PL224660B1 - Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli - Google Patents
Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoliInfo
- Publication number
- PL224660B1 PL224660B1 PL408971A PL40897114A PL224660B1 PL 224660 B1 PL224660 B1 PL 224660B1 PL 408971 A PL408971 A PL 408971A PL 40897114 A PL40897114 A PL 40897114A PL 224660 B1 PL224660 B1 PL 224660B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazolo
- dihydroxyphenyl
- chloro
- general formula
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoli oraz sposób otrzymywania analogów
1.2.4- triazoli, zwłaszcza analogów o właściwościach leczniczych.
W zależności od budowy analogi 1,2,4-triazoli skondensowane z 6-członowymi pierścieniami karbo- i heterocyklicznymi wykazują zróżnicowane działanie biologiczne. Związki bazujące na układzie
1.2.4- triazolo[3,4-a]ftalazyny znane są głównie jako antagoniści receptorów GABA (głównie podjednostek a3 i a5) oraz jako ligandy o wysokim powinowactwie do receptorów bramek kanałów wapniowych. Charakteryzuje je między innymi działanie przeciwkonwulsyjne. W przeglądzie piśmiennictwa wskazuje się na pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny również jako na agonistów receptorów GABA. Związki charakteryzuje przy tym działanie antykonwulsyjne, przeciwwirusowe oraz właściwości cytostatyczne. Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidyny działają natomiast głównie jako antagoniści receptorów adenozynowych. Wiele z nich wykazuje również aktywność przeciwnowotworową. Tego typu działanie przepisywane jest pochodnym sulfonamidowym, hydrazynowym, oraz pirazolowym. Inne wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe oraz przeciwbakteryjne.
Skondensowany układ 1,2,4-triazolo[4,3b]pirydazyny generalnie otrzymywany jest w reakcji cyklizacji pochodnych 3-hydrazynowych, 3-hydrazydowych lub 3-hydrazonowych pirydazyny z użyciem stosownych czynników zamykających układy liniowe i odpowiednich środowisk reakcyjnych. Znane są opisy między innymi z publikacji: Deeb A., Hassaneen M., Kotb M., Heteroatom Chemistry, 2005, 16, 278-284. Pyridazine Derivatives and Related Compounds, Part 8: Synthesis of Different Heterocycles from 3-Hydrazinopyridazine; Collins I., Castro J. L., Street L.J., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 781-784. Rapid analogue synthesis of trisubstituted triazolo[4,3-b]pyridazines; Skoumbourdis A.P., LeClair C.A., Stefan E., Tuijanski A.G., Maguire W., Titus S.A., Huang R., Auld D.S., Inglese J., Austin C.P., Michnick S.W., Xia M., Thomas C.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3686-3692. Exploration and optimization of substituted triazolothiadiazines and triazolopyridazines as PDE4 inhibitors, pozwalające w poszczególnych przypadkach na otrzym anie ograniczonego zakresu modyfikacji podstawowego układu.
Skondensowany układ 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirymidyny najczęściej otrzymywany jest w analogicznych procesach cyklizacji z zastosowaniem odpowiednio 2-hydrazynowych (hydrazonowych) pochodnych. Także kondensacja 1,2-dihydro-2-tiooksopirymidyn-4(3H)onów z chlorkami hydrazonylu prowadzi do opisywanych połączeń, co znane jest z publikacji Hassaneen H.M., Abdelhadi H.A., Abdallah T.A., Tetrahedron 2001, 57, 10133-10138. Novel synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-one derivatives. Niestandardowa reakcja otrzymywania 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirymidyny przedstawiona jest natomiast przez Dandia A., Singh R., Singh D., Kapil A., Letters in Organie Chemistry, 2009, 6, 100-105. Facile Regioselective Green Synthesis of Triazolo [4,3-a] Pyrimidines in Aqueous Medium, gdzie wieloskładnikowa kondensacja 2-amino-1,3,4-triazolu, aktywnej grupy metylowej cyjanooctanu etylu oraz aldehydu 4-chlorobenzoesowego (grupa karbonylowa) prowadzi do opisywanych układów.
Żadna z opisywanych metod syntezy nie obejmuje otrzymywania skondensowanych pochodnych triazolowych z podstawnikiem 2,4-dihydroksyfenylowym w pozycji 3 układu skondensowanego lub jego formą zmodyfikowaną.
Istotą wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoli o wzorze ogólnym I:
PL 224 660 B1 ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenylowego, gdzie:
Ri = H, HO-, Me-, MeOR2 = H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtO
R3= H, HO-, Me-, MeOR' = H, Cl, Br, F3CX = N, Y = CH w pierwszym wariancie zaś w drugim wariancie X = CH, Y = N.
Wśród wielu możliwych analogów 1,2,4 triazoli, ze względu na ich właściwości antyproliferacyjne istotne są między innymi następujące związki:
• 6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometyIo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna,
Sposób otrzymywania związków z grupy 3-arylopodstawionych 1,2,4-triazoli polega na reakcji heteroarylohydrazyn z szeregiem modyfikowanych odczynników tioarylodujących. Przebiegające „on pot” kolejne procesy to terminalna transformacja tiohydrazydowa, równowagowe regiospecjalne przegrupowanie anularne oraz izomeryzacja tion/tiolowa warunkująca endocyklizację przez elimin ację H2S.
Podstawione do układów heterocyklicznych liniowe ugrupowania tiohydrazydowe związków przejściowych można traktować jako ambidentne kwasy (lub aniony), z których uwalniane są łatwo odchodzące jony SH- deprotonizujące atomy azotu. Przy odpowiedniej zasadowości i stereodostępności atomów azotu układu heterocyklicznego szybkość i wydajność reakcji warunkuje również odpowiednie podstawienie układu tiokarbonylowego reagentów elektrofilowych.
Istota sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I, w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt znamienny tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji heteroarylohydrazynę z substancją E o Wzorze ogólnym II:
gdzie R = H, Me, Pr, iPr, Et, Cl, OH, MeO, EtO po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się na osad I i przesącz I, który następnie zatęża się, zaś uzyskany tym sposobem osad II krystalizuje się z wodnego roztworu jednowodorotlenowego alkoholu. Jednowodorotlenowy alkohol korzystnie stanowi etanol albo metanol. W przypadku gdy związek końcowy wypada z roztworu podczas przebiegu reakcji, to osad I łączy się z osadem II, po czym ich mieszaninę poddaje się krystalizacji. Wśród heteroarylohydrazyn szczególnie przydatna jest 3-chloro-6-hydrazynopirydazyna albo 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyna.
Natomiast w zależności od położenia i rodzaju podstawnika R substancja E przyjmuje postać:
STB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu],
S3MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu],
S5MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu],
SETB: sulfotlenek bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu],
SCITB: sulfotlenek bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu] albo
S3TTB: sulfotlenek bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu].
PL 224 660 B1
Synteza przebiega według Schematu
Przejściowe izomeryzujace formy liniowe mogą być uznane za część sztywnego, w miarę koplanarnego układu i nie mają możliwości swobodnego obrotu przez wiązanie wielokrotne, co ułatwia procesy endocyklizacji. Przegrupowania izomeryzacyjne wywołują zmiany struktury ele ktronowej, momentu dipolowego, kształtu powierzchni ekwipotencjalnej. W przypadku wielocentrycznej zasadowości reagentów nukleofilowych, war unkiem jest odpowiednia lokalizacja ugrupowania NHNH2 umożliwiająca kierunkową protonizację/deprotonizację atomów azotu i stabilizację przez utworzenie uprzywilejowanych geometrycznie pierścieni.
W przypadku wyszukiwania właściwych kierunków modyfikacji podstawnika fenolowego rozbudowano pierścień grupami o zmiennej charakterystyce elektronowej (pola rności) mając na uwadze większą możliwość zbliżenia cząsteczki do miejsc wiążących wodorowo czy lokalizację w przestrzeniach hydrofobowych, uwzględniając funkcje benzenodiolu (benzotriolu) w oddziaływaniach z celami molekularnymi. Ten kierunek zmian - R uwzględnia również lub przede wszys tkim wpływ podstawienia na przebieg kolejnych reakcji przejściowych jak i właściwości produktu końcowego.
W tych szeregach otrzymano też odpowiednie 2,3,4 - i 2,4,6-trihydroksyfenylowe analogi. Było to interesujące, bo te kierunki podstawienia mają wpływ zarówno na charakter oddziaływań elektronowych i sterycznych w każdym obszarze wiązań wodorowych oraz zmiany energii cząst eczek.
Wynalazek jest bliżej przedstawiony w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1 - Wzór III
6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,007 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,007 mola sulfotlenku bis[(2,4-dihydroksyenylo)metanotionu] (STB) przenoszono do 35 mL EtOH i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną przefiltrowano na gorąco przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono do sucha, dodano 32 mL układu rozpuszczalników MeOH/woda (1:1) i pozostawiono na 24 h. Wydzielony osad II odfiltrowano i przekrystalizowano z 20 mL układu rozpuszczalników MeOH/woda (2:3). Otrzymano związek o Wzorze III.
Wydajność 68%, t.t. 201-203°C (R). Dla wzoru: C11H7CIN4O2, M=262,65 obliczono: C, 50,30; H, 2,69; N, 21,33;
otrzymano: C, 50,22; H, 2,68; N, 21,29.
IR (KBr, cm-1): 3090 (OH + CAR-H), 1627 (C=N), 1564 (C=C), 1539 (C=C), 1473, 1416, 1304, 1233, 1185 (C-OH), 1133, 1086, 1013, 973, 844, 810, 779, 745, 704;
PL 224 660 B1 1H NMR (500 MHz, DMSO-de δ, ppm): 11,20 (s, 1H, C2'-OH), 9,95 (s, 1H, C4-OH), 8,52 (d, J=9,8 Hz, 1H, C8-H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ca-H), 7,54 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 8,0 (dd, J=7,8 i 2,4 Hz, 1H, C5~H), 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1H, C3-H); MS (El, m/z): 262 (Mo+, 21), 227 (10), 205 (5), 199 (18), 171 (8), 121 (9), 168 (85), 108 (2), 79(4), 52 (4), 39 (5).
P r z y k ł a d 2 - Wzór IV
6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola S3MTB przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 2,5 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzi elony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (4 mL) (2:3). Otrzymano związek o wzorze IV.
Wydajność 73%, t.t. 151-152°C. Dla wzoru: C12H9CIN4O2, M=276,68 obliczono: C, 52,09; H, 3,28; N, 20,25;
otrzymano: C, 51,94; H, 3,30; N, 20,18.
IR (KBr, cm-1): 3434, 3099 (OH), 3043 (Car-H), 2924 (CH), 1621 (C=N), 1533 (C=C), 1459, 1386, 1323, 1267, 1235, 1206, 1168 (C-OH), 1134, 1085, 1054, 951, 894, 855, 814, 795, 778, 758, 742, 707, 628;
1H NMR (500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 11,62 (s, 1H, C2-OH), 9,99 (s, 1H, C4-OH), 8,55 (d, J=9,7 Hz, 1H, Cs-H), 8.24 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ο^Ή), 7,58 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H, C5'-H), 2,10 (s, 3H, CH3); MS (El, m/z): 276 (M+, 53), 241 (100), 213 (3), 138 (3), 94 (8), 64 (5), 39 (5).
P r z y k ł a d 3 - Wzór V
6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola SEBT przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzi elony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (5 mL) (3:1). Otrzymano związek o wzorze V. Wydajność 71%, t.t. 141-143°C. Dla wzoru: C13H11CIN4O2, M=290,71 obliczono: C, 53,71; H, 3,81; N, 19,27;
otrzymano: 53,84; H, 3,80; N, 19,36.
IR(KBr, cm-1): 2965 (OH, CAR-H), 2924 (CH), 1617 (C=N), 1559 (C=C), 1439,1407, 1274, 1245, 1141, 1089, 1039, 1013, 972, 930, 903, 846, 802, 766, 744;
1H NMR(500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 9,95 (s, 1H, C4'-OH), 8,51 (d, J=9,7 Hz, 1H, C8-H), 7,79 (s, 1H, Ca-H), 7,54 (d, J=9,7, 1H, C7-H), 6,56 (s, 1H, C3-H), 2,54 (m, 2H, CH2CH3), 1,16 (t, 3H, CH2CH); MS (El, m/z): 290 (M+, 32), 277 (33), 275 (100), 78 (4), 69 (5), 64 (4).
P r z y k ł a d 4 - Wzór VI
6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola SClTB przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzielony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (2:3). Otrzymano związek o wzorze VI.
Wydajność: 69%, t.t. 167-168°C. Dla wzoru: C11H6CI2N4O2, M=297,10 obliczono: C, 44,47; H, 2,04; N, 18,86; otrzymano: C, 44,38; H, 2,03; N, 18,92.
IR (KBr, cm-1): 3419 (OH), 3086 (Car-H), 2922 (C-H), 1611 (C=N), 1562 (C=C), 1539 (C=C), 1493, 1478, 1410, 1337, 1298, 1261, 1234, 1183 (C-OH), 1158, 1095, 1057, 1018, 991, 944, 898, 837, 783, 757, 739;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm) 11,82 (s, 1H, C2-OH), 10,87 (s, 1H, C4-OH), 8,54 (d, J= 9,7 Hz, 1H, C8-H), 7,94 (s, 1H, Cff-H), 7,57 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,56 (s, 1H, C3~H); MS (El, m/z, B): 297 (M+, 2), 296 (100), 262 (13), 233 (12), 205 (6), 170 (12), 158 (6), 142 (10), 134 (5), 99 (7), 79 (5), 69 (7), 51 (5), 38 (15), 36 (44).
P r z y k ł a d 5 - Wzór VII
6-Chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyn
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola sulfotlenku bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu] (S3TTB) przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną przefiltrowano na gorąco przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I,
PL 224 660 B1 przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono, a wydzielony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (2:3) (4 mL). Otrzymano związek o wzorze VII.
Wydajność 63%, t.t. 172-172°C. Dla wzoru: C11H7N4O2CI, M=278,66 obliczono: C, 47,41; H, 2,53; N, 20,11;
otrzymano: C, 47,50; H, 2,50; N, 20,16.
IR (KBr, cm-1): 3397 (OH), 3228 (OH), 1630 (C=N), 1508 (C=C), 1479, 1420, 1328, 1297, 1231, 1174 (C-OH), 1083, 1010, 980, 897, 801, 720;
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ, ppm): 11,81 (s, 1H, C2-OH), 10,32 (s, 1H, C4'-OH), 8,85 (s, 1H, Cs-H), 8,54 (d, J=9,7 Hz, 1H, Cs-H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,65 (d, J=7,3 Hz, 1H, C6'-H), 6,52 (d, J=7,3 Hz, 1H, C5~H); MS (El, m/z): 278 (Mo+, 21), 276 (14), 258 (7), 244 (17), 215 (12), 200 (51), 168 (85), 158 (10), 152 (39), 128 (13), 112 (25), 95 (13), 79 (32), 72 (15), 69 (30), 45 (24), 39 (36), 36 (49).
P r z y k ł a d 6 - Wzór VIII
3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-(4-trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola STB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono i dodano 12 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (1:1). Wydzielony osad II przekrystalizowano z 6 mL metanolu. Otrzymano związek o wzorze VIII. Wydajność 66%, t.t. 185-186°C. Dla wzoru: C12HyF3N4O2, M=296,19 obliczono: C, 48,66; H, 2,38; N, 18,91;
otrzymano: C, 48,54; H, 2,37; N, 18,86.
IR (KBr, cm-1): 3201, 3117 (OH), 1630 (C=N), 1587 (C=C), 1555 (C=C), 1528, 1455, 1432, 1402, 1375, 1337, 1302,1274,1201 (C-OH), 1159, 1087, 1005, 978, 969, 866, 819, 784, 776, 761, 716, 686, 653, 640.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ): 10,94 (s, 1H, C2-OH), 10,13 (s, 1H, C4-OH), 9,75 (d, J= 6,9 Hz, 1H, Ca-H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ca~H), 7,89 (d, J=6,9 Hz, 1H, C5-H), 6,50 (d, J=8,6 i 2,3 Hz, 1H, C5~H), 6,42 (d, J=2,3 Hz, 1H, C3-H); MS (El, m/z): 296 (M+), 278, 340, 227, 166, 121, 109, 80, 52, 40.
P r z y k ł a d 7 - Wzór IX
3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola S3MTB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono, a wydzielony osad II połączono z osadem I, przefiltrowano i przekrystalizowano z 4 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (3:1). Otrzymano związek o wzorze IX.
Wydajność 82%, t.t. 280-281°C. Dla wzoru: C13H9F3N4O2, M=310,23 obliczono: C, 50,33; H, 2,92; N, 18,06; otrzymano: C, 50,41; H, 2,92; N, 18,02.
IR (KBr, cm-1): 3176 (OH), 2927 (C-H), 1617 (C=N), 1553 (C=C), 1436, 1402,1382, 1341, 1294, 11592 (C-OH), 1154, 1101, 1074, 1014, 966, 910, 877, 859, 821, 798, 784, 770, 728, 715;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm): 11,23 (s, 1H, C2-OH), 10,02 (s, 1H, C4-OH), 9,75 (d, J=6,9 Hz, 1H, Cs-H), 7,89 (d, J=6,9 Hz, 1H, C5-H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ce-H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, C5~H), 2,08 (s, 3H, CH3); MS 10 (El, m/z, B): 310 (M+, 100), 296 (6), 281 (10), 265 (4), 253 (4), 223 (3), 164 (16), 148 (11), 119 (4), 94(4), 65 (4), 39(4).
P r z y k ł a d 8 - Wzór X
3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola sulfotlenku bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu] (SETB) przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu (3 h). Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej, po czym przefiltrowano. Otrzymano przesącz I i osad I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono do sucha, dodano 5 ml eteru dietylowego, wymieszano i pozostawiono na (1 h) w temperaturze pokojowej. Po przefiltrowaniu otrzymany osad II przekrystalizowano z 5 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (3:2).
Wydajność 76%, t.t. 196°C. Dla wzoru: C14H11F3N4O2, M=324,26 obliczono: C, 51,86; H, 3,42; N, 17,28;
otrzymano: C, 51,78; H, 3,44; N, 17,21.
PL 224 660 B1
IR (KBr, cm-1): 3245 (OH), 3057 (Car-H), 2948 (C-H), 1623 (C=N), 1592 (C=N), 1507 (C=C), 1492, 1451, 1370, 1328, 1275, 1247, 1218 (O-OH), 1186, 1144, 1039, 1008, 922, 835, 791,763, 730;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm): 10,76 (s, 1H, C2-OH), 10,11 (s, 1H, C4-OH), 9,76 (d, J= 6,9 Hz, 1H, C6-H), 7,90 (d, J=6,7 Hz, 1H, O5-H), 7,84 (s, 1H, Oe-H), 6,40 (s, 1H, Cy-H), 2,55 (q, 2H, CI±CH3),1,17 (s, 3H, CH2CH2); MS (EI, m/z, B): 324 (Mo+, 38), 309 (Mo+-CH3, 100), 212 (15), 181 (24), 164 (8), 165 (16), 149 (6), 121 (3), 68 (8), 65 (5), 39 (4).
P r z y k ł a d 9 - WzórXI
3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola SCITB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono a uzyskany osad II połączono z osadem I. Mieszaninę osadów przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (1:1) (6 mL). Otrzymano związek o wzorze XI. Wydajność: 68%, t.t. 188-189°C. Dla wzoru: C12H6ClF3N4O2, M=330,65 obliczono: O, 43,59; H, 1,83; N, 16,94;
otrzymano: C, 43,66; H, 1,82; N, 17,00.
IR (KBr, cm-1): 3260 (OH), 3072 (Car-H), 2954 (C-H), 2849 (C-H), 1606 (C=N), 1583 (C=C), 1484, 1445, 1364, 1335, 1304, 1273, 1252, 1224, 1192 (O-OH), 1159, 1142, 1050, 1000, 909, 829, 789, 758, 724;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ ppm): 10,94 (s, 1H, Cz-OH), 10,47 (s, 1H, C4-OH), 8,79 (d, J=4,9 Hz, 1H, C6-H), 8,14 (s, 1H, Os-H), 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, Cs-H), 6.65 (s, 1H, O5~H); MS (EI, m/z, B): 331 (M++1,67), 330 (M+, 2), 261 (3), 189 (34), 187 (100), 178 (4), 164 (5), 131 (6), 94 (4), 69 (6).
Użytą w powyższych przykładach 3-chloro-6-hydrazynopirydazynę (3-chloro-6-hydrazinopyridazine) zakupiono wg katalogu Aldrich, nr kat. 632619, zaś 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidynę {N-[4-(trifluoromethyl)pirimidin-2-yl]hydrazine lub 2-hydrazino-4-(trifluoromethyl)pirimidine} zakupiono wg katalogu Fluorochem, nr kat. 017278.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
Otrzymane związki sprawdzono pod kątem działania przeciwnowotworowego. W tym celu wykonano badania na aktywność antyproliferacyjną w stosunku do następujących komórek ludzkich nowotworów: pęcherza moczowego HCV 29T, płuc A549, sutka T47D oraz gruczolakoraka okrężnicy SW707. Wyniki doświadczeń w postaci ID50 (dawka powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) wyznaczone dla każdego związku na komórkach poszczególnych linii zebrano w Tabeli 1. Przyjętym kryterium aktywności nowych związków w badaniach przesiewowych in vitro jest poziom ID50 nie wyższy niż 4 μg/mL [Geran RI i wsp. Oancer Ohemotherapy Reports, 3,2(part3):59-61, 1972].
Test cytotoksyczny SRB
Badania wykonano przy użyciu testu cytotoksycznego SRB, mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli. in vitro [Skehan et al., J. Natl. Oancer Inst., 82:1107-1112, 1990].
Roztwory wyjściowe testowanych związków o stężeniu 1 mg/mL przygotowa no ex tempore do każdego doświadczenia rozpuszczając 1 mg preparatu w 100 μL DMSO + 900 μL medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w stężeniach 100, 10, 1, 0.1 μg/mL. Jako kontrolę zastosowano cisplatynę w stężeniach 100, 10, 1, 0.1 μg/mL oraz DMSO w stężeniach odpowiadających jego stężeniu w próbkach związków: 1, 0,1, 0,01 i 0,001%. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano trzy razy.
Linie komórkowe
W badaniach zastosowano linie komórkowe znajdujące się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu. Komórki hodowane były w medium RPMI + opti-MEM (1:1) z dodatkiem 5% FBS, 2 mM glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu oraz 0,8 mg/L insuliny w przypadku linii T47D. Wszystkie media zawierały antybiotyki: 100 mg/ml streptomycyny i 100 U/mL penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
Badania wykonano w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu.
PL 224 660 B1
T a b e l a 1. Aktywność antyproliferacyjna związków
Przykład | R | HCV29T | A549 | T47D | SW707 |
ID50 [gg/mL] | |||||
1 | R1=R2=R3= =H | 10,03 ± 2,50 | 3,40 ± 1,10 | 7,10 ± 0,20 | 1,80 ± 1,40 |
2 | R1=-CH3 | 20,70 ± 4,84 | nie badano | nie badano | nie badano |
3 | R2=-C2Hs | 4,29 ± 0,84 | 26,26 ± 8,89 | 12,87 ± 4,41 | 4,25 ± 0,87 |
4 | R2=-C2Hs | 9,23 ± 0,14 | nie badano | nie badano | nie badano |
5 | R1=-OH | 34,12 ± 11,60 | nie badano | nie badano | nie badano |
6 | R1=R2=R3= =H | 3,91 ± 0,43 | 5,30 ± 2,64 | 0,61 ± 0,30 | 3,28 ± 0,56 |
7 | R1=-CH3 | 32,37 ± 5,08 | nie badano | nie badano | nie badano |
8 | R2=-C2Hs | 10,11 ± 3,55 | nie badano | nie badano | nie badano |
9 | R2=-Cl | 3,53 ± 0,14 | 4,29 ± 0,36 | 1,34 ± 0,65 | 3,20 ± 0,18 |
Kontrola | cisplatyna | 5,29 ± 1,85 | 2,55 ± 1,13 | 6,30 ± 2,10 | 3,62 ± 1,07 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (21)
1. Nowe analogi 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I:
ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenyIowego, gdzie:
R1=H, HO-, Me-, MeOR2= H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtOR3= H, HO-, Me-, MeOR' = H, Cl, Br, F3CX = N, Y=CH albo X = CH, Y=N.
2. Analog według zastrz. 1 znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
3. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
4. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo [4,3-b]pirydazyna.
5. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
6. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
7. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a]pirymidyna.
8. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna.
PL 224 660 B1
9. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna.
10. Analog według zastrz. 1 , znamienny tym, że stanowi go 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a]pirymidyna.
11. Sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I:
w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt, znamienny tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji heteroarylohydrazynę z substancją o Wzorze ogólnym II:
gdzie: R = H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, OH, MeO, EtO po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się na osad I i przesącz I, który następnie zatęża się, po czym uzyskany osad II krystalizuje się z wodnego roztworu jednowodorotlenowego alkoholu.
12. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że osad I łączy się z osadem II.
13. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że heteroarylohydrazynę stanowi 3-chloro-6-hydrazynopirydazyna.
14. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że heteroarylohydrazynę stanowi 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyna.
15. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
16. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu].
18. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
19. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu].
20. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu].
21. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jednowodorotlenowy alkohol stanowi etanol albo metanol.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
PCT/PL2015/000115 WO2016013947A1 (en) | 2014-07-23 | 2015-06-22 | New analogs of 1,2,4-triazoles and a process for preparing analogs of 1,2,4-triazoles |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL408971A1 PL408971A1 (pl) | 2016-02-01 |
PL224660B1 true PL224660B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=53938388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL224660B1 (pl) |
WO (1) | WO2016013947A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007138472A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
US8343977B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
-
2014
- 2014-07-23 PL PL408971A patent/PL224660B1/pl unknown
-
2015
- 2015-06-22 WO PCT/PL2015/000115 patent/WO2016013947A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016013947A1 (en) | 2016-01-28 |
PL408971A1 (pl) | 2016-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
El-Sawy et al. | Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and anticonvulsant activities of some new 4, 6-dimethoxy-5-(heterocycles) benzofuran starting from naturally occurring visnagin | |
JP6322770B2 (ja) | Erk阻害剤 | |
BR112017027414B1 (pt) | Derivados hidroxiéster, processo para prepará-los e composições farmacêuticas os contendo | |
TW201632530A (zh) | Erk抑制劑 | |
CA2918910A1 (en) | Inhibitors of transcription factors and uses thereof | |
US20120309739A1 (en) | Akt / pkb inhibitors | |
Zhang et al. | Synthesis and cytotoxic activity of novel 3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazole-5-carbohydrazide derivatives | |
US11274090B2 (en) | P300/CBP HAT inhibitors | |
US9221838B2 (en) | Inhibitors of AKT activity | |
BR112021000857A2 (pt) | Derivados adicionais substituídos de triazolo quinoxalina | |
Shukla et al. | Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of a series of 1, 2, 4-triazoles derivatives & triazole based schiff bases | |
KR102588109B1 (ko) | 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체 | |
CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
Kheder et al. | Bis-Hydrazonoyl chloride as precursors for synthesis of novel polysubstituted bis-azoles | |
CA2931249A1 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors | |
US11414384B2 (en) | P300/CBP hat inhibitors | |
PL224660B1 (pl) | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli | |
Youssef et al. | Synthesis, characterization and pharmacological activities of pyrimidine derivatives containing 2-pyrazoline-5-one | |
AU2017296088B2 (en) | New 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives | |
PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
PL224661B1 (pl) | Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn | |
WO2023020209A1 (zh) | 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途 | |
PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
JP2022524756A (ja) | 置換された二環式および四環式キノン類および関連する使用方法 |