PL211582B1 - Chiral N-Cbz blocked dimethylcyclopropane amino acid and process for the preparation thereof - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, należący do grupy usztywnionych aminokwasów oraz sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz z blokowanego aminokwasu dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym, jako usztywniony aminokwas.The present invention relates to a new chiral N-Cbz blocked amino acid dimethylcyclopropane belonging to the group of stiffened amino acids, and a method for the preparation of chiral N-Cbz from blocked dimethylcyclopropane amino acid useful in the pharmaceutical industry as a stiffened amino acid.

Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylo-cyklopropylo]octowym, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie został dotychczas opisany w literaturze.Chiral N-Cbz dimethylcyclopropane blocked amino acid, which is (+) - [(1S, 3R) -3 - ({[(benzyloxy) carbonyl] amino} methyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] acetic acid, Formula 1 has a specific, unambiguous spatial structure and has not been described in the literature so far.

Struktura związku jest usztywniona przez obecność ugrupowania gem-dimetylocyklopropanowego. Nowy usztywniony aminokwas dimetylocyklopropanu należy do grupy analogów neurotransmiterów i może być wykorzystany w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny terapeutyk w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: choroba Parkinsona, Alzheimera, schizofrenia czy epilepsja. Nowy związek może być także stosowany jako monomer do konstruowania łańcuchów peptydowych o określonej konformacji.The structure of the compound is stiffened by the presence of a gem-dimethylcyclopropane moiety. The new stiffened amino acid dimethylcyclopropane belongs to the group of neurotransmitter analogues and can be used in the pharmaceutical industry as a potential therapeutic in the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, schizophrenia or epilepsy. The new compound can also be used as a monomer to construct peptide chains of a specific conformation.

Sposób wytwarzania nowego kwasu (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowego o wzorze 1 polega na tym, że ketokarbaminian dimetylocyklopropanu w postaci (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianu benzylu, poddaje się reakcji haloformowej z podbrominem sodu. Przy czym reakcję prowadzi się początkowo w temperaturze 0-5°C, a po wkropleniu całości substratu w temperaturze pokojowej. Reakcję prowadzi się aż do momentu całkowitego przereagowania ketokarbaminian dimetylocyklopropanu, co stwierdza się za pomocą chromatografii TLC. Powstały bromoform oddziela się poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym, a nadmiar podbrominu sodu usuwa się za pomocą pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w wodzie destylowanej. Po zakwaszeniu mieszaniny, korzystnie 10% wodnym roztworem H2SO4, przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym. Po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan : aceton, użytej w proporcji 5:1.The method of producing the new (+) - [(1S, 3R) -3 - ({[(benzyloxy) carbonyl] amino} methyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] acetic acid of formula 1 consists in the fact that dimethylcyclopropane ketocarbamate in the form ( Benzyl -) - [(1S, 3R) -2,2-dimethyl-3- (2-oxapropyl) cyclopropyl] methylcarbamate, reacts haloform with sodium hypobromite. The reaction is carried out initially at a temperature of 0-5 ° C, and after all the starting material has been added dropwise at room temperature. The reaction is carried out until the dimethylcyclopropane ketocarbamate has completely reacted as judged by TLC chromatography. The resulting bromoform is separated by extraction with diethyl ether and the excess sodium hypobromite is removed with sodium metabisulfite dissolved in distilled water. After acidifying the mixture with preferably 10% aqueous H 2 SO 4 solution, extraction is carried out with diethyl ether. After drying the organic phase with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the crude product was purified by column chromatography on silica gel with a 5: 1 hexane: acetone eluting mixture.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony wzorami, z których wzór 2 jest uzupełniony o numerację atomów węgla, opisanych w interpretacji widma NMR oraz na schemacie reakcji i w przykładzie realizacji sposobu.The subject of the invention is represented by the formulas, the formula 2 of which is supplemented by the numbering of the carbon atoms described in the interpretation of the NMR spectrum and in the reaction scheme and in the embodiment of the method.

Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 150 ml dodaje się 2.20 g NaOH oraz 11,00 ml wody destylowanej. Kolbę zaopatrza się w mieszadło magnetyczne i termometr, a w celu schłodzenia mieszaniny do temperatury 0°C kolbę umieszcza się w łaźni wodno-lodowej. Podczas intensywnego mieszania wkrapla się 2,64 g (16,50 mmola, 0,85 cm³) bromu z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny nie wzrosła powyżej 5°C. Po wychłodzeniu mieszaniny do 0°C, wkrapla się 1,60 g (5,50 mmola) ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu o czystości 90%. Dalszą część reakcji prowadzi się w temperaturze pokojowej, a po dwóch godzinach od momentu dodania substratu, można zauważyć zmianę barwy mieszaniny z pomarańczowej na jasno żółtą. Reakcje prowadzi się jeszcze 1,5 h, po czym stwierdza się przereagowanie substratu za pomocą analizy chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako układ eluujący mieszaninę heksan:aceton w stosunku 2:1. Powstały bromoform oddziela się w rozdzielaczu poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym. Do wodnej warstwy dodaje się następnie 0,55 g (2,89 mmola) pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w 3 ml wody destylowanej, w celu usunięcia nadmiaru podbrominu sodu, po czym zakwasza się ją 10% wodnym roztworem H2SO4, a następnie przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, a po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej, otrzymuje się 0,95 g (3,26 mmola) surowego aminokwasu z N-Cbz zablokowaną grupą aminową. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan : aceton, użytej w proporcji 5:12.20 g of NaOH and 11.00 ml of distilled water are added to a 150 ml round bottom three-necked flask. The flask is equipped with a magnetic stirrer and a thermometer, and the flask is placed in an ice-water bath to cool the mixture to 0 ° C. While stirring vigorously, 2.64 g (16.50 mmol, 0.85 cm ³ ) of bromine are added dropwise at such a rate that the temperature of the mixture does not rise above 5 ° C. After cooling the mixture to 0 ° C., 1.60 g (5.50 mmol) of 90% pure dimethylcyclopropane ketocarbamate are added dropwise. The rest of the reaction is carried out at room temperature, and two hours after the addition of the starting material, the color of the mixture changes from orange to light yellow. The reaction is continued for 1.5 h, then the substrate is found to be converted by thin layer chromatography analysis using a 2: 1 mixture of hexane: acetone as the eluent. The resulting bromoform is separated in a separating funnel by extraction with diethyl ether. 0.55 g (2.89 mmol) of sodium metabisulfite dissolved in 3 ml of distilled water is then added to the aqueous layer to remove excess sodium hypobromite, then acidified with 10% aqueous H2SO4 followed by extraction with ether diethyl. The combined ether layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, and after evaporation of the solvent on a rotary evaporator, 0.95 g (3.26 mmol) of crude amino acid was obtained with an amino-blocked N-Cbz group. The crude product is purified by column chromatography on silica gel using a 5: 1 hexane: acetone eluting mixture.

Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:The product obtained according to the example has the following physical and spectral properties:

PL 211 582 B1PL 211 582 B1

[a]D²⁴ = + 15.9° (0.5, CHCI3); nD²⁵= 1.4695; Mw= 291.20 g/mol;[α] D ²⁴ = + 15.9 ° (0.5, CHCl 3); nD ²⁵ = 1.4695; Mw = 291.20 g / mol;

IR (film, cm^-1): 3334 (m), 3034 (ms), 2952 (s), 1714 (vs), 1531 (m), 1456 (s), 1250 (vs), 1131 (vs), 698 (s);IR (film, cm ^-1 ): 3334 (m), 3034 (ms), 2952 (s), 1714 (vs), 1531 (m), 1456 (s), 1250 (vs), 1131 (vs), 698 (s);

¹H NMR (CDCI3, δ, ppm): 0.70-0.86 (m, 2H przy C-3 i C-5); 0.92 i 1.01; (2s, 6H przy C-7 i C-8); 2.20 (dd, J= 16.6, 8.3 Hz, 1H przy C-2); 2.39 (dd, J = 16.2, 4.6 Hz, 1H przy C-6); 2.98 (dd, 7 = 18.3, 8.9 Hz, 1H przy C-2); 3.30 (dd, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H przy C-6), 5.03 (s, 1H przy n); 5.07 (s, 2H przy C-10); 7.23-7.27 (m, 5H przy C-12, C-13, C-14, C-15, C-16); ¹ H NMR (CDCl3, δ, ppm): 0.70-0.86 (m, 2 H at C-3 and C-5); 0.92 and 1.01; (2s, 6H at C-7 and C-8); 2.20 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H at C-2); 2.39 (dd, J = 16.2, 4.6 Hz, 1H at C-6); 2.98 (dd, J = 18.3, 8.9 Hz, 1H at C-2); 3.30 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H at C-6), 5.03 (s, 1H at n); 5.07 (s, 2H at C-10); 7.23-7.27 (m, 5H at C-12, C-13, C-14, C-15, C-16);

¹³C NMR (CDCI3, δ, ppm): 14.85 (C-7), 17.74 (C-4), 22.20 (C-3), 25.72 (C-5), 28.56 (C-7), 29.64 (C-2), 37.79 (C-10), 66.71 (C-6), 128.09 i 128.54 (C-12, C-13, C-14, C-15, C-16), 136.62 (C-11), 156.45 (C-1), 179.08 (C-9). ¹³ C NMR (CDCl3, δ, ppm): 14.85 (C-7), 17.74 (C-4), 22.20 (C-3), 25.72 (C-5), 28.56 (C-7), 29.64 (C- 2), 37.79 (C-10), 66.71 (C-6), 128.09 and 128.54 (C-12, C-13, C-14, C-15, C-16), 136.62 (C-11), 156.45 (C-1), 179.08 (C-9).

Claims (6)

1. Chiralny, N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-[(1 S,3R)3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1.1. Chiral, N-Cbz blocked dimethylcyclopropane amino acid, which is (+) - [(1S, 3R) 3 - ({[(benzyloxy) carbonyl] amino} methyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] acetic acid, Formula 1 . 2. Sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego aminokwasu dimetylocyklopropanu, będącego kwasem (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1, znamienny tym, że ketokarbaminian dimetylocyklopropanu w postaci (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianu benzylu poddaje się reakcji haloformowej z podbrominem sodu, którą początkowo prowadzi się w temperaturze 0-5°C, a po wkropleniu całości substratu w temperaturze pokojowej, aż do momentu całkowitego przereagowania ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu, po czym oddziela się i oczyszcza produkt reakcji.Method for the preparation of the chiral N-Cbz blocked amino acid dimethylcyclopropane, which is (+) - [(1S, 3R) -3 - ({[(benzyloxy) carbonyl] amino} methyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] acetic acid, having the formula A process as claimed in claim 1, characterized in that benzyl (-) - [(1S, 3R) -2,2-dimethyl-3- (2-oxapropyl) cyclopropyl] methylcarbamate dimethylcyclopropane ketocarbamate is subjected to a haloform reaction with sodium hypobromite which is initially carried out at a temperature of 0-5 ° C, and after all the starting material has been added dropwise at room temperature, until the dimethylcyclopropane ketocarbamate has completely reacted, then the reaction product is separated and purified. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu powstały bromoform oddziela się poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym, a do wodnej warstwy dodaje się następnie pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w wodzie destylowanej, w celu usunięcia nadmiaru podbrominu sodu, po czym zakwasza się ją, korzystnie 10% wodnym roztworem H2SO4, a następnie przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym.3. The method according to p. The process of claim 2, characterized in that, after the end of the process, the bromoform formed is separated by extraction with diethyl ether, and sodium metabisulfite dissolved in distilled water is then added to the aqueous layer to remove excess sodium hypobromite, and then acidified, preferably with 10% aqueous H2SO4 solution followed by extraction with diethyl ether. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.4. The method according to p. The process of claim 2, wherein after drying the organic phase with anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the crude product is purified by column chromatography. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że produkt oczyszcza się na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan: aceton, użytej w proporcji 5:1.5. The method according to p. The process of claim 4, wherein the product is purified over silica gel using a 5: 1 hexane: acetone eluting mixture. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się stopień przereagowania substratu reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej stosując jako układ eluujący heksan:aceton 2:1.6. The method according to p. The process of claim 2, wherein the conversion of the reactant is monitored by thin layer chromatography using hexane: acetone 2: 1 as the eluting system.