CN105816436A - 一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法。本发明首先采用Eudragit NE30D制备泮托拉唑钠上药层，解决因泮托拉唑钠水溶性好导致上药层耐压性差易脆的缺点，提高上药层柔韧性；再采用Eudragit NE30D制备隔离层，在起到上药层与肠溶层之间物理隔离效果的同时隔离层的柔韧性及应变力能够在压片时进一步保护上药层不受破坏；所制得的肠溶微丸与外加辅料混合后干法直压制得多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片；能有效改善压片混合物物料分层混合不匀的现象。

Description

一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)用于治疗胃酸异常相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第一代PPI奥美拉唑于1989年在美国上市，泮托拉唑是继续奥美拉唑、兰索拉唑后的第三代质子泵抑制剂，由德国BykGulden药厂研发，最早于1994年在德国上市。泮托拉唑是第一个水溶性的质子泵抑制剂，临床上用于治疗各种胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病等，单用或与其他药物联用时对幽门螺旋杆菌感染的疾病也十分有效。

已上市的泮托拉唑制剂中，主要使用其钠盐作为原料。泮托拉唑钠为苯并咪唑磺酰基衍生物，化学结构为5-(二氟甲氧基)-2-{[3,4-二甲氧基-2-吡啶]-甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑，化学结构式为：C16H14F2N3NaO4S，结构式如式Ⅰ所示：

泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，极微溶于pH7.4的磷酸盐缓冲液，几乎不溶于正己烷。泮托拉唑钠在酸性环境中不稳定，其在水溶液中稳定性与pH相关，随pH的降低而降低，在pH＜6的条件下不稳定，易降解。在室温条件下，泮托拉唑钠在pH1.25、pH5及pH7.8条件下降解50％时间分别为：5分钟、2.8小时、220小时。可见，泮托拉唑钠在酸性介质中敏感，易被酸性化合物催化快速降解，但在碱性条件下是稳定的。因此，为了避免泮托拉唑钠在胃酸环境中降解，就必须采取有效的措施，使活性物质能够完整地传送到pH值接近中性及药物可被迅速吸收的肠道部位。

目前国内外上市的泮托拉唑口服制剂主要包括口服混悬液、单单元型肠溶片、多单元型肠溶微丸胶囊等，均是采用包裹肠溶材料达到避免胃酸破坏，使其在肠道释药的目的。混悬剂属于液体制剂，与口服固体制剂相比稳定性差。单单元型肠溶片，受食物及胃排空的影响较大易导致个体差异，且一旦肠溶衣有缺陷无法起到肠溶作用将导致药物降解无法发挥疗效，同时单单元型肠溶片的不可分割性使得给药剂量无法灵活调整；胶囊不可分割，无法灵活调整给药方案，同时胶囊因不易吞咽，还具有患者顺应性不佳的缺点，此外，胶囊制剂分剂量准确性较差，灌制成本较高，且与片剂相比稳定性较差，更重要的是胶囊较易发生胶囊壳在体内未能及时溶解，而导致所有微丸都被胶囊壳包裹使得微丸胶囊无法发挥多单元型制剂的疗效，对于溶解度差的药物还可能导致药物释放不完全。泮托拉唑还有注射剂，是首个用于临床的质子泵抑制剂的注射剂型，美国FDA于2004年批准该剂型上市，主要是作为ICU病房上消化道出血的急救，并不适用于常规治疗。

多单元型给药***(MultipleUnitParticulatessystems,MUPs)是指将具有特定释放规律的微型隔室***分散单元组合起来达到理想释药行为的***。这些分散单元主要包括微丸、微片、晶体、离子交换树脂微粒、颗粒和粉末等，而释放规律可通过采用薄膜包衣、骨架及离子交换树脂等制剂技术进行调节。由于微丸几何形状规则，有利于后期包衣等操作，且均匀性、重现性好等优点，在多单元型制剂中得到研究最为活跃。微丸MUPs可以是将微丸填充至空心胶囊得到胶囊剂，也可以是将微丸压制成片剂。如前所述，胶囊剂不易吞咽，患者顺应性差，且较易发生因胶囊壳未在体内及时溶解，导致所有分散单元被胶囊壳包裹使得多单元型胶囊无法发挥多单元型制剂的疗效，此外胶囊还存在分剂量准确性较差，无法分割服用，灌制成本较高的缺点。因此与MUPs微丸胶囊相比，MUPs微丸片具有显著的优势。

MUPs微丸片应在服用后迅速在胃肠道崩解成独立微丸，而泮托拉唑钠在酸性条件下不稳定，因此，要制备多单元型泮托拉唑钠微丸片，其微丸必须包裹肠溶衣，以避免其活性成分在胃中被破坏。此类膜控型的MUPs微丸片在压片时，需确保微丸不能发生破裂或融合，压片后的微丸应能保持其缓控释的释药特征，对工艺要求极高，全球仅有少数MUPs微丸片品种上市，如阿斯利康制药的“Nexium”和武田制药的“Prevacid”。

已有较多的研究报道了多单元型PPI肠溶微丸片的制备方法，这类微丸片的制备通常采用空白丸芯上药制备载药丸芯，然后依次包药物层、隔离层、肠溶层及外包衣层，再将制备的含药微丸与辅料混合压片。药物层通常会添加HPMC、HEC等粘合剂，使得药物层具有一定的强度和弹性，在微丸压片过程中药物层能够承受压片过程中微丸的形变压力，药物层发生形变但不会破裂，不会对其他功能层的作用造成影响。

泮托拉唑钠为水溶性药物，采用空白丸芯上药，在上药干燥过程中，泮托拉唑钠会重新析出，相邻粉粒间结晶，形成固体桥架；同时，粘合剂随着溶剂蒸发，也会固结成为固体桥架。固体桥的存在影响了药物层衣膜的强度，造成弹性大大下降，使得药物层脆性大。因此采用常规PPI肠溶微丸制备方法制备泮托拉唑钠肠溶微丸，其在进行压片时，由于药物层应变力差，无法承受压片的形变压力，易发生破裂。药物层的破裂会对其他功能层造成影响，使得微丸耐酸力大幅度下降，制得的微丸片耐酸力无法达标，此为泮托拉唑钠微丸片制备的一大技术难点，可能也是目前没有泮托拉唑钠微丸片上市的原因之一。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多单元型泮托拉唑钠肠溶微丸、其制备方法、多单元型泮托拉唑钠肠溶微丸片及其制备方法。本发明提供的泮托拉唑钠肠溶微丸各层功能膜具有足够的柔韧性和应变力，能够承受微丸压片的压力，制得的微丸片耐酸力合格。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种泮托拉唑肠溶微丸，包括空白丸芯、药物层、隔离层、肠溶层和外包衣层；所述药物层和/或所述隔离层包括EudragitNE30D。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸中所述药物层由泮托拉唑钠、粘合剂、抗粘剂、碱性材料与溶剂制得；

所述泮托拉唑钠含量为10wt％～20wt％，优选为15wt％；

所述粘合剂为EudragitNE30D，所述粘合剂的含量为3.5wt％～6.5wt％，优选为4.5wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选滑石粉，所述抗粘剂的含量为3wt％～6wt％，优选为4.5wt％；

所述碱性材料选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种，优选碳酸钙，所述碱性材料的含量为1.5wt％～4wt％，优选为2.5wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述溶剂的含量为65wt％～82wt％，优选为75wt％；

所述药物层包衣增重以空白丸芯重量计为90％～185％，优选130％。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸中所述隔离层由聚合物、抗粘剂、碱性材料、致孔剂与溶剂制得；所述聚合物为EudragitNE30D，所述聚合物的含量为7.5wt％～12wt％，优选为10.5％wt％。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸中所述隔离层中所述抗粘剂为滑石粉与硬脂酸镁的混合物，优选70:30比例的混合物，所述抗粘剂的含量为8wt％～20wt％，优选为12wt％；

所述碱性材料选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种，优选碳酸钙、碳酸钠中的一种或两种，所述碱性材料的含量为0.5wt％～2.0wt％，优选为1.2wt％；

所述致孔剂选自羧丙基甲基纤维素、羧丙基纤维素、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、氯化钠、蔗糖的一种或多种，优选羧丙基甲基纤维素、羧丙基纤维素的一种或两种，所述致孔剂的含量为2.5wt％～6wt％，优选为4wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述溶剂的含量为60wt％～81.5wt％，优选为72wt％；

所述隔离层包衣增重以上药微丸的重量计为15％～30％，优选为25％。本发明所述上药微丸为空白丸芯包药物层制得的微丸。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸中所述肠溶层由肠溶缓释材料、增塑剂、抗黏剂、乳化剂和溶剂制得；

所述肠溶缓控释材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种，优选甲基丙烯酸共聚物；所述肠溶缓控释材料的含量为15wt％～30wt％，优选为25wt％；

所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯的一种或两种；所述增塑剂的含量为7wt％～10wt％，优选为8.5wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选单硬脂酸甘油酯；所述抗粘剂的含量为1wt％～3wt％，优选为2wt％；

所述乳化剂为泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或两种，优选吐温-80；所述乳化剂的含量为0.1wt％～0.6wt％，优选为0.3wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为水；所述溶剂的含量为56.4wt％～77wt％，优选为64.2wt％；

所述肠溶缓控释层包衣增重以隔离微丸重量计为50％～70％，优选为60％。本发明所述隔离微丸为上药微丸包隔离层制得的微丸。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸中所述外包衣层包衣液由粘合剂、抗粘剂与溶剂制得；

所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种；所述粘合剂的含量为1wt％～5.5wt％，优选为3.5wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种，优选硬脂酸镁；所抗粘剂的含量为0.1wt％～0.5wt％，优选为0.2wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述溶剂的含量为94wt％～98.9wt％，优选为96wt％；

所述外包衣层增重以肠溶微丸重量计为1％～8％，优选为5％。本发明所述肠溶微丸为隔离微丸包肠溶缓控释层制得的微丸。

本发明还提供了一种泮托拉唑肠溶缓控释片剂，包括本发明提供的所述的泮托拉唑肠溶微丸和药学上可接受的辅料。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶微丸与药学上可接受的辅料的质量比为1:1～1:3，优选1:2。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶缓控释片剂中所述药学上可接受的辅料包括微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的组合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述泮托拉唑肠溶缓控释片剂中所述药学上可接受的辅料包括85wt％～95wt％的填充剂，2.5wt％～12％wt％的崩解剂和2wt％～5wt％的润滑剂；所述填充剂为微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的组合物，优选微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的质量比为30:70；

所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，胶态二氧化硅中的一种或多种。

本发明还提供了所述泮托拉唑肠溶缓控释片剂的制备方法，取本发明提供的所述泮托拉唑肠溶微丸和所述药学上可接受的辅料混合后，干法直压制得。

在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的泮托拉唑肠溶缓控释片剂的制备方法具体为取所述的泮托拉唑钠肠溶微丸与微晶纤维素AvicelPH101混合5min，再与微晶纤维素AvicelPH200及崩解剂、润滑剂混合15min，得压片混合物，干法直接压片即得泮托拉唑钠肠溶缓控释片。

本发明首先采用EudragitNE30D制备泮托拉唑钠上药层，解决因泮托拉唑钠水溶性好导致上药层耐压性差易脆的缺点，提高上药层柔韧性；再采用EudragitNE30D制备隔离层，在起到上药层与肠溶层之间物理隔离效果的同时隔离层的柔韧性及应变力能够在压片时进一步保护上药层不受破坏，此外隔离层采用滑石粉与硬脂酸镁混合物作为抗粘剂，既能保证抗粘效果，又因硬脂酸镁具有疏水性，可将药物层隔离水分，保证药物层稳定性；最后采用适宜的衣膜材料对隔离层微丸进行肠溶层及外包层包衣后制得泮托拉唑钠肠溶微丸；所制得的肠溶微丸按一定比例与外加辅料混合后干法直压制得多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片；外加辅料中选择微晶纤维素AvicelPH101及微晶纤维素AvicelPH200的混合物作为填充剂，将泮托拉唑钠肠溶微丸与微晶纤维素AvicelPH101先混合，再与微晶纤维素AvicelPH200及其他辅料混合，能有效改善压片混合物物料分层混合不匀的现象。

本发明提供的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片，与已上市的泮托拉唑制剂相比，具有耐酸力合格，均一性好且可灵活调整给药剂量的优点，且该多单元型泮托拉唑钠缓释片制备工艺简单易行，生产效率高，工艺稳定，适合工业化生产。实验结果表明，本发明提供的多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片耐酸力大于90％，含量均匀度亦符合规定。

1)本发明提供的多单元型制剂，与单单元型制剂相比，具有可分割服用，药物释放受体内环境影响较小，可有效避免药物突释风险等优点。

2)本发明制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂具有耐酸性合格，均一性好且可灵活调整给药剂量的优点，且该多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂制备工艺简便易行，生产效率高，工艺稳定，适合工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1示实施例1制备样品崩解后微丸形态；

图2示对照样品1崩解后微丸形态。

具体实施方式

本发明公开了一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的泮托拉唑钠肠溶微丸，由空白丸芯依次包药物层、隔离层、肠溶层及外包衣层制得。

EudragitNE30D是一种缓控释包衣材料，常用于制备缓控释包衣膜，或与其他肠溶包衣材料合用用于改善肠溶包衣的柔性，提高肠溶包衣层的抗压强度。本发明采用EudragitNE30D包衣材料替代常规PPI药物层上药使用的粘合剂如HPMC、HPC等，出人意料的发现，能有效改善上药包衣过程因溶剂干燥药物重结晶后形成固体桥架而导致药物层脆的弊端。

隔离层的作用是防止药物与衣膜材料发生反应及水分散体中水份对微丸的影响。本发明采用EudragitNE30D作为包衣材料，增加隔离层柔韧性和压片时的抗压力，在保证隔离层功能的同时还可起到保护药物层不受破坏的作用。在隔离层中添加抗粘剂不仅具有抗粘效果，同时还可以增强药物层与肠溶层之间的物理隔离效果。常规选择一种抗粘剂即可，本发明中隔离层选用滑石粉和硬脂酸镁两种抗粘剂，按一定比例混合使用，既能保证抗粘效果，又因硬脂酸镁具有疏水性，可将药物层隔离水分，保证药物层稳定性，可进一步提高对于泮托拉唑钠肠溶微丸上药层的保护作用。此外在隔离层中添加致孔剂，使得药物可以顺利释放。

本发明提供一种泮托拉唑钠肠溶微丸，由空白糖丸依次包药物层、隔离层、肠溶层及外包衣层制得。

其中，所述药物层由药物层包衣液制备而成，所述药物层包衣液由泮托拉唑钠、粘合剂、抗粘剂、碱性材料与溶剂制备而成。

药物层包衣液中，所述泮托拉唑钠含量为10wt％～20wt％，优选为15wt％。

药物层包衣液中，所述粘合剂为EudragitNE30D，所述粘合剂的含量为3.5wt％～6.5wt％，优选为4.5wt％。

药物层包衣液中，所述抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选滑石粉，所述抗粘剂的含量为3wt％～6wt％，优选为4.5wt％。

药物层包衣液中，所述碱性材料可以是氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种，优选碳酸钙，所述碱性材料的含量为1.5wt％～4wt％，优选为2.5wt％。

药物层包衣液中，所述溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述溶剂的含量为65wt％～82wt％，优选为75wt％。

所述药物层包衣增重以空白丸芯重量计为90％～185％，优选130％。

所述隔离层由隔离层包衣液制备而成，所述隔离层包衣液由聚合物、抗粘剂、碱性材料、致孔剂与溶剂配制而成。

隔离层包衣液中，所述聚合物为EudragitNE30D，所述聚合物的含量为7.5wt％～12wt％，优选为10.5％wt％。

隔离层包衣液中，所述抗粘剂为滑石粉与硬脂酸镁任意比例的混合物，优选70:30比例的混合物，所述抗粘剂的含量为8wt％～20wt％，优选为12wt％。

隔离层包衣液中，所述碱性材料可以是氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种，优选碳酸钙、碳酸钠中的一种或两种，所述碱性材料的含量为0.5wt％～2.0wt％，优选为1.2wt％。

隔离层包衣液中，所述致孔剂可以是羧丙基甲基纤维素、羧丙基纤维素、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、氯化钠、蔗糖的一种或多种，优选羧丙基甲基纤维素、羧丙基纤维素的一种或两种，所述致孔剂的含量为2.5wt％～6wt％，优选为4wt％。

隔离层包衣液中，所述溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种。所述溶剂的含量为60wt％～81.5wt％，优选为72wt％。

所述隔离层包衣增重以上药微丸的重量计为15％～30％，优选为25％。

所述肠溶层由肠溶层包衣液制备而成。所述肠溶层包衣液由肠溶缓释材料、增塑剂、抗黏剂、乳化剂和溶剂配制而成。

肠溶缓控释层包衣液中，所述肠溶缓控释材料可以是甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种，优选甲基丙烯酸共聚物。所述肠溶缓控释材料的含量为15wt％～30wt％，优选为25wt％。

肠溶缓控释层包衣液中，所述增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯的一种或两种。所述增塑剂的含量为7wt％～10wt％，优选为8.5wt％。

肠溶缓控释层包衣液中，所述抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选单硬脂酸甘油酯。所述抗粘剂的含量为，优选为1wt％～3wt％，优选为2wt％。

肠溶缓控释层包衣液中，所述乳化剂是泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或两种，优选吐温-80。所述乳化剂的含量为0.1wt％～0.6wt％，优选为0.3wt％。

肠溶缓控释层包衣液中，所述溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为水。所述溶剂的含量为56.4wt％～77wt％，优选为64.2wt％。

肠溶缓控释层包衣增重以包含隔离层的隔离微丸重量计为50％～70％，优选为60％。

所述外包衣层由外包衣层包衣液制备而成，所述的外包衣层包衣液由粘合剂、抗粘剂与溶剂配制而成。

外包衣层包衣液中，所述粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种。所述粘合剂的含量为1wt％～5.5wt％，优选为3.5wt％。

外包衣层包衣液中，所述抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种，优选硬脂酸镁。所抗粘剂的含量为0.1wt％～0.5wt％，优选为0.2wt％。

外包衣层包衣液中，所述溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种。所述溶剂的含量为94wt％～98.9wt％，优选为96wt％。

所述外包衣层增重以肠溶微丸重量计为1％～8％，优选为5％。

本发明还提供了一种多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片，包括多个上述技术方案所述的泮托拉唑钠肠溶微丸。

微丸压片中，由于微丸粒径较大，表面光滑，与粉末状外加辅料混合压片时易出现物料分层，导致片剂含量均匀度不佳。本发明选用微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的混合物作为填充剂。将泮托拉唑钠肠溶微丸先与流动性较差的微晶纤维素AvicelPH101先混合，利用微晶纤维素AvicelPH101的粘附性降低微丸流动性，再与粒径较大的微晶纤维素AvicelPH200及其他外加辅料混合，提高整体压片混合物的流动性。这种二次混合混制压片混合物的方法能够有效防止泮托拉唑钠微丸压片混合物物料分层，该法制得的多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片含量均匀度好。

本发明是具体内容是提供一种多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片，由多个上述技术方案所述的泮托拉唑钠肠溶微丸与外加辅料混合后，干法直压制得。

所述多单元型泮托拉唑钠肠溶缓释制剂由泮托拉唑钠肠溶微丸外加辅料压制而成，其中肠溶微丸与外加辅料的重量比为1:1～1:3，优选1:2。

所述外加辅料包括85wt％～95wt％的填充剂，2.5wt％～12％wt％的崩解剂和2wt％～5wt％的润滑剂。

所述填充剂选自微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200任意比例的混合物，优选30:70比例的混合物。

所述崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，胶态二氧化硅中的一种或多种。

本发明将上述技术方案所述的泮托拉唑钠肠溶微丸与微晶纤维素AvicelPH101先混合5分钟，然后加入微晶纤维素AvicelPH200及崩解剂、润滑剂继续混合15分钟，得压片混合物，干法直接压片即得多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片。

本发明首先采用EudragitNE30D制备泮托拉唑钠上药层，解决因泮托拉唑钠水溶性好导致上药层耐压性差易脆的缺点，提高上药层柔韧性；再采用EudragitNE30D制备隔离层，在起到上药层与肠溶层之间物理隔离效果的同时隔离层的柔韧性及应变力能够在压片时进一步保护上药层不受破坏，此外隔离层采用滑石粉与硬脂酸镁混合物作为抗粘剂，既能保证抗粘效果，又因硬脂酸镁具有疏水性，可将药物层隔离水分，保证药物层稳定性；最后采用适宜的衣膜材料对隔离层微丸进行肠溶层及外包层包衣后制得泮托拉唑钠肠溶微丸；所制得的肠溶微丸按一定比例与外加辅料混合后干法直压制得多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片；外加辅料中选择微晶纤维素AvicelPH101及微晶纤维素AvicelPH200的混合物作为填充剂，将泮托拉唑钠肠溶微丸与微晶纤维素AvicelPH101先混合，再与微晶纤维素AvicelPH200及其他辅料混合，能有效改善压片混合物物料分层混合不匀的现象。

本发明提供的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片，与已上市的泮托拉唑制剂相比，具有耐酸力合格，均一性好且可灵活调整给药剂量的优点，且该多单元型泮托拉唑钠缓释片制备工艺简单易行，生产效率高，工艺稳定，适合工业化生产。实验结果表明，本发明提供的多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片耐酸力大于90％，含量均匀度亦符合规定。

本发明提供的泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法中所用药物、药学上可接受的辅料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

上药层

隔离层

肠溶层

外包衣层

片剂

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按处方量配制上药层包衣液、隔离层包衣液、肠溶层包衣液及外包衣层包衣液，采用实验室多功能流化床对空白糖丸依次包上药层、隔离层、肠溶层、外包衣层，得泮托拉唑钠肠溶微丸，其中：

以空白糖丸重量计，上药层包衣增重为132.5％。

以上药微丸重量计，隔离层包衣增重为25％。

以隔离衣微丸重量计，肠溶层增重为60％。

以肠溶微丸重量计，外包衣层增重为4.8％。

按处方量将外包衣微丸、微晶纤维素AvicelPH101先混合5分钟，然后加入微晶纤维素AvicelPH200、低取代羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠继续混合15分钟，压制多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片。

实施例2

上药层

隔离层

肠溶层

外包衣层

片剂

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去

按处配制上药层包衣液、隔离层包衣液、肠溶层包衣液及外包衣层包衣液，采用实验室多功能流化床对空白糖丸依次包上药层、隔离层、肠溶层、外包衣层，得泮托拉唑钠肠溶微丸，其中：

以空白糖丸重量计，上药层包衣增重为90％。

以上药微丸重量计，隔离层包衣增重为15％。

以隔离衣微丸重量计，肠溶层增重为50％。

以肠溶微丸重量计，外包衣层增重为1％。

按处方量将外包衣微丸、微晶纤维素AvicelPH101先混合5分钟，然后加入微晶纤维素AvicelPH200、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅继续混合15分钟，压制多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片。

实施例3

上药层

隔离层

肠溶层

外包衣层

片剂

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去

按处方量配制上药层包衣液、隔离层包衣液、肠溶层包衣液及外包衣层包衣液，采用实验室多功能流化床对空白糖丸依次包上药层、隔离层、肠溶层、外包衣层，得泮托拉唑钠肠溶微丸，其中：

以空白糖丸重量计，上药层包衣增重为182.5％。

以上药微丸重量计，隔离层包衣增重为30％。

以隔离衣微丸重量计，肠溶层增重为70％。

以肠溶微丸重量计，外包衣层增重为8％。

按处方量将外包衣微丸、微晶纤维素AvicelPH101先混合5分钟，然后加入微晶纤维素AvicelPH200、低交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁继续混合15分钟，压制多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片。

实施例4

分别对实施例1、实施例2和实施例3中制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片进行耐酸力、含量均匀度考察，结果见表1和表2，表1为本发明实施例1-3制备样品耐酸力考察结果，表2为本发明实施例1-3含量均匀度考察结果。

表1本发明实施例1-3制备样品耐酸力考察结果(n＝6)

	实施例1	实施例2	实施例3
				耐酸力结果	98.7％±0.9％	97.2％±1.5％	96.9％±1.3％

表2本发明实施例1-3制备样品含量均匀度考察结果(n＝10)

由表1和表2可知，本发明提供的多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片耐酸力均大于90％，符合中国药典(2015年版)要求；且按中国药典(2015年版)含量均匀度方法测定，实施例1-3的样品的含量均匀度均符合中国药典要求，片剂均一性好。

实施例5

按实施例1中原辅料比例和组分，将隔离层中的EudragitNE30D替换为HPMC，其他组分及制备方法同实施例1，制得对照样品1。

按实施例1中原辅料比例和组分，将上药层及隔离层中的EudragitNE30D替换为HPMC，其他组分及制备方法同实施例1，制得对照样品2。

考察对照样品1及对照样品2的耐酸力，与实施例1样品进行对比，研究上药层及隔离层采用EudragitNE30D对泮托拉唑钠肠溶微丸耐压性的影响。

分别考察实施例1、对照样品1及对照样品2的耐酸力，结果见表3。

表3实施例1、对照样品1及对照样品2耐酸力

	实施例1样品	对照样品1	对照样品2
				耐酸力结果	98.7％±0.9％	90.2％	76.7％±1.9％

由表3的结果可知，实施例1样品耐酸力大于90％，符合中国药典(2015年版)要求，且耐酸力好，高于限度要求。对照样品1耐酸力亦大于90％，符合中国药典要求。对照样品2耐酸力仅为76.74％，耐酸力不合格。

对比对照样品1及对照样品2耐酸力结果可以看出，采用EudragitNE30D制备上药层后，微丸压片后耐酸力合格，可达到限度要求，实施例1样品的耐酸力与对照样品1相比具有显著差异(P＜0.05)，实施例1样品的耐酸力与对照样品2相比具有极显著差异(P＜0.01)。而对比实施例1样品及对照样品1耐酸力结果可看出采用EudragitNE30D制备隔离层后微丸耐酸力得到进一步提高，实施例1样品的耐酸力与对照样品2相比具有显著差异(P＜0.05)。因此，采用EudragitNE30D制备上药层及隔离层可分别提高泮托拉唑肠溶微丸的耐压性，提高其压片后的耐酸力。

实施例6

使用显微观察实施例1样品与实施例5中的对照样品2片剂崩解后泮托拉唑钠肠溶微丸形态，研究采用EudragitNE30D对泮托拉唑钠肠溶微丸耐压性的影响。

取实施例1样品及对照样品2各一片，分别放至100ml0.1M盐酸中搅拌崩解，将微丸以60目过筛，以0.1M盐酸清洗微丸上的辅料，将微丸转移至培养皿中，尽量摊开，在显微镜下观察微丸形态。结果如图1、2所示。

对比图1、图2可以看出实施例1制备的泮托拉唑钠肠溶微丸经压片后微丸发生轻微形变，但衣膜仍保持完整。对照样品2制备的泮托拉唑钠肠溶微丸经压片后，衣膜出现裂缝，部分微丸因衣膜出现裂缝，遇水后整个微丸直接崩裂。可见应用HPMC制备的泮托拉唑微丸在压片过程中，衣膜无法抵抗压片的压力，耐压性差。

显微观察实施例1样品与对照样品2片剂崩解后泮托拉唑钠肠溶微丸形态及实施例5中实施例1样品与对照样品2耐酸力结果显示，使用EudragitNE30D制备上药层和隔离层能够有效提高泮托拉唑钠肠溶微丸耐压性。

实施例7

按照实施例1-3原辅料比例和组分，最后微丸压片时微丸和辅料一次混合，不先将微丸与微晶纤维素AvicelPH101混合再与其他辅料混合，其他方法同实施例1～3，分别制备对照样品3～5。通过对制得的多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片耐酸力、含量均匀度进行考察，研究微丸压片时压片混合物的混合方式对微丸片性质的影响。考察结果见表4。

表4微丸压片混合物混合方式对微丸片性质的影响

由表4结果可知，改变微丸片压片混合物混合方式，不会对微丸片的耐酸力产生影响，对照样品3～5的耐酸力较实施例1～3样品未有明显变化。然而微丸片压片混合物混合方式对对微丸片含量均匀度影响很大，对照样品3及对照样品5含量均匀度均不合格，对照样品4虽然合格，但已经到临界值，含量均匀度十分不理想。表4结果说明，将微丸先与微晶纤维素AvicelPH101混合后，再与其他辅料混合，能够有效提高泮托拉唑钠微丸片含量均匀度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，包括空白丸芯、药物层、隔离层、肠溶层和外包衣层；

所述药物层和/或所述隔离层包括EudragitNE30D。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述药物层由泮托拉唑钠、粘合剂、抗粘剂、碱性材料与溶剂制得；

所述泮托拉唑钠含量为10wt％～20wt％；

所述粘合剂为EudragitNE30D，所述粘合剂的含量为3.5wt％～6.5wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种；所述抗粘剂的含量为3wt％～6wt％；

所述碱性材料选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种；所述碱性材料的含量为1.5wt％～4wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述溶剂的含量为65wt％～82wt％；

所述药物层包衣增重以空白丸芯重量计为90％～185％。

3.根据权利要求1所述的泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层由聚合物、抗粘剂、碱性材料、致孔剂与溶剂制得；所述聚合物为EudragitNE30D，所述聚合物的含量为7.5wt％～12wt％。

4.根据权利要求3所述的泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层中所述抗粘剂为滑石粉与硬脂酸镁的混合物；所述抗粘剂的含量为8wt％～20wt％；

所述碱性材料选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种；所述碱性材料的含量为0.5wt％～2.0wt％；

所述致孔剂选自羧丙基甲基纤维素、羧丙基纤维素、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、氯化钠、蔗糖的一种或多种；所述致孔剂的含量为2.5wt％～6wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述溶剂的含量为60wt％～81.5wt％；

所述隔离层包衣增重以上药微丸的重量计为15％～30％。

5.根据权利要求1所述的泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶层由肠溶缓释材料、增塑剂、抗黏剂、乳化剂和溶剂制得；

所述肠溶缓控释材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种；所述肠溶缓控释材料的含量为15wt％～30wt％；

所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇中的一种或多种；所述增塑剂的含量为7wt％～10wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种；所述抗粘剂的含量为1wt％～3wt％；

所述乳化剂为泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或两种；所述乳化剂的含量为0.1wt％～0.6wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述溶剂的含量为56.4wt％～77wt％；

所述肠溶缓控释层包衣增重以隔离微丸重量计为50％～70％。

6.根据权利要求1所述的泮托拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述外包衣层包衣液由粘合剂、抗粘剂与溶剂制得；

所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素钠中的一种或多种；所述粘合剂的含量为1wt％～5.5wt％；

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种；所抗粘剂的含量为0.1wt％～0.5wt％；

所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述溶剂的含量为94wt％～98.9wt％；

所述外包衣层增重以肠溶微丸重量计为1％～8％。

7.一种泮托拉唑肠溶缓控释片剂，其特征在于，包括如权利要求1至6任一项所述的泮托拉唑肠溶微丸和药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的泮托拉唑肠溶缓控释片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的组合物。

9.根据权利要求7所述的泮托拉唑肠溶缓控释片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括85wt％～95wt％的填充剂，2.5wt％～12％wt％的崩解剂和2wt％～5wt％的润滑剂；所述填充剂为微晶纤维素AvicelPH101与微晶纤维素AvicelPH200的组合物；

所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种。

10.根据权利要求7至9任一项所述的泮托拉唑肠溶缓控释片剂的制备方法，其特征在于，取如权利要求1至6任一项所述的泮托拉唑肠溶微丸和所述药学上可接受的辅料混合后，干法直压制得。