PL230602B1 - Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL230602B1 PL230602B1 PL403432A PL40343213A PL230602B1 PL 230602 B1 PL230602 B1 PL 230602B1 PL 403432 A PL403432 A PL 403432A PL 40343213 A PL40343213 A PL 40343213A PL 230602 B1 PL230602 B1 PL 230602B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- phosphonic acid
- aryl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- -1 3,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 abstract description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 32
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 32
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 4
- 150000003220 pyrenes Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000005581 pyrene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 229940021019 disal Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002616 endonucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N pyren-1-yl butanoate Chemical compound C1=C2C(OC(=O)CCC)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 AJMSJNPWXJCWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy oraz jego pochodne w postaci estrów lub soli, sposób ich wytwarzania i zastosowanie jako związków mających zdolność oddziaływania z kwasami nukleinowymi, w tym o właściwościach interkalujących DNA i działaniu przeciwnowotworowym. Związki te przedstawione są wzorem 1, w którym Ar- oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową, benzo[d][1,3]dioksolanową, 3,5-dimetoksyfenylową, 3,4,5-trimetoksyfenylową, niepodstawioną lub podstawioną grupą alkoksylową cykliczną, zwłaszcza grupą 1,3-dioksametylenową -OCH2O-, albo acykliczną zwłaszcza metoksylową MeO, etoksylową EtO, propoksylową PrO lub butoksylową BuO, a także grupę heteroarylową, wybraną z grupy obejmującej grupę tienylową, pirolową, furylową lub pirydynową, R1, R2- są takie same lub różne i oznaczają grupę -OH, -OMetal, gdzie Metal oznacza Li, Na, K, Zn, Mg, lub grupę -OAlkil gdzie Alkil zawiera od 1 do 5 atomów węgla.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy oraz jego pochodne w postaci estrów lub soli, sposób ich wytwarzania i zastosowanie jako związków posiadających zdolność oddziaływania z kwasami nukleinowymi, charakteryzujących się właściwościami interkalującymi DNA i działaniem przeciwnowotworowym. Związki te przedstawione są wzorem 1, w którym:
Ar - oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną grupą alkoksylową cykliczną, grupą 1,3-dioksametylenową - OCH2O-, albo acykliczną metoksylową MeO, etoksylową EtO, propoksylową PrO lub butoksylową BuO,
R1, R2 - są takie same lub różne i oznaczają grupę -OH, -OMetal, gdzie Metal oznacza Li, Na, K, lub grupę -OAIkil gdzie Alkil zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Stan techniki
Policykliczne, skondensowane węglowodory aromatyczne i heteroaromatyczne znane są powszechnie jako związki oddziałujące z DNA, głównie na zasadzie interkalacji.
Struktury o wzorze 1, zawierające w swojej budowie grupę pirenylową, nie są znane w literaturze i w związku z tym ich właściwości nie były do tej pory badane.
Mahadevan i Parsons1 badali wpływ mieszanin syntetycznych policyklicznych węglowodorów aromatycznych (PAH) na linie komórkowe raka sutka MCF-7 i analizowali tworzenie się adduktu PAH-DNA oraz indukcję enzymów cytochromu P450 (CYP). Zarówno grupa, uznanych jako niekancerogenne (w tym piren) jak i grupa łagodnie kancerogennych, policyklicznych węglowodorów aromatycznych indukują enzymy CYP1A1 i CYP1B1 w nowotworowych liniach komórkowych MCF-7 i wpływają na wiązanie się z DNA.
Lisby i Schneider2 wykorzystali pochodne pirenylowe połączone z grupą fosforanową nukleotydu, jako interkalatory, w nowej metodzie analizy i detekcji krótkich sekwencji polinukleotydów, która pozwala na łatwą identyfikację pojedynczej zasady w systemie rozpoznawania i usuwania mismatch.
Pochodne pirenu znalazły również zastosowanie jako interkalatory w metodzie PCR (Polymerase chain reaction), która jest wykorzystywana do wzmacniania wybranych do analizy sekwencji DNA lub RNA.34
W badaniach nad wyciszaniem genów z użyciem chemicznie modyfikowanych kwasów nukleinowych zastosowano grupę pirenylową, jako część hydrofobową modyfikowanego polinukleotydu.5
Piren i jego pochodne takie jak: maślan pirenylu, alkilowany piren, inne pochodne pirenylowe zawierające wolne grupy aminowe i karboksylowe, analogi albumino-pirenu oraz koniugat PEG-piren [poli(glikol etylenowy)-piren], po sprzęgnięciu z czynnikiem peptydowym, zostały wykorzystane w diagnozowaniu i leczeniu zaburzeń neurologicznych.6
Bossman i Troyer7 zaproponowali nowy rodzaj diagnostycznych nanotestów do wykrywania komórek nowotworowych u ssaków, za pomocą których oznaczany jest poziom aktywności proteazy i zbudowanych na zasadzie połączenia dwóch cząsteczek chromoforowych: kumaryny i pirenu.
Lyles8, wykorzystując planarną strukturę ksantyny, opatentował metodę, która pozwala na zahamowanie wiązania kwasu nukleinowego przez policykliczne węglowodory aromatyczne (PAH), w tym pirenu oraz benzo[a]pirenu oraz usunięcie cząsteczki interkalującej na skutek utworzenia konkurencyjnego kompleksu PAH-ksantyna.
PL 230 602 Β1
Pochodne 3’-pirenylo rybozy, dzięki właściwościom fluorescencyjnym, znalazły zastosowanie do ilościowych i jakościowych badań przesiewowych w medycynie.910
Pirenowe znaczniki fluorescencyjne przyłączone do poszczególnych składników mieszanin znalazły zastosowanie w metodzie identyfikacji małych cząsteczek organicznych, takich jak polimery, peptydy, cukry oraz kwasy nukleinowe, opartej na pomiarze różnych czasów życia fluorescencji.11
Hamowanie aktywności enzymu DHFR (reduktaza dihydroflianu), odpowiedzialnego za przekształcanie DH2-folianu do TH4-folianu dostarczanego do wszystkich komórek organizmu, może być leczone za pomocą podawania pacjentowi terapeutycznej dawki mieszaniny niealifatycznych węglowodorów (w tym pirenu).12
Piren został również wykorzystany w badaniach nad polimerowymi nośnikami leków13, gdzie pełnił rolę hydrofobowego leku spułapkowanego w micelli polimerowej.
Istota wynalazku
Związki o ogólnym wzorze 1
w którym:
Ar - oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną grupą alkoksylową cykliczną, grupą 1,3-dioksametylenową - OCH2O-, albo acykliczną metoksylową MeO, etoksylową EtO, propoksylową PrO lub butoksylową BuO,
R1, R2 - są takie same lub różne i oznaczają grupę -OH, -OMetal, gdzie Metal oznacza Li, Na, K, lub grupę -OAIkil, gdzie Alkil zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Według wynalazku, korzystne są połączenia przedstawione wzorami 1a, 1b i 1c.
Związki o wzorach 1a i 1b ze względu na oddziaływanie z kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) na zasadzie interkalacji lub podobnych oddziaływań fizykochemicznych mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania farmaceutyków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych. Związki 1c w postaci soli rozpuszczalnych w wodzie mogą stanowić dogodną formułę farmakologiczną dla związków 1a i 1b.
PL 230 602 Β1
Związki o ogólnym wzorze 1 zostały zsyntezowane w łagodnych warunkach, a drogę reakcji pokazano na Schemacie I.
Schemat I
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, według wynalazku, polegający na tym, że β-ketofosfonian o wzorze 2, poddaje się reakcji kondensacji z równoważnikową ilością aldehydu pirenylowego, w obecności katalitycznej ilości piperydyny i w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie toluenu, a następnie przeprowadza hydrolizę otrzymanej pochodnej 1a (1: R1 = R2 = OMe) w obecności bromku trimetylosililowego, TMSBr, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorku metylenu i metanolu, do otrzymania kwasu (Z)-3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ylo)-1-(piren-1-ylo)-3-oksoprop-1-en-2-yloofosfonowego 1b (1: R1 = R2 = OH). W wyniku zobojętniania zawiesiny związku 1b w wodzie, wodnym roztworem NaOH otrzymuje się wodny roztwór mono (R = H) lub disoli (R = Na) 1c. (Schemat I).
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1, do wytwarzania farmaceutyków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze 1a i 1b do wytwarzania farmaceutyków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, oddziaływujących z kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) na zasadzie interkalacji i podobnych oddziaływań fizykochemicznych, natomiast związki 1c, w postaci soli rozpuszczalnych w wodzie, stanowią dogodną formułę farmakologiczną dla zastosowania związków 1a i 1b.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania związków według wynalazku oraz ich zastosowanie.
Przykład I
Procedura syntezy związku o wzorze 1a:
Do roztworu β-ketofosfonianu 2 (1,314 g, 4,83 mmol) w toluenie dodano katalityczną ilość piperydyny (0,024 g, Q.24 mmol) oraz równoważnikową ilość aldehydu pirenylowego (1,110 g, 4,83 mmol). Roztwór ogrzewano z wykorzystaniem nasadki azeotropowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymano związek 1a jako żółte ciało stałe o temperaturze topnienia 161-162°C.
Przykład II
Procedura syntezy związku o wzorze 1b:
Do roztworu związku 1a (0,30 g, 4,11 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu dodano bromek trimetylosililowy TMSBr (41,10 mmol) i ogrzewano 3 godziny a następnie dodano metanol i ogrzewano jeszcze godzinę. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość wysuszono na pompie olejowej otrzymując kwas 1b z wysoką wydajnością i czystością dochodzącą do 100%. Kwas 1b można oczyszczać w standardowy sposób przez zasadową ekstrakcję, przeprowadzając kwas 1b w sól disodową 1c, ekstrakcję zanieczyszczeń za pomocą rozpuszczalnika organicznego i powtórne przeprowadzenie disoli 1c w kwas 1b, wysolenie wodnego roztworu za pomocą stałego NaCI i ekstrakcji kwasu 1b za pomocą eteru dietylowego.
PL 230 602 Β1
Przykład III
Procedura syntezy związku o wzorze 1c:
Do zawiesiny kwasu 1b w wodzie dodano wodny zasady, korzystnie NaOH, w ilości jednego (mono sól) lub dwóch (disól) równoważników, aż do całkowitego rozpuszczenia się zawiesiny, otrzymując wodne roztwory soli sodowych 1c.
Postępując jak w powyższych przykładach otrzymano związki, których dane spektroskopowe przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | 'HNMRippmj 200MHz,CDCI3 | ,JCNMR[ppm] 50MHz,CDCl3 | MS-EI (70eV, %) |
| 1a | 3.87 (s, 3H, P(O)(OCH3), 3.93 (s, 3H, P(O)(OCH3). 5.80 (s, 2H, 0CH2O), 6.42 (d, Λη=8.1 Hz, 1H, ArH) 7.35- 7.44 (m, 2H, ArH), 7.87-8.06 (m, 5H, ArH), 8.06-8.26 (m, 3H, ArH) 8,41 (s, 1H, ArH), 8.87 (d, J3 PH=24.7 Hz,1H, HC=CP) | 52.12(s,OCH3) 100.49(5,OCH2O), 106.48, 106.96, 121.68, 123.29, 124,77, 124.82, 125.07, 125.51, 125.93, 127.35, 129.37, 187.63 | 484(IUT,48), 375(MłP(O)(OCH3)2, 36), 374 (100), |
| 1b | 5.66 (s, 2H, OCHjO), 6.31 (d, J3hh=8. 1 Hz, 1H, ArH) 7.25 (s, 1H, ArH), 7.40-7.44 (m, 1H, ArH), 7.65- 8.29 (m, 11H, ArH) 8.82 (d, Λη=25.8 Hz,1H, HC=CP) | 457.2 (Mł + 1.2), 377 (M+- P(O)(OH)2.93) |
Szczególnie korzystne według wynalazku są połączenia przedstawione wzorami 1a, 1b i 1c.
Przykład IV
Został przebadany wpływ związków 1a i 1b na trawienie plazmidu DNA pcDNA 3,1 HisC (8,2 kb) przez enzym restrykcyjny Barn H1.
1. W tym celu pcDNA 3,1 HisC plazmid DNA (0,6 pg) rozpuszczono w 1 x BamH1 bufor i inkubowano przez noc w temperaturze 37°C z badanymi związkami (Daunorubicyna-lek stosowany w przypadku ostrych białaczek, powoduje śmierć komórki poprzez utworzenie trwałego, niemożliwego do rozplecenia kompleksu z helisą DNA; 1a, 1b). Stężenie badanego związku w próbce wynosiło 2 i 20 μΜ.
2. Po nocnej inkubacji mieszaniny reakcyjne poddano trawieniu enzymem restrykcyjnym BamH1 (2UĄlL) przez 3 godziny w temperaturze 37°C. Całkowita objętość badanych prób wynosiła 10 μί.
3. Produkty reakcji naniesiono na żel agarozowy 1% i przeprowadzono elektroforezę w buforze TAE.
PL 230 602 Β1
Postępując jak w powyższym przykładzie otrzymano wyniki przedstawione w Tabeli 1.
Tabela 2
| Nr próbki | Plazmid | 10xbufor dla Bam Η1 | DMSO | Związek | woda | Enzym Bam Η1 |
| 1 kontrola | 1pl | 1μΙ | 1 μ! | - | 7μΙ | |
| 2 kontrola | 1 μΙ | 1 μΙ | 1μΙ | - | 6μΙ | 1 μΙ |
| 3 | 1 Ml | 1 μ! | DAUNO 1μΙ 200μΜ | 6μΙ | 1 μΙ | |
| 4 | 1 μΙ | 1 μΙ | - | DAUNO 1 μΙ 20μΜ | 6μΙ | 1 μΙ |
| 5 | 1 μΐ | 1 μΙ | - | 1a 1μΙ 200μΜ | 6μΙ | ι μι |
| 6 | 1 μΙ | 1 μΙ | - | la 1 μΙ 20μΜ | 6μΙ | 1 μΙ |
| 7 | 1 μΙ | 1 μΙ | - | 1b 1μΙ 200μΜ | 6μΙ | 1 μΙ |
| 8 | 1 μ! | 1 μΙ | 1b 1μΙ 20μΜ | 6μΙ | 1 μΙ |
Badane związki oddziałują z plazmidowym DNA (pcDNA 3,1 HisC) zwiększając jego oporność na trawienie przez enzym endonukleolityczny Barn H1. Nie obserwowano w tej kwestii istotnych różnic między estrem 1a, a kwasem 1b.
Przykład V
Zdolność badanych związków 1a i 1b do oddziaływania z DNA została sprawdzona za pomocą technik dichroizmu kołowego (CD).
1. W tym celu przygotowano próbki w buforze PBS zawierające: 2 μΜ syntetyczny duplex DNA (23 nt-5’TCT TCA AGA ATT CAG GTC CTG AT 3 j lub DNA z grasicy bydlęcej (0,2 mg/ml) oraz badane związki w stężeniu 20 μΜ lub 40 μΜ (dla DNA z grasicy). Próbki zawierały 0,2% lub 4% DMSO (dla DNA z grasicy), który jest rozpuszczalnikiem badanych związków.
2. Widma CD (w zakresie od 200 nm do 320 nm) zostały zarejestrowane bezpośrednio po dodaniu badanych związków jak i po 1,5 h inkubacji z DNA. Pomiar został przeprowadzony w temperaturze 23°C w kwarcowej kuwecie (długość ścieżki optycznej 0,5 cm) przy użyciu spektroskopu CD6 (Jobin-Yvon, Francja).
3. Widma CD dla DNA inkubowanego z badanymi związkami, zostały porównane z widmem kontrolnym (widmo rejestrowane dla próbki DNA (2 μΜ lub 0,2 mg/ml) w obecności DMSO (stężenie końcowe 0,2% lub 0,4%).
Widma CD dupleksu DNA (2 μΜ) natychmiast po dodaniu badanych związków (DS.328 związek 1a, DS.328K związek 1b) przedstawiono na załączonym, wykresie, fig. 1.
Widma CD dupleksu DNA (2 μΜ) po 1 godz. inkubacji z badanymi związkami (DS.328 związek 1a, DS.328K związek 1b) przedstawiono na załączonym wykresie, fig. 2.
Widma CD DNA z grasicy (0,2 mg/ml) natychmiast po dodaniu badanych związków (DS.328 związek 1a, DS.328K związek 1b) przedstawiono na załączonym wykresie, fig. 3.
Daunorubicyna (o której z literatury wiadomo, że jest interkalatorem DNA) natychmiast po dodaniu do dupleksu DNA oddziałuje z DNA, zmieniając znacznie jego strukturę w stosunku do próby kontrolnej (dupleks DNA + DMSO). Dla pozostałych dwóch związków: DS. 328 związek 1a i DS328K związek 1b, w przebiegu ich widm CD obserwujemy także zmiany w porównaniu do próbki kontrolnej, co świadczy o oddziaływaniu związków z DNA (szczególnie w zakresie 220-280 nm).
Widma CD zarejestrowane po 1,5 godzinnej inkubacji dupleksu DNA z badanymi związkami, wskazują na znacznie słabsze oddziaływanie z DNA, co sugeruje, że wydłużenie czasu inkubacji z badanymi związkami nie ma wpływu na ich oddziaływanie z DNA.
PL 230 602 Β1
Uzyskane wyniki CD pozwalają stwierdzić, że badane związki DS.328 związek 1a i DS.328K związek 1b mogą oddziaływać z DNA na zasadzie interkalacji lub innych oddziaływań fizykochemicznych. Potwierdzają to dodatkowo wyniki analizy wpływu tych związków na trawienie plazmidowego DNA przez enzym restrykcyjny BamH1.
Literatura:
1. Mahadevan B., Parsons H., Musafia T., Sharma A. K., Amin S., Pereira C., Baird W. M., Enviromental and Molecular Mutagenesis, 2004, 44, 99-107.
2. Lisby J. G„ Schneider U. V., Mikkelsen D„ 2012, WO 2012/055409 A1.
3. Schneider V. U., Johnk N„ Lisby G. J., 2012, WO 2012/055408 A1.
4. Heindl D., Ankenbauer W., Laue F., 2009, EP 2103693 A1.
5. Khvorova A., Salomon W., Kamens J., Samarsky D., Woolf T., Cardia J., 2010, WO 2010/033247 A2.
6. Węgrzyn R„ Nyborg A., Duan D. R., Rudolph A., 2009, WO 2009/117041 A2.
7. Bossman S. H., Troyer D. L„ Basel Μ. T„ 2009, WO 2009/111470 A2.
8. Lyles Μ. B„ 2002, WO 02/45707 A2.
9. Kool E. T., Wilson J. N., Dai N., 2010, US 2010/0129820 A1.
10. IE 010698 „Fluorescent dyed adhesive for bonding various components in a medical devices”.
11. Sojka F. M„ Ortega L„ 2004, US 2004/0052742 A1.
12. Jensen M., Parce W. J., 2002, US 6447724 B1.
13. Buck C. J„ 2002, US 3337337 B1.
14. Yokoyama M., Sakurai Y., Okano T., Kataoka K., 1993, 0583955 A2.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne o ogólnym wzorze 1, w którym:Ar - oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną grupą alkoksylową cykliczną, grupą 1,3-dioksametylenową - OCH2O-, albo grupą alkoksylową acykliczną, metoksylową MeO, etoksylową EtO, propoksylową PrO lub butoksylową BuO,R1, R2 - są takie same lub różne i oznaczają grupę -OH, -OMetal, gdzie Metal oznacza Li, Na, K, lub grupę -OAIkil gdzie Alkil zawiera od 1 do 5 atomów węgla,
- 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że przedstawione są wzorami 1a, 1b i 1c.oPL 230 602 Β1
- 3. Sposób wytwarzania kwasu (E)-3-arylo-3-oksoprop-1 -enylo-2-fosfonowego i jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym:Ar - oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową, podstawioną grupą alkoksylową cykliczną grupą 1,3-dioksametylenową - OCH2O-, lub acykliczną metoksylową MeO, etoksylową EtO, propoksylową PrO lub butoksylową BuO,R1, R2- są takie same lub różne i oznaczają grupę -OH, -OMetal, gdzie Metal oznacza Li, Na, K, lub grupę —OAIkil, gdzie Alkil zawiera od 1 do 5 atomów węgla, znamienny tym, że β-ketofosfonian o wzorze 2 poddaje się reakcji kondensacji z równoważnikową ilością aldehydu pirenylowego, w obecności katalitycznej ilości piperydyny, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie toluenu, a następnie przeprowadza hydrolizę otrzymanej pochodnej o wzorze 1a, R1 = R2 = OMe, w obecności bromku trimetylosililowego, TMSBr, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorku metylenu i metanolu, do otrzymania kwasu (Z)-3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ylo)-1-(piren-1-ylo)-3-oksoprop-1-en-2-ylo-fosfonowego o wzorze 1b, R1 = R2 = OH, a w wyniku zobojętnienia zawiesiny związku 1b, w wodzie, wodnym roztworem NaOH otrzymuje się wodny roztwór mono (R = H) lub disoli (R = Na) o wzorze 1c, jak pokazano na Schemacie I.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ester kwasu fosfonowego o wzorze 1, R1 = R2 = OMe, otrzymuje się w wyniku kondensacji aldehydu pirenylowego z β-ketofosfonianem, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w środowisku zasadowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kwas fosfonowy o wzorze 1, R1 = R2 = OH, otrzymuje się w wyniku hydrolizy estru kwasu fosfonowego o wzorze 1, gdzie R1 = R2 = OMe, w środowisku rozpuszczalnika organicznego.PL 230 602 Β1
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sole kwasu fosfonowego o wzorze 1, R1 = H, R2 = ONa; R1 = R2 = ONa, otrzymuje się w wyniku zobojętniania zasadą kwasu fosfonowego (1: R1 = R2 = OH), w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
- 7. Zastosowanie związków według zastrz. 1, do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających czynniki oddziaływujące z DNA, w terapiach przeciwnowotworowych.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że do wytwarzania środków farmaceutycznych w terapiach przeciwnowotworowych, stosuje się rozpuszczalne sole o wzorze 1c, jako dogodną formułę farmakologiczną dla związków 1a i 1b.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403432A PL230602B1 (pl) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
| EP20140150857 EP2787001A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-01-12 | (E)-3-Aryl-3-oxoprop-1-enyl-2-phosphonic acid and its derivatives, methods for their preparation and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403432A PL230602B1 (pl) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL403432A1 PL403432A1 (pl) | 2014-10-13 |
| PL230602B1 true PL230602B1 (pl) | 2018-11-30 |
Family
ID=49918584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL403432A PL230602B1 (pl) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2787001A1 (pl) |
| PL (1) | PL230602B1 (pl) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3337337A (en) | 1965-12-16 | 1967-08-22 | John W Weeton | Method for producing fiber reinforced metallic composites |
| KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| US6447724B1 (en) | 1998-08-11 | 2002-09-10 | Caliper Technologies Corp. | DNA sequencing using multiple fluorescent labels being distinguishable by their decay times |
| WO2002045707A2 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Lyles Mark B | Polynucleotide intercalator interceptors and inhibitors |
| US7306809B2 (en) | 2002-09-13 | 2007-12-11 | Lipo Chemicals, Inc. | Optically activated particles for use in cosmetic compositions |
| JP2011517934A (ja) | 2008-03-03 | 2011-06-23 | カンザス ステイト ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | プロテアーゼアッセイ |
| CA2658520C (en) | 2008-03-19 | 2016-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nucleic acid amplification in the presence of modified randomers |
| US20090238754A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Adlyfe, Inc. | Use of pyrene to carry peptides across the blood brain barrier |
| EP2949752B1 (en) | 2008-09-22 | 2017-12-20 | RXi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering rnai compounds |
| US8268977B2 (en) | 2008-11-20 | 2012-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Strongly quenching oligomeric excimer/quencher pairs for detection schemes |
| WO2012055409A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Quantibact A/S | Capture of methylated rna and/or dna sequences by specific probes |
| JP2013544507A (ja) | 2010-10-27 | 2013-12-19 | カンティバクト・アクティーゼルスカブ | インターカレータ分子を含むプローブによる標的ｄｎａ及びｒｎａの捕捉 |
-
2013
- 2013-04-04 PL PL403432A patent/PL230602B1/pl unknown
-
2014
- 2014-01-12 EP EP20140150857 patent/EP2787001A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2787001A1 (en) | 2014-10-08 |
| PL403432A1 (pl) | 2014-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021510698A (ja) | 生物学的に活性な化合物を含むホスホアルキルリボースポリマー | |
| JP2021510700A (ja) | 生物学的に活性な化合物を含むホスホアルキルポリマー | |
| JP2020536845A (ja) | プログラマブルな樹枝状薬物 | |
| JP2020536847A (ja) | プログラマブルなポリマー薬物 | |
| JP2021506788A (ja) | 生物学的に活性な化合物を含むイオン性ポリマー | |
| Chen et al. | Synthesis and biological evaluation of 1, 9-disubstituted β-carbolines as potent DNA intercalating and cytotoxic agents | |
| JP2021510696A (ja) | 生物学的に活性な化合物を含む剛性間隔基を有するポリマー | |
| FR2607507A1 (fr) | Nouveaux derives a-d-oligonucleotides, leur preparation et leur emploi | |
| KR101584384B1 (ko) | 종양 형성의 치료에서 히알루론산에 결합된 항종양 약물을 포함하는 신규한 제약학적 조제물의 치료적 용도 | |
| KR101524915B1 (ko) | 타이로신 인산화효소를 감지하는 형광 프로브 및 이의 용도 | |
| Suseela et al. | Recognition of G-quadruplex topology through hybrid binding with implications in cancer theranostics | |
| CN114195814B (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| Saady et al. | An oligonucleotide probe incorporating the chromophore of green fluorescent protein is useful for the detection of HER-2 mRNA breast cancer marker | |
| WO2014194250A2 (en) | Novel nanocarrier delivered cancer chemotherapeutic agents | |
| CN104592091A (zh) | 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 | |
| PL230602B1 (pl) | Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| US20170342086A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of drug resistance in cancer cells against paclitaxel | |
| CN104693199B (zh) | 2,9‑双苯乙烯取代的邻菲罗啉类化合物及其制备方法与应用 | |
| EP4261285A1 (en) | Neutralizable covalent drug | |
| WO2016129531A1 (ja) | 非小細胞肺がん細胞（ｈ１９７５）に結合するｄｎａアプタマー | |
| CN103906751A (zh) | 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]***并[1,5-a]喹啉衍生物 | |
| CN111499577A (zh) | 邻二苯基取代五元含氮芳杂环类类化合物及其应用 | |
| EP2808337A1 (en) | (E)-3-Aryl-3-oxoprop-1-enyl-2-phosphonic acid and its derivatives, methods for their preparation and their use | |
| CN112979491B (zh) | 一种包含过氧化氢/组织蛋白酶l响应性保护基的化合物及其应用 | |
| Barresi et al. | A cyanine-based NIR fluorescent Vemurafenib analog to probe BRAFV600E in cancer cells |