PL216883B1 - Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamidu - Google Patents
Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamiduInfo
- Publication number
- PL216883B1 PL216883B1 PL366885A PL36688504A PL216883B1 PL 216883 B1 PL216883 B1 PL 216883B1 PL 366885 A PL366885 A PL 366885A PL 36688504 A PL36688504 A PL 36688504A PL 216883 B1 PL216883 B1 PL 216883B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- alcohol
- methylpiperazin
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu.
4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamid, o nazwie międzynarodowej imatinib, znany z dokumentu patentowego EP 0 564 409 A1, stanowi inhibitor kinazy tyrozynowej stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, w szczególności białaczki.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 99/03854 ujawniono nową szczególną postać metanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-piperydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu, a mianowicie krystaliczną formę β, którą otrzymuje się między innymi z mniej trwałej termodynamicznie formy a, przez jej trawienie w zawiesinie w polarnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w alkoholu takim jak metanol. Formę β można również otrzymać bezpośrednio z wolnej zasady w wyniku traktowania jej zawiesiny w metanolu kwasem metanosulfonowym, zatężenia uzyskanego roztworu i zaszczepienia go zarodkami krystalicznymi formy β.
W publikacji tej stwierdzono ogólnie, iż formę krystaliczną a można otrzymać na przykład przez wytrącenie soli metanosulfonianowej z roztworu w rozpuszczalniku innym niż alkohol, taki jak metanol, i bez dodawania zarodków krystalicznych formy β. W Przykładzie 1 podano, że formę krystaliczną a otrzymuje się w następujący sposób:
(1) zawiesinę wolnej zasady w etanolu traktuje się kwasem metanosulfonowym, po czym uzyskany roztwór soli ogrzewa się we wrzeniu przez 20 minut, (2) tak otrzymany roztwór zatęża się do połowy objętości, a powstały osad odsącza w temp. 25°C, uzyskując materiał filtracyjny A, (3) przesącz zatęża się do sucha i do otrzymanej pozostałości dodaje materiał filtracyjny A, po czym dodaje się odpowiednie ilości etanolu i wody i całość rozpuszcza we wrzeniu, (4) po powolnym ochłodzeniu roztworu do temp. 25°C i odsączeniu wydziela się krystaliczną formę a.
Przy próbach odtworzenia przykładu 1 okazało się, że powyższe ujawnienie jest niewystarczające dla otrzymywania formy a w sposób selektywny i powtarzalny.
Powtarzając procedurę podaną w przykładzie z zastosowaniem bezwodnego etanolu (zawierającego 0,1% wag/obj wody) stwierdziliśmy, że materiał filtracyjny A połączony z pozostałością po zatężeniu przesączu nie rozpuszcza się całkowicie w podanej ilości etanolu i wody. Z roztworu otrzymanego po odsączeniu nierozpuszczonych kryształów, pozostawionego do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej, wypadają kryształy soli. Jednak, jak wykazuje analiza metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej oparta na opisie WO 99/03854, jest to forma krystaliczna β. Natomiast w przypadku użycia etanolu zawierającego 4,8% wag/obj wody, roztwór zatężony do połowy objętości krystalizuje niechętnie, a finalny roztwór soli nie krystalizuje samorzutnie nawet po 36 godzinach po ochłodzeniu do temp. około 16°C.
Ponadto, zaproponowana w publikacji WO 99/03854 metoda otrzymywania formy a wymaga przeprowadzenia kilku operacji jednostkowych, takich jak wyodrębnianie kryształów surowego metanosulfonianu z mieszaniny reakcyjnej, zatężanie roztworu przez odparowywanie etanolu i ponowne zawieszanie metanosulfonianu w tym samym rozpuszczalniku.
Stwierdziliśmy ponadto, że krystalizacja soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu bez zaszczepienia mieszaniny reakcyjnej zarodkami krystalicznymi zachodzi w sposób przypadkowy, tzn. w tych samych warunkach losowo otrzymuje się formę a, formę β albo ich mieszaniny.
Obecny wynalazek rozwiązuje problem selektywnego i powtarzalnego wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu w cyklu operacji możliwych do przeprowadzenia w jednym naczyniu reakcyjnym.
Istota sposobu wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu według wynalazku polega na tym, że reakcję addycji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu prowadzi się w alkoholu etylowym, ewentualnie w mieszaninie alkoholu etylowego z dodatkowym alPL 216 883 B1 koholem alifatycznym C1-C4 przy mieszaniu, utrzymując temperaturę wewnętrzną mieszaniny w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ester kwasu karboksylowego i alkoholu alifatycznego C1-C4, a następnie całość ewentualnie chłodzi się do temperatury wewnętrznej A w zakresie od 20 do 35°C, dodaje się zarodki krystaliczne formy α i mieszaninę reakcyjną pozostawia się, mieszając, do krystalizacji w temperaturze wewnętrznej B w zakresie od 10 do 25°C na okres czasu konieczny do wykrystalizowania formy α.
Zgodnie z wynalazkiem, reakcję addycji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu, nazywanego w dalszej części opisu związkiem I, można prowadzić w samym alkoholu etylowym. Jednakże stwierdzono, że selektywnemu powstawaniu formy a nie przeszkadza również dodanie do medium reakcyjnego określonej ilości drugiego alkoholu alifatycznego lub niewielkiej ilości wody. Dodatkowy alkohol alifatyczny stanowi bezpośredni analog alkoholu etylowego, korzystnie alkohol metylowy lub izopropylowy. Udział dodatkowego alkoholu w mieszaninie rozpuszczalników nie powinien przekraczać 55% objętościowych. W reakcji stosuje się od 15 do 25 części objętościowych alkoholu lub mieszaniny alkoholi na 1 część wagową związku I.
Po zakończeniu reakcji związku I z kwasem metanosulfonowym i dokładnym wymieszaniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się estru niższego kwasu karboksylowego, takiego jak mrówkowy, octowy i propionowy, i alkoholu alifatycznego C1-C4. Szczególnie korzystny ester stanowi octan etylu. Korzystne rezultaty daje także zastosowanie octanu izopropylu. Objętość dodawanego estru jest co najmniej równa objętości mieszaniny rozpuszczalników alkoholowych. Dodanie estru do mieszaniny reakcyjnej jest niezbędnym warunkiem selektywnej krystalizacji soli addycyjnej związku I z kwasem metanosulfonowym w formie krystalicznej α.
Po dodaniu estru mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury wewnętrznej A mieszczącej się w zakresie od 20 do 35°C i w tej temperaturze dodaje się zarodki krystaliczne formy α, niezbędne dla wykrystalizowania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I w pożądanej formie. Do uzyskania pożądanej formy krystalicznej wystarczający jest dodatek około 0,2-1,0%, korzystnie 0,5% wagowych zarodków krystalicznych formy α.
Po dodaniu zarodków mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury B, korzystnie niższej o co najmniej 5°C od temperatury A i mieszczącej się w zakresie od 10 do 25°C, korzystnie 13-21°C. W temperaturze B mieszaninę pozostawia się, cały czas mieszając, na okres czasu potrzebny do wykrystalizowania formy α, który na ogół wynosi od 3 do 5 godzin. Krystaliczny osad wyodrębnia się w zwykły sposób, odsączając, przemywając rozpuszczalnikiem, na przykład estrem i susząc najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze ok. 60°C, pod zmniejszonym ciśnieniem.
W alternatywnym wykonaniu wynalazku wszystkie operacje (addycji i krystalizacji soli) można przeprowadzić w temperaturze pokojowej (20-25°C).
Korzystne przykłady realizacji sposobu wytwarzania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu według wynalazku zebrano w Tabeli 1.
T a b e l a 1. Parametry krystalizacji
| Przykł. | Rozpuszczalnik reakcji addycji (ml) | Ester (ml) | Temp. A (°C) | Temp. B (°C ) | Czas krystalizacji (h) | Wydajność (g) |
| 1 | alkohol etylowy (85) | octan etylu (85) | 30 | 13-20 | 4 | 2,954 |
| 2 | alkohol etylowy (75) | octan etylu (100) | 30 | 15-18 | 3,40 | 2,957 |
| 3 | alkohol etylowy (85) + woda (0,5) | octan etylu (85) | 25 | 17-21 | 3,50 | 2,733 |
| 4 | alkohol etylowy (85) | octan izopropylu (85) | 25 | 16-18 | 4,40 | 3,790 |
| 5 | alkohol etylowy (40) + alkohol metylowy (45) | octan izopropylu (85) | 25 | 16-20 | 4,50 | 2,229 |
| 6 | alkohol etylowy (65) + alkohol izopropylowy (20) | octan etylu 985) | 24 | 16-20 | 4,20 | 3,951 |
| 7 | alkohol etylowy (85) | octan etylu (85) | 21 | 20-21 | 5 | 3,168 |
PL 216 883 B1
Sposób według wynalazku zapewnia powtarzalne otrzymywanie zasadniczo czystej formy krystalicznej α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I.
Za zasadniczo czystą formę krystaliczną α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I, do celów obecnego wynalazku, uważa się postać krystaliczną soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I nie wykazującą obecności domieszek innych postaci krystalicznych w ilościach wykrywalnych typowo stosowanymi metodami analitycznymi, czyli zawierającą poniżej 2%, korzystnie poniżej 1% wagowych postaci β.
Uzyskaną sposobem według wynalazku formę krystaliczną soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I analizowano na podstawie widma w podczerwieni, rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego i różnicowej kalorymetrii skaningowej, porównując z danymi wzorcowej formy krystalicznej β, otrzymanej metodą opisaną w WO 99/03854, przykład 1, oraz danymi analitycznymi dla obu form podanymi w publikacji powyższego zgłoszenia patentowego.
Widmo formy α w podczerwieni wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze z transformacją Fouriera FT-IR firmy Perkin Elmer BX W zakresie 4000 - 400 cm-1, -1 z rozdzielczością 4 cm-1) , wyraźnie różni się od widma formy β w całym zakresie spektralnym 4000 -1
400 cm-1, jak zobrazowano w Tabeli 2.
T a b e l a 2. Widma FT-IR (tabletki KBr): Porównanie charakterystycznych pasm różniących formy krystaliczne α i β
| Forma krystaliczna α | Forma krystaliczna β | ||
| v (cm-1) | Intensywność* | v (cm-1) | Intensywność* |
| 3257 | m | 3336 | m |
| 3033-3010 | m | 3006-2946 | m |
| 2824-2782 | m | 2801-2758 | m |
| 2706-2492 | m - w | - | |
| 1660 | s | 1656 | s |
| 1596 | s | ||
| 1572 | s | 1574 | s |
| 1527 | s | 1534 | s |
| 1482 | s | ||
| 1447 | s | ||
| 1321 | m | 1310 | m |
| 1221 | s | 1224 | s |
| 1161 | s | 1168 | s |
| 1037 | s | 1037 | s |
| 807 | m | 815 | m |
| 772 | m | 803 | m |
| 765 | m | ||
| 749 | m | 751 | m |
| 555 | m | 549 | m |
| 521 | m |
* s = silna, m = średnia, w = słaba
Porównanie widm w podczerwieni formy krystalicznej α otrzymanej sposobem według wynalazku i wzorcowej formy β w całym zakresie pomiarowym przedstawia Fig. 1.
Fig. 2 przedstawia porównanie krzywych DSC form krystalicznych α i β, uzyskanych metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przy użyciu aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym o wielkości 40 μ|, w atmosferze azotu z szybkością przepływu gazu 60 ml/min, w zakresie tempePL 216 883 B1 ratur 30-260°C, w segmencie dynamicznym z prędkością ogrzewania 5°C/min, poprzedzonym segmentem izotermicznym (30°C przez 5 minut). Na krzywych form krystalicznych a i β obserwuje się charakterystyczne piki endotermiczne, odpowiadające procesowi topnienia substancji. Forma β charakteryzuje się niższą od formy a temperaturą topnienia i większą entalpią. Temperatury i entalpie topnienia dwu form krystalicznych zamieszczone są również w Tabeli 3. Wartości temperatur topnienia określano dwoma sposobami: jako „pik ekstrapolowany”, będący punktem przecięcia krzywych stycznych poprowadzonych do piku oraz jako „onset”, będący punktem przecięcia stycznych poprowadzonych do linii podstawowej i linii narastającego piku.
T a b e l a 3. Porównanie temperatur i entalpii topnienia form krystalicznych a i β.
| Forma a | Forma β | |
| Temperatura topnienia, °C (wg. ekstrapolacji piku) | 224,3 | 216,5 |
| Temperatura topnienia, °C (wg. onset) | 223,7 | 214,7 |
| Entalpia topnienia, J/g | 108 | 127 |
Fig. 3 i 4 przedstawiają charakterystyczne dyfraktogramy proszkowe form krystalicznych a i wzorcowej formy β, uzyskane metodą dyfrakcji rentgenowskiej na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia Θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2Θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i zakresie zliczania 0,03 deg. Porównanie położeń i intensywności głównych linii dyfrakcyjnych (o intensywności względnej ponad 20% i ewentualnie słabszych służących do identyfikacji danej formy) form krystalicznych a i β przedstawiono w Tabelach 4 i 5.
T a b e l a 4. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy a (główne linie dyfrakcyjne)
| Nr kolejny refleksu | d (A) | 2Θ (°) | I/I0 (%) |
| 1 | 17,89 | 4,9 | 10,4 |
| 2 | 8,41 | 10,5 | 53,6 |
| 3 | 5,93 | 14,9 | 37,1 |
| 4 | 5,36 | 16,5 | 26,3 |
| 5 | 5,00 | 17,7 | 51,9 |
| 6 | 4,89 | 18,1 | 64,6 |
| 7 | 4,75 | 18,6 | 100,0 |
| 8 | 4,64 | 19,1 | 72,2 |
| 9 | 4,17 | 21,3 | 61,5 |
| 10 | 4,10 | 21,6 | 73,8 |
| 11 | 3,92 | 22,7 | 23,1 |
| 12 | 3,83 | 23,2 | 32,3 |
| 13 | 3,74 | 23,8 | 29,2 |
| 14 | 3,57 | 24,9 | 76,1 |
| 15 | 3,25 | 27,4 | 22,0 |
| 16 | 3,18 | 28,0 | 21,7 |
| 17 | 3,12 | 28,6 | 72,4 |
PL 216 883 B1
T a b e l a 5. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy β (głównie linie dyfrakcyjne)
| Nr kolejny refleksu | d (A) | 2Θ (°) | I/I0 (%) |
| 1 | 15,28 | 5,8 | 8,2 |
| 2 | 10,55 | 8,4 | 4,5 |
| 3 | 9,12 | 9,7 | 19,1 |
| 4 | 6,37 | 13,9 | 30,8 |
| 5 | 5,09 | 17,4 | 59,3 |
| 6 | 4,89 | 18,1 | 66,6 |
| 7 | 4,70 | 18,9 | 21,2 |
| 8 | 4,45 | 19,9 | 55,8 |
| 9 | 4,32 | 20,5 | 100,0 |
| 10 | 4,22 | 21,0 | 75,3 |
| 11 | 4,03 | 22,0 | 65,4 |
| 12 | 3,92 | 22,7 | 34,8 |
| 13 | 3,75 | 23,7 | 32,8 |
| 14 | 3,52 | 25,3 | 20,9 |
| 15 | 3,33 | 26,8 | 25,0 |
| 16 | 3,01 | 29,7 | 31,9 |
| 17 | 2,90 | 30,8 | 25,6 |
W Tabelach 4 i 5 wytłuszczono charakterystyczne refleksy mogące służyć do identyfikacji obu form w ich mieszaninach oraz oznaczania stopnia ich czystości krystalicznej. Refleksy charakterystyczne dla formy a występują przy kątach 2Θ około; 4,9; 18,6; 19,1; 23,2 i 28,6°, a dla formy β przy kątach 2Θ około; 5,8; 8,4; 9,7; 17,4; 19,9; 20,5°.
Analiza wyników uzyskanych metodami rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej, promieniowania w podczerwieni i różnicowej kalorymetrii skaningowej wskazuje, iż sposób według wynalazku prowadzi do uzyskania formy krystalicznej a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku I, zasadniczo nie zawierającej domieszki formy β.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie ograniczające jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Zawiesinę 3,802 g 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu (związku I) w 85 ml alkoholu etylowego (bezw.), ogrzano mieszając do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w temperaturze około 75°C przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 30°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 13 do 20°C w ciągu 4 godz. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,954 g produktu, który zidentyfikowano jako formę krystaliczną a.
P r z y k ł a d y 2-7
Metodyka ogólna
Sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu wytwarzano postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale stosując różne układy rozpuszczalników i temperatury A i B. Parametry reakcji addycji i krystalizacji zebrano w Tabeli 5 (ilości kwasu metanosulfonowego, związku I oraz zarodków krystalicznych - jak w przykładzie 1).
P r z y k ł a d 2
Zawiesinę 3,802 g związku I w 75 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 100 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 30°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i miePL 216 883 B1 szając utrzymywano w temperaturze 15 do 18°C w ciągu 3 h 40 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,957 g produktu.
P r z y k ł a d 3
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego, a następnie 0,5 ml wody i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 17 do 21°C w ciągu 3 h 50 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,733 g produktu.
P r z y k ł a d 4
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu izopropylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 18°C w ciągu 4 h 40 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,790 g produktu.
P r z y k ł a d 5
Zawiesinę 3,802 g związku I w mieszaninie 40 ml alkoholu etylowego i 45 ml alkoholu metylowego mieszano i ogrzano do 65°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu izopropylu i całość mieszając ochłodzono do 25°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 20°C w ciągu 4 h 50 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 2,229 g produktu.
P r z y k ł a d 6
Zawiesinę 3,802 g związku I w mieszaninie 65 ml alkoholu etylowego i 20 ml alkoholu izopropylowego mieszano i ogrzano do 75°C, po czym powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego i dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 10 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i całość mieszając ochłodzono do 24°C, dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę ochłodzono i mieszając utrzymywano w temperaturze 16 do 20°C w ciągu 4 h 20 min. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,951 g produktu.
P r z y k ł a d 7
Zawiesinę 3,802 g związku I w 85 ml alkoholu etylowego mieszano w temperaturze pokojowej (około 21°C) i powoli wkroplono 0,5 ml kwasu metanosulfonowego, po czym mieszano w tej temperaturze przez 15 min. Do tak sporządzonej mieszaniny wkroplono 85 ml octanu etylu i dodano 17 mg zarodków krystalicznych formy a, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 20 do 21°C w ciągu 5 h. Kryształy odsączono, przemyto 40 ml octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 3,168 g produktu.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu, znamienny tym, że reakcję addycji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu prowadzi się w alkoholu etylowym, ewentualnie w mieszaninie alkoholu etylowego z dodatkowym alkoholem alifatycznym C1-C4 przy mieszaniu, utrzymując temperaturę wewnętrzną mieszaniny w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ester kwasu karboksylowego i alkoholu alifatycznego C1-C4, a następnie całość ewentualnie chłodzi się do temperatury wewnętrznej A w zakresie od 20 do 35°C, dodaje się zarodki krystaliczne formy a i mieszaninę reakcyjną pozostawia się, mieszając, do krystalizacji w temperaturze wewnętrznej B w zakresie od 10 do 25°C na okres czasu konieczny do wykrystalizowania formy a.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowy alkohol alifatyczny stanowi alkohol metylowy lub izopropylowy, a jego udział objętościowy w mieszaninie rozpuszczalników nie przekracza 55%.PL 216 883 B1
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester stanowi octan etylu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester stanowi octan izopropylu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu stosuje się od 15 do 25 części objętościowych alkoholu lub mieszaniny alkoholi na 1 część wagową związku I.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura wewnętrzna B mieszaniny mieści się w zakresie od 13 do 21°C.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo]benzamidu oraz krystalizację soli addycyjnej prowadzi się w temperaturze pokojowej.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się 0,2-1,0% wagowych, korzystnie 0,5% wagowych zarodków krystalicznych formy a w przeliczeniu na masę związku I.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (pl) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamidu |
| UAA200611573A UA84462C2 (ru) | 2004-04-02 | 2005-02-04 | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| US10/599,461 US7732601B2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib |
| PCT/PL2005/000024 WO2005095379A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| EP05731354A EP1742933A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-04-02 | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| IL178097A IL178097A (en) | 2004-04-02 | 2006-09-14 | Polymorphs of IMATINIB acid addition salts with tensulfonic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (pl) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366885A1 PL366885A1 (pl) | 2005-10-03 |
| PL216883B1 true PL216883B1 (pl) | 2014-05-30 |
Family
ID=36645532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366885A PL216883B1 (pl) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216883B1 (pl) |
-
2004
- 2004-04-02 PL PL366885A patent/PL216883B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366885A1 (pl) | 2005-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2614334C (en) | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CA2743426C (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| US8501753B2 (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3, 5-dihydro-pyrrolo [3, 2-D] pyrimidin-4-one | |
| WO2012002538A1 (ja) | 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法 | |
| EA022756B1 (ru) | Кристаллические формы элтромбопага и их применение | |
| KR20110135397A (ko) | 시타글립틴 염의 고체 상태 형태 | |
| HUE026983T2 (en) | 3- (2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1- {6- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -phenylamino] -pyrimidin-4-yl-crystalline form 1-Methylurea and its salts | |
| MXPA02004255A (es) | Formas polimorficas de hidrocloruro de sertralina. | |
| TW201402563A (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法 | |
| TW201408659A (zh) | ４－［５－（吡啶－４－基）－１ｈ－１，２，４－***－３－基］吡啶－２－碳腈之結晶多形及其製造方法 | |
| EP1688410A1 (en) | Crystal of phenylalanine derivative and process for producing the same | |
| WO2022166121A1 (zh) | 瑞卢戈利新晶型及其制备方法 | |
| AU2011284341A1 (en) | N-Methylformamide solvate of dasatinib | |
| JP2023509399A (ja) | （ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形 | |
| PL216883B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznej formy a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2- -yloamino)fenylo]benzamidu | |
| AU2019398756B2 (en) | Crystalline forms of 1-[(3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide | |
| JP5139066B2 (ja) | 結晶性硫酸塩としての１−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−３−（２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素 | |
| WO2018119291A1 (en) | Synthetic methods | |
| JP5156381B2 (ja) | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの水和物ならびにそれに関連するプロセスおよび方法 | |
| JP4655930B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 | |
| TWI727517B (zh) | 貝前列素-314d晶體及其製備方法 | |
| JP2022527169A (ja) | ベンゾチアゾール化合物の薬学的塩、多形体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130402 |