (1967), 32, 1644 przez Kellera i innych. Najkorzystniejszym z cu¬ krów stosowanych do wyzej opisanej reakcji jest chlorek 2,3,5-trój-04enzylo-a-D-arabinofuranozylu.Acylowanie 2,6-dwuaminopuryny, korzystnie przy pomocy bezwodnika octowego, i nastepujaca, ana¬ logiczna kondensacja cukrowa prowadzi do otrzy¬ mania zwiazku o ogólnym wzorze 4.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa zwiazkami no¬ wymi i sa jednoczesnie wartosciowymi produktami przejsciowymi do otrzymywania produktu konco¬ wego.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ozna- 5 cza grupe alkiloaminowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie rozpuszczajac 6-chlorowcoarabinoze, odpowiednio zabezpieczona w sposób wyzej opisany, korzystnie 6HciMoro-9-(2,3,5-trój-0-benzylo-|3-DHarabino(furano- 10 zylo)puryne w takim rozpuszczalniku jak metanol uprzednio nasycony odpowiednia alkiloamina, a na¬ stepnie usuwajac rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Natomiast 6-chlorrowcoarabinoze otrzy¬ muje sie w wyniku kondensacji odpowiedniej 6- 15 -chlorowcopuryny z wlasciwym halogenkiem ara¬ binozy, odpowiednio zabezpieczonym, w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu i sit molekularnych (Keller i inni Ibid).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, a w szczególnosci te, w których R1 oznacza grupe alkiloaminowa za¬ wierajaca nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie w wyniku reakcji od¬ powiedniej 6-chlorowco pochodnej, korzystnie 6- -chloro pochodnej, z odpowiednia amina o niz¬ szym rodniku alkilowym, na przyklad w srodowi¬ sku wodnym. Wymagana 6Hchlorowco pochodna otrzymuje sie w wyniku reakcji chlorowcowania odpowiedniego 6-tio zwiazku, który to zwiazek z kolei otrzymuje sie przez dwuazowanie, hydrolize, 6Haminopochodnej, to jest 9-(p-arabmofuranozylo) (adeniny, otrzymana w wyniku tej reakcji pochod¬ na hypoksantyny poddaje sie reakcji acylowania, a nastepnie reakcji z pieciosiarczkiem fosforu i na¬ stepnie deacylacji jak opisano w J. Org. Chem. (1962), 27, 3i2i74 przez Reista i innych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe aminowa lub grupe alkiloaminowa za¬ wierajaca nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza ^ grupe aminowa lub atom wodoru, otrzymuje sie z anomerycznych ksyllozydów poprzez lylksozydy, zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w Ibid. i Biochemistry, (1964), 3, 15—18 przez Reista i in¬ nych. 45 Koncowym etapem otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1 powyzszym sposobem jest otwar¬ cie pierscienia odpowiedniej pochodnej 2,3-anhydro- P-D-lyksofuranozylowej, w wyniku dzialania octanem sodowym w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, 50 takiego jak wodny roztwór dwumetyloformamidu.Natomiast lyksofuranozyl otrzymuje sie w wyniku utworzenia eterów cyklicznych odpowiedniego 9-<2- -O-metano-sulfonyló-p-D-ksylofuranozylu) z odpo¬ wiednim roztworem alkoholowym alkoholanu, ta- 55 kim jak metanolowy roztwór metanalanu sodo¬ wego.Wyjsciowy zwiazek ksylofuranozylowy otrzymuje sie, zachowujac nastepujaca kolejnosc. 9-(j3-D-ksy- lofuranozylo)puryne odpowiednio podstawiona w po- 60 zycji 2 i 6 poddaje sie reakcji z acetonem zawie¬ rajacym kwas etanosulfonowy, w celu otrzymania odpowiedniej 9-(3,5,0-izopropylideno-p-|ksyilofurano- zylo)pochodnej. Pochodna te nastepnie poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosulfonowym, w celu 65 uzyskania zwiazku 2Hmetanosulfonowego, który to5 81167 6 z wady. Otrzymana 2,6-dwuamino-9-(|3-D-arabino- furanozylo)puryna topi sie z rozkladem w tempe¬ raturze 257—259°C. Przy wartosci pH = 1 otrzyma¬ ny produkt wykazuje A.max = 253,290, a przy pH = 5 =11 A.max = 257,279.Przyklad IV. 2,6-dwuacetaimidopuryna.Starannie wymieszana zawiesine 10 g bezwodnej 2,6-dwuamimopuryny w 150 ml swiezego bezwod¬ nika octowego ogrzewa sie w temperaturze 70— 0 —80°C. Osad wyodrebnia sie przez przesaczenie pod próznia i wytrzasa sie z eterem.Osad stanowi mieszanine dwu- i trój-aoetyilowej pochodnej o temperaturze topnienia 244—250°C z rozkladem. Powyzszy osad dodaje sie do 1 litra 5 absolutnego metanolu zawierajacego 100 mi stezo¬ nego wodorotlenku amonowego. Utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut, od cza¬ su do czasu wstrzasajac. Nierozpuszczalny osad usuwa sie przez odsaczenie pod próznia i suszy w !0 temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 10,6 g 2,6-dwu- aicetamidopuryny o temperaturze topnienia 296— —300°C, co stanowi 68% calkowitej wydajnosci.Strukture otrzymanego zwiazku potwierdza widmo magnetycznego rezonansu jadrowego.Przyklad V. 2,6-dwuamino-9-(2,3,5-trój-0- -benzylo-j3-D-arabino(fu)ranozyilo)puryna.Zawiesine 16,0 g 2,6Hdwuiacetamidopuryny i sita molekularne miesza sie w ciagu 2 tygodni w tem¬ peraturze pokojowej w suchym chlorku metylenu zawierajacym 20,6 g chlorku 2,3,5Jtrój-0-foenzyilo-a- -D-arabinotfuranozylowego. Roztwór odsacza sie przez cellit, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Po ekstrakcji surowego oleju z cykloheksanu, otrzymuje sie 10,3 g (47%) suro¬ wej 2,6-«dwuacetamido-9^(2y3^5-tr6j-0-(benzylo^-D- Harabinofuranozylojpuiryny. Nastepnie otrzymany produkt deacetyluje sie w roztworze etanolowym a) dwoma równowaznikami In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub b) duzym nadmiarem zasady, miesza sie w temperaturze 70—80°C w cia¬ gu V2 godziny, a) Produkt poddaje sie ekstrakcji chloroformem, suszy nad siarczanem magnezowym, a chloroform usuwa sie pod próznia, co daje bez¬ posrednio lub po krystalizacji 2,6-dwuaminoH9-<2,3, 5-trój-0-benzylo-p-D-arabino(furanozylo)puryne. b) Po przeprowadzeniu deacetylaoji 2,6^dwuamino-9- -i(2,3,5-trój-0Hbenzylo-p-D-arabinofuranozylo)puryne odsacza sie z roztworu pod obnizonym cisnieniem.Otrzymana przez rekrystalizacje 2,6-dwuamino-9- -(2y3,5-tróJHO-ibenzylo-p-Dnarabinofurainozylo)puryna ma temperature topnienia 161—il62°C Przyklad VI. Otrzymana, 6-cihloro-9-|3-IMara- binofuranozylo)puryne poddaje sie reakcji z wod- 5 nym roztworem metyloaminy, ogrzewajac skladniki pod cisnieniem w ciagu kilku godzin. Produkt re¬ akcji przekrystalizowuje sie z wody, temperatura topnienia 201—203°C. zwiazek nastepnie poddaje sie hydrolizie, na przy¬ klad w wodnym roztworze kwasu octowego, w celu usuniecia zabezpieczajacej grupy izopropylidenowej.Pochodna 9- zylowa) poddaje sie dalszej reakcji, jak to opisano powyzej.Uprzednio wspomniana ksylafuranozylopuryne otrzymuje sie w wyniku kondensacji l,2$,5-cztero- -0-aoetylo-D-Jksylofuranozy z odpowiednia puryna, która ma wolna grupe aminowa zabezpieczona na drodze acylacji, korzystnie acetylacji. Na przyklad 2-a,mino^-etyloaaiiinoksylo(furanozylopuryne otrzy¬ muje sie w wyniku kondensacji ksylofuranozy z 2- -acetamidoH6^chloropuryna z dodatkiem etyloami- ny, nastepnie hydrolizujac grupe acetamidowa.Najkorzystniej jest, gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 1 R2 oznacza grupe aminowa, a zwlaszcza w tym przypadku, gdy R1 oznacza równiez grupe aminowa.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 2,6-dwuazydo-9^(2,3,5-trój-0-iben- zyilo -j3-D-arabinofuranozylo)puryna.Roztwór 2,1 g 2y6jdwuchloro-9^(2^y5^trój-0-ben- zyio-P-D-araibinofuranozylo)puryny w 8 mil meta¬ nolu i 2 ml acetonu ogrzewa sie z 440 mg <2 rów¬ nowazniki molowe) azydku sodowego w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Stracony chlorek sodowy odsacza sie, a zólty przesacz zawierajacy 2,6-dwuazydo-9-(i2^,5^trój-04enzylo-P-D-ardbinofu- ranozylo)puryne wykazuje maksimum absorpcji przy wartosci 245, 270, 300 milimikronów w 95% etanolu. Przesacz ten bezposrednio poddaje sie re- dutkcji w nastepnym etapie.Przyklad II. 2,<6^dwuamino-9H(l2*3y5-trój ^0- -benzylo-p-D-arabinofuranozylo)puryna. Produkt reakcji z przykladu I poddaje sie redukcji wodo¬ rem w obecnosci 5% katalizatora palladowego na weglu drzewnym pod cisnieniem 2 atmosfer i w temperaturze 25°C. Po uplywie 4 godzin usuwa sie katalizator, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (lflS g) prze¬ krystalizowuje sie z 95% etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 1,0 g bladozóltych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 158—h159°C, które wykazuja jed¬ norodnosc na chromatogramie cienkowarstwowym.Wyniki analizy wykazuja, ze Otrzymany zwiazek jest 2,0-.dwuamino-9-(2^^^trój-0Hbenzylo-p-D-ara- binafuranozyio)puryna.Przyklad III. 2,6-dwuamino-9- ifuranozylo)Hpuryna.Do 1 g 2,6ndwuamino-9-(2,3,5-trój^0Hbenzylo-p-D- -aratodnofuranozylojpuryny dodaje sie 200 ml cie¬ klego amoniaku. Nastepnie dodaje sie male kawal¬ ki sodu metalicznego, az do uzyskania blekitnego koloru utrzymujacego sie w ciagu kilku minut. Zu¬ zywa sie w tym celu okolo 350 mg sodu. Przez do¬ danie kilku krysztalów chlorku amonowego usuwa sie kolor blekitny. Amoniak odparowuje sie w stru¬ mieniu azotu, a pozostalosc uciera sie na proszek z 50 ml benzenu. Pozostalosc rozpuszcza sie w kilku mililitrach wody i zobojetnia kwasem octowym.Produkt w ilosci 500 mg poddaje sie rekrystalizacji Przyklad VII. 6^etyloamino^9-p^D-arabinofu- ranozylo/puryna.Mieszanine 12 g 6^chloropuryny, 15,1 g chlorku 2,3,5-trój-O-benzylo-a-D-araibinafuranozylu i 200 ml chlorku metylenu miesza sie z sitami molekular¬ nymi 4 godz. w temperaturze pokojowej w ciagu 12 dni. Po przesaczeniu mieszaniny i usunieciu roz- 10 15 20 25 30 35. 40 45 50 55 6081167 8 puszczalnika pod próznia otrzymuje sie 6-chloro-9- -(2,3,5-trój-0-ibenzylo-|3-D-arabinof^ w postaci oleju. Wydajnosc reakcji wynosi 15,2 g, Otrzymany produkt wykazuje w metanolu Xmax = = 263 miUmikronów. Surowy olej rozpuszcza sie w metanolu, który uprzednio nasyca sie etyiloaimana i pozostawia na okres 1 tygodnia w pokojowej temperaturze, nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Uzyskany olej poddaje sie oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z zelem krcemionkowym, stosujac jako eluent octan benzenoetylowy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie e-etylo-amino-fl^^^Htrój-O-jbenzylo- -^-D^arabinóifuiranozyilopuryne. Odblokowanie za¬ bezpieczonych grup w zwiazku mozna uzyskac na drodze reakcji chemicznej lub tez przez redukcje katalityczna. W pierwszym przypadku zwiazek roz¬ puszcza sie w eterze i dodaje do cieklego amoniaku.Nastepnie dodaje sie sód w malych kawalkach, az do osiagniecia punktu koncowego.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie szybko za po¬ moca stalego chlorku amonowego, a amoniak od¬ parowuje sie. Pozostalosc uciera sie z eterem, a na¬ stepnie zalewa mala iloscia wody. W wyniku zo¬ bojetnienia otrzymuje sie 6-etyloamino^9-{3-D-ara- binofuranozyiliopuryne. W drugim natomiast przy¬ padku zawiesine chlorku palladu poddaje sie wstep¬ nej reakcji w aparatach Parra, a nastepnie dodaje roztwór 6-etyloarciino-9-(2,3,5-trój -Onbenzylo-p-D- -arabinoifuranozylo)puTyny w metanolu. Po wydzie¬ leniu teoretycznej ilosci wodoru, roztwór zobojet¬ nia sie Dowexem-l (kwasny weglan). Mieszanine odsacza sie* a rozpuszczalnik odparowuje pod próznia.Przyklad VIII. 2-amino-6-etyloamino-9-0-D- ^arabinofuranozylopuryna.Zawiesine 22,3 g 2-aimino-6jchloriopuryny, 700 ml swiezego bezwodnika octowego i 2 ml 85°/o kwasu fosforowego ogrzewa sie w temperaturze 95°C i miesza w ciagu 3,5 godziny. Po oziebieniu nie¬ rozpuszczalny osad odsacza sie, a przesacz zagesz¬ cza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wytrza¬ sa sie z eterem. Nastepnie pozostalosc dodaje sie do 1,5 litra metanu zawierajacego 150 ml stezonego wodorotlenku amonowego. Po 15 minutach nieroz¬ puszczalny produkt odsacza sie, a przesacz za¬ geszcza pod próznia do sucha. Suchy produkt roz¬ puszcza sie w In wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, przesacza i zobojetnia 2ri roztworem kwa¬ su solnego, otrzymujac 2-acetamido-6^chloropuryne o temperaturze topnienia 300°C. 1,2,3^5-cztero-O- -acetylo^D-ksylofuranoze kondensuje sie najpierw z 2-acetamido-6Hchloropuryna, a nastapnie z etylo- amina, po czym poddaje sie hydrolizie w celu otrzymania 2-amino-(6-etyloa|mino-9-(3-D-ksylofura- nozylopuryny, która nastepnie poddaje sie reakcji z acetonem zawierajacym kwas etanosuilifonowy, otrzymujac 2-amino-6-etyloaimino^9-(3y5^0-"izopropy¬ lideno-|3-D-ksylofuranozylo)puryne. Ten ostatni zwiazek poddaje sie reakcji z chlorkiem metano- sulifonylu w celu otrzymania 2-amino-6-etyloami- no-9-{3y5-0^zopropylideno-i2-metaoosulfonylo^p-D- 5 jksylofuranozylo)puryny. Ten zwiazek poddaje sie reakcji hydrolizy w wodnym roztworze kwasu oc¬ towego w cedu otrzymania 2-amino-6-etyloa!mdno-9- -(^-lO^metanos-ulfionylo-p-iDHksylofuranozylo^ryny, która z kolei traktuje sie metanolowym roztworem io metanolami sodowego, aby otrzymac 2^amino-6- -etylóamino-9 ¦< 2,3-anhydro-p-D-lyksofuranozylo)pu- ryne. Zwiazek ten przeprowadza sie w 2-aimino-6- -etyloamino-9-(P-D-arabinofuranozylo)puryne w wy¬ niku ogrzewania w wodnym roztworze dwumetylo- 15 formamidu z octanem sodowym. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc roz¬ puszcza i przekrystalizowuje z wody.Wyjatkowo dobre efekty w leczeniu uzyskuje sie stosujac przeciwko wirusowi opryszczki 2,6-dwu- 20 amino-9-(|3-D-arabinofuranozylo)^puryne ze wzgle¬ du na jej wysoka aktywnosc przeciwwirusowa. Po¬ nadto zostala stwierdzona równiez zasadnicza i nie¬ oczekiwanie wysoka aktywnosc tego zwiazku prze¬ ciwko wirusowi krowianki, oraz nieoczekiwana 25 przydatnosc w opóznianiu reakcji immunologicznej na przeszczepianie tkanki. PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 30 l. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe aminowa lub alkiloaminowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy, a R2 oznacza grupe ami¬ nowa lub atom wodoru, przy czym, gdy R1 ozna- 35 cza grupe aminowa lub metyloaminowa, wówczas 2. R2 oznacza grupe aminowa, znamienny tym, ze pod¬ daje sie redukcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe zabezpieczajaca. 40
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, który jako grupe zabezpieczajaca posiada grupe benzylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 redukcje prowadzi sie przy pomocy wodoru w obecnosci katalizatora reakcji uwodorniania.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy pomocy czynnika re¬ dukujacego. 50
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie metal alkalicz¬ ny w cieklym amoniaku.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako metal alkaliczny stosuje sie sód metaliczny. 55
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym zarówno R1 jak i R2 oznacza grupe ami¬ nowa.81167 HOCH81167 ZOCH Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 747/75 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87744369A | 1969-11-17 | 1969-11-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL81167B1 true PL81167B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=25369972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1970144449A PL81167B1 (pl) | 1969-11-17 | 1970-11-16 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3666856A (pl) |
JP (1) | JPS5429520B1 (pl) |
AT (1) | AT309696B (pl) |
BE (1) | BE759011A (pl) |
BR (1) | BR6915136D0 (pl) |
CA (1) | CA967564A (pl) |
CH (2) | CH555833A (pl) |
CS (1) | CS181701B2 (pl) |
DE (1) | DE2056327C2 (pl) |
DK (1) | DK128117B (pl) |
ES (2) | ES385590A1 (pl) |
FI (1) | FI54315C (pl) |
FR (1) | FR2073364B1 (pl) |
GB (2) | GB1338906A (pl) |
HU (1) | HU163812B (pl) |
IE (1) | IE34737B1 (pl) |
IL (1) | IL35658A (pl) |
LU (1) | LU62071A1 (pl) |
MC (1) | MC869A1 (pl) |
NL (1) | NL171589C (pl) |
NO (1) | NO128156B (pl) |
PL (1) | PL81167B1 (pl) |
SE (1) | SE385374B (pl) |
YU (2) | YU35033B (pl) |
ZA (1) | ZA707722B (pl) |
ZM (1) | ZM12970A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4081534A (en) * | 1973-09-11 | 1978-03-28 | Burroughs Wellcome Co. | Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents |
GB1562899A (en) * | 1975-06-17 | 1980-03-19 | Wellcome Found | Pharmaceutical compositions containing substituted 9-( -d-arabnofuranosyl)purine-5'-phosphate and salts thereof |
US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
DE3319282A1 (de) * | 1983-05-27 | 1984-11-29 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verwendung von adenosin bei der behandlung von herpes |
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
DE68924319T2 (de) * | 1988-03-16 | 1996-05-15 | Scripps Research Inst | Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate. |
IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
US5292725A (en) * | 1988-08-25 | 1994-03-08 | Prendergast Patrick T | Administering particular compounds against various parasites, mycoplasmas, other indications and other infections |
US5681941A (en) * | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5308837A (en) * | 1990-08-22 | 1994-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5'-amine substituted adenosine analogs as immunosuppressants |
US6338963B1 (en) | 1994-07-25 | 2002-01-15 | Neotherapeutics, Inc. | Use of carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers to stimulate neuritogenesis |
US6232463B1 (en) | 1997-10-09 | 2001-05-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
AU3786299A (en) | 1998-05-04 | 1999-11-23 | Neotherapeutics, Inc. | Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
US6288069B1 (en) | 1999-11-16 | 2001-09-11 | Neotherapeutics, Inc. | Use of 9-substituted hypoxanthine derivatives to stimulate regeneration of nervous tissue |
US6407237B1 (en) | 2001-02-21 | 2002-06-18 | Neotherapeutics, Inc. | Crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives |
US6849735B1 (en) * | 2000-06-23 | 2005-02-01 | Merck Eprova Ag | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
AU2001273212A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Neotherapeutics, Inc. | Methods for treatment of drug-induced peripheral neuropathy and related conditions |
US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
CN105237602B (zh) * | 2015-06-25 | 2018-05-18 | 新乡学院 | 一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1070413A (en) * | 1962-11-15 | 1967-06-01 | Sankyo Co | A process for preparing purine and pyrimidine nucleosides |
US3407191A (en) * | 1966-08-29 | 1968-10-22 | Lilly Co Eli | Adamantoate esters of nucleosides |
JPH1097965A (ja) * | 1996-09-20 | 1998-04-14 | Sony Corp | 生産管理方法 |
-
0
- BE BE759011D patent/BE759011A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-11-17 US US877443A patent/US3666856A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-12-15 BR BR215136/69A patent/BR6915136D0/pt unknown
-
1970
- 1970-11-10 MC MC923A patent/MC869A1/xx unknown
- 1970-11-16 CH CH1431873A patent/CH555833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-16 CS CS7000007720A patent/CS181701B2/cs unknown
- 1970-11-16 LU LU62071D patent/LU62071A1/xx unknown
- 1970-11-16 IL IL35658A patent/IL35658A/en unknown
- 1970-11-16 PL PL1970144449A patent/PL81167B1/pl unknown
- 1970-11-16 CH CH1694070A patent/CH555344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-16 DE DE2056327A patent/DE2056327C2/de not_active Expired
- 1970-11-16 JP JP10095870A patent/JPS5429520B1/ja active Pending
- 1970-11-16 NO NO04378/70A patent/NO128156B/no unknown
- 1970-11-16 FI FI3069/70A patent/FI54315C/fi active
- 1970-11-16 ZA ZA707722A patent/ZA707722B/xx unknown
- 1970-11-16 GB GB2751373A patent/GB1338906A/en not_active Expired
- 1970-11-16 HU HUWE425A patent/HU163812B/hu unknown
- 1970-11-16 SE SE7015440A patent/SE385374B/xx unknown
- 1970-11-16 AT AT1028370A patent/AT309696B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-16 NL NLAANVRAGE7016766,A patent/NL171589C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-16 GB GB5450270A patent/GB1338905A/en not_active Expired
- 1970-11-16 YU YU2806/70A patent/YU35033B/xx unknown
- 1970-11-16 IE IE1470/70A patent/IE34737B1/xx unknown
- 1970-11-16 DK DK581070AA patent/DK128117B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-11-16 FR FR7040956A patent/FR2073364B1/fr not_active Expired
- 1970-11-16 CA CA098,272A patent/CA967564A/en not_active Expired
- 1970-11-16 ES ES385590A patent/ES385590A1/es not_active Expired
- 1970-11-17 ZM ZM129/70A patent/ZM12970A1/xx unknown
-
1973
- 1973-04-16 ES ES413787A patent/ES413787A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-08-24 YU YU2019/78A patent/YU35034B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL81167B1 (pl) | ||
EP0286028B1 (de) | Desaza-purin-nucleosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Nucleinsäure-Sequenzierung sowie als antivirale Mittel | |
KR850000968B1 (ko) | 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 | |
US4760137A (en) | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds | |
Reist et al. | Potential anticancer agents. 1 LXXVI. Synthesis of purine nucleosides of β-D-arabinofuranose | |
US5459132A (en) | N6-[(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethyl]adenosines, their 5'-uronamide analogues and pharmaceutical compositions | |
PL81543B1 (pl) | ||
ZA200505040B (en) | Process for the production of 3'-nucleoside prodrus | |
US4071680A (en) | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
EP0173059B1 (en) | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds | |
OHTSUKA et al. | Studies on transfer ribonucleic acids and related compounds. XVI. Synthesis of ribooligonucleotides using a photosensitive o-nitrobenzyl protection for the 2'-hydroxyl group | |
NZ229040A (en) | Process for the preparation of 2',3'-dideoxycytidine (ddc), and intermediates used therein | |
US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
HU199499B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
US4567254A (en) | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
Hodge et al. | Synthesis of 1-and 1, 2, 2'-deuteriated deoxyribose and incorporation into deoxyribonucleosides | |
CA2577449C (en) | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine | |
IE904070A1 (en) | Deoxyfluoronucleoside process | |
JP2003522798A (ja) | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 | |
NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
US4668778A (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
AU2003251936B2 (en) | Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs | |
Cristalli et al. | 3, 7-Dideazapurine nucleosides. Synthesis and antitumor activity of 1-deazatubercidin and 2-chloro-2'-deoxy-3, 7-dideazaadenosine | |
US4387228A (en) | Process for the production of (±)3-deazaaristeromycin | |
CA2425264A1 (en) | Tumor proliferation inhibitors |