JP2022524756A - 置換された二環式および四環式キノン類および関連する使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬化学の分野に属する。特に、本発明は、例えば活性酸素種の誘発を通した抗増殖活性を有する二環式および四環式キノン骨格を有する低分子化合物に関する。本発明はさらに、癌（例えば、膵癌、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、腎癌、および前立腺癌）を治療するためのこれらの化合物を製造するためのプロセス、使用するための方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
〔連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載〕
本発明は、国立衛生研究所より授与されたＣＡ１８８２５２に基づく政府支援によりなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
〔発明の分野〕
本発明は、医薬化学の分野に属する。特に、本発明は、例えば活性酸素種の誘導を通した抗増殖活性を有する二環式および四環式キノン骨格を有する低分子化合物に関する。本発明はさらに、癌（例えば、膵癌、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、腎癌、および前立腺癌）を治療するためのこれらの化合物を製造するためのプロセス、使用するための方法に関する。
〔導入〕
癌は、ヨーロッパおよび北米における死亡原因の第２位である。手術、放射線、化学療法および免疫療法は、様々な癌を治療する際の主要なアプローチである。過去１０年間に著しい進歩がみられたが、ほとんどの癌では依然として治癒率は非常に低い。したがって、これらの破壊的な疾患を有する患者の生存を高めるために、新規治療薬が緊急に必要とされている。癌細胞は、複数のシグナル伝達経路およびネットワークを変化させる進化の過程で、多数の突然変異を蓄積する。したがって、複数の標的を有する、複数の薬物の組み合わせまたは単一の化合物の組み合わせは、単剤薬物と比較して優れた活性を示す傾向がある。試験された様々な種類の低分子薬物の中で、キノン含有化合物は、処理された細胞における酸素消費速度が有意に増加することに起因して、非常に有望であった。キノンは、それらの酸化還元、金属キレート化、および、場合によってはマイケル付加による求核試薬に対する反応性のために、様々な経路を阻害することができる。キノン部分を含む２４を超える薬物が、ＦＤＡによって承認されているか、または腫瘍学だけでなく他の疾患についても臨床研究中である。たとえば、ドキソルビシンおよびその数十の類似体、ミトキサントロン、ならびにマイトマイシンＣは、キノン基を含む、多数の癌に対してＦＤＡが承認し使用される化学療法剤の最も一般的なものの一部である。
癌を治療するための二環式および四環式キノン骨格を有する改善された低分子化合物が要求されている。
本発明は、この要求に取り組む。
〔発明の概要〕
癌細胞における変異レドックスホメオスタシスは、腫瘍に干渉する新たな機会を提供する。活性酸素種（ＲＯＳ）は、ミトコンドリア呼吸による天然副産物であり、細胞シグナル伝達におけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を果たす。腫瘍細胞において、抗酸化酵素は、内在性ＲＯＳのレベル上昇の結果として、しばしば活性である。変異レドックスホメオスタシスは、腫瘍において、誘導された酸化ストレスに対して腫瘍をより感受性にし、その抗酸化適応能を制圧し、ＲＯＳ媒介細胞の死を誘発する。
改善された代謝安定性、溶解性、および薬物動態特性を有する、二環式および四環式キノン骨格を有する合成された種々の新規な低分子を開発する過程で、実験が行われた。実際に、実施例ＩＩＩに記載されるように、本発明の種々の化合物は、種々の癌細胞株の成長を阻害することが示された（表２、３ ４および５；図１、２、３、４および５を参照のこと）。
したがって、本発明は、改善された代謝安定性、溶解性、および薬物動態特性を有する、二環式および四環式キノン構造を有する新規な種類の低分子を提供する。本発明はさらに、癌の治療のための治療薬としての、そのような低分子の使用を提供する。
したがって、本発明は、癌（例えば、および／または癌関連疾患）に罹患している動物（例えばヒト）を、二環式および四環式キノン構造を有する治療有効量の薬物に曝露することにより、癌細胞もしくは支持細胞の増殖を完全に阻害すること、および／または、集団としてのこのような細胞を癌治療薬もしくは放射線療法の細胞死誘導活性に対してより感受性にすることを意図する。
本発明は、本発明の化合物（例えば、二環式および四環式キノン構造を有する化合物）が、癌細胞における細胞成長阻害、アポトーシスおよび／もしくは細胞周期停止を誘導するための単独療法として投与される場合、または、癌治療薬もしくは放射線療法単独でのみ治療された動物における対応する細胞の割合と比較して、より大きな割合の癌細胞もしくは支持細胞をアポトーシスプログラムの実行に対して感受性にするために、他の細胞死を誘導する、もしくは細胞周期を破壊する癌治療薬または放射線療法などの追加の薬剤等との時間的な関連を以て投与される場合（併用療法）、のいずれかの場合に、複数の癌種の治療のためにまだ満たされていない要求を満たすことを意図する。
本発明における特定の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物と一連の抗癌剤とを組み合わせた動物の治療は、そのような動物においては、当該化合物または抗癌剤／放射線単独で治療された動物と比較して、より大きな腫瘍の反応および臨床上の利益をもたらす。すべての承認された抗癌剤および放射線治療についての用量は公知であるため、本発明は、それらと本発明の化合物との種々の組み合わせを意図する。
本発明のインドール骨格を有する特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本発明は、純粋な個々の立体異性体調製物およびそれぞれの濃縮調製物の両方としてのすべての立体異性体、ならびに、そのような立体異性体のラセミ混合物と、当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーとの両方を含む。
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩに包含される二環式および四環式キノン構造（または同様のもの）を有する化合物：
Figure 2022524756000001
薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、および任意に置換された５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022524756000002
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５～Ｃ６アリール、および任意に置換されたＣ４～Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000003
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはシアンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、任意に一置換または多置換された、以下からなる群から選択される。
Figure 2022524756000004
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキルまたはヘテロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000005
いくつかの実施形態では、Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000006
いくつかの実施形態では、ｎは０～５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｍは０～９から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ＹはＯ、Ｓ、Ｎ原子から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＷはＣ原子、Ｎ原子から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、表１に示される化合物は、式Ｉ～ＸＶＩＩについて意図される。
Figure 2022524756000007
Figure 2022524756000008

Figure 2022524756000009

Figure 2022524756000010

Figure 2022524756000011

Figure 2022524756000012

Figure 2022524756000013

Figure 2022524756000014

Figure 2022524756000015

Figure 2022524756000016

Figure 2022524756000017

Figure 2022524756000018
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のいずれかは、２，２，２－トリフルオロアセテート（ＴＦＡ）塩である。
本発明はさらに、実験の項に列挙された技術の少なくとも一部に従うことによって、本発明の化合物のいずれかを製造する方法を提供する。
本発明はまた、癌細胞における細胞周期停止および／またはアポトーシスを誘導するための化合物の使用を提供する。本発明はまた、アポトーシスおよび／または細胞周期停止の誘導剤のような追加の薬剤に対して、ならびに、化学療法剤を用いた治療の前に細胞周期停止を誘導することによる正常細胞の化学防御に対して、細胞を感作するための化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、障害（例えば、アポトーシス性細胞死の誘導に応答する障害であり、それは例えば癌のような過剰増殖性疾患を含む、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害）の治療、改善、または予防に有効である。特定の実施形態では、当該化合物は、癌治療に対する耐性を特徴とする癌（例えば、それらの癌細胞は、化学耐性、放射線耐性、ホルモン耐性などである）を治療、改善、または予防するために使用することができる。特定の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、黒色腫、乳癌、頭頸部癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、および／または膵癌である。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体中に本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、および動物に当該化合物を投与するための説明書を含むキットを提供する。キットは、任意に、他の治療薬、例えば抗癌剤またはアポトーシス調節剤を含んでもよい。
〔図面の簡単な説明〕
図１：ＮＣＩ６０細胞株における化合物１の成長阻害（％コントロール）。
図２：ＮＣＩ６０細胞株における化合物１３の成長阻害（％コントロール）。
図３：ＮＣＩ６０細胞株における化合物４９の成長阻害（％コントロール）。
図４：ＮＣＩ６０細胞株における化合物５０の成長阻害（％コントロール）。
図５：ＮＣＩ６０細胞株における化合物１３の細胞毒性。
〔定義〕
本明細書中で使用される場合、用語「抗癌剤」は、（例えば哺乳動物において、例えばヒトにおいて）癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用される、任意の治療薬（例えば、化学療法化合物および／または分子治療化合物）、アンチセンス療法、放射線療法または外科的介入を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、プロドラッグを放出または活性薬物に（例えば、酵素的、生理的、機械的、電磁気的に）変換するために、標的生理系内での生体内変換（例えば、自然発生的にまたは酵素的に）を必要とする、親である「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、または限られた生体利用可能性に関連する問題を克服するように設計される。例示的なプロドラッグは、活性薬物分子それ自体および化学的保護基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。いくつかのプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変異体または誘導体である。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法を用いて親化合物から容易に製造することができる。公知の方法とは、例えば、以下に記載されているもの等である；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ ＆ Ｂｒｅａｃｈ，１９９１，特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ （ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，特に第３０９－３９６頁；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５，特に第１巻および第１７２－１７８頁および第９４９－９８２頁；Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７。
例示的なプロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素的分解もしくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を受けると、インビボまたはインビトロで薬学的に活性になる。プロドラッグはしばしば、哺乳動物生物において、水溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する。（例えば，Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７－９，２１－２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；および、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２－４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９２）を参照のこと）。一般的なプロドラッグは、親酸と適切なアルコール（例えば、低級アルカノール）との反応によって調製されるエステル、または、親アルコールと適切なカルボン酸（例えば、アミノ酸）との反応によって調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されるアミド、アシル化塩基性誘導体（例えば、低級アルキルアミド）を形成するために反応する塩基性基、またはリン含有誘導体、例えば環状リン酸塩、ホスホン酸塩およびホスホラミデートを含む、リン酸塩、ホスホン酸塩およびホスホラミデートエステル（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２４９５６４Ａ１号を参照のこと；その全体が参照により本明細書に援用される）、などの酸誘導体を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、標的動物（例えば、哺乳動物）において生理学的に許容される本発明の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応によって得られる）を指す。本発明の化合物の塩は、無機酸または有機酸および塩基から誘導され得る。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。シュウ酸など他の酸は、それ自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋（式中、ＷはＣ１～４アルキルである）の化合物などを含むが、これらに限定されない。
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含むが、これらに限定されない。他の塩の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（式中、ＷはＣ１～４アルキル基である）などのような適切なカチオンと混合された本発明の化合物のアニオンを含む。治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能であるものとして意図される。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における使用を見出し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかによらない、１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を指す。この物理的会合体はしばしば、水素結合を含む。場合によっては、例えば、１つ以上の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物は、水和物、エタン酸塩、およびメタン酸塩が含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」は、障害の１つ以上の症状の改善をもたらすこと、または障害の進行を予防すること、または障害の退化を引き起こすことに十分な治療剤の量を指す。例えば、癌の治療に関して、一実施形態では、治療有効量は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも１００％、腫瘍成長速度を減少させる、腫瘍質量を減少させる、転移数を減少させる、腫瘍進行までの時間を増加させる、または、生存時間を増加させる、治療剤の量を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「感作」および「感作する」は、第１の薬剤（例えば、本発明の安息香酸化合物）の投与を通じて、動物または動物内の細胞を、第２の薬剤の生物学的効果（例えば、細胞***、細胞成長、増殖、浸潤、血管新生、壊死、またはアポトーシスを含むが、これらに限定されない、細胞機能の態様の促進または遅延）に対してより感受性またはより応答性であるようにすることを指す。標的細胞に対する第１の薬剤の感作効果は、第１の薬剤の投与の有無にかかわらず、第２の薬剤の投与時に観察される、意図される生物学的効果（例えば、細胞成長、増殖、浸潤、血管新生、またはアポトーシスを含むが、これらに限定されない、細胞機能の態様の促進または遅延）における差異として、測定することができる。感作された細胞の応答は、第１の薬剤の非存在下での応答に対して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％、増加していることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アポトーシスの調節不全」は、細胞がアポトーシスを介して細胞死を受ける能力（例えば、素因）の任意の異常を指す。アポトーシスの調節不全は、様々な状態に関連付けられるか、または、様々な状態によって誘導される。様々な状態の非限定的な例は、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群）、慢性炎症状態（例えば、乾癬、喘息またはクローン病）、過剰増殖性障害（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、またはＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染（例えば、疱疹、乳頭腫、またはＨＩＶ）、ならびに、変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症などの他の状態を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「過剰増殖性疾患」は、動物中の増殖性細胞が局在化した集団が、正常な成長の通常の制限によって支配されていない、任意の状態を指す。過剰増殖性障害の例は、腫瘍、新生物、リンパ腫などを含む。新生物は、浸潤または転移を受けない場合は良性であるといわれ、これらのいずれかを受ける場合は悪性であるといわれる。「転移性」細胞とは、隣接する構造体に浸潤し、破壊することができる細胞を意味する。過形成は、構造または機能における有意な変化を伴わない組織または器官における細胞数の増加を含む、細胞増殖の形態である。化生は、完全に分化した細胞の一つの型が分化した細胞のもう一つの型と置き換わる、制御された細胞成長の形態である。
活性化リンパ系細胞の病的な成長は、しばしば自己免疫疾患または慢性炎症状態を生じる。本明細書中で使用される場合、用語「自己免疫疾患」は、生物がその生物自身の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生する、任意の状態を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋肉炎、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑などを含む。
本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍性疾患」は、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかである細胞の任意の異常な成長を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「正常細胞」は、異常な成長または***を受けていない細胞を指す。正常細胞は非癌性であり、いかなる過剰増殖性疾患または障害の一部でもない。
本明細書中で使用される場合、用語「抗腫瘍剤」は、標的（例えば、悪性の）新生物の増殖、成長、または拡散を遅延させる任意の化合物を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「予防」「予防する」および「予防すること」は、動物における病的な細胞（例えば、過剰増殖性または新生細胞）の発生の減少を指す。予防は完全、例えば、対象において病的な細胞が全く存在しないことであってもよい。予防はまた、対象における病的な細胞の発生が、本発明なしで生じたであろうものよりも少ない程度に、部分的であってもよい。
用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能なビヒクル」は、任意の標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルを包含する。適切な薬学的に許容可能なビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な薬学的担体およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。
〔発明の詳細な説明〕
改善された代謝安定性、溶解性、および薬物動態特性を有する、二環式および四環式キノン骨格を有する合成された種々の新規な低分子を開発する過程で、実験が行われた。実際に、実施例ＩＩＩに記載されるように、本発明の種々の化合物は、種々の癌細胞株の成長を阻害することが示された（表２、３、４および５；図１、２、３、４および５を参照のこと）。
したがって、本発明は、改善された代謝安定性、溶解性、および薬物動態特性を有する、二環式および四環式キノン構造を有する新規な種類の低分子を提供する。本発明はさらに、癌の治療のための治療薬としての、そのような低分子の使用を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩに包含される二環式および四環式キノン構造（または同様のもの）を有する化合物：
Figure 2022524756000019
薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、および任意に置換された５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022524756000020
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５～Ｃ６アリール、および任意に置換されたＣ４～Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000021
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはシアンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、任意に一置換または多置換された、以下からなる群から選択される。
Figure 2022524756000022
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキルまたはヘテロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000023
いくつかの実施形態では、Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下からなる群から任意に選択される。
Figure 2022524756000024
いくつかの実施形態では、ｎは０～５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｍは０～９から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ＹはＯ、Ｓ、Ｎ原子から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＷはＣ原子、Ｎ原子から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、表１に示される化合物は、式Ｉ～ＸＶＩＩについて意図される。
いくつかの実施形態では、表１に示される化合物は、式Ｉについて意図される。
本発明の重要な態様は、本発明の化合物が細胞周期停止および／もしくはアポトーシスを誘導し、単独で、または追加のアポトーシス誘導シグナルに応じてのいずれかで、細胞周期停止および／もしくはアポトーシスの誘導を増強もすることである。したがって、これらの化合物は、細胞周期停止および／またはアポトーシスの誘導に対して、このような誘導刺激に対して耐性があるものを含む細胞を感作することが意図される。本発明の化合物（例えば、インドール（または同様の）化合物）は、アポトーシスの誘導によって治療、改善、または予防することができる任意の障害において、アポトーシスを誘導するために使用することができる。一実施形態では、関連する細胞における活性酸素種の誘導を介して細胞におけるアポトーシスを誘導するために、モジュレーター（例えば、阻害剤）が使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、動物（例えば、ヒトおよび獣医学上の動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物患者）において、疾患がある細胞、組織、器官、または、病的な状態および／もしくは疾患状態を治療するために使用される。この点に関して、種々の疾患および病状は、本発明の方法および組成物を使用する治療または予防法の影響を受けやすい。これらの疾患および状態の非限定的で例示的なリストは、以下を含むが、これらに限定されない：膵癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳癌腫、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、膀胱癌腫、膵癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、前立腺癌腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌腫、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、副腎皮質癌腫、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫など、ＴおよびＢ細胞媒介自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；退化状態、血管疾患など。いくつかの実施形態では、治療される癌細胞は、転移性である。他の実施形態では、治療される癌細胞は、抗癌剤に対して耐性がある。
本発明のいくつかの実施形態は、有効量の本発明の化合物、ならびに少なくとも１つの追加の治療剤（抗新生物性化学療法薬、アポトーシス調節剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗炎症剤を含むが、これらに限定されない）、ならびに／または治療技術（例えば、外科的介入、および／または放射線療法）を投与するための方法を提供する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤である。
多数の適切な抗癌剤が、本発明の方法における使用のために意図される。実際に、本発明は、以下のようなものであるがこれらに限定されない、多数の抗癌剤の投与を意図する：アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素および抗体）；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；モノクローナルまたはポリクローナル抗体（例えば、抗癌剤、トキシン、ディフェンシンと結合した抗体）、トキシン；放射性核種；生物応修飾物質（例えば、インターフェロン（例えばＩＦＮ－α）およびインターロイキン（例えばＩＬ－２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子療法試薬（例えば、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；脈管形成阻害剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ－КＢモジュレーター；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤、など。開示された化合物との同時投与に適した化学療法化合物および抗癌療法の多数の他の例のは、当業者に公知である。
特定の実施形態では、抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導する薬剤は、以下を含むが、これらに限定されない：放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１またはＴＲＡＩＬ－Ｒ２に対する抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、脈管成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ））；アンチセンス分子；抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ、ＲＩＴＵＸＡＮ、ＺＥＶＡＬＩＮ、およびＡＶＡＳＴＩＮ）；抗エストロゲン（例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ－３９８、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））；抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン、ＤＥＣＡＤＲＯＮ、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、ＤＥＸＯＮＥ、ＨＥＸＡＤＲＯＬ、ヒドロキシクロロキン、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ、ＯＲＡＤＥＸＯＮ、ＯＲＡＳＯＮＥ、オキシフェンブタゾン、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ、フェニルブタゾン、ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ、プレドニゾロン、プレドニゾン、ＰＲＥＬＯＮＥ、タンデアリル）；および、癌化学療法薬（例えば、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、ＣＰＴ－１１、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、ＭＹＬＯＴＡＲＧ、ＶＰ－１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５－ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、ＴＡＸＯＴＥＲＥまたはＴＡＸＯＬ）；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；スタウロスポリン、など。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物、ならびに、アルキル化剤、代謝拮抗物質、および天然産物（例えば、ハーブおよび他の植物、ならびに／もしくは動物由来化合物）から選択される少なくとも１つの抗過剰増殖剤または抗新生物剤を提供する。
本組成物および方法における使用に適したアルキル化剤は、以下を含むが、これらに限定されない：１）窒素マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）；およびクロラムブシル）；２）エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）；３）アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；４）ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）；およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに、５）トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミド－アゾレカルボキサミド）。
いくつかの実施形態では、本組成物および方法における使用に適した代謝拮抗物質は、以下を含むが、これらに限定されない：１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５－フルオロウラシル；５－ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦｕｄＲ）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド））；ならびに、３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６－メルカプトプリン；６－ＭＰ）、チオグアニン（６－チオグアニン；ＴＧ）、およびペントスタチン（２’－デオキシコホルミシン））。
なおさらなる実施形態では、本発明の組成物および方法における使用に適切な化学療法剤は、以下を含むが、これらに限定されない：１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）；５）生物応答修飾物質（例えば、インターフェロン－アルファ）；６）白金配位錯体（例えば、シスプラチン（シス－ＤＤＰ）およびカルボプラチン）；７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア（Ｎ－メチルヒドラジン）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ－メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；１１）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）；１２）プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセテート、およびメゲストロールアセテート）；１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）；１４）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；１５）アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロン）；１６）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）；ならびに、１７）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）。
癌治療の文脈において日常的に使用される任意の腫瘍溶解剤は、本発明の組成物および方法において使用される。例えば、米国食品医薬品局は、米国における使用が承認された腫瘍溶解剤の処方書を維持している。米国食品医薬品局に対応する国際機関も同様の処方書を維持している。表６は、米国における使用が承認された抗新生物剤の例示的な一覧を提供する。米国全体で承認された化学療法剤に必要とされる「製品ラベル」が、例示的な薬剤について、承認された指示、投薬情報、毒性データなどを記載していることを、当業者は認識するであろう。
Figure 2022524756000025
Figure 2022524756000026

Figure 2022524756000027

Figure 2022524756000028

Figure 2022524756000029

Figure 2022524756000030

Figure 2022524756000031

Figure 2022524756000032

Figure 2022524756000033

Figure 2022524756000034
抗癌剤は、抗癌活性を有することが同定された化合物をさらに含む。例は、以下を含むが、これらに限定されない：３－ＡＰ、１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボル－１３－アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ－００７、ＡＢＲ－２１７６２０、ＡＢＴ－７５１、ＡＤＩ－ＰＥＧ２０、ＡＥ－９４１、ＡＧ－０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ７０６、抗体Ｇ２５０、抗新生物薬、ＡＰ２３５７３、アパジコン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ－１６１、アトラセンテン、アザシチジン、ＢＢ－１０９０１、ＢＣＸ－１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン－１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＢ－２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンギチド、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４リン酸塩、ＣＰ－６７５，２０６、ＣＰ－７２４，７１４、ＣｐＧ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクテイナシジン７４３、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ－５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エクシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、ホテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルホスファミド、ＧＴＩ－２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ－２７２、ホモハリングトニン、ＨＳＰＰＣ－９６、ｈｕ１４．１８－インターロイキン－２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン－１２、ＩＰＩ－５０４、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ－９免疫毒素、ロナファルニブ、ルニリキシマブ、マホスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ－０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ－２７５、ＭＶＡ－ＭＵＣ１－ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ－９、Ｏ６－ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ－０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ－７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ－０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピクサントロン、ＰＳ－３４１、ＰＳＣ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベカマイシン類似体、ルアンギオスタチンタンパク質、ルマブ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン、Ｓ－１、Ｓ－８１８４、サトラプラチン、ＳＢ－，１５９９２、ＳＧＮ－００１０、ＳＧＮ－４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タラモパネル、タリキダール、テムシロリムス、ＴＧＦａ－ＰＥ３８免疫毒素、サリドマイド、チマルファシン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、トリメトレキサートグルクロネート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ－１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ＶＸ－６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジロートン、およびゾスキダール三塩酸塩。
抗癌剤および他の治療薬のより詳細な説明については、当業者においては非常に多数の指示マニュアルを参照されたい。指示マニュアルは、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｏ Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ｔｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２、を含むが、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物を放射線療法と共に投与するための方法を提供する。本発明は、治療用量の放射線を動物に送達するために使用される種類、量、または送達および投与システムによって限定されない。例えば、動物は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他の種類の放射線療法、およびそれらの組み合わせを受けてもよい。いくつかの実施形態では、放射線は、線形加速器を使用して、動物に送達される。さらに他の実施形態では、放射線は、ガンマナイフを使用して、送達される。
放射線源は、動物の外部または内部のものであり得る。外部放射線療法は、最も一般的であり、例えば線形加速器を使用して、皮膚を通して、高エネルギー放射線のビームを腫瘍部位に向けることを伴う。放射線のビームは腫瘍部位に局部集中される一方、正常で健康な組織の被曝を避けることはほとんど不可能である。しかしながら、外部放射線は通常、動物に良好に許容される。内部放射線療法は、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子などの放射線放射源を、癌細胞を特異的に標的とする送達システムの使用（例えば、癌細胞結合リガンドに付着した粒子を使用する）を含む、腫瘍部位またはその付近の体内に移植することを伴う。このような移植片は、治療後に除去するか、または、不活性の状態で体内に残すことができる。内部放射線療法の種類は、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射線免疫療法などを含むが、これらに限定されない。
動物は、任意に、以下を受けてもよい：放射線感作剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５－置換－４－ニトロイミダゾール、２Ｈ－イソインドールジオン、［［（２－ブロモエチル）－アミノ］メチル］－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性低酸素症選択的細胞毒素、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジン酸化物、２－ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジンインターカレーター、５－チオトレトラゾール誘導体、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、４，５－ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン、シスプラチン、ミトマイシン、チリパザミン、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱療法）など）、放射線保護剤（例えば、システアミン、アミノアルキルジヒドロゲンホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ－１、ＩＬ－６など）。放射線感作剤は、腫瘍細胞の殺傷を増強する。放射線保護剤は、放射線の有害な影響から健康な組織を保護する。
許容不可能な負の副作用無しに放射線の線量が動物に許容される限り、任意の種類の放射線を動物に投与することができる。適切な種類の放射線療法は、例えば、イオン化（電磁気）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）、または粒子ビーム放射線療法（例えば、線形高エネルギー放射線）を含む。イオン化放射線は、イオン化、すなわち電子の獲得もしくは喪失を生じるために十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として、定義される（例えば、米国特許第５，７７０，５８１号に記載されており、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）。放射線の効果は、臨床医によって、少なくとも部分的に制御することができる。一実施形態では、放射線の線量は、最大の標的細胞被曝および毒性の減少のために、分割される。
一実施形態では、動物に投与される放射線の総線量は、約０．０１グレイ（Ｇｙ）～約１００Ｇｙである。別の実施形態では、約１０Ｇｙ～約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、または６０Ｇｙ）が、治療過程にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、放射線の用量全体を１日の過程にわたって投与することができるが、総用量が、理想的には分割され、数日間にわたって投与される。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２、または５６日間（約１～８週間）にわたって、投与される。したがって、１日の放射線の線量は、おおよそ１～５Ｇｙ（例えば、１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、もしくは４．５Ｇｙ）、または１～２Ｇｙ（例えば、１．５～２Ｇｙ）を含み得る。１日の放射線の線量は、標的細胞の破壊を誘導するために十分であるべきである。ある期間にわたって延長される場合、一実施形態では、放射線は、毎日は投与されず、それによって、動物を休息させ、治療の効果を実現させる。例えば、放射線は望ましくは、治療の週それぞれについて、５日間連続して投与され、２日間は投与されず、それによって、１週間あたり２日間の休息を可能にする。しかしながら、放射線は、動物の応答性および任意のあり得る副作用に応じて、１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、または７日すべて／週で、投与することができる。放射線療法は、治療期間の任意の時期に、開始することができる。一実施形態では、放射線は、１週目または２週目に開始され、治療期間の残りの期間にわたって投与される。例えば、放射線は、例えば固形腫瘍を治療するための６週間を含む治療期間の１～６週目または２～６週目に投与される。代替的には、放射線は、５週間を含む治療期間の１～５週目または２～５週目に投与される。しかしながら、これらの例示的な放射線療法の投与スケジュールは、本発明を限定することを意図するものではない。
抗菌治療薬もまた、本発明における治療薬として、使用され得る。微生物体の機能を消滅させる、阻害する、または別の方法で緩和することができる任意の薬剤、ならびに、そのような活性を有するように意図される任意の薬剤が、使用され得る。抗菌剤は、天然および合成の抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、デフェンシン）、アンチセンス核酸、膜破壊剤などを含むが、単独で、または組み合わせで、使用される。実際には、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などを含むがこれらに限定されない任意の種類の抗生物質が使用され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物、および１つ以上の治療薬または抗癌剤は、１つ以上の以下の条件の下で、動物に投与される：異なる周期で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路によって、など。いくつかの実施形態では、化合物は、治療薬または抗癌剤の前、例えば、治療薬または抗癌剤の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２もしくは１８時間前、１、２、３、４、５もしくは６日前、または、１、２、３もしくは４週間前、に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療薬または抗癌剤の後、例えば、抗癌剤の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２もしくは１８時間後、１、２、３、４、５もしくは６日後、または、１、２、３もしくは４週間後、に投与される。いくつかの実施形態では、化合物および治療薬または抗癌剤は、並行するが異なるスケジュールで投与される。例えば、化合物は毎日投与される一方、治療薬または抗癌剤は１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回、投与される。他の実施形態では、化合物は１週間に１回投与される一方、治療薬または抗癌剤は毎日、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回、投与される。
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が意図されたその目的を達成するために効果的な量で含有される、すべての組成物を含む。個々の必要量は様々であるが、各成分の有効量の最適な範囲を決定することは、当技術分野の範囲内である。典型的には、アポトーシスの誘導に対して応答性である障害について治療される哺乳動物の体重につき１日当たり０．００２５～５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物を、または、薬学的に許容可能なその塩の同等量を、哺乳動物、例えばヒトに経口投与してもよい。一実施形態では、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇが、このような障害を治療、改善、または予防するために経口投与される。筋肉内注射の場合、用量は、一般的に経口用量の約１／２である。例えば、適切な筋肉内用量は、約０．００２５～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇであり得る。
経口単位用量は、約０．０１～約１０００ｍｇ、例えば、約０．１～約１００ｍｇの化合物を含むことができる。単位用量は、約０．１～約１０ｍｇ、便利には約０．２５～５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物をそれぞれ含有する１つ以上のカプセルまたはカプセルとして、１日１回以上投与されてもよい。
局所製剤において、化合物は、担体１グラム当たり約０．０１～１００ｍｇの濃度で存在し得る。一実施形態では、化合物は、約０．０７～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、一実施形態では約０．４ｍｇ／ｍｌである。
未加工の化学物質として化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる調製物へ化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体を含有する、薬学的調製物の一部として、投与されてもよい。調製物、特に、経口または局所投与することができ、タブレット、糖衣錠、徐放性トローチおよびカプセル、口内リンスおよび口腔洗浄剤、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアゲル、シャンプーなどの投与の一種について使用することができる調製物、ならびに座薬などの直腸投与することができる調製物、ならびに、静脈内注入、注射、局所または経口投与による投与に適した溶液は、賦形剤と共に、約０．０１～９９パーセント、一実施形態では約０．２５～７５パーセントの活性化合物を含有する。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験する可能性がある任意の患者に投与され得る。このような患者の中で最も重要なものは、哺乳動物、例えばヒトであるが、本発明はこれに限定されることを意図されない。他の患者は、獣医学上の動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。
化合物およびその薬学的組成物は、意図されたその目的を達成する任意の手段によって、投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内、くも膜下、頭蓋内、鼻腔内または局所経路によるものであり得る。代替的に、または並行して、投与は経口経路によるものであり得る。投与量は、受容者の年齢、健康状態および体重、同時治療の種類（もしあれば）、ならびに治療の頻度、および所望の効果の性質に依存し得る。
本発明の薬学的調製物は例えば、それ自身公知の様式で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠形成、溶解、または凍結乾燥処理によって、製造される。したがって、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に、得られた混合物を粉砕し、タブレットまたは糖衣錠コアを得るために、所望または必要であれば適切な補助剤を添加した後、粒状の混合物を処理することによって、得ることができる。
適切な賦形剤は、特に、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖類、セルロース調製物、および／または、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムなどの充填剤、ならびに、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストなどの結合剤である。所望の場合、例えば、上記のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくは例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩、などの崩壊剤を添加できる。補助剤は、中でも、流量調節剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、もしくは例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望の場合、胃液に対して耐性がある適切なコーティングが備えられる。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用することができる。当該濃縮糖類溶液は、任意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレート、の溶液が使用される。例えば識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、顔料または色素がタブレットまたは糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
経口的に使用することができる他の薬学的調製物は、ゼラチン製圧着カプセル、ならびに、ゼラチンと、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とでできている封入軟カプセルを含む。圧着カプセルは、粒状の活性化合物を含むことができる。当該活性化合物は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と、混合してもよい。軟カプセルでは、活性化合物は、一実施形態では、脂肪油または液体パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加されてもよい。
直腸に使用することができるあり得る薬学的調製物は、例えば座薬を含む。当該座薬は、１つ以上の活性化合物と座薬基剤との組み合わせからなる。適切な座薬基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
非経口投与に適した製剤は、水溶性の形態である活性化合物、例えば水溶性の塩、の水溶液、およびアルカリ溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、例えばゴマ油などの脂肪油、または、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール－４００などの合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁剤は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意に、懸濁液は安定剤を含有してもよい。
本発明の局所用組成物は、一実施形態では、適切な担体を選択することにより、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適切な担体は、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）を含む。担体は、活性成分が可溶性であるものであってもよい。乳化剤、安定剤、湿潤剤および酸化防止剤、ならびに、所望の場合には色彩または芳香を付与する薬剤もまた、含まれてもよい。さらに、これらの局所製剤において経皮浸透増強剤を採用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見ることができる；それぞれは、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
軟膏は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって、製剤化されてもよい。このような軟膏の典型的な例は、重量で約３０％のアーモンド油および約７０％の白色軟パラフィンを含むものである。ローションは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの適切な高分子量アルコールに活性成分を溶解することによって、便利に調製することができる。
当業者は、上記が本発明の特定の好ましい実施形態の詳細な説明にすぎないことを容易に認識であろう。上記の組成物および方法の種々の改変および変形は、当技術分野において利用可能な専門知識を使用して容易に達成され得、本発明の範囲内である。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するものであり、限定するものではない。臨床治療において通常直面し、当業者に明らかである種々の条件およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲の内である。
〔実施例Ｉ〕
この実施例は、本発明の化合物を得るための種々の合成方法を記載する。
式Ｉの二環式キノン誘導体を調製する方法をスキーム１およびスキーム２に示す。
Figure 2022524756000035
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記で定義されたものと同じである。
スキーム１における詳細な合成方法を以下に記載する。
式Ｉ－ａの化合物の調製は以下の通りである（スキーム１）：単純な磁気撹拌下、濃塩酸の存在下で塩素酸ナトリウムを用いた８－ヒドロキシキノリン誘導体１－１の塩素酸化は、６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン１－２を与えた。式Ｉの化合物は、６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン１－２とアリールアミンとの縮合反応によって調製される。この反応において使用される溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール等のＣ１～Ｃ３低級アルコールである。塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ７・７Ｈ２Ｏ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）、および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ等のルイス酸の存在下で、適切なアミノベンゼンの６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン１－２の６位への、この位置選択的な縮合において使用される添加剤。本反応は、還流温度で２～６時間、行われる。
Figure 2022524756000036
ここで、Ｒ１、およびＲ２は、上記で定義されたものと同じである。
スキーム２における詳細な合成方法を以下に記載する。
式Ｉ－ｂの化合物は、８０℃にて２時間、メタノールおよび水に溶解した化合物Ｉ－ａ’を水酸化カリウムと反応させることによって、調製される（スキーム２）。
式ＩＩの二環式キノン誘導体を調製する方法をスキーム３に示す。詳細な合成方法を以下に記載する。
Figure 2022524756000037
ここで、Ｒ１、Ｒ４、およびＸは、上記で定義されたものと同じである。
スキーム３における詳細な合成方法を以下に記載する。
式ＩＩ－ａおよび式ＩＩ－ｂの化合物の調製を以下に示す：Ｉ－ｃの合成をスキーム３に示す。ニトロキノロン１－７を、従来の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，６，５３９－５４４；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５，１５，１２５－１３３）によって、合成した。メルドラム酸の溶液をオルトギ酸メチル中、還流下で２時間、加熱し、続いてアリールアミン１－４を添加した。混合物をさらに５時間、還流下で加熱した。続いて、ジクロロメタン中のシリカゲル上に担持された硝酸で化合物１－５を位置選択的に硝化すると、１－６が得られた。対応するニトロキノロン１－７への１－６の環化は、ジフェニルエーテル中、２５０℃で１５分間煮沸することによって、達成した。ＤＭＦ中でキノロン１－７をＰＯＢｒ３で処理すると４－ブロモキノリン１－８が得られた。ジオキサン中で触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、中間体１－８をそれぞれ置換ボロン酸とＨｅｃｋカップリング反応させ、１－９を得た。続いて、ニトロ基を活性化鉄で還元してアニリン生成物１－１０を得、次いで、これをトリメチルアミンの存在下で適切な塩化アシルと反応させて、１－１１を得た。最後に、アセトニトリルおよびＨ２Ｏ中で、硝酸アンモニウムセリウムで１－１１を酸化すると、所望の化合物１－１２が得られた。式ＩＩ－ａの化合物は、無水クロロホルム中で、０℃～室温で３～８時間、化合物１－１２を適切なアミンと反応させることによって、調製した。溶媒としてのクロロホルムは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはメタノールに置換することができる。式ＩＩ－ｂの化合物は、無水クロロホルム中で、３～８時間加熱することによって化合物１－１２を適切なアミンと反応させることによって、調製した。溶媒としてのクロロホルムは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはメタノールに置換することができる。
式ＩＩＩの四環式キノン誘導体を調製する方法をスキーム４に示す。詳細な合成方法を以下に記載する。
Figure 2022524756000038
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記で定義されたものと同じである。
スキーム４における化合物の詳細な合成を以下に記載する。
式ＩＩＩの化合物の調製は以下の通りである：単純な磁気撹拌下、濃塩酸の存在下で塩素酸ナトリウムを用いた８－ヒドロキシキノリン誘導体２－１の塩素酸化は、６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン２－２を与えた。塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ７・７Ｈ２Ｏ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）、または塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏなどのルイス酸の存在下での、６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオンＩとアリールアミンとの縮合反応。この反応で使用される溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール等のＣ１～Ｃ３低級アルコールであり、６０～９０℃で２～６時間、使用される。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、アジ化ナトリウム、ＤＭＦおよび水滴を添加した。混合物を６５～９０℃で２～６時間、撹拌し、式ＩＩＩの化合物を得た。
〔一般的な実験方法〕
一般的な方法。試薬および無水溶媒は、さらに精製することなく使用し、市販の供給源から購入した。反応の進行は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（ＳｉｌｉａＰｌａｔｅ、厚さ２００μｍ、Ｆ２５４）からのアルミニウム裏打ちプレコートシリカプレート上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、ＵＶ吸光度によってモニターした。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカゲル（ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ Ｆ６０、４０～６３μｍ、２３０～４００メッシュ、ＰＮ Ｒ１００３０Ｂ）を使用して行った。比率が少ない化合物は、１０ｇおよび２５ｇのＵｌｔｒａ－ＳＮＡＰカートリッジカラム（２５μＭ球形シリカ）を装備したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーシステムを使用して、精製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ（３００または４００ＭＨｚ）装置を使用して、得た。スペクトルデータは、以下の略語を用いて報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、および、結合定数はＨｚにて報告され、続いて積分される。島津ＬＣＭＳ２０－２０システムを利用して、ＨＰＬＣトレースを生成し、質量分析データを得、純度を評価した。このシステムには、ＰＤＡ ＵＶ検出器、およびＫｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ、ＸＢ－Ｃ１８ １００Å、７５ｍｍ×４．６ｍｍカラムが備え付けられ、室温で使用された。ＨＰＬＣ勾配法を、０．０１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中、ＭｅＣＮを１％から９０％へ、０．５０ｍＬ／分の流速で２０分間にわたって、利用した。最終化合物の純度（≧９５％）は、記載したカラムおよび方法を用いて、２５４ｎｍで評価した。逆相予備精製は、島津ＬＣ－２０モジュラーＨＰＬＣシステムで行った。このシステムはＰＤＡ検出器、およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Å、１５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラムを利用した。精製方法は、０．０２％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中、ＭｅＣＮが１％から９０％への２７分間の勾配を使用した。
一般的なプロトコルＡ：塩素酸化。塩素酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、５０℃の濃縮ＨＣ１（１００ｍＬ）中の８－ヒドロキシキノリン誘導体（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間かけて添加した。次いで、反応混合物を２時間撹拌し、その後、蒸留水で２００ｍＬに希釈した。形成された黄色沈殿を濾過により除去し、廃棄した。濾液をＣＨ２Ｃ１２（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。固体をＭｅＯＨ中で再結晶させ、６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン１－２および２－２の純粋な明黄色結晶を得た。
一般的なプロトコルＢ：位置選択的縮合。エタノール中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン１－２または２－２（１．０当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、１．１当量）および適切なアリールアミン（１．０当量）の溶液を６０～９０℃にて２～６時間、撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、溶液を冷却し、濾過し、エタノールで再結晶して、目的の化合物Ｉ－ａの暗紫色粉末を得た。
一般的なプロトコルＣ：加水分解反応。７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン１－ａ’（０．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）中のＫＯＨ（０．３７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、８０℃に加熱した。２時間後、暗赤色溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル１０ｍＬを添加し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒は減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物２８（１－ｂ）を得た。
一般的なプロトコルＤ：臭素化反応。ＤＭＦ中のニトロキノロン１－７（８４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＢｒ３を０℃にて滴下した。懸濁液は透明になり、次いで、このプロセスの間に濁った。１時間後、反応混合物を２８％アンモニア溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で除去した。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４－ブロモ－５，８－ジメトキシ－６－ニトロキノリン１－８を黄色固体として得た。
一般的なプロトコルＥ：カップリング反応。化合物１－８（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．０６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、窒素ガスで脱気した２５ｍＬ丸底フラスコに導入した。１，４ジオキサンおよび水（５ｍｌ、４：１）の混合物を添加し、次いで、５分間撹拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で６時間、還流した。有機相を蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して、カップリング生成物１－９を得た。
一般的なプロトコルＦ：還元的アシル化。メタノール（８ｍＬ）の還流溶液に、氷酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、続けて、化合物１－９（０．５６ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌しながら、さらに３０分間還流した。反応溶液をセライトに通して濾過した。濾液の有機相を真空中で除去し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、アミノ粗生成物アミン１－１０を得、反応の次の工程のために直接使用した。得られた固形生成物すべてを無水ＴＨＦ溶液、次いでトリメチルアミン（５７１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、塩化アシル（２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて１時間撹拌した後、温度を室温まで上げ、撹拌を一晩続けた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、アミド１－１１（１５２ｍｇ、６６％）を得た。
一般的なプロトコルＧ：酸化反応。ＣＨ３ＣＮ Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１１）の混合物中の１－１１（０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、２：１）中の硝酸アンモニウムセリウム（３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて滴下した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、氷水スラリー（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、酸化生成物１－１２を得た。
一般的なプロトコルＨ：置換反応。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質のＴＬＣ分析が完全に消失するまで、０℃～室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物１－ｃを得た。
一般的なプロトコルＩ：二重置換反応。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（２．０ｍｍｏｌ、２００．３ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（ＴＬＣ分析）、還流で撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（１－ｄ）を得た。
一般的なプロトコルＪ：エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および適切なアリールアミン（０．１当量）の溶液を６０～９０℃にて２～６時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去し、粗生成物６－アリールアミノ－７－クロロ－５，８－キノリンジオンＩを得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を６５～９０℃にて２～６時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＩＩを得た。
一般的なプロトコルＮ：細胞毒性。
ＭＴＴアッセイ
細胞毒性の評価は、紫色ホルマザン生成物を生じる生存細胞によるＭＴＴ色素の減少に基づいた。紫色ホルマザン生成物は、５４０ｎｍで分光光度法を用いて測定することができる。１８０マイクロリットルの癌細胞を、３，５００～４，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、指示された治療の前に３７℃で一晩インキュベートした。７２時間後、２０μｌのＭＴＴ溶液（３ｍｇ／ｍｌ）を添加し、再び３時間インキュベートした。媒体を除去し、１５０μＬのＤＭＳＯ中でホルマザン結晶を可溶化した後、吸光度を５７０ｎｍで測定した。細胞成長阻害の割合は、１－［（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｂ）］×１００％として表した（Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、実験細胞、ブランク細胞およびコントロール細胞からの吸光度値であった）。
代表的な化合物を、国立癌研究所、治療開発プログラムで、６０細胞株（ＮＣＩ６０）において試験した。
〔実施例ＩＩ〕
上記手順によって調製した、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の１ＨＮＭＲデータ、ＬＣ／ＭＳデータおよび純度を、以下にまとめる：
実施例１：７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２８．８ｍｇ、収率６９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例２：７－クロロ－６－（（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（２）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３１．２ｍｇ、収率７０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９～３．３２（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４４７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９５．６％。
実施例３：７－クロロ－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（３）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（１８．５ｍｇ、収率４１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７～７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９～７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８～３．２０（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．３％。
実施例４：５－（（７－クロロ－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（４）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。５－（（７－クロロ－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルを暗紫色固体（２２．０ｍｇ、収率５４％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．２％。
実施例５：７－クロロ－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（５）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２７．１ｍｇ、収率７１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１～７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９～６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０～３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６～３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例６：７－クロロ－６－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（６）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（ピペリジン－１－イル）アニリン（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２２．４ｍｇ、収率６１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１～３．６１（ｍ，４Ｈ），２．１３～１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８９～１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．０％。
実施例７：６－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－７－クロロキノリン－５，８－ジオン（７）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アニリン（１５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。６－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－７－クロロキノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（１９．２ｍｇ、収率５５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９～７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９６．３％。
実施例８：７－クロロ－６－（（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（８）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（ピリジン－４－イル）アニリン（１７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（１７．７ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７～８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３６１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９６．０％。
実施例９：７－クロロ－６－（（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（９）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（チアゾール－２－イル）アニリン（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（１８．０ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．９％。
実施例１０：６－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－クロロキノリン－５，８－ジオン（１０）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の１－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。６－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－クロロキノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２５．４ｍｇ、収率６２％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５～７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４～３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２９～３．２３（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．４％。
実施例１１：７－クロロ－６－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１１）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２３．５ｍｇ、収率６１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５～６．９４（ｍ，２Ｈ），３．４６～３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．５％。
実施例１２：７－クロロ－６－（（４－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１２）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２８．４ｍｇ、収率６０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５～７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０～３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６７～３．６０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４７５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．９％。
実施例１３：７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１３）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（２３．４ｍｇ、収率５９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７～７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．３％。
実施例１４：７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（１４）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルキノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３０．２ｍｇ、収率７０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３５．３，１４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．４％。
実施例１５：７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１５）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３５．４ｍｇ、収率７７％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例１６：５－（７－クロロ－２－メチル－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（１６）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。５－（（７－クロロ－２－メチル－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルを暗紫色固体（２８．６ｍｇ、収率６８％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），３．４５～３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．２％。
実施例１７：７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン（１７）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－２－メチル－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３１．０ｍｇ、収率６７％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．９％。
実施例１８：７－クロロ－６－［２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（１８）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（２４．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－メチルキノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３２．０ｍｇ、収率７５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２８～３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例１９：７－クロロ－６－［３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－５，８－ジオン（１９）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（３３．０ｍｇ、収率７９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７～３．１０（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．２％。
実施例２２：７－クロロ－６－［４－（エチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－５，８－ジオン（２２）。一般的なプロトコルＢに従う。エタノール（２ｍＬ）中のＮ１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，４－ジアミン（２０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６，７－ジクロロキノリン－５，８－ジオン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃にて３時間、撹拌した。７－クロロ－６－（（４－（エチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオンを暗紫色固体（１７．８ｍｇ、収率４５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６～７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５～３．９４（ｍ，２Ｈ），１．３４～１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．４％。
実施例２８：７－クロロ－６－［２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－５，８－ジオン（２８）。一般的なプロトコルＣに従う。７－クロロ－６－（（２，６－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キノリン－５，８－ジオン１（０．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）中のＫＯＨ（０．３７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、８０℃に加熱した。２時間後、暗赤色溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル１０ｍＬを添加し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒は減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物２８を得た（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．７７～６．５１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７～３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例３１：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（３１）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、ピロリジン（２．０ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（０．５ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（１３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５９％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４～７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２～７．０９（ｍ，３Ｈ），３．７７～３．５８（ｍ，６Ｈ），２．７４～２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５～２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１～１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピペリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（３２）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、ピペリジン（２．０ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（１ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピペリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７５％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６～７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２～７．１０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４８～３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０～１．６６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４８２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－モルホリノ－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（３３）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（４ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２．０ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（８ｈ、ＴＬＣ分析）、５０℃にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピぺリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３９％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５～３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２２～３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７１～２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８～２．３０（ｍ，１Ｈ）．１．９９～１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４８４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（３４）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、１－メチルピペラジン（２．０ｍｍｏｌ、２００．３ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（４ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（１２．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、５２％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９～７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８～７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１７～３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２～２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７～２．１６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４９７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（３５）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、１－メチルピペラジン（２．０ｍｍｏｌ、２００．３ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（２ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（１８．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７６％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタンアミド（３６）。一般的なプロトコルＩに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した１－１２（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）の溶液に、１－メチルピペラジン（２．０ｍｍｏｌ、２００．３ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（ＴＬＣ分析）、還流にて一晩、撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタンアミドを暗赤色固体（１７．６ｍｇ、６３％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン） δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．５７～３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４～２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３～１．８９（ｍ，１Ｈ）。または、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５～２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８～２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９～１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジメトキシキノリン－６－イル）ペンタンアミド（３７）。一般的なプロトコルＦに従う。メタノール（８ｍＬ）の還流溶液に、氷酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、続けて、化合物１－９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および鉄粉末（３３２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌しながら、さらに３０分間還流した。反応溶液をセライトに通して濾過した。濾液の有機相を真空中で除去し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、アミノ粗生成物１－１０を得た。これは、反応の次の工程に進むために十分な純度であった。得られた固形生成物すべてを無水ジクロロメタン溶液、次いでトリメチルアミン（５７１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、塩化ペンタノイル（４１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて１時間撹拌した後、温度を室温まで上げ、撹拌を一晩続けた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジメトキシキノリン－６－イル）ペンタンアミドを黄色固体として（１８０．５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６～１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミド（３８）。一般的なプロトコルＧに従う。（７：３）アセトニトリル：水（１ｍＬ）中の３７（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて氷浴中で冷却し、（９：１）アセトニトリル：水（１ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２．７当量、５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した後、氷／水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。有機相を水で洗浄し（５回）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミドを暗赤色固体（９．４ｍｇ、７８％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９～７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５～２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９～１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミド（３９）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した３８（０．０５ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）の溶液に、ピロリジン（２．０ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（０．５ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－５，８－ジオキソ－７－（ピロリジン－１－イル）－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミドを暗赤色固体（１４．８ｍｇ、６６％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０～７．０６（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９～１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０３～０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－モルホリノ－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミド（４０）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（４ｍＬ）に溶解した３８（０．０５ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２．０ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（８ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－モルホリノ－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミドを暗赤色固体（１２．３ｍｇ、５３％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７～７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１～３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５４～３．４４（ｍ，４Ｈ），２．５６～２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８１～１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１：（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミド（４１）。一般的なプロトコルＨに従う。乾燥クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した３８（０．０５ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）の溶液に、１－メチルピペラジン（２．０ｍｍｏｌ、２００．３ｍｇ）を添加し、得られた赤褐色溶液を、出発物質が完全に消失するまで（４ｈ、ＴＬＣ分析）、室温にて撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をＨＰＬＣによって精製し、純生成物（Ｅ）－Ｎ－（４－（４－フルオロスチリル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，８－ジオキソ－５，８－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタンアミドを暗赤色固体（１７．６ｍｇ、７４％）として得た（２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６～７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２３～７．０８（ｍ，３Ｈ），３．６０～３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８～１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（４２）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（９．７ｍｇ、収率２７％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１～７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３６０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．２％。
実施例４３：７－メトキシ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（４３）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、７－メトキシ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１９．１ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，８Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．３％。
実施例４４：２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリル（４４）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリルを暗紫色固体（１９．９ｍｇ、収率５０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２～３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例４５：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリル（４５）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリルを暗紫色固体（１１．１ｍｇ、収率２９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．５％。
実施例４６：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－８－カルボニトリル（４６）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－８－カルボニトリルを暗紫色固体（８．４ｍｇ、収率２２％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３８４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．１％。
実施例４７：９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリル（４７）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および５－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，１２－ジオキソ－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－１０－カルボニトリルを暗紫色固体（２２．０ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４４８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９６．０％。
実施例４８：９－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（４８）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－エチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１１．６ｍｇ、収率３１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例４９：９－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（４９）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）アニリン（２１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２３．５ｍｇ、収率６１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．０４～２．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６～１．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３８６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例５０：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５０）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１４．５ｍｇ、収率３４％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１～３．４０（ｍ，８Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．１％。
実施例５１：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５１）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．１ｍｇ、収率１６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８０～３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６５～３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０～３．３９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．８％。
実施例５２：２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５２）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１１．０ｍｇ、収率２５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．５３～３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９５．８％。
実施例５３：２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５３）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．１ｍｇ、収率１６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４４１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．７％。
実施例５４：９－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５４）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）アニリン（２１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２１．９ｍｇ、収率５５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．４％。
実施例５５：１０－フルオロ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５５）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０－フルオロ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．９ｍｇ、収率２１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０～７．９６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８１～３．４４（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例５６：１０－クロロ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５６）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０－クロロ－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１３．０ｍｇ、収率３３％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ～７６．９９。。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．０％。
実施例５７：９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５７）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１７．３ｍｇ、収率４１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５～３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６～３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．２％。
実施例５８：２－メチル－９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５８）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－メチル－９－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２０．１ｍｇ、収率４６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２～７．６２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４３８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例５９：１０－クロロ－２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（５９）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０－クロロ－２－メチル－９－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１５．９ｍｇ、収率３９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４０８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９５．５％。
実施例６０：９－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－２－メチルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６０）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－２－メチルキノリン－５，８－ジオン（０．１当量、２４ｍｇ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）アニリン（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－２－メチルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（９．６ｍｇ、収率２４％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７２～３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０～３．１３（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７４～２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．５％。
実施例６１：９－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６１）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－エチルピペラジン－１－イル）メタノン（３０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１０．０ｍｇ、収率２２％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９９～８．８５（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，８Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例６２：９－モルホリノ－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６２）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－モルホリノ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２４．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－モルホリノ－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１２ｍｇ、収率２９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５～７．７９（ｍ，２Ｈ），４．０１～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．７％。
実施例６３：９－モルホリノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６３）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－モルホリノ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２４．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－モルホリノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．９ｍｇ、収率１９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３～８．８３（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５～３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３４～３．２０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．７％。
実施例６４：９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６４）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペリジン－１－イル）アニリン（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１９．３ｍｇ、収率５４％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７～３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５～１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３５９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例６５：９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６５）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２０．９ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０～８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，８Ｈ），３．１２～３．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．８％。
実施例６６：９－モルホリノ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６６）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（２４．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－モルホリノ－７－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１６．６ｍｇ、収率４０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１～３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５～３．３８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例６８：９－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６８）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１２ｍｇ、収率３０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０～７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１～３．４０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．４％。
実施例６９：９－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（６９）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２２．０ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２～７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２～６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８～３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．３％。
実施例７０：９－（（３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）－オクタヒドロ－７ａＨ－２，５－メタノインデン－７ａ－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７０）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（（３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）－オクタヒドロ－７ａＨ－２，５－メタノインデン－７ａ－イル）アニリン（２２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（（３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）－オクタヒドロ－７ａＨ－２，５－メタノインデン－７ａ－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２４．１ｍｇ、収率６１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３～８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９５．８％。
実施例７１：９－（チアゾール－２－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７１）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（チアゾール－２－イル）アニリン（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（チアゾール－２－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２２．７ｍｇ、収率６６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３４４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例７２：５，１２－ジオキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－９－スルホンアミド（７２）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルベンゼンスルホンアミド（２５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５，１２－ジオキソ－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－５，１２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］フェナジン－９－スルホンアミドを暗紫色固体（２１．６ｍｇ、収率５１％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１～３．１７（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．５３（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４２４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９６．８％。
実施例７３：９－シクロプロピルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７３）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－シクロプロピルアニリン（１３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－シクロプロピルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２１．０ｍｇ、収率７０％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７～１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２～０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３０２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９５．９％。
実施例７４：９－シクロヘキシルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７４）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－シクロヘキシルアニリン（１７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－シクロヘキシルピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２３．３ｍｇ、収率６８％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６～２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３～１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４０～１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３４４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、１００％。
実施例７５：９－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７５）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）およびＮ１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）ベンゼン－１，４－ジアミン（２０．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．１ｍｇ、収率１９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１８～９．０８（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５～３．３７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．５％。
実施例７６：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｂ］フェナジン－６，１１－ジオン（７６）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｂ］フェナジン－６，１１－ジオンを暗紫色固体（２６．９ｍｇ、収率７５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，４．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８～７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５～４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２～３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例７７：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｂ］フェナジン－６，１１－ジオン（７７）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）アニリン（２３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｂ］フェナジン－６，１１－ジオンを暗紫色固体（２８．８ｍｇ、収率７２％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９～７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．６％。
実施例７８：９－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７８）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（１－メチルピペリジン－４－イル）アニリン（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１６．５ｍｇ、収率４６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８～３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８～２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．５％。
実施例７９：９－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（７９）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）アニリン（２０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１０．８ｍｇ、収率２９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１～３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９７．４％。
実施例８０：９－（ピロリジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８０）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（ピロリジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（７．２ｍｇ、収率１８％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３～７．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），２．１４～２．０３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．２％。
実施例８１：９－（ピロリジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８１）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および４－（ピロリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（ピロリジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（６．０ｍｇ、収率１５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２３～２．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３９９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．４％。
実施例８２：１０－フルオロ－９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８２）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および３－フルオロ－４－（４－メチルピペリジン－１－イル）アニリン（２０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０－フルオロ－９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（１３．１ｍｇ、収率３５％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２～８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０４～７．９３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５２～１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．５％。
実施例８３：８－フルオロ－９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８３）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および３－フルオロ－４－（４－メチルピペリジン－１－イル）アニリン（２０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、８－フルオロ－９－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（０．９８ｍｇ、収率２６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３～２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５～１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ３７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９８．８％。
実施例８４：９－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８４）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および１－（４－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２２．３ｍｇ、収率４９％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３～７．８２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９～３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．０％。
実施例８５：９－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオン（８５）。一般的なプロトコルＪに従う。エタノール（２ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５，８－キノリンジオン（０．１当量）、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、０．１１当量）および１－（４－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０～８０℃にて２時間、撹拌した。次いで、大部分のエタノールを真空下で除去した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応系に添加した。混合溶液を９０℃にて２時間、撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した沈殿物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、９－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（トリフルオロメチル）ピリド［２，３－ｂ］フェナジン－５，１２－ジオンを暗紫色固体（２１．０ｍｇ、収率４６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６～３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３１～３．２２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ４５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度、９９．８％。
〔実施例ＩＩＩ〕
代表的な化合物を、国立癌研究所で、６０個の癌細胞（ＮＣＩ６０）のパネルにおいて試験した。成長阻害を表２、表３、表４、表５、および図１、図２、図３、図４、図５に示す。
Figure 2022524756000039
Figure 2022524756000040
Figure 2022524756000041
Figure 2022524756000042
ここまで、本発明を全体的に説明してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等の範囲の条件、製剤および他のパラメータ内で同じことを実施できることが、当業者には理解されるであろう。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、参照により、その全体が本明細書に完全に組み込まれる。
〔参照による組み込み〕
本明細書で参照される特許文献および科学論文それぞれの開示全体が、すべての目的のために、参照により組み込まれる。
〔同等物〕
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態内で実施されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するのではなく、すべての点で例示的であると見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等の意味および範囲内に入るすべての変形が、その中に包含されることが意図される。
ＮＣＩ６０細胞株における化合物１の成長阻害（％コントロール）。 ＮＣＩ６０細胞株における化合物１３の成長阻害（％コントロール）。 ＮＣＩ６０細胞株における化合物４９の成長阻害（％コントロール）。 ＮＣＩ６０細胞株における化合物５０の成長阻害（％コントロール）。 ＮＣＩ６０細胞株における化合物１３の細胞毒性。

Claims (31)

  1. 式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩに包含される化合物：
    Figure 2022524756000043
    薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、化合物であって；式中：
    Ｒ１は、水素、または任意に置換されたアルキル、またはハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２は、アルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５～Ｃ６アリール、および任意に置換されたＣ４～Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはシアノからなる群から選択され；
    Ｒ４は、アルキルまたはヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを含み；
    Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシルからなる群から選択される、化合物。
  2. 前記化合物は、式ＩＶ、もしくは式Ｖで表されるか：
    Figure 2022524756000044
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義され；ｎは０～５から選択される整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式ＶＩ、もしくは式ＶＩＩで表されるか、
    Figure 2022524756000045
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義され；ＹはＯ原子、Ｓ原子、またはＮ原子であり；ｍは０～９から選択される整数である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、式ＶＩＩＩ、および式ＩＸで表されるか、
    Figure 2022524756000046
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義される、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、式Ｘ、もしくは式ＸＩで表されるか、
    Figure 2022524756000047
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義される、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、式ＸＩＩ、もしくは式ＸＩＩＩで表されるか、
    Figure 2022524756000048
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義される、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、式ＸＩＶ、もしくは式ＸＶで表されるか、
    Figure 2022524756000049
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義される、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、式ＸＶＩ、もしくは式ＸＶＩＩで表されるか、
    Figure 2022524756000050
    または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、およびＸは、式ＩまたはＩＩＩと関連して定義され；ＷはＣ原子またはＮ原子から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、および任意に置換された５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、任意に置換された、
    Figure 2022524756000051
    からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ３（Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄ）は、任意に一置換または多置換された、
    Figure 2022524756000052
    からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４は、任意に置換された、
    Figure 2022524756000053
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｘが、任意に置換された、
    Figure 2022524756000054
    からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、表１に列挙される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 表１に列挙される化合物から選択される化合物。
  16. 式Ａで表されるジクロロキノンと、式Ｂで表されるアリールアミンとを反応させることによって、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    Figure 2022524756000055
    式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄは、任意に置換された、
    Figure 2022524756000056
    からなる群から選択される、方法。
  17. 式Ｃで表されるニトロアリールと、式Ｄで表されるアリールアミンと、式Ｅで表されるアミドと、式Ｆで表されるキノンとを反応させることによって、式ＩＩの化合物を製造する方法。
    Figure 2022524756000057
  18. 式Ａで表されるジクロロキノンと、式Ｂで表されるアリールアミンとを反応させることによって、式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、
    Figure 2022524756000058
    式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄは、任意に置換された、
    Figure 2022524756000059
     からなる群から選択される、方法。
  19. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  20. 患者における過剰増殖性疾患を治療、改善、または予防する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  21. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記癌は、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳癌腫、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、膀胱癌腫、膵癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、前立腺癌腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌腫、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、副腎皮質癌腫、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記患者はヒト患者である、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記患者に１つ以上の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記抗癌剤は化学療法剤である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記抗癌剤は放射線療法である、請求項２４に記載の方法。
  27. 請求項１～１５に記載の化合物のいずれか、および過剰増殖性疾患を有する患者に前記化合物を投与するための説明書を含む、キット。
  28. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項２７に記載のキット。
  29. 前記癌は、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳癌腫、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精巣癌腫、膀胱癌腫、膵癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、前立腺癌腫、泌尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌腫、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、副腎皮質癌腫、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫から選択される、請求項２８に記載のキット。
  30. １つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２７に記載のキット。
  31. 前記化合物は、１つ以上の抗癌剤と共に投与される、請求項３０に記載のキット。
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