JP2005538949A - シアノグアニジンプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
X2 は結合;直鎖、分枝及び/または環状炭化水素二端基(任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。);ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基(これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び/または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。)である。
X3 は直鎖、分枝及び/または環状炭化水素二端基(任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。)である。ただし、R6 が-NH2 である場合は、X3 は5個またはそれ以上の炭素原子を含み;かつ、nが0で、R6 が3〜10個の環原子を有する複素環または環系(少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。)である場合は、X3 は結合であってもよい。
Y1 は結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)またはC(O)-NHである。
Y2 は結合、エーテル二端基(R'-O-R")、アミン二端基(R'-N-R")、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R')、または N(R')-SO2(ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。)である。
Y3 は Oである。
R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び/または環状アルキル;または芳香族炭化水素基である。
R2 は水素;アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも任意に1つまたはそれ以上のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する置換基で置換されていてよい。);テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたは C1〜4 アルコキシカルボニルアミノである。
R4 及び R5 は独立して水素;直鎖、分枝及び/または環状炭化水素基(任意にハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。)である。
R6 はアミノ基、または3〜10個の環原子を有する複素環または縮合環系(少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。)である。
A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び/または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールである。
n は0または1である。
Z- は薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ニトレートまたはホスフェートである。]。
で示される化合物に関する。
で示される活性化合物を、アルデヒド R1CHO と共に遊離する。
本発明において、用語「プロドラッグ」は、活性化合物の生理学的活性を示さない(または必ずしも示さない)が、プロドラッグの投与後に活性化合物を放出するようにインビボで加水分解のような酵素分解を受け得る、活性化合物の誘導体を示す。この場合、プロドラッグは、それ自体脂肪親和性の高い活性化合物に、親水性の高い側鎖(プロドラッグに改善された溶解性を付与する)を付けたものから成り、その結果該化合物は、溶液形状での非経口投与または改善された生物学的利用能を得るための経口投与に、より適したものとなる。とりわけ、本発明の化合物のために選ばれる親水性側鎖は、式 R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1-(式中、R1、R6、X3、Y3 及び n は、前記と同意義である。)のエステルまたはカーボネート基を含む。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式 -NRa 2-S(O)2-Rb(式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを、Rb は先に定義したアルキルを表わす。)の基を示す。
用語「アミノ」は、式 -N(Ra)2(式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを表わす。)の基を示す。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、式 -NRaC(O)Rb(式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。)の基を示す。
用語「アルコキシカルボニル」は、式 -C(O)-ORb(式中、Rb は上記の通りである。)の基を示す。
用語「アミノカルボニル」は、式 -C(O)-NRa 2(式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを表わす。)の基を示す。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、式 -NRa-C(O)-ORb(式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。)の基を示す。
本発明の好ましい態様では、
X2 及び Y1 は、共に結合であり、
X1 は4〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素二端基であり、
Y2 は、O、S、C(O) または結合であり、
R2 はアリールまたはヘテロアリール(いずれも任意に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。);テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたはC1〜4 アルコキシカルボニルアミノであり、
X3 は1〜10個の炭素原子を有する直鎖炭化水素二端基であり、
R6 は-NH2またはピペリジル(2、3または4位、特に3または4位でX3 に結合している)であり、
R1 は水素、直鎖または分枝 C1〜4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
A、R4 及び R5 は、全て水素であり、
nは0または1であり;
Z- は、薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはニトレートである。
式 I または II の化合物の更なる好ましい態様では、X1 は C4〜12 炭化水素二端基、及び X2 は結合である。
1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[8-アミノ-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート;
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート;
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート;
ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート;
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート;
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート;
クロロメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート;
ヨードメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート;
クロロメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート;
ヨードメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート;
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;
1-[8-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;および
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド。
式 I の化合物は、式 III:
で示される化合物と、式 IV:
で示される化合物とを反応させることによって合成し得る。
n が1のとき、式 IV の化合物は、式 V:
で示される化合物と、式 VI:
(式中、R1 及び B は前記と同意義である。)
で示される化合物との反応により合成し得る。
で示される化合物と、式 VIII:
X-CH(R1)-Cl VIII
(式中、R1 は前記と同意義であり、X はヨード、ブロモまたはクロロスルホニルオキシである。)
で示される化合物との反応によって合成し得る。
式 V、VI、VII、VIII の化合物は、文献で知られているか、または、当業者に既知の方法で合成し得る。
式 III の化合物は文献で知られており、例えば EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO 00/61559 及び WO 00/61561 に開示されている方法のいずれかによって合成し得る。
もう1つの態様として、本発明は、増殖性疾患を処置するための、式 I または II の化合物の医薬製剤に関する。本発明の調剤は、動物及び人間の両方の医療に使用するためのもので、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体及び任意に他の処置用成分を含む。担体は、製剤の他成分と適合性であり、かつ被投与体にとって有害ではない、という意味で「許容し得る」ものでなければならない。
用語「投薬単位」は、活性物質そのものまたは活性物質と薬学的な固体もしくは液状希釈剤もしくは担体との混合物から成る物理的及び化学的に安定な単位投与量として存在し、たやすく扱い、包装できる、患者に投与し得る単一即ち個々の投与量を意味する。
眼投与に適した製剤は、微結晶形状であり得る活性成分の殺菌された水性製剤の形状、例えば水性の微結晶懸濁液の形状であり得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989 で開示されているリポソーム製剤または生物分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与に供するために使用し得る。
鼻または口腔投与に適した製剤は、粉末、セルフプロペリング及びスプレーの製剤、例えばエーロゾル及びアトマイザーを含む。
(実施例)
1H 核磁気共鳴(NMR)(300 MHz)スペクトル及び 13C NMR(75.6 MHz)スペクトルについて、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)、クロロホルム(δ=7.25)、または重水素クロロホルム(13C NMR についてδ=76.81)の標準に対して記述されている。一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)と特定され、またはされていない(broad(br))多重線の値は、範囲が記載されない限り、近似中心点で与えられる。使用した有機溶媒は、無水であった。
クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート
ジクロロメタン(33 ml)中の2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エタノール(7.6 g)の氷冷却溶液に、ピリジン(3.22 ml)を、次いでクロロギ酸クロロメチル(3.23 ml)を、温度を10℃未満に保つような速度で加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を0.5 M HClで2回、その後、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ=5.73(s, 2H)、4.28(t, 2H)、4.09(d, 2H)、2.69(t, 2H)、1.75-1.50(m, 5H)、1.45(s, 9H)、1.15(m,2H)
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート
2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エタノールの代わりに1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メタノールを用い、製造例1に記載したようにして製造した。淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ=5.73(s, 2H)、4. 11(m, 2H)、4.0-3.75(m, 2H)、3.00-2.60(m, 2H)、2.00-1.60(m, 3H)、1.45(s, 9H)、1.29(m,2H)
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート
2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エタノールの代わりに1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メタノールを用い、製造例1に記載したようにして製造した。淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ=5.73(s, 2H)、4.13(d, 2H)、4.09(d, 2H)、2.71(d, 2H)、1.88(m, 1H)、1.71(d, 2H)、1.45(s, 9H)、1.21(m, 2H)
ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート
アセトン(20 ml)中のヨウ化ナトリウム(9 g)の溶液に、クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート(4.9 g)を加えた。40℃で2.5時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルで精製することにより、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ=5.95(s, 2H)、4.28(t, 2H)、4.09(d, 2H)、2.69(t, 2H)、1.75-1.50(m, 5H)、1.45(s, 9H)、1.13(m, 2H)
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート
2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネートの代わりに1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネートを用い、製造例4に記載したようにして製造した。淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ=5.95(s, 2H)、4.11(m, 2H)、4.0-3.75(m, 2H)、3.00-2.60(m, 2H)、2.00-1.60(m, 3H)、1.45(s, 9H)、1.29(m, 2H)
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート
2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネートの代わりに1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネートを用い、製造例4に記載したようにして製造した。淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ=5.95(s, 2H)、4.13(m, 2H)、4.08(d, 2H)、2.70(t, 2H)、1.87(m, 1H)、1.70(d, 2H)、1.46(s, 9H)、1.20(m, 2H)
クロロメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート
ジクロロメタン(40 ml)中のピリジン(1.57 ml)および8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクタノール(4 g)の溶液をドライアイスで冷却した。冷却する間に沈殿が生じ、その懸濁液に、攪拌しながら、クロロギ酸クロロメチル(1.6 ml)を、温度を−50℃未満に保つような速度で加えた。-50℃で2時間攪拌後、冷却浴を除去し、室温に昇温させた。反応混合物を0.5 M HClで2回、その後、水、水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ=5.73(s, 2H)、4.52(br, 1H)、4.22(t, 2H)、3.10(q, 2H)、1.69(m, 2H)、1.44(s, 9H)、1.55-1.20(m, 10H)
ヨードメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート
クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネートの代わりにクロロメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネートを用い、製造例4に記載したようにして標記化合物を製造した。淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ=5.95(s, 2H)、4.51(br, 1H)、4.21(t, 2H)、3.10(q, 2H)、1.68(m, 2H)、1.44(s, 9H)、1.55-1.20(m, 10H)
クロロメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカーボネート
ジクロロメタン(30 ml)中のN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル-カルボン酸(6.4 g)の溶液に、水(30 ml)、炭酸水素ナトリウム(8.91 g)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.95 g)を加えた。混合物を室温で攪拌しながら、クロロ硫酸クロロメチル(3.19 ml)をゆっくりと加えた。更に30分間攪拌後、有機相を分離し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
13C NMR(CDCl3)δ=172.6、154.6、79.7、68.7、42.8、40.8、28.4、27.5
ヨードメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート
2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネートの代わりにN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレートを用い、製造例4に記載したようにして製造した。淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)δ=172.6、154.6、79.7、42.8、41.0、30.5、28.4、27.4
1-[2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
乾燥アセトニトリル(110 ml)中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン(2.8 g)の高温溶液に、ヨードメチル2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エチルカーボネート(5 g)を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮した後、標記化合物を結晶化させ、濾取した。アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ=11.24(br, 1H)、8.58(d, 2H)、8.24(br, 2H)、7.81(br, 1H)、7.20(d, 2H)、6.82(d, 2H)、6.19(s, 2H)、4.26(t, 2H)、4.08(d, 2H)、3.94(t, 2H)、3.77(q, 2H)、2.67(t, 2H)、1.78(m, 4H)、1.64(m, 4H)、1.52(m, 5H)、1.44(s, 9H)、1.14(m, 2H)
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
乾燥アセトニトリル(110 ml)中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン(2.8 g)の高温溶液に、ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート(5.4 g)を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルを加え、標記化合物を結晶化させ、濾取した。酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ=11.28(br, 1H)、8.57(d, 2H)、8.27(br, 2H)、7.85(br, 1H)、7.20(d, 2H)、6.82(d, 2H)、6.19(s, 2H)、4.10(d, 2H)、3.94(t, 2H)、3.87(m, 2H)、3.79(m, 2H)、2.93(m, 1H)、2.71(m, 1H)、2.00-1.48(m, 11H)、1.44(s, 9H)、1.26(m, 2H)
1-[(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
乾燥アセトニトリル(160 ml)中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン(4 g)の高温溶液に、ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート(9 g)を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルを加え、標記化合物を結晶化させ、濾過して淡黄色粉末として分離した。
1H NMR(CDCl3)δ=11.25(br, 1H)、8.57(d, 2H)、8.25(br, 2H)、7.96(br, 1H)、7.19(d, 2H)、6.83(d, 2H)、6.19(s, 2H)、4.12(br, 2H)、4.06(d, 2H)、3.93(t, 2H)、3.77(t, 2H)、2.69(t, 2H)、1.93-1.48(m, 11H)、1.45(s, 9H)、1.18(m, 2H)
1-[8-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
乾燥アセトニトリル(140 ml)中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン(3.16 g)の高温溶液に、ヨードメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート(5.47 g)を加え、20分間還流した。室温に冷却し、標記化合物を結晶化させ、更に氷冷した後、結晶生成物を濾取した。
13C NMR(CDCl3)δ=157.7、156.0、154.9、153.8、143.8、129.2、125.2、115.8、114.4、80.4、79.1、70.5、68.0、43.0、40.5、30.0、29.2、29.0、28.9、28.4、28.2、26.6、26.3、25.4、25.4
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
乾燥アセトニトリル(170 ml)中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン(4.38 g)の高温溶液に、ヨードメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート(6.52 g)を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮し、標記化合物を結晶化させ、更に氷冷した後、結晶生成物を濾取した。
13C NMR(CDCl3)δ=173.5、157.7、154.6、154.5、153.9、143.9、129.3、125.2、115.9、114.5、80.0、77.7、68.0、43.0、40.6、29.2、28.9、28.4、27.6、26.3、25.5
1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
ジクロロメタン(60 ml)中の1-[2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エトキシ-カルボニルオキシ-メチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド(1.9 g)の溶液を、過剰の水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムと共に振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を約15 mlまで減圧濃縮した後、攪拌しながら氷冷し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。氷浴を除去し、4時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を、エタノールの添加によって結晶化し、メタノール/エーテルから再結晶して、標記化合物をきれいな無色結晶として得た。
1H NMR(DMSO)δ=12.10(br, 1H)、9.18(br, 2H)、8.94(br, 1H)、8.75(d, 2H)、7.58(br, 2H)、7.31(d, 2H)、6.95 (d, 2H) 、6.22(s, 2H)、4.20(t, 2H)、3.96(t, 2H)、3.41(m, 2H)、3.19(m, 2H)、2.78(q, 2H)、1.86-1.25(m, 15H)
1-[3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
ジクロロメタン(60 ml)中の1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシ-メチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド(1.7 g)の溶液を、過剰の水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムと共に振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を約15 mlまで減圧濃縮した後、攪拌しながら氷冷し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。氷浴を除去し、4時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をエタノールの添加によって結晶化し、濾過し、メタノール/エーテルから再結晶して、標記化合物を無色結晶として得た。
1H NMR(DMSO)δ=12.10(br, 1H)、9.27(br, 3H)、8.76(d, 2H)、7.61(br, 2H)、7.31(d, 2H)、6.95 (d, 2H) 、6.24(s, 2H)、4.09(m, 2H)、3.96(t, 2H)、3.41(br, 2H)、3.18(d, 2H)、2.65(m, 2H)、2,18(br, 1H)、1.85-1.13(m, 12H)
1-[4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
ジクロロメタン(30 ml)中の1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシ-メチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド(1 g)の溶液を、過剰の水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムと共に振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を約15 mlまで減圧濃縮した後、攪拌しながら氷冷し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。氷浴を除去し、4時間攪拌した後、溶媒を減圧除去して、標記化合物を無色泡状物として得た。
1H NMR(DMSO)δ=12.05(br, 1H)、9.19(br, 2H)、8.93(br, 1H)、8.78(d, 2H)、7.65(br, 2H)、7.31(d, 2H)、6.95 (d, 2H) 、6.24(s, 2H)、4.50(d, 2H)、3.96(t, 2H)、3.42(q, 2H)、3.22(d, 2H)、2.82(m, 2H)、1.8−1.25(m, 13H)
1-[8-アミノ-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[2-(1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイドの代わりに、1-[8-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイドを用いて、実施例1に記載のようにして合成した。淡黄色結晶。
13C NMR(DMSO)δ=157.4、154.9、153.0、144.9、129.1、123.9、116.1、115.0、112.7、80.1、68.9、67.6、42.1、28.3、28.2、27.7、26.7、25.7、25.6、25.0、24.8
1-[4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[2-(1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイドの代わりに、1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイドを用いて、実施例2に記載のようにして合成した。結晶粉末。
13C NMR(DMSO)δ=172.2、157.4、154.8、144.8、129.1、123.9、116.1、115.0、78.1、67.6、41.7、37.2、28.3、25.7、25.0、23.9
Claims (29)
- 下記式 I で示される化合物:
X2 は結合;直鎖、分枝及び/または環状炭化水素二端基(任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。);ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基(これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び/または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。)である。
X3 は直鎖、分枝及び/または環状炭化水素二端基(任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。)である。ただし、R6 が-NH2 である場合は、X3 は5個またはそれ以上の炭素原子を含み;かつ、nが0で、R6 が3〜10個の環原子を有する複素環または環系(少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。)である場合は、X3 は結合であってもよい。
Y1 は結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)またはC(O)-NHである。
Y2 は結合、エーテル二端基(R'-O-R")、アミン二端基(R'-N-R")、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R')、または N(R')-SO2(ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。)である。
Y3 は Oである。
R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び/または環状アルキル;または芳香族炭化水素基である。
R2 は水素;アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも任意に1つまたはそれ以上のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する置換基で置換されていてよい。);テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたは C1〜4 アルコキシカルボニルアミノである。
R4 及び R5 は独立して水素;直鎖、分枝及び/または環状炭化水素基(任意にハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。)である。
R6 はアミノ基、または3〜10個の環原子を有する複素環または縮合環系(少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。)である。
A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び/または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールである。
n は0または1である。
Z- は薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ニトレートまたはホスフェートである。]。 - X2 及び Y1 が、共に結合であり、
X1 が4〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素二端基であり、
Y2 が、O、S、C(O) または結合であり、
R2 がアリールまたはヘテロアリール(いずれも任意に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。);テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたはC1〜4 アルコキシカルボニルアミノであり、
X3 が1〜10個の炭素原子を有する直鎖炭化水素二端基であり、
R6 が-NH2またはピペリジル(3または4位でX3 に結合している)であり、
R1 が水素、直鎖または分枝 C1〜4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
A、R4 及び R5 が、全て水素であり、
nが0または1であり;
Z- が、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはニトレートである、
請求項1または2に記載の化合物。 - R2 がアリールで、任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2 がフェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。)から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 置換基がクロロである請求項5に記載の化合物。
- Y1 が結合で、Y2 が0である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- X1 が C4〜12 炭化水素二端基で、 X2 が結合である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[8-アミノ-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド;
1-[4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
から成る群から選択する請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の式 I または II の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
- 前記化合物が、適切な薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、等張塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液からなる群から選択する溶媒に溶解している請求項10に記載の組成物。
- 非経口投与、静脈注射または注入する請求項11に記載の組成物。
- 1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物をも含有する請求項10〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞***抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項13に記載の組成物。
- 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、他の抗新生物剤を、パクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式 I または II の化合物及び1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または希釈剤と共に、順次または同時に投与することを意図して別々の容器内に含む医薬組成物。
- 増殖性疾患または症状を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜9のいずれかに記載の式 I または II の化合物の効果的な量を含む医薬組成物を投与する(任意にそれと同時にまたは連続して1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物及び/または電離放射線を投与してもよい。)ことを含む方法。
- 増殖性疾患または症状が癌である請求項17に記載の方法。
- 増殖性疾患は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌からなる群から選択する請求項17に記載の方法。
- 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞***抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項17〜19のいずれかに記載の方法。
- 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、他の抗新生物化合物をパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項17〜20のいずれかに記載の方法。
- 組成物を、静脈内投与を含む非経口投与により投与する請求項17〜21のいずれかに記載の方法。
- 増殖性疾患または症状を処置または改善する薬剤を製造するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式 I または II の化合物(任意に1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物を伴っていてもよい。)の使用。
- 増殖性疾患が癌である請求項23に記載の使用。
- 増殖性疾患は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌からなる群から選択する請求項23に記載の使用。
- 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞***抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項23〜25のいずれかに記載の使用。
- 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジル)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、前記他の抗新生物化合物をパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項23〜26のいずれかに記載の使用。
- クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート;
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート;
クロロメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート;
ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル)-エチルカーボネート;
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メチルカーボネート;
ヨードメチル1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メチルカーボネート;
クロロメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート;
ヨードメチル8-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルカーボネート;
クロロメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート;
ヨードメチルN-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジルカルボキシレート;
1-[2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-メトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;
1-[8-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-オクチルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド;および
1-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
から成る群から選択する化合物。 - 炎症性疾患を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を、任意に他の処置活性化合物と共に投与することを含む方法。
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