PL228742B1 - Proleki cyjanoguanidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te proleki oraz związki pośrednie - Google Patents

Proleki cyjanoguanidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te proleki oraz związki pośrednie Download PDF

Info

Publication number
PL228742B1
PL228742B1 PL372769A PL37276903A PL228742B1 PL 228742 B1 PL228742 B1 PL 228742B1 PL 372769 A PL372769 A PL 372769A PL 37276903 A PL37276903 A PL 37276903A PL 228742 B1 PL228742 B1 PL 228742B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tert
butoxycarbonyl
piperidyl
cyano
chlorophenoxy
Prior art date
Application number
PL372769A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372769A1 (pl
Inventor
Ernst Torndal Binderup
Tore Duvold
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of PL372769A1 publication Critical patent/PL372769A1/pl
Publication of PL228742B1 publication Critical patent/PL228742B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są związki pirydylocyjanoguanidynowe o wzorze I, w którym A, X<sub>1</sub>, X<sub>2</sub>, X<sub>3</sub>, Y<sub>1</sub>, Y<sub>2</sub>, Y<sub>3</sub>, R<sub>1</sub>, R<sub>2</sub>, R<sub>5</sub>, R<sub>6</sub>, i n mają znaczenie podane w opisie wynalazku. Związki powyższe są użyteczne jako proleki w terapii u ludzi i terapii weterynaryjnej choroby proliferacyjnej takiej jak raki.

Description

(21) Numer zgłoszenia: 372769 (22) Data zgłoszenia: 15.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
15.05.2003, PCT/DK03/000318 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.11.2003, W003/097601 (11)228742 (13) B1 (51) Int.CI.
C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/4425 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Proleki cyjanoguanidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te proleki 1 ' oraz związki pośrednie
(30) Pierwszeństwo: 17.05.2002, US, 60/380,836 (73) Uprawniony z patentu:
LEO PHARMA A/S, Ballerup, DK
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.08.2005 BUP 16/05 (72) Twórca(y) wynalazku: ERNST TORNDAL BINDERUP, Taastrup, DK TORĘ DUVOLD, Frederiksberg, DK
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Leokadia Płotczyk
30.05.2018 WUP 05/18
CM 'st roo
CM
CM
Ω.
PL 228 742 Β1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowych proleków pirydylocyjano-guanidynowych i kompozycji farmaceutycznych zawierających te proleki, jak również związków pośrednich.
Stan techniki
Pirydylocyjanoguanidyny takie jak pinacydyl (N-1,2,2-trimetylopropylo-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)guanidyna) były pierwotnie znane jako aktywatory kanałów potasowych i wskutek tego były opracowane jako środki antyhipertensyjne. Zastąpienie łańcucha bocznego pinacydylu dłuższymi łańcuchami bocznymi zawierającymi aryl powodowało utratę aktywności antyhipertensyjnej, lecz z drugiej strony stwierdzono, że takie związki wykazywały działanie przeciwnowotworowe przy podawaniu doustnym w modelu szczurzym obarczonym nowotworami wodobrzusza Yoshida.
Różne klasy pirydylocyjanoguanidyn mających antyproliferatywne działanie ujawniono przykładowo w EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 i WO 00/61561. Reakcje struktura-działanie (SAR) takich związków omówione przez C. Schou i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, pp. 3095-3100, w którym efekt antyproliferatywny wielu pirydylocyjanoguanidyn badano in vitro na różnych liniach komórek raka ludzkiego płuca i piersi, jak również na normalnych ludzkich fibroplastach. Związki badano także in vivo u nagich myszy z przeszczepem guza nowotworowego ludzkiego płuca. W oparciu o analizę SAR szczególny związek (N-(6(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)guanidyna) wybrano z uwagi na jego silne antyproliferacyjne działanie in vitro i silne działanie przeciwnowotworowe w modelu nagiej myszy.
P-J V Hjarnaa i in., Cancer Res. 59,1999, pp. 5751-5757, donosili o wynikach dalszego badania związku N-(6-(4-chlorofenoksy)heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)guanidyny w badanich in vitro i in vivo. Związek wykazywał moc in vitro porównywalną do tej z odnośnikowych środków cytostatycznych daunorubicyny i paklitakselu, oraz wykazywał znacznie mniejsze działanie antyproliferacyjne na komórkach normalnych ludzkiego śródbłonka. W badaniach in vivo z użyciem nagich myszy z transplantowanymi komórkami ludzkiego guza, związek wykazywał znacznie działanie przeciwnowotworowe, także przeciw komórkom guza, które były oporne na konwencjonalne leki przeciwrakowe, takie jak paklitaksel.
Streszczenie wynalazku
Jak wskazano wyżej, pirydylocyjanoguanidyny są obiecującymi środkami przeciwnowotworowymi o niezwykle interesującym profilu działania, są one wysoce lipofilowe, a w efekcie są słabo rozpuszczalnymi związkami i jako takie, są generalnie dostępne jedynie dla podawania doustnego. Jednakże wielu pacjentów z nowotworem jest w poważnie osłabionym stanie związanym z problemami z dostosowaniem się pacjenta do podania doustnego leków.
Dlatego celem obecnego wynalazku jest dostarczenie proleków cyjanoguanidynowych o ulepszonym profilu rozpuszczalności, które to proleki mogą być włączone do kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do podawania pozajelitowego tj. kompozycji ciekłych, w których prolek jest rozpuszczony w ilości odpowiedniej do przekształcenia w terapeutycznie skuteczne ilości związku aktywnego przy podawaniu kompozycji. Związki według obecnego wynalazku wykazują dobrą rozpuszczalność w wodzie nawet przy wartościach pH w zakresie fizjologicznego pH, czyniąc je doskonałymi do podawania pozajelitowego.
Ponadto stwierdzono, że proleki pirydylocyjanoguanidynowe według wynalazku mają ulepszoną absorpcję w przewodzie pokarmowym przy podawaniu doustnym. W efekcie, innym celem wynalazku jest dostarczenie preparatów doustnych pirydylocyjanoguanidyn jako proleków z ulepszoną biodostępnością.
Odpowiednio, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym I
PL 228 742 B1 w którym
Χ2 i Yi oznaczają wiązania;
oznacza dirodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla;
Y2 oznacza O lub wiązanie;
R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca;
Χ3 oznacza prosty dirodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 10 atomów węgla;
Y3 oznacza O;
R6 oznacza grupę piperydylową przyłączoną w pozycji 3 lub 4 do Χ3;
R1 oznacza wodór;
A, R4 i R5 oznaczają wodór; n oznacza 0 lub 1; i
Z oznacza chlorek, bromek, jodek, siarczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub azotan.
Korzystnie R2 oznacza fenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
Korzystnie fluorowcem jest chlor.
Korzystnie Yi oznacza wiązanie, a Y2 oznacza O.
Korzystnie Xi oznacza dirodnik węglowodorowy C4-10, a Χ2 oznacza wiązanie.
Korzystnie związkiem jest:
chlorek 1-[2-(4-piperydylo)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
chlorek 1-[3-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
chlorek 1 -[4-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1 -heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
Przedmiotem wynalazku jest także związek wybrany z grupy obejmującej:
chlorek 1 -[8-amino-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
chlorek 1-[4-piperydylo-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik biologicznie aktywny i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub rozpuszczalnik, w której składnikiem biologicznie aktywnym jest związek jak określony wyżej.
Korzystnie związek jest rozpuszczony w odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, solankę izotoniczną, roztwór izotoniczny glukozy, lub roztwór buforowy.
Korzystnie kompozycja według wynalazku nadaje się do podawania pozajelitowego, injekcji dożylnej lub infuzji.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni wybrany z grupy obejmującej
2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
(1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylo-karbonylodioksy-jodometyl;
(1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-jodometyl;
(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-jodometyl;
8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylo-karbonylodioksy-jodometyl
N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylokarboksylan jodometylu;
jodek 1-[2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
jodek 1 -[1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
jodek 1 -[1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylometoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
jodek 1 -[8-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy; i jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy.
PL 228 742 Β1
Powyższe związki są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu związków o wzorze I i II:
Związek według wynalazku może występować formie wolnej zasady o wzorze II
gdzie A, Ri, R2, R5, R6, Χ1, Χ2, Χ3, Y1, Y2, Y3, i n mają wyżej podane znaczenie.
Zrozumiałe jest, że związki według wynalazku mogą występować w formie tautomerów, izomerów optycznych lub diastereoizomerów, także w czystej postaci lub jako ich mieszaniny.
Przy podawaniu związku o wzorze I lub wzorze II pacjentowi grupa estrowa lub węglanowa R6-X3(Y3)n-C(O)O-CHRi jest hydrolizowana enzymatycznie z uwalnianiem związku aktywnego o wzorze III
gdzie A, R2, R4, Rs, Χ1, Χ2, Y1, i Y2 są jak wskazano wyżej, wraz z aldehydem R1CHO.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALZKU
Definicje
W obecnym kontekście termin prolek jest przeznaczony do wskazania pochodnej aktywnego związku, który nie wykazuje lub niekoniecznie wykazuje działanie fizjologiczne związku aktywnego, lecz który może być poddany rozszczepieniu enzymatycznemu takiemu jak hydroliza in vivo żeby uwolnić związek aktywny w podawaniu proleku. W tym szczególnym przypadku prolek obejmuje związek aktywny, który sam w sobie jest wysoce lipofilowy, dostarczony z łańcuchem bocznym o głównie hydrofilowych właściwościach, nadającym ulepszoną rozpuszczalność prolekowi czyniąc go bardziej odpowiednim do podawania pozajelitowego w postaci roztworu, lub do podawania doustnego dla uzyskania poprawionej biodostępności. Bardziej szczegółowo, hydrofilowy łańcuch boczny wybrany dla związków według wynalazku, obejmuje grupę estrową lub węglanową o wzorze R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHRi- (gdzie R6, R-i, Χ3, Y3 i n są jak wskazano wyżej).
Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza sole wytworzone w reakcji związku o wzorze I lub II zawierającym grupę zasadową z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym, np. chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, azotowym octowym, fosforowym, mlekowym, maleinowym, ftalowym, cytrynowym, propionowym, benzoesowym, glutarowym, glukozowym, metanosulfonowym, salicylowym, bursztynowym, winowym, toluenosulfonowym, sulfamowym lub fumarowym.
Jak opisano wyżej, zaletą form proleku cyjanoguanidynowego według obecnego wynalazku jest ich większa rozpuszczalność w porównaniu z rozpuszczalnością samych cyjanoguanidyn. Powód tego podwyższenia leży w co najmniej dwóch czynnikach tj. w dodatnim ładunku przy azocie pirydynowym oraz w hydrofilowym charakterze ugrupowania proleku, tj.
PL 228 742 Β1
Pirydyny generalnie mają wartości pKe około 9. To wskazuje, że jeśli pH wzrasta od kwasowego np. 3 do pH fizjologicznego, to związki według wynalazku będą przekształcane od związków o wzorze I do odpowiedniej wolnej zasady tj. do związków o wzorze II. Przy fizjologicznym pH ładunek dodatni przy azocie pirydynowym w ten sposób w znacznej mierze zanika i będzie to obniżało rozpuszczalność związków. Sądzi się, że szczególną zaletą związków według obecnego wynalazku jest to, że ugrupowanie proleku przy R6 niesie ładunek jednostkowy lub co najmniej ułamek ładunku jednostkowego przy fizjologicznym pH. Jak określono, R6 zawiera alifatyczne ugrupowanie aminowe i jest dobrze znane, że alifatyczne aminy mają wartości pKe w zakresie 3-5 [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1865,1985], co sugeruje, że ugrupowanie aminowe jest głównie protonowane przy fizjologicznym pH. Protonowanie jest źródłem ładunku, który podwyższa rozpuszczalność.
Ogólne metody wytwarzania
Związki o wzorze I mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze III
gdzie A, R2, R4, Rs, Χ1, Χ2, Y1, i Y2 są jak wskazano dla wzoru I, ze związkiem o wzorze IV
[IVj gdzie R1, R6, Χ3, Y3, i n są jak wskazano wyżej, a B jest grupą odchodzącą, taka jak Cl, Br lub J. Ponadto R6 i Χ3 mogą ewentualnie zawierać grupy ochronne.
Reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV można prowadzić w środowisku wolnym od rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, w temperaturze między temperaturą pokojową i 150°C do uzyskania związku o wzorze I ewentualnie po usunięciu grup ochronnych.
Związki o wzorze IV są znane z literatury, lub mogą być wytwarzane dobrze znanymi metodami.
Gdy n oznacza 1, związki o wzorze IV mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze V r/ 3^OH M w którym R6 i Χ3 są jak wskazano dla wzoru IV, ze związkiem o wzorze VI
gdzie R1 i B są jak wskazano wyżej.
Reakcja między związkiem o wzorze V i związkiem o wzorze VI może być prowadzona w temperaturze między temperaturą pokojową i - 70°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, w obecności odpowiedniej zasady takiej jak pirydyna.
Gdy n oznacza zero, związki o wzorze IV, w których B oznacza chlor mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze VII
M*
[VII]
PL 228 742 Β1 gdzie R6 i X3sąjak wskazano dla wzoru IV a M+ oznacza kation odpowiedniego metalu, np. kation metalu alkalicznego, lub jon trzeciorzędowy amoniowy, ze związkiem o wzorze VIII
X-CH(Ri)-CI viii gdzie Ri jest jak wskazano wyżej i X oznacza jod, brom lub chlorosulfonyloksyl.
Reakcję między związkiem VII i VIII można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w odpowiedniej temperaturze, np. w temperaturze pokojowej, gdy X oznacza jod lub brom. Gdy X oznacza chlorosulfonyloksyl, reakcję można prowadzić w warunkach przeniesienia fazowego jak opisano w Syntetic Communications 14,857-864 (1984).
Związki o wzorze IV w których B oznacza chlor można przekształcić w odpowiednie związki, w których B oznacza jod w reakcji z jodkiem sodu w acetonie lub acetonitrylu.
Związki o wzorach V, VI, VII, VIII są znane z literatury, lub mogą być wytwarzane dobrze znanymi metodami.
Związki o wzorze III są znane z literatury i mogą być wytwarzane którąkolwiek z metod ujawnionych przykładowo w EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 i WO 00/61561.
Związek o wzorze I, w którym, że R4 oznacza wodór, można przekształcić w odpowiednią wolną zasadę o wzorze II przez traktowanie roztworu związku o wzorze I w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, przykładowo w dichlorometanie, i odpowiednią zasadą np. wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Wolna zasada o wzorze II może być przekształcona w sól o wzorze I przez traktowanie roztworu związku o wzorze II w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, odpowiednim kwasem o wzorze ZH, w którym Z jest jak wskazano wyżej.
Kompozycie farmaceutyczne
W innym aspekcie wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych związku o wzorze I lub II, przeznaczonych do leczenia chorób proliferacyjnych. Preparaty według wynalazku zarówno do użycia w weterynarii jak i w medycynie dla ludzi, obejmują składniki aktywne w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym(i) nośnikiem(ami) i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik(i) muszą być dopuszczalne w sensie bycia zgodnymi z innymi składnikami preparatów i nieszkodliwe dla pacjentów.
Dogodnie, składnik aktywny obejmuje od 0,1-100% wagowych preparatu. Dogodnie jednostka dawkowania preparatu zawiera między 0.07 mg a 1 g związku o wzorze I lub II.
Przez termin „jednostka dawkowania oznacza jednostkową, tj. pojedynczą dawkę, która nadaje się do podawania pacjentowi, która może być łatwo obsługiwana i pakowana pozostając fizycznie i chemicznie trwałą dawką jednostkową, zawierającą składnik aktywny jako taki, lub mieszaninę tego składnika ze stałymi lub ciekłymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
Preparaty obejmują te w postaci odpowiedniej do podawania doustnego (włączając uwalnianie przedłużone lub czasowe), doodbytniczego, pozajelitowego (włączając podskórne, wewnątrzotrzewnowe, domięśniowe, dostawowe i dożylne), przezskórnego, oftalmicznego, miejscowego, donosowego lub dopoliczkowego.
Preparaty mogą być dogodnie obecne w formie jednostki dawkowania i mogą być wytworzone każdą metodą dobrze znaną w technice formacyjnej np. jak ujawniono w Remington, The Science i Practice of Farmacy, 20t ed., 2000. Wszystkie metody obejmują etap łączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. Ogólnie, preparaty są wytwarzane przez jednolite i subtelne wprowadzenie składnika aktywnego, aktywnego połączenia z ciekłym nośnikiem lub rozdrobnionym stałym nośnikiem, albo z obydwoma z nich i w razie potrzeby ukształtowanie produktu w pożądany preparat.
Preparaty według obecnego wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać pojedynczych jednostek takich jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki do ssania, zawierających wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego; w postaci proszków lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub niewodnej takiej jak etanol lub glicerol; lub w postaci emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Takie oleje mogą być jadalne, takie jak przykładowo olej z nasion bawełny, olej sezamowy, kokosowy lub arachidowy. Odpowiednie środki dyspergujące lub zawieszające dla wodnych zawiesin obejmują syntetyczne lub naturalne gumy takie jak tragakanta, alginian, guma arabska, dekstran,
PL 228 742 B1 sodowa karboksymetyloceluloza, żelatyna, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karbomery i poliwinylopirolidon. Składniki aktywne mogą być także podawane w postaci bolusa, powidełka lub pasty.
Tabletka może być uzyskana przez prasowanie lub wytłaczanie składnika aktywnego ewentualnie z jednym lub więcej składników pomocniczych. Tabletki prasowane można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim aparacie składnika(ów) aktywnego(ych) w postaci sypkiej takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanych w mieszalniku, takich jak np. laktoza, glukoza, skrobia, żelatyna, guma arabska, tragakanta, alginian sodu, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, polietyleno-glikol, woski lub podobne; środek dezintegrujący taki jak np. skrobia, etyloceluloza, agar, bentonit, kroskarmeloza sodowa, sodowy akrobiowy glikolan, krospowidon lub podobne albo środek dyspergujący taki jak polisorbat 80. Tabletki wytłaczane mogą być uzyskane przez wytłaczanie w odpowiednim aparacie, mieszaniny sproszkowanych składników aktywnych i odpowiedniego nośnika zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopków, w których związek według obecnego wynalazku jest zmieszany z niskotopliwymi rozpuszczalnymi lub nierozpuszczalnymi stałymi składnikami takimi jak masło kakaowe, uwodornione oleje roślinne, polietylenoglikol lub estry kwasów tłuszczowych polietylenoglikoli, zaś eliksiry mogą być wytwarzane z zastosowaniem palmitynianu mirystylu.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylny olejowy lub wodny preparat składników aktywnych, który jest korzystnie izotoniczny z krwią pacjenta np. izotoniczną solanką, izotonicznym roztworem glukozy lub roztworem buforu. Preparaty mogą być dogodnie sterylizowane np. przez filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, dodanie środka sterylizującego do preparatu, naświetlanie preparatu lub ogrzewanie preparatu. Preparaty liposomowe jak ujawniono w np. Encyklopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9,1994, są także odpowiednie do podawania pozajelitowego.
Alternatywnie, związek o wzorze I może być prezentowany jako sterylny stały preparat, np. suszony sublimacyjnie proszek, który jest łatwo rozpuszczalny w sterylnym rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Preparaty przezskórne mogą być w postaci plastra lub przylepca.
Preparaty odpowiednie do podawania oftalmicznego mogą być w postaci sterylnego wodnego preparatu składników aktywnych, które mogą być w postaci mikrokrystalicznej, przykładowo w postaci wodnej mikrokrystalicznej zawiesiny. Liposomalne preparaty lub układy biodegradowalnych polimerów np. jak opisane w Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2,1989, mogą także być użyte jako składnik aktywny do podawania oftalmicznego.
Preparaty odpowiednie do miejscowego lub oftalmicznego podawania obejmują ciekłe lub półciekłe preparaty, takie jak mazidła, lotiony, żele, aplikanty, emulsje olej-w-wodzie lub woda-w-oleju takie jak kremy, maści lub pasty; lub roztwory albo zawiesiny takie jak krople.
Preparaty odpowiednie do podawania do nosa lub do jamy ustnej obejmują proszek, samonapędzające się i rozpylane preparaty takie jak aerozole i atomizery.
Poza wymienionymi wyżej składnikami, preparaty związku o wzorze I lub II mogą obejmować jeden lub więcej składników dodatkowych takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki smakowe, barwiące, powierzchniowo czynne, zagęszczające, konserwujące np. metylohydroksybenzoesan (włączając antyoksydanty), środki emulgujące itp.
W leczeniu układowym z zastosowaniem obecnego wynalazku podaje się dzienne dawki od 0,001-500 mg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 0,002-100 mg/kg wagi ciała ssaka, przykładowo 0,003-20 mg/kg lub 0,003 do 5 mg/kg związku o wzorze I lub II zwykle odpowiadające dawce dziennej dla dorosłych ludzi od 0,01 do 37000 mg. Jednakże obecny wynalazek także dostarcza związków i kompozycji przeznaczonych do podawania w dłuższych okresach np. co tydzień, co trzy tygodnie lub co miesiąc. W leczeniu miejscowym zaburzeń dermatologicznych, podaje się maści, kremy lub lotiony zawierające od 0,1-750 mg/g, a korzystnie od 0,1-500 mg/g, przykładowo 0,1-200 mg/g związku o wzorze I lub II. DO użycia miejscowego podaje się w maściach oftalmologicznych, kroplach lub żelach zawierających od 0,1-750 mg/g, a korzystnie od 0,1-500 mg/g, przykładowo 0,1-200 mg/g związku o wzorze I lub II. Kompozycje doustne przygotowuje się korzystnie jako tabletki, kapsułki lub krople zawierające od 0,07-1000 mg, korzystnie 0,1-500 mg, 10 związku o wzorze I lub II na jednostkę dawkowania.
Możliwe jest stosowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I lub II, w połączeniu z jednym lub większą ilością innych farmakologicznie aktywnych związków stosowanych
PL 228 742 B1 w leczeniu chorób proliferacyjnych. Przykłady związków stosowanych w leczeniu chorób proliferacyjnych, które mogą być użyte razem ze związkami według obecnego wynalazku obejmują pochodne S-triazyny takie jak altretamina; enzymy takie jak asparaginaza; antybiotyki takie jak bleomycyna, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna, mitomycyna, epirubicyna i plicamycyna; środki alkilujące takie jak busulfan, karboplatyna, karmustyna, chlorambucil, cis-platyna, cyklofosfamid, dakarbazyna, ifosfamid, lomustyna, mechloretamina, melfalan, prokarbazyna i tiotepa; antymetabolity takie jak kladrybina, cytarabina, floksurydyna, fludarabina, fluorouracyl, hydroksymocznik, merkaptopuryna, metotreksat, gemcitabin, pentostatyna i tioguanina; antymitotyczne środki takie jak etoposyd, paklitaksel, teniposyd, winblastyna, winorelbin i winkrystyna; środki hormonalne, np. inhibitory aromatazy takie jak aminoglutetimid, kortykosteroidy, takie jak deksametazon i prednizon, i hormon uwalniający hormon luteinizujący (LH-RH); antyestrogeny takie jak tamoksifen, formestan i letrozol; antyandrogeny takie jak flutamid; modyfikatory reakcji biologicznej, np. Iymfokiny takie jak aldesleukin i inne interleukiny; interferon taki jak interferon-α; czynniki wzrostu takie jak erytropoietyna, filgrastim i sagramostim; środki różnicujące takie jak pochodne witaminy D np. seokalcitol, i kwas all-trans retynowy; immunoregulatory takie jak lewamizol; i przeciwciała monoklonalne, czynnik martwicy nowotworu a, i inhibitory angiogenezy. Również napromienianie jonizujące stosowane w leczeniu chorób nowotworowych może być łączone ze stosowaniem związków według wynalazku. Z powodu poważnych skutków ubocznych często doświadczanych przez pacjentów leczonych przeciwko nowotworom, często pożądane jest także podawanie terapeutyków, które same nie są środkami przeciwnowotworowymi, lecz raczej pomagają łagodzić skutki uboczne terapii przeciwnowotworowej. Takie związki obejmują amifostin, leukoworin i mesnę.
W szczególności związki przeciwnowotworowe takie jak paklitaksel, fluorouracyl, etoposyd, cyklofospamid, cisplatyna, karboplatyna, winkrystyna, gemcitabina, winorelbina, chlorambucyl, doksorubicyna i melfalan okazują się korzystne w kompozycjach połączonych według wynalazku.
Zakłada się, że kompozycja połączona według wynalazku noże być dostarczona jako mieszanina związków, lub jako pojedyncze związki przeznaczone do jednoczesnego lub kolejnego podawania. W możliwościach lekarza lub weterynarza leży decydowanie o odstępach czasu w kolejnym reżimie podawania.
Wynalazek może być stosowany w sposobie leczenia lub łagodzenia proliferacyjnych chorób lub stanów, sposobu obejmującym podawanie potrzebującemu tego pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I lub II, który to związek jest hydrolizowany enzymatycznie po podaniu dostarczając związek o wzorze III w ilości odpowiedniej do skutecznego leczenia lub łagodzenia tej choroby lub stanu proliferacyjnego, ewentualnie wraz z innym związkiem przeciwnowotworowym i/lub napromienianiem jonizującym.
W szczególności proliferacyjne choroby lub stany które mają być leczone obecną metodą, obejmują różne rodzaje raka i chorób lub stanów nowotworowych obejmujących leukemię, ostrą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę limfatyczną, mielodysplazję, szpiczaka mnogiego, chorobę Hodgkin'a lub nie-Hodgkin'a, chłoniaka, drobno- lub niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka, jelit lub okrężnicy odbytu, prostatę, raka jajnika lub piersi, raka głowy, mózgu lub szyi, raka w drogach moczowych, nerkach lub pęcherzu, czerniaka złośliwego, raka wątroby, raka macicy lub trzustki.
Sądzi się, że cyjanoguanidyny są także użyteczne w leczeniu chorób zapalnych. Wynalazek można stosować w sposobie leczenia chorób zapalnych, polegającym na podawaniu pacjentowi skutecznej ilości związku według wynalazku, samego lub w połączeniu z innymi terapeutycznie aktywnymi związkami.
Związki o wzorze I lub II ewentualnie razem z innymi środkami przeciwnowotworowymi, jak wskazano wyżej, mogą być stosowane do wytwarzania leków. W szczególności ten lek jest przeznaczony do użycia w leczeniu proliferacyjnych chorób np. raków jak wspomniano wyżej.
Jak wskazano wyżej, korzystne jest podawanie związków według wynalazku pozajelitowo tak jak w cieczy, korzystnie wodnym roztworze przeznaczonym do injekcji lub infuzji dożylnej. Odpowiednie dawkowanie związku według wynalazku będzie zależne od wieku i stanu pacjenta, ciężkości choroby leczonej i innych czynników znanych praktykującym specjalistom. Związek może być podawany doustnie lub pozajelitowo zgodnie z różnym schematem dozowania np. dzienne lub tygodniowe odstępy. Ogólnie dawka pojedyncza będzie w zakresie od 0,1 do 400 mg/kg wagi ciała. Pozajelitowo związek może być podawany jako bolus (tj. pełna dawka jest podawana w jednej porcji) lub w dawkach podzielonych dwa lub więcej razy dziennie lub korzystnie jako infuzja dożylna.
PL 228 742 B1
Wynalazek opisano szczegółowo w poniższych przykładach.
P R Z Y K Ł A D Y
Dla widma 1H magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) (300 MHz) i 13C NMR (75.6 MHz) wartości przesunięć chemicznych są podane w stosunku do wzorca wewnętrznego tetrametylosilanu (5=0.00) lub chloroformu (5=7.25) lub deuterochloroformu (5=76.81 dla 13C NMR). Wartość multipletu zdefiniowanego jako (singlet (s), dublet (d), triplet (t), kwartet (q)) lub niezdefiniowanego (broad (br) w przybliżeniu jest podane w średnim punkcie, chyba, że jest wskazany zakres. Użyte rozpuszczalniki organiczne są bezwodne.
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 1
Węglan chlorometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu
Pirydynę (3.22 ml) dodano do lodowatego roztworu 2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)etanolu (7.6 g) w dichlorometanie (33 ml), po czym dodano mrówczan chlorometylu (3.23 ml) z taką szybkością, aby temperatura utrzymywała się poniżej 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie 0,5 M HCl, a następnie wodą i wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano w próżni uzyskując tytułowy związek jako bezbarwny olej .
1H NMR (CDCb) 5 = 5.73 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 2
Węglan chlorometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wykonawczym 1 podstawiając 1 -(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metanol w miejsce 2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etanolu. Jasno-żółty olej.
1H NMR (CDCb) 5 = 5.73 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.0-3.75 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 3
Węglan chlorometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylometylu
Przygotowano jak opisano w Przykładzie wykonawczym 1 lecz podstawiając 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylometanol w miejsce 2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etanolu. Jasno żółty olej.
1H NMR (CDCb) 5 = 5.73 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 4
Węglan jodometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu
Węglan chlorometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu (4.9 g) dodano do roztworu jodku sodu (9 g) w acetonie (20 ml). Po mieszaniu w temperaturze 40°C przez 2.5 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, filtrowano i odparowano w próżni. Pozostałość umieszczono w dichlorometanie, przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanu sodu, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano w próżni. Oczyszczanie na silikażelu z heksanem/octanem etylu (2:1) dało tytułowy związek jako lekko żółty olej.
1H NMR (CDCb) 5 = 5.95 (s, 2H), 4.28 t, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 5
Węglan jodometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metylu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wykonawczym 4 lecz 5 podstawiając węglan chlorometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metylu w miejsce węglanu chlorometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu. Jasno żółty olej.
1H NMR (CDCb) 5 = 5.95 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.0-3.75 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 6
Węglan jodometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo-metylu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wykonawczym 4 podstawiając węglan chlormetylo-1-(tertbutoksykarbonylo)-4-piperydylo-metylu w miejsce węglanu chlorometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu. Jasno żółty olej.
1H NMR (CDCb) 5 = 5.95 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, 2H)
PL 228 742 B1
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 7
Węglan chlorometylo-8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylu
Roztwór pirydyny (1.57 ml) i 8-(tert-butoksykarbonylo-amino)-1-oktanolu (4 g) w dichlorometanie (40 ml) ochłodzono w suchym lodzie. Podczas ochładzania wytrącił się osad. Dodano chlorometylomrówczan (1.6 ml) do mieszanej zawiesiny z taką szybkością, aby temperatura utrzymywała się poniżej -50°C. Po mieszaniu przez 2 h poniżej -50°C łaźnię chłodzącą usunięto i temperatura podwyższyła się do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemyto dwukrotnie 0,5 M HCl a następnie wodą, wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano w próżni uzyskując tytułowy związek jako bezbarwny olej.
1H H NMR (CDCb) δ = 5.73 (s, 2H), 4. 52 (br, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, 10H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 8
Węglan jodometylo-8-(tert-butoksykarbonylamino)-1-oktylu.
Ten związek wytworzono jak opisano w Przykładzie wykonawczym 4, lecz podstawiając węglan chlorometylo-8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylu w miejsce węglanu chlorometylo-2-(1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu. Jasno-żółty olej.
1H NMR (CDCb) δ = 5.95 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, 10H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 9
N-tert-butoksykarbonyIo-4-piperydylokarboksyIan chlorometylu
Do roztworu kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylo-karboksylowego (6.4 g) w dichlormetanie (30 ml) dodano wodę (30 ml), kwaśny węglan sodu (8.91 g) i kwaśny siarczan tetrabutyloamoniowy (0.95 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej dodając powoli chlorosiarczan chlorometylu (3.19 ml). Po mieszaniu przez dalsze 30 minut fazę organiczną oddzielono i odparowano w próżni. Surowy produkt rozdzielono między dietyloeter i wodę. Fazę organiczną oddzielono, suszono i odparowano uzyskując tytułowy związek jako olej.
13C NMR (CDCls) δ = 172.6, 154.6, 79.7, 68.7, 42.8, 40.8, 28.4, 27.5
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 10
N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylokarboksyIan jodometylu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wykonawczym 4 lecz podstawiając N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylokarboksyIan chlorometylu w miejsce węglanu chlorometylo-2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylu. Jasno żółty olej.
13C NMR (CDCls) δ = 172.6, 154.6, 79.7, 42.8, 41.0, 30.5, 28.4, 27.4
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 11
Jodek 1-[2-[1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy.
Węglan jodometylo-2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etylu (5 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyny (2.8 g) w bezwodnym acetonitrylu (110 ml) a następnie refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i zatężeniu w próżni tytułowy związek krystalizowano i izolowano przez filtrację. Rekrystalizacja z acetonitrylu dała tytułowy związek jako lekko żółte kryształy.
1H NMR (CDCls) δ = 11.24 (br, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.24 (br, 2H), 7.81 (br, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.19 (s, 30 2H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.52 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 12
Jodek 1-[1-(tert-Butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy
Węglan jodometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylometylu węglan (5.4 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyny (2.8 g) w bezwodnym acetonitrylu (110 ml) a następnie refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i zatężeniu w próżni, dodano octan etylu. Wykrystalizowany związek tytułowy i izolowano przez filtrację. Rekrystalizacja z octanu etylu dała związek tytułowy jako lekko żółte kryształy.
1H NMR (CDCls) δ = 11.28 (br, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.27 (br, 2H), 7.85 (br, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.87 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H), 20 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.00-1.48 (m, 11H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 2H)
PL 228 742 B1
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 13
Jodek 1 -[1 -(tert-Butoksykarbonylo)-4-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy
Węglan jodometylo-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo-metylu (9 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyny (4 g) w bezwodnym acetonitrylu (160 ml) a następnie refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i zatężeniu w próżni, dodano octan etylu i wykrystalizowany związek tytułowy izolowano przez filtrację jako lekko żółty proszek.
1H NMR (CDCls) δ= 11.25 (br, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.25 (br, 2H), 7.96 (br, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.12 (br, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.93-1.48 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (m, 2H)
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 14
Jodek 1 -[8-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy.
Węglan jodometylo-8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylu (5.47 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyny (3.16 g) w bezwodnym acetonitrylu (140 ml), po czym refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wykrystalizowano związek tytułowy i po dalszym chłodzeniu w lodzie krystaliczny produkt odfiltrowan o.
13C NMR (CDCl3) δ = 157.7, 156.0, 154.9, 153.8, 143.8, 129.2, 125.2, 115.8, 114.4, 80.4, 79.1, 70.5, 68.0, 43.0, 40.5, 30.0, 29.2, 29.0, 28.9, 28.4, 28.2, 26.6, 26.3, 25.4, 25.4
P r z y k ł a d w y k o n a w c z y 15
Jodek 1-[1-(tert-ButoksykarbonyIo)-4-piperydylo-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy.
N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylokarboksyIan jodo-metylu (6.52 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chloro-fenoksy)-1-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyny (4.38 9) w bezwodnym acetonitrylu (170 ml) a następnie refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i zatężeniu w próżni wykrystalizowano związek tytułowy i po dalszym chłodzeniu w lodzie produkt krystaliczny izolowano przez filtrację.
13C NMR (CDCb) δ = 173.5, 157.7, 154.6, 154.5, 153.9, 10 143.9, 129.3, 125.2, 115.9, 114.5, 80.0, 77.7, 68.0, 43.0, 40.6, 29.2, 28.9, 28.4, 27.6, 26.3, 25.5
P r z y k ł a d 1
Chlorek 1-[2-(4-piperydylo)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-N'-cyjano-N'-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek.
Roztwór jodku 1 -[2-[1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksykarbonyloksy-metylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowego (1.9 g) 20 w dichlorometanie (60 ml) wytrząsano z nadmiarem kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Po zatężeniu w próżni do około 15 ml klarowny filtrat ochłodzono w lodzie mieszając i potraktowano nadmiarem chlorowodorku w eterze. Łaźnię lodową usunięto i po mieszaniu przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość krystalizowano po dodaniu etanolu i po rekrystalizacji z metanolu/eteru otrzymano związek tytułowy w postaci subtelnych bezbarwnych kryształów.
1H NMR (DMSO) δ = 12.10 (br, 1H), 9.18 (br, 2H), 8.94 30 (br, 1H), 8.75 (d, 2H), 7.58 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.86-1.25 (m, 15H)
P r z y k ł a d 2
Chlorek 1-[3-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chloro-fenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek.
Roztwór jodku 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metoksykarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowego (1.7 g) w dichlorometanie (60 ml) wytrząsano z nadmiarem kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną suszono siarczanem magnezu i filtrowano. Po zatężeniu w próżni do około 15 ml klarowny filtrat ochłodzono w lodzie mieszając i potraktowano nadmiarem chlorowodoru w eterze. Łaźnię lodową usunięto i po mieszaniu przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość krystalizowano po dodaniu etanolu i po filtracji i rekrystalizacji z metanolu/eteru otrzymano związek tytułowy jako bezbarwne kryształy.
PL 228 742 Β1 1H NMR (DMSO) δ = 12.10 (br, 1H) , 9.27 (br, 3H) , 8.76 (d, 2H), 7.61 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.41 (br, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.18 (br, 1H),
1.85-1.13 (m, 12H)
Przykład 3
Chlorek 1-[4-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chloro1enoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek.
Roztwór jodku 1 -[1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylometoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyriiowego (1 g) w dichlorometanie (30 ml) wytrząsano z nadmiarem kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Po zatężeniu w próżni do około 15 ml klarowny filtrat ochłodzono w lodzie mieszając i potraktowano nadmiarem chlorku wodoru w eterze. Łaźnię lodową usunięto i po mieszaniu przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto w próżni uzyskując związek tytułowy jako bezbarwną pianę.
1H NMR (DMSO) δ = 12.05 (br, 1H), 9.19 (br, 2H), 8.93 (br, 1H), 8.78 (d, 2H), 7.65 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.8-1.25 (m, 13H)
Przykład 4
Chlorek 1-[8-amino-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-quanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie 1 lecz podstawiając jodek 1-[8-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktyloksykarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]pirydyniowy w miejsce jodku 1-[2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksy-karbonyloksy-metylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1 -heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowego. Lekko żółte kryształy.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 154.9, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.1,68.9, 67.6, 42.1,28.3, 28.2, 27.7, 26.7, 25.7,25.6, 25.0, 24.8
Przykład 5
Chlorek 1-[4-piperydylokarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidynoj-pirydyniowy, chlorowodorek.
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie 2 lecz podstawiając jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy w miejsce jodku 1 -[2-[1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksy-karbonyloksy-metylo]-4-[N'-cyjano-N(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowego. Krystaliczny proszek.
13C NMR (DMSO) δ = 172.2, 157.4, 154.8, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 78.1, 67.6, 41.7, 37.2,28.3,25.7,25.0,23.9.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I w którym
    Χ2 i Y1 oznaczają wiązania;
    Χ1 oznacza dirodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla;
    Y2 oznacza O lub wiązanie;
    R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca;
    Χ3 oznacza prosty dirodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 10 atomów węgla;
    PL 228 742 B1
    Y3 oznacza O;
    R6 oznacza grupę piperydylową przyłączoną w pozycji 3 lub 4 do Χ3;
    Ri oznacza wodór;
    A, R4 i R5 oznaczają wodór;
    n oznacza 0 lub 1; i
    Z oznacza chlorek, bromek, jodek, siarczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub azotan. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza fenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca.
    Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że fluorowcem jest chlor.
    Związek według zastrz. 1-3, znamienny tym, że Y1, oznacza wiązanie, a Y2, oznacza O. Związek według zastrz. 1-4, znamienny tym, że Y1, oznacza dirodnik węglowodorowy C4-10, a X2, oznacza wiązanie.
    Związek według zastrz. 1, którym jest:
    chlorek 1-[2-(4-piperydylo)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)1 -heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
    chlorek 1-[3-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
    chlorek 1-[4-piperydylo-metoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
    Związek wybrany z grupy obejmującej:
    chlorek 1-[8-amino-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek;
    chlorek 1-[4-piperydylo-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy, chlorowodorek
    Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik biologicznie aktywny i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub rozpuszczalnik, znamienna tym, że jako zawiera składnik biologicznie aktywny związek określony w zastrz. 1-7.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że związek jest rozpuszczony w odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, solankę izotoniczną, roztwór izotoniczny glukozy, lub roztwór buforowy.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że nadaje się do podawania pozajelitowego, injekcji dożylnej lub infuzji.
    Związek pośredni wybrany z grupy obejmującej:
  2. 2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
    (1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
    (1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
    2-(1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-etylo-karbonylodioksy-jodometyl;
    (1-(tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-jodometyl;
    (1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo)-metylo-karbonylodioksy-jodometyl;
    8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylo-karbonylodioksy-chlorometyl;
    8-(tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktylo-karbonylodioksy-jodometyl N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylokarboksyIan jodometylu;
    jodek 1-[2-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo]-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
    jodek 1-[1-tert-butoksykarbonylo)-3-piperydylo-metoksykarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
    jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylometoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy.
    jodek 1-[8-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-oktyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy; i jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylo-karbonyloksymetylo-4-[N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-1-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyniowy;
PL372769A 2002-05-17 2003-05-15 Proleki cyjanoguanidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te proleki oraz związki pośrednie PL228742B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38083602P 2002-05-17 2002-05-17
US60/380,836 2002-05-17
PCT/DK2003/000318 WO2003097601A1 (en) 2002-05-17 2003-05-15 Cyanoguanidine prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372769A1 PL372769A1 (pl) 2005-08-08
PL228742B1 true PL228742B1 (pl) 2018-05-30

Family

ID=29550021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372769A PL228742B1 (pl) 2002-05-17 2003-05-15 Proleki cyjanoguanidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te proleki oraz związki pośrednie

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20070249676A1 (pl)
EP (1) EP1507760B1 (pl)
JP (1) JP4625694B2 (pl)
KR (1) KR101010871B1 (pl)
CN (1) CN100503570C (pl)
AT (1) ATE368649T1 (pl)
AU (1) AU2003229534B2 (pl)
BR (1) BR0309996A (pl)
CA (1) CA2485351C (pl)
DE (1) DE60315288T2 (pl)
ES (1) ES2290454T3 (pl)
HK (1) HK1076812A1 (pl)
IL (1) IL165086A (pl)
IS (1) IS7562A (pl)
MX (1) MXPA04011322A (pl)
NO (1) NO330183B1 (pl)
PL (1) PL228742B1 (pl)
RU (1) RU2326867C2 (pl)
WO (1) WO2003097601A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
EP1838696B1 (en) 2004-12-22 2016-03-09 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
EP2197443A4 (en) * 2007-09-26 2014-01-01 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INFLUENCING NAD + CONTENT USING A NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYL TRANSFERASE INHIBITOR
CA2735373A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Topotarget A/S Novel urea and thiourea derivatives
CA2751495C (en) 2009-02-06 2013-08-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
WO2012137225A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
AU2013284487A1 (en) * 2012-06-27 2015-02-19 Sunflower Research Llc Compounds and therapeutic uses thereof
CN116640238B (zh) * 2023-05-30 2024-05-03 华侨大学 一种胍基吡啶壳聚糖鎓盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9711125D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061559A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. N-substituted cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
PL372761A1 (pl) * 2002-05-17 2005-08-08 Leo Pharma A/S Proleki cyjanoguanidynowe

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045374L (no) 2004-12-08
AU2003229534A1 (en) 2003-12-02
KR20050016412A (ko) 2005-02-21
JP2005538949A (ja) 2005-12-22
CA2485351C (en) 2011-12-06
US20070249676A1 (en) 2007-10-25
DE60315288D1 (de) 2007-09-13
IS7562A (is) 2004-11-29
IL165086A (en) 2011-11-30
KR101010871B1 (ko) 2011-01-26
CA2485351A1 (en) 2003-11-27
RU2326867C2 (ru) 2008-06-20
CN100503570C (zh) 2009-06-24
MXPA04011322A (es) 2005-02-17
PL372769A1 (pl) 2005-08-08
ES2290454T3 (es) 2008-02-16
AU2003229534B2 (en) 2009-08-27
HK1076812A1 (en) 2006-01-27
NO330183B1 (no) 2011-02-28
DE60315288T2 (de) 2008-04-10
CN1662501A (zh) 2005-08-31
IL165086A0 (en) 2005-12-18
RU2004136991A (ru) 2005-06-10
ATE368649T1 (de) 2007-08-15
BR0309996A (pt) 2005-02-22
JP4625694B2 (ja) 2011-02-02
WO2003097601A1 (en) 2003-11-27
EP1507760A1 (en) 2005-02-23
EP1507760B1 (en) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4521157B2 (ja) シアノグアニジンプロドラッグ
US7807682B2 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20060014804A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds