JPS5988490A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
- Publication number
- JPS5988490A JPS5988490A JP57197171A JP19717182A JPS5988490A JP S5988490 A JPS5988490 A JP S5988490A JP 57197171 A JP57197171 A JP 57197171A JP 19717182 A JP19717182 A JP 19717182A JP S5988490 A JPS5988490 A JP S5988490A
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- JP
- Japan
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- compound
- methyl
- formula
- salt
- cephem
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Oncology (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不発明はセファロスポリン誘導体に関する。
さらに詳しくは、本発明は一般式
〔式中、Rij −CH20COR; (7tだし、R
a Fi 7 /I/キル基全示す。) Ha Ha ■ 1 で衣わさnるセファロスボリア誘導体に関する。
a Fi 7 /I/キル基全示す。) Ha Ha ■ 1 で衣わさnるセファロスボリア誘導体に関する。
セファロスポリン類は、一般に消化管からの吸収性が悪
く注射によって投与している。
く注射によって投与している。
本発明者らは、経口投与用セファロスポリン剤を得るべ
く種々研究を重ねてきた結果、前記セファロスボリア誘
導体(Dが消化管からの吸収性に丁ぐれ、かつ吸収後、
速やかに生体内酵素によってセフェム環の4位の置換基
のエステル部分が加水分解さイ′シてセファロスポリン
訪導体CI)に対応する非エステル体(即ち、4位が遊
離のカルボキシル基である化合物)に変換されること、
即ちセファロスポリン誘導体(L)’に経口投与するこ
とによって、丁ぐ扛た抗菌活性全有する非エステル体の
高い血中a区が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間
持続することt見出して本発明ケ完成するに至った0 不明細書において、アルキル基とVよ直鎖状、分岐状の
いずれケも含む概念であり、好甘しくけメチル、エチル
、プロピル、1807’口ピル、ブチル、1so−ブチ
ル、L−ブチルなどの炭素数1〜4のものである。
く種々研究を重ねてきた結果、前記セファロスボリア誘
導体(Dが消化管からの吸収性に丁ぐれ、かつ吸収後、
速やかに生体内酵素によってセフェム環の4位の置換基
のエステル部分が加水分解さイ′シてセファロスポリン
訪導体CI)に対応する非エステル体(即ち、4位が遊
離のカルボキシル基である化合物)に変換されること、
即ちセファロスポリン誘導体(L)’に経口投与するこ
とによって、丁ぐ扛た抗菌活性全有する非エステル体の
高い血中a区が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間
持続することt見出して本発明ケ完成するに至った0 不明細書において、アルキル基とVよ直鎖状、分岐状の
いずれケも含む概念であり、好甘しくけメチル、エチル
、プロピル、1807’口ピル、ブチル、1so−ブチ
ル、L−ブチルなどの炭素数1〜4のものである。
セファロスポリン誘導体(Dは、たとえは次のような方
法で製造できる。即ち、一般式 で表わされる化合物と一般式 R−OHGlt) (式中、Rは前記と同意義)で弄わさ扛る化合物とを反
応させることにより製造される。
法で製造できる。即ち、一般式 で表わされる化合物と一般式 R−OHGlt) (式中、Rは前記と同意義)で弄わさ扛る化合物とを反
応させることにより製造される。
化合物■およびqIDはその凍ま反応に供してもよいが
、好ましくはその一方または双方を反応性誘導体として
から反応させるのが便宜的である。化合物(II)の反
応性誘導体は、そのカルボキシル基における反応性誘導
体であり、エステル化反応に一般的に使用されるものが
例示きれる。かかる反応性誘導体としては、たとえばア
ルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩など)などの
無機塩、M機アミン塩(トリエチルアミンなど)などの
有機塩などが用いられる。化合vl(Jfυの反応性誘
導体としては、たとえばメチルスルホニルエステル、p
−トルエンスルホニルエステルのヨウナアルキルまたは
アリールスルホニルエステル、j’f r’lQ tた
は亜硫酸のジエステル、アルキルまたl−Aアリールク
ロロホルメート (たとえは、エチルクロロホルメート
、フェニルクロロホルメートノ、アルキルオキシまたは
アリールオキシスルホニルクロリド、アルキルオキシま
たはアリールオキシスルホニルクロリド、化合物(II
Dの水酸基ケクロル、フロム、ヨードの様なハロゲンで
置換したハライドなどがあり°られる。反応は好ブしく
に、Δ−異性体の副生ケ避けるため、たとえば化合物q
υの塩と化合物011)のハライドとを室温または必要
に応じ、冷却して反応させるのがよい。
、好ましくはその一方または双方を反応性誘導体として
から反応させるのが便宜的である。化合物(II)の反
応性誘導体は、そのカルボキシル基における反応性誘導
体であり、エステル化反応に一般的に使用されるものが
例示きれる。かかる反応性誘導体としては、たとえばア
ルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩など)などの
無機塩、M機アミン塩(トリエチルアミンなど)などの
有機塩などが用いられる。化合vl(Jfυの反応性誘
導体としては、たとえばメチルスルホニルエステル、p
−トルエンスルホニルエステルのヨウナアルキルまたは
アリールスルホニルエステル、j’f r’lQ tた
は亜硫酸のジエステル、アルキルまたl−Aアリールク
ロロホルメート (たとえは、エチルクロロホルメート
、フェニルクロロホルメートノ、アルキルオキシまたは
アリールオキシスルホニルクロリド、アルキルオキシま
たはアリールオキシスルホニルクロリド、化合物(II
Dの水酸基ケクロル、フロム、ヨードの様なハロゲンで
置換したハライドなどがあり°られる。反応は好ブしく
に、Δ−異性体の副生ケ避けるため、たとえば化合物q
υの塩と化合物011)のハライドとを室温または必要
に応じ、冷却して反応させるのがよい。
本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチルア
ミド、ヘキザメチルトリアミドホスフエート、アセトン
、アセトニトリルなどの様な反応に13(1力しない溶
媒の存在下に容易に進行をU−ることができる。
ミド、ヘキザメチルトリアミドホスフエート、アセトン
、アセトニトリルなどの様な反応に13(1力しない溶
媒の存在下に容易に進行をU−ることができる。
さらにセファロスポリン誘導体(Dは、たとえば−・般
式 (式中、Aはアミノ基または保護烙れたアミノ基孕示す
。)で表わされる化合物と化合物(11Dと欠前述のエ
ステル化反応と同様の方法で反応させ、さらにAが保護
されたアミ7基の場合には、Inら!7゜るエステル化
体を常法に上り脱保霞化して一般式(式中、Rは前記と
同意義)で表わさ7する化合物に導いた後、この化合物
と式 で衣わされる化合物と2反応させ、化合物(ロ)の7位
のアミン基のアシル化を行うことにより製造できる。
式 (式中、Aはアミノ基または保護烙れたアミノ基孕示す
。)で表わされる化合物と化合物(11Dと欠前述のエ
ステル化反応と同様の方法で反応させ、さらにAが保護
されたアミ7基の場合には、Inら!7゜るエステル化
体を常法に上り脱保霞化して一般式(式中、Rは前記と
同意義)で表わさ7する化合物に導いた後、この化合物
と式 で衣わされる化合物と2反応させ、化合物(ロ)の7位
のアミン基のアシル化を行うことにより製造できる。
上記一般式(jl、[lにおいて、Aが保護さ才1.た
アミノ基の場合、この保護基としては、セファロスポリ
ン化合物の分野で自体公知のもの耐用いれはよい。
アミノ基の場合、この保護基としては、セファロスポリ
ン化合物の分野で自体公知のもの耐用いれはよい。
またアミノ基金保護基の場合、そのアミン基は反応に際
し保護されているのが好筐しく、これらのアミノ基の保
護基としては、自体公知のアミン基の保護基、たとえは
ベンジルカルボニル、2−チエニルアセチル、5−アミ
ノ−5−カルボキシバレリル、乞−ブトキシカルボニル
、カルボベンジルオキシ、トリチル、フタルイミド基の
甲から適宜選択さ扛る。化合物(りの水酸基は反応に際
し1、として 保護されていてもよく、この保護基力筒(ルミル基、シ
リル基、ジクロロアセチル基々どがあげられる。
し保護されているのが好筐しく、これらのアミノ基の保
護基としては、自体公知のアミン基の保護基、たとえは
ベンジルカルボニル、2−チエニルアセチル、5−アミ
ノ−5−カルボキシバレリル、乞−ブトキシカルボニル
、カルボベンジルオキシ、トリチル、フタルイミド基の
甲から適宜選択さ扛る。化合物(りの水酸基は反応に際
し1、として 保護されていてもよく、この保護基力筒(ルミル基、シ
リル基、ジクロロアセチル基々どがあげられる。
化合?I(VI)は遊離カルボン酸のまま、あるいはそ
の反応性誘導体として用いられる。すなわち、遊離酸あ
るいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の塩としであるいはその酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、環状炭酸無水物、活性ア
ミド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に
供される。
の反応性誘導体として用いられる。すなわち、遊離酸あ
るいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の塩としであるいはその酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、環状炭酸無水物、活性ア
ミド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に
供される。
化合物CVDk遊離酸または塩の状態で使用する場合、
適当な縮合剤を用いることが厳重しく、縮合剤としては
、たとえはN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなN、N′−ジ置換カルボジイミドFA、N+
N’−カルボニルジイミダゾーノペN、 N−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾ2イド化合物などの脱水
剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反
応はカルボン酸の反応性誘導体ケ経て進行すると考えら
れる。
適当な縮合剤を用いることが厳重しく、縮合剤としては
、たとえはN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなN、N′−ジ置換カルボジイミドFA、N+
N’−カルボニルジイミダゾーノペN、 N−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾ2イド化合物などの脱水
剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反
応はカルボン酸の反応性誘導体ケ経て進行すると考えら
れる。
かくして得られたセファロスポリン誘導体q片」5、常
法に従って単離農精することができる○かくして製造さ
れるセファロスポリン誘導体(Dt自体公知の手段に従
って医桑用賦形剤で希釈することにより経ロ投与用細菌
感染症治療剤ケ製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、たとえはデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム等が挙け°られる。
法に従って単離農精することができる○かくして製造さ
れるセファロスポリン誘導体(Dt自体公知の手段に従
って医桑用賦形剤で希釈することにより経ロ投与用細菌
感染症治療剤ケ製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、たとえはデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム等が挙け°られる。
当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所望によりさら
に他の添加剤勿配合してもよく、例えt」;結合剤(例
、ポリビニルピロリド/、デンゾ/、アラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
ース、結晶セルロースなとり、滑沢剤(例、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど〕、崩壊剤(例えばカルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルクなと)などが
厳重しい添加剤として挙げられる。鎖成分ケ混合したの
ち、混合物を自体公知の手段に従い、たとえはカプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投
与に適した剤型に製剤できる。
に他の添加剤勿配合してもよく、例えt」;結合剤(例
、ポリビニルピロリド/、デンゾ/、アラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
ース、結晶セルロースなとり、滑沢剤(例、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど〕、崩壊剤(例えばカルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルクなと)などが
厳重しい添加剤として挙げられる。鎖成分ケ混合したの
ち、混合物を自体公知の手段に従い、たとえはカプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投
与に適した剤型に製剤できる。
不発明のセファロスポリン誘導体(IJは速やかに消化
管から吸収さrlかつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその堵に変
換される。
管から吸収さrlかつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその堵に変
換される。
ところで、この非エステル体およびその塩はすぐ21.
た抗菌活g:’eMするものであp、スタフィロコッカ
ス・アウレウス(Staphylococcus au
r −eus〕なとのグラム陽性菌、エシェリヒア舎コ
リー (Escherichia coli)、クレー
プシラーニューモニア(Klebsiella pne
umoniae)、プロテウス0フルガリス(Prot
eus vu1garisハブロチウス書ミラビリス(
Proteus m1rahillis)、プロテウス
0モルガニイ (Proteus +norgani
i )などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活
性裟有する。しかも非エステル体は極めて低毒性である
。
た抗菌活g:’eMするものであp、スタフィロコッカ
ス・アウレウス(Staphylococcus au
r −eus〕なとのグラム陽性菌、エシェリヒア舎コ
リー (Escherichia coli)、クレー
プシラーニューモニア(Klebsiella pne
umoniae)、プロテウス0フルガリス(Prot
eus vu1garisハブロチウス書ミラビリス(
Proteus m1rahillis)、プロテウス
0モルガニイ (Proteus +norgani
i )などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活
性裟有する。しかも非エステル体は極めて低毒性である
。
従って、本発すjのセファロスポリン誘導体(1)は、
たとえはへ螢含む温血動物(犬、ネコ、牛、馬、ラット
、マウスなど9の細菌に起因する疾病(たとえば化膿性
疾病、呼吸器感染症、胆道感染症、***症などに対
する治療剤として用いることができる。
たとえはへ螢含む温血動物(犬、ネコ、牛、馬、ラット
、マウスなど9の細菌に起因する疾病(たとえば化膿性
疾病、呼吸器感染症、胆道感染症、***症などに対
する治療剤として用いることができる。
セファロスポリン誘導体(1,1の投与側は、投−り対
象、症状その他によって異なるが、たどえLi:成人の
化j儂性疾患に対して投与する場合、セファロスポリン
誘導体(1,)に対応する非エステル体に換尊して、た
とえは1同量約1〜20ダ/ Kp (本J[程度奮1
(コ3〜4回程度紗ロ的に投力する。
象、症状その他によって異なるが、たどえLi:成人の
化j儂性疾患に対して投与する場合、セファロスポリン
誘導体(1,)に対応する非エステル体に換尊して、た
とえは1同量約1〜20ダ/ Kp (本J[程度奮1
(コ3〜4回程度紗ロ的に投力する。
実施例
アセトキシメチル ?−1:L)−マンデルアミl’
J−3−((5−メチル−1,3,4,−チアジアゾー
ル−2−イノリチオメチル〕−:I−七フエノ、−4−
カルボキシレートの製造例ニ ア−〔D−マンデルアミド)−3< (5−メチル−
1,3,4,−チアジアゾール−2−イpv)チオメチ
ルクー3−セフェム−4−カルボン酸のツ) IJウム
塩1.5.9’t、ジメチルボルムアミド45ytK溶
解し、−20℃に冷却し、撹拌下、ヨードメチルアセテ
−)612#li7ケ加え、同温度にて30分間反応J
−る。酢酸エチル200mg’(H加え、冷水(10(
1m/X3)で、次いで飽第11食塩水(100ay(
×2)で洸浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
J−3−((5−メチル−1,3,4,−チアジアゾー
ル−2−イノリチオメチル〕−:I−七フエノ、−4−
カルボキシレートの製造例ニ ア−〔D−マンデルアミド)−3< (5−メチル−
1,3,4,−チアジアゾール−2−イpv)チオメチ
ルクー3−セフェム−4−カルボン酸のツ) IJウム
塩1.5.9’t、ジメチルボルムアミド45ytK溶
解し、−20℃に冷却し、撹拌下、ヨードメチルアセテ
−)612#li7ケ加え、同温度にて30分間反応J
−る。酢酸エチル200mg’(H加え、冷水(10(
1m/X3)で、次いで飽第11食塩水(100ay(
×2)で洸浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒k ta縮し石油エーテルより結晶化させ淡黄色粉
末の標記化合rwJ1.01,9が得られた。
末の標記化合rwJ1.01,9が得られた。
月((nujol crn )a3350,178
0,1740゜68O NM、R(CDC13,δ(il:U :2.13 (
8,3H,−0CO(JI、)。
0,1740゜68O NM、R(CDC13,δ(il:U :2.13 (
8,3H,−0CO(JI、)。
2.71 (8,3)T、チアジアゾ−/l/−CH5
)、 3.67 (br、 s。
)、 3.67 (br、 s。
211、2位−112L 3.81 (s、 HL
−0HL 4.13.4.20(d、d、2H,J=1
4H2,3位−CH2−8−)、4.95 (d、
01. J=5H2,6位−H)、 5.13 (
s、 IH,−CH−Q↓]2゜5.74 (dXd
、IH,J=5H2,9H2,7位−■(〕、5.85
゜5.96 (d、 d、 2fl、 J=7H2,−
CO□CH2−)、7.14(d、la J=9H2
,−CONH=)、7.38 (s、5H,フエちり 実施例2 1′−アセトキシエチル 7−(D−マンデルアミド)
−3−((5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール
−2−イルノチオメチル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレートの製造例ニ ア−〔D−マンデルアミド)−3−C(5−メチル−1
,3,4,−チアジアゾール−2−イルラチオメチル〕
−3−セフェム−4−カルボン酸のカリウム塙41−ジ
メチルアセトアミド8Qryeに溶解し、−20℃に冷
却し、1′−ヨードエチルアセテ−ト2.41!?!:
加え、同温度にて1時間撹拌する。
−0HL 4.13.4.20(d、d、2H,J=1
4H2,3位−CH2−8−)、4.95 (d、
01. J=5H2,6位−H)、 5.13 (
s、 IH,−CH−Q↓]2゜5.74 (dXd
、IH,J=5H2,9H2,7位−■(〕、5.85
゜5.96 (d、 d、 2fl、 J=7H2,−
CO□CH2−)、7.14(d、la J=9H2
,−CONH=)、7.38 (s、5H,フエちり 実施例2 1′−アセトキシエチル 7−(D−マンデルアミド)
−3−((5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール
−2−イルノチオメチル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレートの製造例ニ ア−〔D−マンデルアミド)−3−C(5−メチル−1
,3,4,−チアジアゾール−2−イルラチオメチル〕
−3−セフェム−4−カルボン酸のカリウム塙41−ジ
メチルアセトアミド8Qryeに溶解し、−20℃に冷
却し、1′−ヨードエチルアセテ−ト2.41!?!:
加え、同温度にて1時間撹拌する。
酢酸ニーy−ル500dk加え、水(200mgX3)
で、次いで飽オ1食塩水(100*/X2)で洗浄し、
無水硫酸す) IJウムで乾燥した○この溶液ケ濃縮シ
、インフ゛ロビルエーテル100m1’cl)月1える
と、様題化合物の結晶性白色粉末3. (i I!が得
ら2した0IR(nujol cm−’)!335(
1,1780,1740゜680 1.5H,−0COCH3)l 2.70 (813
Hlチアジアゾール−CAT 3ハ3.68 (br、
s、 211(12位−H2)、 4.12.4.5
2 (d、 d。
で、次いで飽オ1食塩水(100*/X2)で洗浄し、
無水硫酸す) IJウムで乾燥した○この溶液ケ濃縮シ
、インフ゛ロビルエーテル100m1’cl)月1える
と、様題化合物の結晶性白色粉末3. (i I!が得
ら2した0IR(nujol cm−’)!335(
1,1780,1740゜680 1.5H,−0COCH3)l 2.70 (813
Hlチアジアゾール−CAT 3ハ3.68 (br、
s、 211(12位−H2)、 4.12.4.5
2 (d、 d。
フエ、ルノ、8.70 (d、IH,J=9Hz、−
CONH−)実施例3 イーインブチリルオキシエチル 7− CI)−マンデ
ルアミド)−3−C,(5−メチル−1,3,4,−チ
アジアゾール−2−イルノチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレートのR造N”7−〔D−マンデル
アミド]−3−4(5−メチル−1,3,4,−チアジ
アゾール−2−イル〕チオメチル]−3−セフェム−4
−カルボン酸のカリ゛ウムi、3Jlジメチルアセトア
ミド60M〆に溶解し、酢酸カリウムケ加え一20°C
に冷却する。1′−ヨードエチルイソブチレート2.2
Ji’に加え、同温度で30分間撹拌する。酢酸エチル
200x/i加え、冷水(100m/X3)で、次いで
飽第11食塩水(50−X2)で洗浄し、晶酸ナトリウ
ムで乾燥し7jo溶媒ケ#縮し、イソプロピルエーテル
50m14’荀加えると、標記化合物の結晶性白色粉末
3.511が得られたO IR(nujol cm’−”) 23350117
80+ 17401680 一型(c)13)2)、 2.70 (s、 3I
(、チアジアゾール CIl、3)13.68 (br
、 s、 2H,2位−H2) 、 4.13.4.4
5 (d、 d17x=k)、 7.98 (d、
IH,J=9H2,−CONB、、1実施例4 (5−メチル−1,3,−ジオキソレン−2−オン−4
−イルメチル)−7−(D−マンデルアミド°〕−3−
1:(5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール−2
1ルリテオメチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートのiL!!造例ニ ア−〔D−マンデルアミド、J−3−1:(5−メチル
−1,3,4,−チアジアゾール−2−イルフチオメチ
ル〕−3−セフェム−4−カルボン酸のカリウム42.
29 kジメチルアセトアミド40m1に溶解し、−2
0℃で4−ブロムメチル−5−メチル1.3.−ジオキ
ソレン−2−オン1.21!〒加え、同温度で1時間撹
拌する。反応後、酢酸エチル400tneケ加え、水(
200ml×3)で、次いで飽和食塩水(100*/X
2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶
液ケ濃縮し、得られた残1PZkシリカゲル(Kies
e1ge16(j) 40 g、溶媒系ベンゼン−酢酸
エチル(1: 1)’を用いてクロマトクラフィー処理
し、標記化合物1.25’にイ)た。
CONH−)実施例3 イーインブチリルオキシエチル 7− CI)−マンデ
ルアミド)−3−C,(5−メチル−1,3,4,−チ
アジアゾール−2−イルノチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレートのR造N”7−〔D−マンデル
アミド]−3−4(5−メチル−1,3,4,−チアジ
アゾール−2−イル〕チオメチル]−3−セフェム−4
−カルボン酸のカリ゛ウムi、3Jlジメチルアセトア
ミド60M〆に溶解し、酢酸カリウムケ加え一20°C
に冷却する。1′−ヨードエチルイソブチレート2.2
Ji’に加え、同温度で30分間撹拌する。酢酸エチル
200x/i加え、冷水(100m/X3)で、次いで
飽第11食塩水(50−X2)で洗浄し、晶酸ナトリウ
ムで乾燥し7jo溶媒ケ#縮し、イソプロピルエーテル
50m14’荀加えると、標記化合物の結晶性白色粉末
3.511が得られたO IR(nujol cm’−”) 23350117
80+ 17401680 一型(c)13)2)、 2.70 (s、 3I
(、チアジアゾール CIl、3)13.68 (br
、 s、 2H,2位−H2) 、 4.13.4.4
5 (d、 d17x=k)、 7.98 (d、
IH,J=9H2,−CONB、、1実施例4 (5−メチル−1,3,−ジオキソレン−2−オン−4
−イルメチル)−7−(D−マンデルアミド°〕−3−
1:(5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール−2
1ルリテオメチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレ
ートのiL!!造例ニ ア−〔D−マンデルアミド、J−3−1:(5−メチル
−1,3,4,−チアジアゾール−2−イルフチオメチ
ル〕−3−セフェム−4−カルボン酸のカリウム42.
29 kジメチルアセトアミド40m1に溶解し、−2
0℃で4−ブロムメチル−5−メチル1.3.−ジオキ
ソレン−2−オン1.21!〒加え、同温度で1時間撹
拌する。反応後、酢酸エチル400tneケ加え、水(
200ml×3)で、次いで飽和食塩水(100*/X
2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶
液ケ濃縮し、得られた残1PZkシリカゲル(Kies
e1ge16(j) 40 g、溶媒系ベンゼン−酢酸
エチル(1: 1)’を用いてクロマトクラフィー処理
し、標記化合物1.25’にイ)た。
IR(11uj01 crn ”) !3:(50
,1820,1780゜1780.168O NMR((CDρ 2CO,δイリ :2.22 (s
、 3H,ジオキソレン−CH5)、 2.70
(s、 3H,チアジアゾール CHa)+3.59
,3.97 (d、d、2H,J=18Hz、2位−f
12)。
,1820,1780゜1780.168O NMR((CDρ 2CO,δイリ :2.22 (s
、 3H,ジオキソレン−CH5)、 2.70
(s、 3H,チアジアゾール CHa)+3.59
,3.97 (d、d、2H,J=18Hz、2位−f
12)。
5.12 (d、 H(、J=4H2,6位−H)、5
.矛31 (dXd、IH。
.矛31 (dXd、IH。
J=911.2.4.8H2,7位−1,7,42Cr
n、 5H,フェニ刈。
n、 5H,フェニ刈。
7.99 (d、DI、J=9H2,−CONH−、)
実施例5 フタリジル 7−(D−マンデルアミド〕−3−しく5
−メチル−1,3,4,−チアジアゾール−2−イル)
チオメチル〕−3−セフェムー4−カルボキシレートの
衾造例: 4−ブロムメチル−5−メチル−1,3,−ジオキソレ
ン−2−オノの代りに、3−70ムフタライIR(nu
jol am−リ!3350.1780. xes。
実施例5 フタリジル 7−(D−マンデルアミド〕−3−しく5
−メチル−1,3,4,−チアジアゾール−2−イル)
チオメチル〕−3−セフェムー4−カルボキシレートの
衾造例: 4−ブロムメチル−5−メチル−1,3,−ジオキソレ
ン−2−オノの代りに、3−70ムフタライIR(nu
jol am−リ!3350.1780. xes。
NMR(CDC13,δイω2.70 (s、 3I
(+ チアンアゾール−CH3ノ 、 3.72
(br、 8.2H+ 2位CH2)H4,224,
85+(d、 d、 2几J=14H2,3位−CH2
)+ 5.15 (d、 1)T。
(+ チアンアゾール−CH3ノ 、 3.72
(br、 8.2H+ 2位CH2)H4,224,
85+(d、 d、 2几J=14H2,3位−CH2
)+ 5.15 (d、 1)T。
5.65 (m、 18. 7位−1l) + 7
.34 (rrb 5)1+ フェニル9゜8.6
4 (br、 d、 2H,C0NH)実施例 ピバロイルオキシメチル 7−CD−マンデルアミド)
−3−C(5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル) −:(−セフエノ、−4−
カルボキシレートの製造N:ヨードメチルアセテートの
代りに、ヨードメチルビバレー) 750mgk用いて
火飾例Jと同様の操作ケ行い微黄色粉末物質として柳記
化@物1.2夕が得られた。
.34 (rrb 5)1+ フェニル9゜8.6
4 (br、 d、 2H,C0NH)実施例 ピバロイルオキシメチル 7−CD−マンデルアミド)
−3−C(5−メチル−1,3,4,−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル) −:(−セフエノ、−4−
カルボキシレートの製造N:ヨードメチルアセテートの
代りに、ヨードメチルビバレー) 750mgk用いて
火飾例Jと同様の操作ケ行い微黄色粉末物質として柳記
化@物1.2夕が得られた。
■1屯(nujol cm )*:(350,17
80,174(1゜168 (I NfVIR((C1) 3ノ 2SO2δイ直) !
1.17 (8,9)i。
80,174(1゜168 (I NfVIR((C1) 3ノ 2SO2δイ直) !
1.17 (8,9)i。
−C(CH3)、)、2.70 (β、 31−I、
チアジアゾール−〇H3) +6(X7: H)、
5.83 (m、 3H,C00CII2.7位−J
(J 、 6.108.75 (d、1f4.J=9H
z、−CONH−)実施例7 1’ −フロピオニルオキシエチル 7− [I 1)
−マンデルアミドクー3−45−メチル−1,3,4,
−チアジアゾール−2−イノリチオメチルクー3−セフ
ェム−4−カルボキシレートの製3?j N :1′−
ヨードエチルアセテ−1・の代りに、1’−ヨードエチ
ルグロビオネート2.6.9 k用いで実施15す2と
同様のツtψ作を行い淡黄色粉末として標記化合物3.
71が得られた。
チアジアゾール−〇H3) +6(X7: H)、
5.83 (m、 3H,C00CII2.7位−J
(J 、 6.108.75 (d、1f4.J=9H
z、−CONH−)実施例7 1’ −フロピオニルオキシエチル 7− [I 1)
−マンデルアミドクー3−45−メチル−1,3,4,
−チアジアゾール−2−イノリチオメチルクー3−セフ
ェム−4−カルボキシレートの製3?j N :1′−
ヨードエチルアセテ−1・の代りに、1’−ヨードエチ
ルグロビオネート2.6.9 k用いで実施15す2と
同様のツtψ作を行い淡黄色粉末として標記化合物3.
71が得られた。
IR(nujol cm ):93り0. 1
’780. 1740゜68O NMR((elJ 3) 2So、 δイ!の :
1.10 (t、 :[L J=6Hz。
’780. 1740゜68O NMR((elJ 3) 2So、 δイ!の :
1.10 (t、 :[L J=6Hz。
J=6)IZ+ −C1i2Cki3) 、 2.
70 (s、 3I(、−f−7’)−fソーfiv
t−CI−13)、 3.67 (br、 s、 21
(、2位−H2ハ415゜7.38 (rn、 5i
(、フエ=/す、 8.72 (d、 1月、
J=9H,Z。
70 (s、 3I(、−f−7’)−fソーfiv
t−CI−13)、 3.67 (br、 s、 21
(、2位−H2ハ415゜7.38 (rn、 5i
(、フエ=/す、 8.72 (d、 1月、
J=9H,Z。
−(:Of・41■9
突流(3・1J8
1′−エトキシカルボニルオキシエチル 7−1: J
)−マンデルアミド)−3((5−メチル−1,3,4
゜−チ゛アジアゾールー2−イノリチメメチル〕−3−
セフニド−4−カルボギシレートαノ隼v造1夕1」:
J′−ヨードエチルアセテートの代りに、1′−ヨード
’ 7.Jl =rルカーボネート2.0 g ?c用
い又実h′il1例2と同b:’iの操作ケ行いが81
1色粉末語゛ノア71表して標記化合物3.byが得し
れたC) Hj(nujol C’m〜’) !3:(50
,17130,17(io。
)−マンデルアミド)−3((5−メチル−1,3,4
゜−チ゛アジアゾールー2−イノリチメメチル〕−3−
セフニド−4−カルボギシレートαノ隼v造1夕1」:
J′−ヨードエチルアセテートの代りに、1′−ヨード
’ 7.Jl =rルカーボネート2.0 g ?c用
い又実h′il1例2と同b:’iの操作ケ行いが81
1色粉末語゛ノア71表して標記化合物3.byが得し
れたC) Hj(nujol C’m〜’) !3:(50
,17130,17(io。
68O
NMR<、 (CD 3) 2Sol δイi@J
: 1.21 (t、 1.5H,、L−7f
(Z。
: 1.21 (t、 1.5H,、L−7f
(Z。
3.70 (br、 s、 2H,2位−H2]
、 3.9り〜4.70 (rn、 41−1
゜6位−HJ 、 5.75 (m、 H(、7位−H
)、 6.09 (d、 0.ML8.69 (d、
1)(、J =9H2,−CONHJ実施例9 1/ i、Zロイルオキンエナル 7− (J、)・
−マンデルアミド〕−3〜〔5−メザルー]、 3.4
.−チアジアゾール−2−イノリチオメチル、、I−3
セフェl\−4−カルボキシレート 1′−ヨードエチルアセテートの代りに、1′−ヨード
エチルビバロネ−12,497,r用いて実施例12と
同様の操作3c行い淡黄色粉末としてイ゛p記化合物3
.6Fが得らtl、た。
、 3.9り〜4.70 (rn、 41−1
゜6位−HJ 、 5.75 (m、 H(、7位−H
)、 6.09 (d、 0.ML8.69 (d、
1)(、J =9H2,−CONHJ実施例9 1/ i、Zロイルオキンエナル 7− (J、)・
−マンデルアミド〕−3〜〔5−メザルー]、 3.4
.−チアジアゾール−2−イノリチオメチル、、I−3
セフェl\−4−カルボキシレート 1′−ヨードエチルアセテートの代りに、1′−ヨード
エチルビバロネ−12,497,r用いて実施例12と
同様の操作3c行い淡黄色粉末としてイ゛p記化合物3
.6Fが得らtl、た。
JR(nujol cm ’)!3345,178
0,1740゜680 :3.6(5(br、 s、 2JT、 2位−)1
2)、 3.88・〜4.56 Qn、 3H。
0,1740゜680 :3.6(5(br、 s、 2JT、 2位−)1
2)、 3.88・〜4.56 Qn、 3H。
拶、Vハ1]処方例1
下記の組成に従い、製造例1の化合物、)n石酸、デン
プンr−りらかしめ混合し1ζものに、ノ・イドロキシ
グaビA・セルロースの水汀欲鞘力IJえて糾合後、乾
燥および粉砕することにより整粒する。この整粒末にあ
らかじめデンプンの一部とステアリン酸マグネシウム孕
混合したものγ溢加群、合し、杓4イ’+chない錠剤
r製造する。
プンr−りらかしめ混合し1ζものに、ノ・イドロキシ
グaビA・セルロースの水汀欲鞘力IJえて糾合後、乾
燥および粉砕することにより整粒する。この整粒末にあ
らかじめデンプンの一部とステアリン酸マグネシウム孕
混合したものγ溢加群、合し、杓4イ’+chない錠剤
r製造する。
実施例2の化合物 62.5 mg力力価ポ
リビニルピロリンフ 100 mgステアリン醪マ
グネシウム 2 myハイトロキシグロビルセル
ロース 2 mF?デンプンr加えて全ti:
200111gとな丁製剤処方例2 製剤処方例1の方法に従い下記の組成の錠剤紮製造する
θ 実施例2の化合物 62.5 mgカ価スス
テアリン酸マグネシウム 2 myハイトロキシグ
ロビルセルロース 2 mgデンプン孕加えて全
M 1bOmyとな−V製剤処方例3 、Bll剤処方例1の方法にf/Lい下記の+1.11
児の5tfiHrif敗製造する。
リビニルピロリンフ 100 mgステアリン醪マ
グネシウム 2 myハイトロキシグロビルセル
ロース 2 mF?デンプンr加えて全ti:
200111gとな丁製剤処方例2 製剤処方例1の方法に従い下記の組成の錠剤紮製造する
θ 実施例2の化合物 62.5 mgカ価スス
テアリン酸マグネシウム 2 myハイトロキシグ
ロビルセルロース 2 mgデンプン孕加えて全
M 1bOmyとな−V製剤処方例3 、Bll剤処方例1の方法にf/Lい下記の+1.11
児の5tfiHrif敗製造する。
実MQβ’l13の化合物 (j 2.5
m9力価ポリとニルピロリ1°ン 5()mρス
y−7’)7Hマクネンソム 2 (n、)ハイ
トロキングロピルセルロース 2m9デンプン荀加
えて全量 200m9となす製剤処方例4 下記の組成に従い、デンプンの一丁41(とスデリ゛リ
ン酸マグネシウムr混合したものに、デンプン、製造例
2の化合物およびα澹石r友荀61五加街5合1〜1.
i+il常のカプセル充填方法に従いカプセノリ’J
’i Jl”4y3i 7る0 実施例2の化合物 62.5〜カ価ポリビニル
ピロリドン 50 ゲステアリン酸マグネシウム
1 グデンプ7を加えて全量 1501”I
i’となす製剤処方例5 F記の組成に従いドライシロップ剤ケ製造する。
m9力価ポリとニルピロリ1°ン 5()mρス
y−7’)7Hマクネンソム 2 (n、)ハイ
トロキングロピルセルロース 2m9デンプン荀加
えて全量 200m9となす製剤処方例4 下記の組成に従い、デンプンの一丁41(とスデリ゛リ
ン酸マグネシウムr混合したものに、デンプン、製造例
2の化合物およびα澹石r友荀61五加街5合1〜1.
i+il常のカプセル充填方法に従いカプセノリ’J
’i Jl”4y3i 7る0 実施例2の化合物 62.5〜カ価ポリビニル
ピロリドン 50 ゲステアリン酸マグネシウム
1 グデンプ7を加えて全量 1501”I
i’となす製剤処方例5 F記の組成に従いドライシロップ剤ケ製造する。
実施例3の化合物の塩酸塩 625〜力価ポリビニル
ピロリドン 1001I9ブドウ抛
200m?CMC−N、
20 1n?%許出願人 京都薬品工業株式会社 代3.!1:、 A弁、1゜、□P% 、li:+
−、’7iQ・])5)il: 、、i 手続?ift正宵:(自発) ■、事件の表示 昭和57年特許願第197171 号2、発明の名称 セファロスボリン誘導体 3、?重圧をする者 事件との関係 特許出願人 ■541 住 所 大阪市東区平野町4丁目53番地3ニューライ
フ平野町406号 電話(013) 227−1156 6、補正により増加する発明の数 7.7ili正の対象 りJ細書の「発明の詳細な説りj」の欄電二=二♂11
;ト1J11j(二≦J−。
ピロリドン 1001I9ブドウ抛
200m?CMC−N、
20 1n?%許出願人 京都薬品工業株式会社 代3.!1:、 A弁、1゜、□P% 、li:+
−、’7iQ・])5)il: 、、i 手続?ift正宵:(自発) ■、事件の表示 昭和57年特許願第197171 号2、発明の名称 セファロスボリン誘導体 3、?重圧をする者 事件との関係 特許出願人 ■541 住 所 大阪市東区平野町4丁目53番地3ニューライ
フ平野町406号 電話(013) 227−1156 6、補正により増加する発明の数 7.7ili正の対象 りJ細書の「発明の詳細な説りj」の欄電二=二♂11
;ト1J11j(二≦J−。
(1)1ツコ刺1重第4頁、下から第6行の「メチルス
ルホニル」孕「メタンスルホン酸」に訂正了る。
ルホニル」孕「メタンスルホン酸」に訂正了る。
(2)問書第4頁、下からm5行の「スルホニル」〒「
スルホン酸」に訂正する〇 (3)同書第4頁、下から第4行の「スルホニル」忙「
スルホン酸」に訂正テる〇 (4)同書第5頁、第1行の「フェニルクロリド」t「
フェン酸エステル」に訂正する。
スルホン酸」に訂正する〇 (3)同書第4頁、下から第4行の「スルホニル」忙「
スルホン酸」に訂正テる〇 (4)同書第5頁、第1行の「フェニルクロリド」t「
フェン酸エステル」に訂正する。
(5)同書第5負、第2行〜第3行の「スルボニルクロ
リドJkrスルホン酸エステル」に訂正する〇(6)同
書第5頁、第10行の「セチル」葡「セト」に訂正了る
。
リドJkrスルホン酸エステル」に訂正する〇(6)同
書第5頁、第10行の「セチル」葡「セト」に訂正了る
。
(7) 同書第7頁、第2行〜第3行の「カルボベノ
ジルオキシ」r「ベンジルオキシカルボニル」に訂正了
/)0 (8)同@第14頁、最終行の「メチル)−7−Jに「
メチル) 7−」に訂正する〇 (9)同4#第16頁、第2行の「3位−CH,、J
k r3位−CH2S−Jに削正する。
ジルオキシ」r「ベンジルオキシカルボニル」に訂正了
/)0 (8)同@第14頁、最終行の「メチル)−7−Jに「
メチル) 7−」に訂正する〇 (9)同4#第16頁、第2行の「3位−CH,、J
k r3位−CH2S−Jに削正する。
OQ 同8ai[6頁、下から第2行の「2位cH2
」2 r 2位−H2」に削正する’ −C
M以 E
」2 r 2位−H2」に削正する’ −C
M以 E
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ri、i: −CH20CORd (7jだし
、R4はアルキル基を示す。) Ha CH3 1 で表わ芒れるセファロスポリン誘導体。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57197171A JPS5988490A (ja) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | セフアロスポリン誘導体 |
EP19830903415 EP0124618A4 (en) | 1982-11-10 | 1983-11-02 | CEPHALOSPORINE COMBS, THEIR PRODUCTION, AGENTS FOR PROPHYLAXIS OR FOR THE TREATMENT OF BACTERIA OF EXCITED DISEASES. |
PCT/JP1983/000394 WO1984001950A1 (en) | 1982-11-10 | 1983-11-02 | Cephalosporin derivatives, process for their preparation, and agents for prophylaxis or treatment of bacteria-induced diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57197171A JPS5988490A (ja) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5988490A true JPS5988490A (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=16369969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57197171A Pending JPS5988490A (ja) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0124618A4 (ja) |
JP (1) | JPS5988490A (ja) |
WO (1) | WO1984001950A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1732049A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-13 | Siemens S.A.S. | Fire or smoke detector with high false alarm rejection performance |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49290A (ja) * | 1972-03-13 | 1974-01-05 | ||
JPS50151892A (ja) * | 1974-05-31 | 1975-12-06 | ||
JPS52292A (en) * | 1975-06-20 | 1977-01-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Process for preparing cephalosporins |
JPS57145883A (en) * | 1981-02-02 | 1982-09-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound or its salt, its preparation, preventive and remedy for microbism comprising it as active ingredient |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
US3933808A (en) * | 1974-05-20 | 1976-01-20 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin esters |
-
1982
- 1982-11-10 JP JP57197171A patent/JPS5988490A/ja active Pending
-
1983
- 1983-11-02 WO PCT/JP1983/000394 patent/WO1984001950A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1983-11-02 EP EP19830903415 patent/EP0124618A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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WO1984001950A1 (en) | 1984-05-24 |
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