PL211351B1

PL211351B1 - Pochodne tienopirymidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych tienopirymidynodionu

Info

Publication number: PL211351B1
Application number: PL369232A
Authority: PL
Inventors: Rachel Heulwen Reynolds; Anthony Howard Ingall; Rukhsana Tasneem Rasul; Simon David Guile; Martin Edward Cooper
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2012-05-31
Also published as: RU2294937C9; BR0211262A; IS2598B; EP1414825B9; EP1414825A1; IL159785A; JP2004538316A; EP1414825B1; US20080207642A1; DE60222671T2; PL369232A1; MY138145A; CA2453274A1; NO20040364L; CN1538970A; DE60222671D1; GB0118479D0; NO328713B1; AR038000A1; WO2003011868A1

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 369232 (22) Data zgłoszenia: 24.07.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

24.07.2002, PCT/GB02/003399 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

13.02.2003, WO03/011868 (11) 211351 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 37/06 (2006.01)

Pochodne tienopirymidynodionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych tienopirymidynodionu (30) Pierwszeństwo:

28.07.2001, GB, 0118479.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

18.04.2005 BUP 08/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.05.2012 WUP 05/12 (73) Uprawniony z patentu:

ASTRAZENECA AB, Sodertalje, SE (72) Twórca(y) wynalazku:

RACHEL HEULWEN REYNOLDS,

Loughborough, GB ANTHONY HOWARD INGALL, Loughborough, GB

RUKHSANA TASNEEM RASUL,

Loughborough, GB

SIMON DAVID GUILE, Loughborough, GB

MARTIN EDWARD COOPER,

Loughborough, GB (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA Biuro Patentów i Znaków Towarowych spółka jawna

PL 211 351 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne tienopirymidynodionu, w szczególności tieno[2,3-d]pirymidynodionu, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne i zastosowania pochodnych tienopirymidynodionu w terapii, zwłaszcza w modulowaniu choroby autoimmunologicznej oraz do wytwarzania odpowiednich leków.

Komórki T odgrywają istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej, jednakże w chorobie autoimmunologicznej komórki T są nieodpowiednio aktywowane przeciw danym tkankom i proliferują, np. powodując związane z zapaleniem reumatoidalne zapalenie stawów. Hamowanie proliferacji komórek T jest korzystne w modulowaniu choroby autoimmunologicznej. Niniejszy wynalazek dotyczy zwią zków, które są korzystne w modulowaniu choroby autoimmunologicznej.

Z publikacji WO 2000/12514 i WO 2001/038489 znane są związki użyteczne w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej. Ujawniono związki mające wiązanie amidowe -C-N- w pozycji 5 układu pierścieniowego tienopirymidyny. Związki te istnieją jako rotamery ulegające powolnej wzajemnej przemianie, ze względu na występującą powolną rotację wokół wiązania amidowego C-N w połączeniu z wiązaniem pomiędzy amidowym karbonylem i rdzeniem tienopirymidyny; szybkość wzajemnej przemiany jest taka, że izomery można rozdzielić metodą HPLC. Taka zahamowana rotacja stanowi znaczący problem przy opracowywaniu związku farmaceutycznego: długi czas dochodzenia do stanu równowagi sugeruje, że można oczekiwać powstawania różnych początkowych mieszanin rotametrów, w przypadku różnych warunków prowadzenia ostatniego etapu syntezy, co prowadzi do powstania problemów związanych z oceną czystości i powtarzalnością stałej postaci surowego leku. Ponadto można oczekiwać, że postacie rotameryczne mające okres trwania porównywalny z biologicznym okresem połtrwania połowicznymi, będą zachowywać się różnie w procesach metabolicznych, co może warunkować wzrost liczby strukturalnie różnych metabolitów, ich aktywność biologiczną i bezpieczeństwo wszystkich metabolitów, które należy dokładnie przebadać i udokumentować. Obecnie opracowano klasę związków, do których wprowadzono ugrupowanie amidowe -C-N- w pozycji 5 układu pierścieniowego tienopirymidyny, które wykazują interesującą siłę działania, oraz w przypadku których jeszcze nie występują problemy dotyczące związków występującymi jako oddzielne rotamery w warunkach otoczenia.

Wynalazek dotyczy pochodnych tienopirymidynodionu o ogólnym wzorze (1):

R² oznacza C1-C6-alkil;

R³ oznacza izoksazolidyn-2-ylokarbonyl ewentualnie podstawiony hydroksylem;

Q oznacza -CO- lub -CH2-;

Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, fenyl, chinolil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo[2,3-b]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[4,5-b]pirydyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydropirazynyl, 2,3-dihydrobenzotiazolil i 2,3-dihydrobenzimidazolil, przy czym ten układ pierścieniowy może być ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil (ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami hydroksylowymi), C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trichlorowco(C1-C4-alkilo)alkil, grupę C1-C4-alkilotio, C2-C4-alkanoil, grupę okso, grupę tiokso, grupę cyjanową i -(CH2)pN(R⁸)R⁹ (gdzie p oznacza 1 lub 2), hydroksyl, C1-C4-alkilosulfonyl, karbamoil, C1-C4-alkilokarbamoil, di(C1-C4-alkilo)karbamoil, karboksyl i fenyl.

p oznacza 1-4;

R⁸ i R⁹ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkanoil lub C1-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą jest:

PL 211 351 B1 (S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[{2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)karbonylo]-1-(2-metylopropylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-izobutylo-3-metylo-6-[1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-6-[(4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[(2-etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilo-metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2,4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[4-chloro-2-okso-3-(2H)-tiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-okso[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-1-(2H)-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1H-pirolo[2,3b]-pirydyn-1-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

PL 211 351 B1 (S)-1-[1,2,3,4-tetrahydro-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-6-ylometylo)-1H-indolo-5-karbonitryl;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylometylo]-1propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidyny-1-okarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(1-metylo-etylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid;

(S)-6-[3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3-(1,1-dimetyloetylo)-5-metylo-1H-pirazol-4-ilo-metylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylo-karbonyo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-metylo-4-chinolinylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[6-fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[8-fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(5-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-oksopirazyn-2-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]-1-propyletieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izopropyle)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropyle)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropyle)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-1-ylemetylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

PL 211 351 B1 (S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izopropylo-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-okso-3(2H)benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-6-[1-izopropylo-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluoro-metylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-6-[3-izopropylo-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[(2-oksotiazolo[5,4-b]-pirydyn-1(2H)-ylo)metylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[5,6-difluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-(imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

3-metylo-6-[2-metyloindol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-5-(tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[2-bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion; lub

PL 211 351 B1

5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną tienopirymidynodionu zdefiniowaną powyżej.

Wynalazek dotyczy także pochodnych tienopirymidynodionu zdefiniowanych powyżej do stosowania w terapii.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych tienopirymidynodionu zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób związanych z proliferacją komórek T, do których należą choroby autoimmunologiczne, zapalne, proliferacyjne i hiperprolifercyjne oraz choroby mediowane immunologicznie, w tym odrzucenie przeszczepionych narządów lub tkanek i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), szczególnie choroby dróg oddechowych, a zwłaszcza obturacyjna choroba płuc.

W kontekście niniejszego wynalazku jest zrozumiałe, ż e w przypadku związku o wzorze (1) lub jego soli może występować zjawisko tautomerii, oraz że wzory zamieszczone w tym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Jest zrozumiałe, że zakresem wynalazku objęta jest dowolna postać tautomeryczna i wynalazek nie jest ograniczony tylko do dowolnej postaci tautomerycznej przedstawionej danym wzorem. Wzory w tym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych i jest zrozumiałe, że opis obejmuje wszystkie możliwe postacie tautomeryczne związków przedstawionych za pomocą wzorów, a nie tylko te postacie, które przedstawiono graficznie w postaci wzorów w niniejszym opisie.

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (1) powyżej zdefiniowanych jak również ich soli. Sole do stosowania w środkach farmaceutycznych będą farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, lecz również inne sole mogą być użyteczne w wytwarzaniu związków o wzorze (1) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą obejmować np. sole addycyjne z kwasami wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (1), które są wystarczająco zasadowe, aby tworzyć takie sole. Takie sole addycyjne z kwasami obejmują np. sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami dostarczającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak kwasy chlorowcowodórowe (zwłaszcza kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, przy czym szczególnie korzystny jest kwas chlorowodorowy) albo kwas siarkowy lub fosforowy, albo kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy lub kwas maleinowy. Do odpowiednich soli należą chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, wodorosiarczany, alkilosulfoniany, arylosulfoniany, octany, benzoesany, cytryniany, maleiniany, fumarany, bursztyniany, mleczany i winiany. Ponadto w przypadku gdy związki o wzorze (1) są wystarczająco kwasowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole można tworzyć z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami dostarczającymi farmaceutycznie dopuszczalne kationy. Takie sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami obejmują np. sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa lub sól potasowa, sól metalu ziem alklaicznych, taka jak sól wapniowa lub sól magnezowa, sól amoniowa lub przykładowo sól z metyloamina, dimetyloamina, trimetyloaminą, piperydyna, morfoliną lub tris-(2-hydroksy-etylo)aminą.

Korzystne sole obejmują sól addycyjną z kwasem, taką jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, octan, fumaran, maleinian, winian, cytrynian, szczawian, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian, albo sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa lub sól potasowa.

Znane są różne postacie proleków. W celu przeglądu takich przykładowych pochodnych prolekowych, patrz:

a) „Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i „Methods in Enzymology, tom. 42, str. 309-396, K. Widder, i in., (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsga-ard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5 „Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard str. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) oraz

e) N. Kakeya, i in., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984). Przykładowe takie proleki można stosować w celu wytworzenia ulegających rozszczepieniu in vivo estrów związku o wzorze 1. Ulegający hydrolizie in vivo ester związku o wzorze (1) zawierający grupę hydroksylową stanowi np. farmaceutycznie dopuszczalny ester, który ulega hydrolizie w organizmie człowieka lub zwierzęcia, z wytworzeniem macierzystego alkoholu. Określenie to obejmuje estry nieorganiczne, takie jak fosforany i etery

PL 211 351 B1 α-acyloksyalkilowe oraz związki zbliżone strukturalnie, które w wyniku hydrolizy in vivo estru ulegają rozszczepieniu z utworzeniem macierzystej grupy hydroksylowej. Do przykładowych eterów α-acyloksyalkilowych należą eter acetoksymetoksylowy i eter 2,2-dimetylopropionyloksy-metoksylowy. Do wybranych grup tworzących estry ulegające hydrolizie in vivo z utworzeniem grup hydroksylowych należą alkanoil, benzoil, fenyloacetyl i podstawiony benzoil i fenylo-acetyl, alkoksykarbonyl (z wytworzeniem węglanów alkilowych), dialkilokarbamoil i N-(dialkiloaminoetylo)-N-alkilokarbamoil (z wytworzeniem karbaminianów), dialkiloaminoacetyl i karboksyacetyl.

Jest także zrozumiałe, że pewne związki o wzorze (1) mogą istnieć w postaciach solwatowanych, jak również w postaciach niesolwatcwanych, np. w postaciach hydratów. Jest zrozumiałe, że wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie takie postacie solwatowane, które są użyteczne w terapii, a zwłaszcza w przypadku wspomnianych poniżej konkretnych wskazań terapeutycznych.

W niniejszym opisie, o ile nie wskazano inaczej, alkil, alkenyl lub alkinyl albo grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe w podstawniku mogą być liniowe lub rozgałęzione.

Ponadto powinno być zrozumiałe, że w grupie -C(O)Ar Ar jest przyłączony przez atom węgla, a nie przez heteroatom, do grupy -C(O). Hydroksyalkil może zawierać więcej niż jeden hydroksyl, przy czym korzystnie zawiera jeden hydroksyl.

W celu uniknięcia wątpliwości gdy Ar jest podstawiony grupą okso lub tiookso, to wówczas rozumie się, że Ar obejmuje odmiany dihydro aromatycznych układów pierścieniowych. Przykładowo obejmuje on 2,3-dihydrotiazolil (podstawiony grupą okso lub tiookso). Podobnie Ar obejmuje np. 2,3-dihydrobenzoksazolil, 2,3-dihydrobenzotiazolil, 2,3-dihydropirazynyl i 2,3-dihydrobenzimidazolil (gdy grupy te są podstawione grupą okso lub tiookso).

Aromatyczny układ pierścieniowy może być monocykliczny lub policykliczny (np. bicykliczny), a do przykładowych takich układów należą fenyl, naftyl, chinolil, pirydynyl, pirolo[2,3-b]pirydyl, benzimidazolil, indazolil, 2,3-dihydrobenzotiazolil, benzoksazolil, tiazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzimidazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil i benzotriazolil.

Dalsze znaczenia R¹, R², R³, R⁸, R⁹, p, Q i Ar oraz podstawników Ar zdefiniowano poniżej. Takie znaczenia można stosować o ile jest to stosowne w dowolnych definicjach, zastrzeżeniach lub postaciach zdefiniowanych powyżej jak i poniżej.

W jednej z postaci Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, chinolil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benztriazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo[2,3-b]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[4,5-b]pirydyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydropirazynyl, 2,3-dihydrobenzotiazolil i 2,3-dihydrobenzimidazolil.

W innej postaci Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, indazolil, benztriazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo[2,3-b]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[4,5-b]pirydyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydropirazynyl i 2,3-dihydrobenzimidazolil.

W szczególności Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, chinolil, indolil, benzimidazolil, indazolil, pirazolil, benztriazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo[2,3-b]pirydyl, tiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydrobenzotiazolil i 2,3-dihydrobenzimidazolil.

W jeszcze innej postaci Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, fenyl i 2,3-dihydropirazinyl.

W jeszcze innej postaci Ar jest wybrany z grupy obejmującej chinolil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benztriazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo [2,3-b]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[4,5-b]pirydyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydrobenzotiazolil i 2,3-dihydrobenzimidazolil.

R¹ i R² niezależnie oznaczają C1-C6-alkil, taki jak C1-C5-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, n-butyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, n-pentyl lub n-heksyl), C3-C6-alkenyl, taki jak C3-C4-alkenyl (np. 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl lub 1-heksenyl), C3-C6-cykloalkilo-C1-C3-alkil (cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, 2-(cyklopropylo)etyl, 2-(cyklobutylo)etyl lub 2-(cyklopentylo)etyl) lub C3-C6-cykloalkil, taki jak C5-C6-cyklo-alkil (cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl), każdy ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca (np. trifluorometyl 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloroetyl, 2-chloropropyl lub 3,3,3-trifluoropropyl).

W innej postaci R¹ i R² niezależnie oznaczają C1-C5-alkil lub C3-C6-cykloalkilometyl, każdy ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca.

W jeszcze innej postaci R¹ oznacza etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, cyklopropylometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloroetyl, 2-chloropropyl lub 3,3,3-trifluoropropyl.

W jeszcze innej postaci aspekcie R¹ oznacza etyl, n-propyl, izopropyl lub 2-metypropyl.

W jeszcze innej postaci R¹ oznacza 2-metylopropyl.

PL 211 351 B1

W innej postaci R² oznacza metyl lub trifluorometyl.

W jeszcze innej postaci R² oznacza metyl.

W jeszcze innej postaci R³ oznacza hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonyl.

W jeszcze innej postaci R³ oznacza 4-hydroksyizoksazolidyn-2-yl.

W jeszcze innej postaci R³ oznacza 4S-hydroksyizoksazolidyn-2-yl.

W jednej postaci Q oznacza -CO-.

W innej postaci Q oznacza -CH2-.

W innej postaci Ar jest niepodstawiony lub podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami.

W konkretnej postaci podstawniki Ar są wybrane z grupy obejmującej C1-C4-alkil, atom chlorowca, C2-C4-alkanoil, trifluorometyl, grupę okso, grupę tiokso, hydroksy-C1-C4-alkil, grupę aminową, grupę C1-C4-alkiloaminową i grupę C1-C4-alkilotio,

W jeszcze innej postaci podstawniki Ar s ą wybrane z grupy obejmują cej metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert-butyl, 1-metyloetyl, trifluorometyl, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroksymetyl, acetyl, grupę metylotio, grupę aminową, grupę metyloaminową, furanyl, tienyl, pirymidyl, fenyl, grupę cyjanową, grupę tiokso i grupę okso.

W jeszcze innej postaci podstawniki Ar obejmuj ą metyl, propyl, izopropyl, tert-butyl, 1-metyloetyl, trifluorometyl, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, grupę metylotio, grupę aminową, grupę metyloaminową, fenyl, pirymidyl, grupę cyjanową, grupę tiokso i grupę okso.

Szczególne podstawniki Ar są wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, tert-butyl, 1-metyloetyl, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroksymetyl, acetyl, grupę metylotio, grupę amino, grupę metyloaminową, grupę tiokso i grupę okso.

Szczególne podstawniki Ar są wybrane z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, tert-butyl, atom fluoru, atom chloru, grupę okso, grupę tiokso, hydroksymetyl, grupę aminową, grupę metyloaminową i grupę metylotio.

Szczególne podstawniki Ar są wybrane z grupy obejmującej metyl, propyl, tert-butyl, 1-metyloetyl, atom chloru, atom fluoru, grupę metylotio, grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę tiokso i grupę okso.

Konkretnie Ar obejmuje 4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-il, 4,5-dichloro-2-hydroksymetyloimidazol-1-il, 2,4,5-trichloro-2-metyloimidazol-1-il, 4,5-dichloroimidazol-2-il, 2-bromo-4,5-dichloroimidazol-2-il, 2-metylotioimidazol-1-il, 3,5-dimetylopirazol-4-il, 1,3,5-trimetylopirazol-4-il, 3,5-dimetylopirazol-4-il, 3-tert-butylo-5-metylopirazol-4-il, 3,5-dimetylopirazol-1-il, 5-metylo-3-fenylopirazol-4-il, 5-metylo-3-(trifluorometylo)pirazol-4-il, 5-metylo-3-(prop-2-ylo)pirazol-4-il, 3,5-metylo-1-fenylopirazol-4-il, 3,5-dimetyloizoksazol-4-il, 2,4-dimetylo-1-(prop-2-ylo)pirol-3-il, 2-trifluorofenyl, chinol-4-il, chinol-5-il, 6-fluoro-chinol-4-il,

8-fluorochinol-4-il, 2-metylochinol-4-il, 2-metyloindol-3-il, 7-metyloindol-3-il, 5-cyjanoindol-1-il, 2-metylobenzimidazol-1-il, 2-etylobenzimidazol-1-il, 2-propylobenzimidazol-1-il, 2-metylotiobenzimidazol-1-il, 2-hydroksymetylobenzimidazol-1-il, 2-metyloaminobenzimidazol-1-il, 2-aminobenz-imidazol-1-il, pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-yl, 2-metylopirolo[2,3-b]pirydyn-1-yl, 2-metylopirolo[2,3-b]pirydyn-3-yl, imidazo-[1,2-a]-piryd-3-yl, 2-(metylotio)imidazo[4,5-b]piryd-1-yl, 2-(metylotio)imidazo[4,5-b]piryd-3-yl, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-il, 2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-il, 2-tiokso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-il, 2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-1-il, 2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-3-il, 2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-1-il, 5,6-difluoro2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-1-il i 2-okso-1,3-tiazolo[5,4-b]pirydyn-3-yl.

Kolejne konkretne znaczenia Ar obejmują 4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-il, 2,4,5-trichloro-2-metyloimidazol-1-il, 4,5-dichloroimidazol-2-il, 3,5-dimetylopirazol-4-il, 1,3,5-trimetylopirazol-4-il, 3,5-dimetylopirazol-4-il, 3-tert-butylo-5-metylopirazol-4-il, chinol-4-il, chinol-5-il, 6-fluorochinol-4-il, 8-fluorochinol-4-il, 2-metylochinol-4-il, 2metyloindol-3-il, 7-metyloindol-3-il, 5-cyjanoindol-1-il, 2-metylobenzimidazol-1-il, 2-etylobenzimidazol-1-il, 2-propylobenzimidazol-1-il, 2-metylotiobenzimidazol-1-il, 2-hydroksyinetylobenzimidazol-1-il, 2-metyloaminobenzimidazol-1-il, 2-aminobenzimidazol-1-il, pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-yl, 2-metylopirolo[2,3-b]pirydyn-1-yl, 2-metylopirolo[2,3-b]pirydyn-3-yl, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-il, 2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-il, 2-tiokso-2,3-dihydrobenzotiazol-3-il, 2-okso-2,3-dihy-drobenzoksazol-1-il, 6-metylo-3-okso-2,3-dihydropirazyn-2-yl i 2-okso-1,3-tiazolo[5,4-b]pirydyn-3-yl.

W jednym aspekcie R⁸ i R⁹ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkanoil (np. formyl, acetyl lub propionyl) lub C1-C4-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl).

W jeszcze innej postaci R⁸ i R⁹ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil.

Inną klasę związków o wzorze (1) stanowią związki, w których:

R¹ oznacza etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, cyklopropylometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-chloroetyl, 2-chloropropyl lub 3,3,3-trifluoropropyl;

PL 211 351 B1

R² oznacza metyl;

R³ oznacza hydroksytetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl, tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl lub hydroksytetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl;

Q oznacza -CO- lub -CH2-;

Inną klasę związków o wzorze (1) stanowią związki, w których:

R¹ oznacza etyl, n-propyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 2,2-dimetylopropyl lub cyklopropylometyl;

R² oznacza metyl;

R³ oznacza hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonyl, tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl lub hydroksytetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl;

Q oznacza -CH2-;

Inną klasę związków o wzorze (1) stanowią związki, w których:

R² oznacza metyl;

R³ oznacza 4-hydroksytetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl lub tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonyl;

Q oznacza -CH2-;

Synteza związków o wzorze (1)

Związki o wzorze (1) można wytwarzać wieloma sposobami opisanymi ogólnie poniżej i szczegółowo w przykładach. Sposoby wytwarzania nowych związków o wzorze (1) zostały opisane poniżej. Niezbędne związki wyjściowe można otrzymać zgodnie z typowymi procedurami znanymi w chemii organicznej. Wytwarzanie takich związków wyjściowych opisano w poniższych przykładach. Alternatywnie konieczne związki wyjściowe otrzymuje się zgodnie z analogicznymi procedurami do tych zilustrowanych, które są znane fachowcom w dziedzinie chemii organicznej.

Zatem związek o wzorze (1) można wytworzyć drogą odbezpieczania związku o wzorze (1), w którym co najmniej jedna grupa funkcyjna jest zabezpieczona. Przyk ł adowo grupy aminowe lub hydroksylowe można zabezpieczać w trakcie sekwencji reakcji stosowanych w celu wytworzenia związku o wzorze (1).

Grupy zabezpieczające można ogólnie wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych chemikom jako grupy odpowiednie w celu zabezpieczania żądanych grup, oraz grupy te można wprowadzać typowymi sposobami.

Grupy zabezpieczające można usuwać dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym fachowcom jako odpowiedni w celu usuwania danej grupy zabezpieczającej, przy czym takie sposoby dobiera się tak, aby umożliwiały usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnym oddziaływaniu na inne grupy w cząsteczce.

Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi w przypadku grupy hydroksylowej są, np. arylometyl (zwłaszcza benzyl), tri-(C1-C4)alkilosilil (zwłaszcza trimetylosilil lub tert-butylo-dimetylosilil), arylodi-(C1-C4)alkilosilil (zwłaszcza dimetylofenylosilil), diarylo-(C1-C4)alkilosilil (zwłaszcza tert-butylodifenylosilil), (C1-C4)alkil (zwłaszcza metyl), (C2-C4)alkenyl (zwłaszcza allil), (C1-C4)alkoksymetyl (zwłaszcza metoksymetyl) lub tetrahydropiranyl (zwłaszcza tetrahydropiran-2-yl). Warunki, w których prowadzi się odbezpieczanie w przypadku powyższych grup zabezpieczających będą różnić się w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. Tak więc przykładowo arylometyl, taki jak benzyl można usunąć np. drogą uwodorniania z użyciem katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym. Alternatywnie trialkilosilil lub arylodialkilosilil, taki jak tert-butylodimetylosilil lub dimetylofenylosilil, można usunąć np. przez podziałanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas trifluorooctowy, albo fluorkiem metalu alkalicznego lub amonu, takim jak fluorek sodu, albo zwłaszcza fluorek tetrabutyloamoniowy. Alternatywnie alkil można usunąć np. przez podziałanie (C1-C4)alkilosulfidem metalu alkalicznego, takim jak tioetanolan sodu albo, np. przez podziałanie diarylofosforkiem, takim jak difenylofosforkiem litu, albo np. przez podziałanie borem lub trihalogenkiem glinu, takim jak tribromek boru. Alternatywnie (C1-C4)alkoksymetyl lub tetrahydropiranyl można usunąć np. przez podziałanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas trifluorooctowy.

Alternatywnie odpowiednią grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest np. acyl, taki jak (C2-C4)alkanoil (zwłaszcza acetyl) lub aroil (zwłaszcza benzoil). Warunki, w których prowadzi się odbezpieczanie w przypadku powyższych grup zabezpieczających będą różnić się w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. Zatem np. acyl, taki jak alkanoil lub aroil, można usunąć np. drogą hydrolizy z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu.

PL 211 351 B1

Odpowiednią grupą zabezpieczającą grupę aminową, grupę iminową lub grupę alkiloaminową jest np. acyl, taki jak (C2-C4)alkanoil (zwłaszcza acetyl), (C1-C4)alkoksykarbonyl (zwłaszcza metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksy-karbonyl), arylometoksykarbonyl (zwłaszcza benzyloksykarbonyl) lub aroil (zwłaszcza benzoil). Warunki, w których prowadzi się odbezpieczanie w przypadku powyższych grup zabezpieczających będą różnić się w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. Zatem np. acyl, taki jak alkanoil, alkoksykarbonyl lub aroil, można usunąć np. drogą hydrolizy z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu.

Alternatywnie acyl, taki jak tert-butoksykarbonyl, można usunąć np. przez podziałanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy albo kwas trifluorooctowy, a arylometoksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl, można usunąć np. drogą uwodorniania z użyciem katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym.

Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych szczegółowo opisano w publikacji „Protective Groups in Organic Chemistry, wydanej przez J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) i „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie; T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Wiley Interscience (1991).

Związek o wzorze (1) lub związek o wzorze (1), w którym co najmniej jedna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, można wytworzyć z zastosowaniem jednego z poniższych sposobów polegających na tym, że:

a) związek o wzorze (10):

poddaje się reakcji z izoksazolidyną lub tetrahydroizoksazyną (ewentualnie podstawionymi grupą hydroksylową);

b) gdy Q oznacza metylen, związek o wzorze (11):

poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Ar;

c) gdy Q oznacza metylen, redukuje się związek o wzorze (12):

d) poddaje się reakcji związek o wzorze (11) lub (13), z utworzeniem Ar drogą pierwotnej syntezy pierścienia:

PL 211 351 B1

e) związek o wzorze (14)

poddaje się reakcji ze związkiem R¹-L², gdzie L¹ i L² oznaczają grupy odszczepiające się, a R¹, R², R³, Q i Ar mają wyżej podane znaczenie, oraz ewentualnie po a), b), c) lub d) przeprowadza się związek o wzorze (1) w inny związek o wzorze (1) i/lub tworzy się jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.

Reakcję związku o wzorze (10) i izoksazolidyny lub tetrahydroizoksazyny (ewentualnie podstawionych grupą hydroksylową) dogodnie prowadzi się w warunkach reakcji tworzenia wiązania amidowego, przykładowo w obecności środka sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)etylokarbodiimid. Można ewentualnie stosować zasadę, zwłaszcza zasadę organiczną, taką jak trietylo-amina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są zwykłe rozpuszczalniki aprotonowe, np. dimetyloformamid lub chlorowane rozpuszczalniki, np. dichlorometan lub trichlorometan. Ponadto może być obecny związek, który katalizuje ten typ reakcji tworzenia wiązania amidowego, taki jak 1-hydroksybenzotriazol. Temperatura zwykle wynosi od około -30°C do około 60°C, zwłaszcza jest to temperatura otoczenia lub zbliżona do niej.

Reakcję związku o wzorze (11) i Ar zwykle prowadzi się w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu. Odpowiednimi grupami odszczepiającymi się są atom chlorowca, zwłaszcza atom bromu. Reakcję tę dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, zwłaszcza w temperaturze otoczenia lub w zbliżonej do niej. W pewnych przypadkach, np. gdy Ar zawiera atomy azotu w pierścieniu, które nie muszą być odbezpieczane, można stosować łagodniejszą zasadę, taką jak wodorowęglan sodu. Reakcję tę dogodnie prowadzi się w celu wytworzenia związków, w których Ar jest połączony przez atom azotu w pierścieniu. Jednakże możliwe jest zastosowanie tego sposobu w celu wytworzenia związku, w którym Ar jest połączony przez atom węgla w pierścieniu. Można to osiągnąć stosując mocną zasadę i sól cynkową, taką jak chlorek cynku oraz ewentualnie jodek sodu jako katalizator.

Związek o wzorze (12) można redukować do odpowiedniego związku metylenowego z zastosowaniem standardowych warunków redukcji w przypadku grup hydroksylowych znanych w chemii. Przykładowo związek ten można protonować z użyciem kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy i redukować za pomocą trialkilosilanu. Alternatywnie grupę hydroksylową można przeprowadzać w mocniejszą grupę odszczepiającą się, taka jak mesylan lub tosylan oraz otrzymany związek uwodornia się w rozpuszczalniku niehydroksylowym, zwłaszcza w tetrahydrofuranie, z użyciem katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, w temperaturze 0°C - 50°C, zwłaszcza w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem 0,1 - 0,5 MPa.

Grupę -Q-Ar dogodnie tworzy się w związku o wzorze (11) lub (13) drogą pierwotnej syntezy pierścienia. W celu przeglądu patrz, poradnik „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor i A. Weissberger (opublikowany przez John Wiley and Sons) i „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R Katritzky i C. W Rees (opublikowany przez Pergamon Press (Elsevier)). Przykładowe sposoby wytwarzania związku o wzorze (1), w którym Ar oznacza 3,5-dimetylopirazol-4-il lub 1,3,5-trimetylopirazol-4-il opisano w przykładach 11 i 12.

Związek o wzorze (14) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze R¹-L² w obecności łagodnej zasady, takiej jak węglan potasu, w dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, w temperaturze od temperatury otoczenia do 170°C.

Związek o wzorze (1) można wytworzyć z innego związku o wzorze (1) drogą modyfikacji reakcji chemicznych. Przykładowo związek o wzorze (1), w którym Q oznacza metylen, można utlenić z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym Q oznacza karbonyl. Korzystnym środkiem utleniającym jest 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon (DDQ) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran. W pewnych warunkach utlenianie można prowadzić przez ekspozycję związku metylenowego na działanie powietrza.

Związki pośrednie o wzorach (10) można wytworzyć ze związku o wzorze (15):

PL 211 351 B1

21 w którym R²⁰ oznacza C1-C6-alkil, np. metyl lub etyl, a R²¹ oznacza -CH2L (gdzie L ma wyż ej podane znaczenie) lub -CH(OH)Ar.

Związek o wzorze (15), w którym R²¹ oznacza -CH2L, można poddać reakcji ze związkiem Ar z zastosowaniem warunków podobnych do tych opisanych powyżej odnośnie sposobu b).

Gdy Ar jest połączony przez atom węgla w pierścieniu, związek o wzorze (15), w którym R²¹oznacza -CH(OH)Ar, można zredukować z zastosowaniem warunków podobnych do tych opisanych powyżej odnośnie sposobu c).

Związek o wzorze (12) lub (15), w których R²¹ oznacza -CH(OH)Ar, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (16):

3 20 (w którym R²² oznacza odpowiednio R³ lub -CO2R²⁰) ze związkiem o wzorze Ar-CHO w obecności mocnej zasady, takiej jak dialkiloamidek litu, np. diizopropyloamidek litu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, oraz początkowo w niskiej temperaturze, takiej jak -78°C, a potem pozostawiając mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury otoczenia.

Związki pośrednie ogólnie wytwarza się ze związku o wzorze (17):

w którym R²³ oznacza atom wodoru lub metyl.

Gdy R²¹ oznacza -CH(OH)Ar, R²³ oznacza atom wodoru, związek o wzorze (16) można poddać reakcji z Ar-CHO jak opisano powyżej odnośnie wytwarzania związku o wzorze (15).

Gdy R²¹ oznacza -CH2L, R²³ oznacza metyl, który przeprowadza się w grupę -CH2L drogą np. chlorowcowania. Gdy L oznacza atom bromu, grupę metylową można bromować z użyciem typowego środka bromującego, takiego jak N-bromosukcynoimid, w typowych warunkach.

Związek o wzorze (17), w którym R²³ oznacza atom wodoru, można wytworzyć najpierw poddając reakcji związek o wzorze (18):

z bromopirogronianem alkilu, takim jak bromopirogronian etylu, w obecności łagodnej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, w polarnym rozpuszczalniku, np. DMF, w temperaturze od 5°C do 50°C, a nastę pnie działając na otrzymany addukt kwasem Lewisa, zwłaszcza

PL 211 351 B1 tetrachlorkiem tytanu, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie, w temperaturze od -20°C do 50°C, zwłaszcza w zakresie 0 - 25°C.

Związek o wzorze (17), w którym R²³ oznacza metyl, można wytworzyć najpierw poddając reakcji związek o wzorze (18) z 3-bromo-2-oksobutanianem alkilu, takim jak 3-bromo-2-okso-butanian metylu, w obecności łagodnej zasady, takiej jak karboksylan metalu alkalicznego, np. octan sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF albo zw ł aszcza w wodzie, w temperaturze 5 - 50°C, a nastę pnie dział ają c na otrzymany addukt kwasem Lewisa, zwł aszcza tetrachlorkiem tytanu, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie, w temperaturze od -20°C do 50°C, zwłaszcza w zakresie 0 - 25°C.

Związek o wzorze (17) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (19):

(w którym R²⁴ oznacza C1-C4-alkil, np. etyl) z cyjanianem acetylu w obojętnym rozpuszczalniku, np. w toluenie, w temperaturze 0 - 50°C, a następnie przez podziałanie na produkt tej przemiany roztworem alkoholanu metalu w alkanolu (np. metanolanu sodu w metanolu) w temperaturze 0 - 30°C, w obecnoś ci zwią zku o wzorze R²-L¹ (w którym L¹ oznacza grupę odszczepiając ą się , np. atom jodu).

Związek o wzorze (19) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (20): R¹-N=S, ze związkiem Wittiga, np. związkiem o wzorze (21):

<^R'>3 ^Ρ<Ζ _ο-^Ι! (21) (w którym R^' oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, taki jak tolil) w obojętnym rozpuszczalniku, np. w THF, w temperaturze 20 - 80°C, a następnie przez podziałanie na addukt in situ związkiem o wzorze (22):

w temperaturze od -78°C do 60°C.

Związek o wzorze (18) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (23):

z tiolem metalu alkalicznego, takim jak tiol sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol, w temperaturze 10 - 50°C.

Związek o wzorze (23) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (24):

PL 211 351 B1 ze związkiem o wzorze R²¹-L² z zastosowaniem warunków opisanych powyżej odnośnie sposobu e).

Powyższe związki o wzorze (1) można przeprowadzać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.

Pewne związki o wzorze (1) mogą występować w postaciach stereoizomerycznych. Będzie zrozumiałe, że wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie geometryczne i optyczne izomery związków o wzorze (1) oraz ich mieszaniny, w tym racematy. Izomery można rozdzielać typowymi technikami, np. metodą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej. Enancjomery można wyodrębniać przez rozdzielanie racemicznej lub innej mieszaniny związków z zastosowaniem typowych technik (np. metodą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)). Alternatywnie żądane izomery optyczne można otrzymać drogą reakcji odpowiednio optycznie czynnych związków wyjściowych w warunkach, które nie prowadzą do racemizacji, albo drogą derywatyzacji, np. z uż yciem homochiralnego kwasu, a następnie prowadząc rozdzielanie pochodnych diastereoizomerycznych typowymi technikami (np. metodą HPLC, chromatografii na krzemionce) albo można je wytworzyć z użyciem chiralnych związków wyjściowych i chiralnych odczynników. Wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie te stereoizomery.

Związki według wynalazku można wyodrębniać z ich mieszanin reakcyjnych z zastosowaniem typowych technik.

Związki według wynalazku są użyteczne ponieważ posiadają one aktywność farmakologiczną u ludzi i innych istot ż ywych. Wskazano je jako leki do stosowania w (profilaktyce) leczeniu wartoś ci przesunięć chemicznych protonowego rezonansu magnetycznego zmierzono w skali delta, a multipletowości pików są następujące: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki; q, kwartet, quin, kwintet;

(v) związków pośrednich na ogół nie charakteryzowano szczegółowo, a czystość określono metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), spektrometrii masowej (MS), spektrometrii w podczerwieni (IR) lub analizy NMR;

Skróty:

2,3-Dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon DDQ

Dimetyloformamid DMF

Kwas m-chloroperoksybenzoesowy mCPBA

Tetrahydrofuran THF

P r z y k ł a d 1 (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) (S)-2-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylobenzoesan metylu

W atmosferze azotu do roztworu N-hydroksyftalimidu (5,00 g) i (R)-(+)-epichlorohydryny (2,40 ml) w bezwodnym dioksanie (10 ml) dodano trietyloaminę (0,28 ml). Mieszanin ę mieszano w temperaturze 50°C przez 48 godzin, po czym dodano dalszą ilość (R)-(+)-epichlorohydryny (0,24 ml) i trietyloaminy chorób autoimmunologicznych, zapalnych, proliferacyjnych i hiperproliferacyjnych oraz chorób pośredniczonych immunologicznie, w tym odrzucenie przeszczepionych organów lub tkanek i zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS).

Do przykładowych takich stanów należą:

(1) (drogi oddechowe): choroby dróg oddechowych, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD); astma, taka jak astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnątrzpochodna, astma zewnątrzpochodna i astma pyłowa, zwłaszcza przewlekła i długotrwała astma (np. astma późna i nadPL 211 351 B1 wrażliwość dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli; ostry, alergiczny, zanikowy nieżyt nosa i przewlekły nieżyt nosa, w tym serowaciejący nieżyt nosa, przerostowy nieżyt nosa, ropny nieżyt nosa, wysychający nieżyt nosa i nieżyt polekowy; rzekomobłoniasty nieżyt nosa, w tym krupowy, włóknikowy i pseudobłoniasty nieżyt nosa oraz nieżyt grużliczny; sezonowy nieżyt nosa, w tym nież yt nosa nerwowy (katar sienny) i naczynioruchowy nieżyt nosa; sarkoidoza, płuco farmera i pokrewne schorzenia, zwłóknienie płuc i idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc;

(2) (układ kostno-stawowy): reumatoidalne zapalenie stawów, seronegatywne artropatie stawów kręgosłupa (w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, artropatia łuszczycowa i choroba Reitera), choroba Behceta, zespół Sjogrena i stwardnienie układowe;

(3) (skóra): łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i inne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pęcherzyca pęcherzowa, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry, ziarniniakowate zapalenie naczyń, rumień, eozynofilie skórne, zapalenie błony naczyniowej oka, łysienie plackowate i wiosenne zapalenie spojówek;

(4) (układ żołądkowo-jelitowy): celiakia, zapalenie odbytnicy lub odbytu, kwasochłonny nieżyt żołądkowo-jelitowy, mastocytoza, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, alergie pokarmowe objawiające się z dala od jelit, np. pod postacią migreny, nieżytu nosa i wyprysk;

(5) (inne choroby tkanki i układowe): stwardnienie rozsiane, miażdżyca tętnic, zespół nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS), liszaj rumieniowaty, liszaj rumieniowaty układowy, liszaj rumieniowaty, zapalenie tarczycy typu Hashi-moto, miastenia, cukrzyca typu I, zespół nerczycowy, eozynofiłowe zapalenie powięzi, zespół nadmiaru-IgE, trąd lepromatyczny, zespół Sezary'ego i idiopatyczna plamica trombocyto-peniczna;

(6) (odrzucenie aloprzeszczepu) o ostrym i przewlekłym przebiegu, np. po transplantacji nerek, serca, wątroby, płuc, szpiku kostnego, skóry i rogówki; oraz przewlekła choroba typu przeszczepu przeciw gospodarzowi; i (7) rak.

W kontekś cie niniejszego opisu okreś lenie „terapia odnosi się również do „profilaktyki, o ile nie stwierdzono inaczej. Określenia „terapeutyczny i „terapeutycznie powinny być rozumiane tak samo.

Oczekuje się, że profilaktyka jest szczególnie odpowiednia w przypadku leczenia osób, które cierpią na uprzedni epizod, lub są uważane za osoby ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tej choroby lub tego stanu. Osoby z ryzykiem rozwoju danej choroby lub stanu zwykle obejmują te osoby, w których rodzinie odnotowano taką chorobę lub taki stan, oraz te osoby, które zidentyfikowano w oparciu o testy genetyczne lub badania przesiewowe, jako osoby szczególnie podatne na rozwój tej choroby lub tego stanu.

Związki według wynalazku umożliwiają wywoływanie immunosupresji (np. w leczeniu odrzucenia aloprzeszczepu), przez podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Związki według wynalazku umożliwiają leczenie lub zmniejszanie ryzyka zachorowania na chorobę dróg oddechowych (np. astmę lub COPD) u pacjenta cierpiącego na tę chorobę lub z ryzykiem wystąpienia takiej choroby przez podawanie temu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

W przypadku powyż ej wspomnianych zastosowań terapeutycznych podawana dawka bę dzie oczywiście różnić się w zależności od zastosowanego związku, sposobu podawania, żądanego leczenia i wskazanego zaburzenia. Jednakże na ogół w celu wywołania immunosupresji, dzienna dawka związku o wzorze (1) będzie wynosić od 0,1 mg/kg, zwłaszcza od 0,3 mg/kg, szczególnie od 0,5 mg/kg, szczególniej od 1 mg/kg aż do 30 mg/kg włącznie. W przypadku leczenia chorób dróg oddechowych dzienna dawka związku o wzorze (1) zwykle stanowić będzie od 0,001 mg/kg do 30 mg/kg.

Związki o wzorze (1) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako takie albo na ogół podaje się je w postaci środka farmaceutycznego, zawierającego związek o wzorze (1) /sól/solwat (substancja czynna) w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. W zależności od drogi podawania środek farmaceutyczny będzie zawierał zwłaszcza 0,05 - 99% wag., szczególnie mniej niż 80% wag. np. od 0,10 do 70% wag., a szczególniej mniej niż 50% wag. substancji czynnej, przy czym wszystkie % wag. przeliczono w stosunku do całkowitego środka.

PL 211 351 B1

Środek farmaceutyczny według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Środek farmaceutyczny według wynalazku można podawać miejscowo (np. do płuc i/lub dróg oddechowych lub na skórę) w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli heptafluoroalkanowych lub w postaci preparatów suchego proszku; albo układowo, np. drogą podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek, albo drogą podawania pozajelitowego w postaci roztworów lub zawiesin, albo drogą podawania podskórnego albo podawania doodbytniczego w postaci czopków albo transdermalnie.

Zdolność związków, które mogą hamować proliferację jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stymulowaną PMA/jonomycyną, można określić np. z zastosowaniem podanej poniżej procedury.

Hamowanie proliferacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stymulowanej PMA/jonomycyną.

Próbę PMA/jonomycyną-stymulowanej proliferacji prowadzono w 96-studzienkowych płaskodennych płytkach do mikromiareczkowania. Związki przygotowano jako 10 mM roztwory podstawowe w dimetylosulfotlenku. Przygotowano 50-krotne rozcieńczenie tego roztworu w RPMI oraz przygotowano rozcieńczone roztwory seryjne z tego roztworu. 10 M tego 50-krtonie rozcieńczonego roztworu podstawowego, lub jego rozcieńczone roztwory dodano do studzienki, z uzyskaniem stężeń w próbie zaczynając od 9,5 μΜ i mniejszych. Do każdej studzienki dodano 1 x 10⁵ PBMC, z ludzkiej krwi obwodowej od jednego dawcy, w pożywce RPMI1640 uzupełnionej o 10% surowicę ludzką, 2 mM glutaminę i penicilinę/streptomycynę. Tetradekanoilooctan forbolu (PMA) (stężenie końcowe 0,5 ng/ml) i jonomycynę (stężenie końcowe 500 ng/ml) dodano do tych komórek w pożywce RPMI1640 uzupełnionej jak powyżej, tak że końcowa objętość próby wynosiła 0,2 ml. Komórki inkubowano w 37°C i w wilgotnej atmosferze z 5% ditlenkiem węgla przez 72 godziny, ³H-Tymidynę (0,5 μ^) dodano w ciągu ostatnich 6 godzin inkubacji. Określono następnie poziom radioaktywności wprowadzony przez komórki, który stanowił pomiar proliferacji.

Stwierdzono, że związki z przykładów wykazują wartość IA50 mniejszą niż 1 x 10^-6 M w powyższym teście. W przypadku poniższych konkretnych związków z przykładów związek z przykładu 1 miał wartość IA50 równą 1,7 x 10^-1 M, a związek z przykładu 20 miał wartość IA50 równą 5 x 10^-9 M w powyższym teście.

Wynalazek zilustrowano w poniższych przykładach, w których o ile nie stwierdzono inaczej:

(i) czynności odparowania prowadzono z użyciem wyparki obrotowej pod próżnią, a procedury obróbki prowadzono po usunięciu pozostałych substancji stałych, takich jak środki suszące, przez odsączeniea;

(ii) czynności prowadzono w temperaturze otoczenia w zakresie 18 - 25°C oraz w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot;

(iii) wartości wydajności podano jedynie w celu ilustracji oraz niekoniecznie stanowią one maksymalne wartości wydajności, które można uzyskać;

(iv) struktury produktów końcowych o wzorze (1) potwierdzono metodą nuklearnego rezonansu magnetycznego (na ogół protonowego) (NMR) oraz technikami spektrometrii masowej; (0,28 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Dodano metanol (10 ml) i dodatkowo trietyloaminę (4,27 ml) i mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (6 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy (3,4 g).

MS (ESI) 252 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).

b) Chlorowodorek (S)-4-izoksazolidynolu

Do produktu z etapu a) (1,87 g) dodano kwas chlorowodorowy (4 M roztwór, 15 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z propan-2-olu i otrzymano związek tytułowy w postaci białych igieł (0,78 g).

δ ¹HDMSO 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).

PL 211 351 B1

c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

6-Merkapto-3-metylo-1-(izobutylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (49,5 g) rozpuszczono w bezwodnym DMF (900 ml) i dodano bromopirogronian etylu (30 ml), a następnie w trakcie mieszania dodano także bezwodny węglan potasu (15,95 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie mieszaninę wlano do wody (5 litrów). Roztwór wodny zakwaszono za pomocą rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego, a następnie wyekstrahowano dokładnie octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4) i odparowano pod wysoką próżnią i otrzymano półstałą masę. Część tej półstałej masy (24 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem w atmosferze azotu. W trakcie intensywnego mieszania powoli dodano tetrachlorek tytanu (13,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w łaźni z lodem, a następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną powoli wlano do mieszaniny lód-woda w trakcie intensywnego mieszania (1,5 litra), a nastę pnie otrzymaną zawiesinę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 1:1 octan etylu:izoheksan) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej 15 g.

δ ¹HCDCl3 1,0 (6H, d), 1,4 (3H, t), 2,31-2,45 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,8 (2H, d), 4,4 (2H, q), 7,28 (1H, s).

d) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydroksy(4-chinolinylo)metylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

Do roztworu produktu z etapu c) (8,02 g) i 4-chinolino-karboksyaldehydu (8,12 g) w bezwodnym THF (80 ml) w temperaturze -78°C w trakcie mieszania i w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór diizopropyloamidku litu (5,52 g) w bezwodnym THF (80 ml). Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę w temperaturze -78°C, a następnie potraktowano ją lodowatym kwasem octowym (10 ml), pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną 3:2 octan etylu/i-heksan i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (7,35 g).

MS (ESI) 468 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,49 (1H, dd), 3,61 (1H, s, br), 3,71 (1H, dd), 4,48 (2H, kwartet), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,02 (1H, d).

e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

Do roztworu produktu z etapu d) (7,34 g) i trietyloaminy (6,56 ml) w bezwodnym THF (150 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano bezwodnik trifluorooctowy (3,33 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano 10% pallad na węglu drzewnym (500 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,1 MPa przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu przemywając nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (150 ml), a następnie octanem etylu (300 ml). Substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu (150 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu/i-heksan i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (5,90 g).

MS (ESI) 452 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,90 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,61 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,89 (1H, d).

f) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Roztwór produktu z etapu e) (5,89 g) w THF (150 ml) i metanol (23 ml) w atmosferze azotu odgazowano przez wielokrotne usuwanie gazu i przepuszczanie azotu. Dodano 1M roztwór wodorotlenku sodu (18 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Otrzymaną wytrąconą substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto THF i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (5,06 g).

MS (ESI) 424 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,81 (6H, d), 2,10-2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,56 (2H, s), 7,52 (1H, dd), 7,57 (1H, td), 7,74 (1H, td), 8,00 (1H, dd), 8,83 (1H, d).

g) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(4-chinolinylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

Do zawiesiny produktu z etapu f) (157 mg) w dichlorometanie (5 ml) dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (108 mg) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (135 mg) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano chlorowodorek (S)-4-izoksazolidynolu (przykład 1, część b)) (69 mg) i trietyloaminę (147 μΓ) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną i-heksan/octan etylu (gradient 10 - 100%) i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (136 mg).

MS (APCI) 495 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80-0,90 (6H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (3H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8,86 (1H, d).

P r z y k ł a d 2 (R) 5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(4-chinolinylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) (R)-2-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]benzoesan metylu

Związek tytułowy wytworzono z N-hydroksyftalimidu i (S)-(+)-epichlorohydryny sposobem z przykładu 1 część a).

b) Chlorowodorek (R)-4-izoksazolidynolu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 1b). ó¹H_DMso 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4, 78-4, 81 (1H, m).

c) (R)-5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

Do zawiesiny produktu z przykładu 1 część f), (200 mg) w dichlorometanie (8 ml) w trakcie mieszania dodano hydroksybenzotriazol (90 mg), a następnie chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (128 mg). Po 15 minutach dodano chlorowodorek (R)-4-izoksazolidynolu (84 mg) i trietyloaminę (0,093 ml) i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/metanol (19:1) i produkt roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (92 mg).

Ms (APCI) 495 [M+H]⁺. δ m), 2,03-2,17 (1H, m), 3,21 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,70-4,13 (3H, m), 4,52-4,68 (2,4H, m), 4,78-4,81 (0,6H, m), 5,50 (0,4H, d), 5,54 (0,6H, d), 7,42 (0,4H, d), 7,46 (0,6H, d), 7,63 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,24 (0,4H, d), 8,28 (0,6H, d), 8, 86 (1H, d).

P r z y k ł a d 3 (s)-6-[4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimetylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

6-Merkapto-3-metylo-1-(izobutylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (50 g) rozpuszczono w roztworze octanu sodu (95,6 g) w wodzie (1,5 litra) i w trakcie mieszania wkroplono 3-bromo-2-oksobutanian metylu (44,6 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej. Olej ten (75,1 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (800 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem w atmosferze azotu. W trakcie intensywnego mieszania powoli wkroplono tetrachlorek tytanu (43,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w łaźni z lodem, a następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną powoli wlano do mieszaniny lód-woda w trakcie intensywnego mieszania (2 litry), a następnie otrzymaną zawiesinę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 1:1 octan etylu:izoheksan) i otrzymano związek tytułowy 42 g. W wyniku roztarcia z izoheksanem otrzymano biały proszek.

δ ¹HCDCl3 0,98 (6H, d), 2,23-2,41 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,96 (3H, s).

b) 6-(Bromometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Roztwór produktu z etapu a) (10 g) i N-bromosukcynoimid (5,74 g) w chloroformie (350 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przy naświetlaniu lampą wolframową przez 4 godziny. Roztwór przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją mieszaniną izoheksan:eter (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (8,29 g).

MS (APCI) 390/391 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,00 (6H, d), 2,31 (1H, septet), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, dd), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H, s).

c) 6-[4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

4,5-Dichloro-2-metyloimidazol (1,3 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (0,34 g, 60%) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 15 minutach wkroplono roztwór produktu z etapu b) (3,35 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją gradientową 50 - 100% octanem etylu w izoheksanie i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (2,28 g).

MS (APCI) 459/460 [M+H]⁺. ¹HCDCl3 0,97 (6H, d), 2,26 (1H, septet), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,73 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s).

d) Kwas 6-[(4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z etapu c) (2,28 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano wodorotlenek sodu (7,3 ml, 1 M roztwór wodny), a następnie metanol (4 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krze20

PL 211 351 B1 mionce z elucją gradientową 2 - 5% etanolem w dichlorometanie i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,68 g).

MS (APCI) 445/447 [M+H]⁺. ¹HCDCl3 0,96 (6H, d), 2,22 (1H, septet), 2,37 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,78 (2H, d), 5,78 (2H, s), 15,51 (1H, br. s).

e) 6-[(4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-(S)-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 część g).

MS (APCI) 516/518 [M+H]⁺. ¹HCDCl3 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, septet); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s);

3,54 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,10 (2H, m); 4,56 (1H, d); 4,70-4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13-5,30 (2H, m).

P r z y k ł a d 4 (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(4-chinolinylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 1, etap b) (115 mg) i produktu z przykładu 1, etap f) (342 mg) sposobem z przykładu 1g), a nastę pnie produkt wystawiono na działanie powietrza przez 18 godzin. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową wodnym roztworem octanu amonu/acetonitryl, a następnie przez roztarcie z eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (22 mg).

MS (APCI) 509 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO (130°C*) 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (1H, m), 2,68-2,95 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,60 (1H, dd), 3,65-3,75 (1H, m), 3,81 (2H, d), 4,50 (1H, s, br), 7,56 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,73-7,82 (2H, m), 8,10 (1H, d), 8,97 (1H, d).

(* Substancja istnieje jako mieszanina rotamerów, zatem przeprowadzenie NMR było trudne w temperaturze pokojowej, lecz ł atwe w podwyż szonej temperaturze).

P r z y k ł a d 5 (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(izobutylo)tieno [2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Roztwór produktu z przykładu 3, etap a), (7 g) i N-bromosukcynoimid (4,42 g) w chloroformie (140 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przy naświetlaniu lampą wolframową przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (140 ml) i 2-metyloindolu (5,92 g) i mieszaninę intensywnie mieszano

PL 211 351 B1 przez 48 godzin. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/i-heksan (1:3) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej (6,68 g).

MS (ESI) 440 [M+H]⁺. ¹HCDCl3 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z etapu a) (4 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) w trakcie mieszania dodano roztwór wodorotlenku sodu (1M, roztwór, 13,6 ml) i metanolu (25 ml). Po 28 godzinach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 20 ml, rozcieńczono wodą (200 ml) i wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano mieszaniną octan etylu/metanol (19:1,2 x 200 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (4 g).

MS (ESI) 426 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80 (6H, d), 1,99-2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14, 05 (1H, s, br).

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(izobutylo)tieno-[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) i chlorowodorku (s)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b)] zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g) i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej.

MS (APCI) 497 [m+H]⁺. δ HDMSO 0,80-0,83 (6H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).

P r z y k ł a d 6 (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Do roztworu 7-azaindolu (0,78 g) w bezwodnym THF (30 ml) wkroplono 2,5M roztwór n-butylolitu (2,6 ml) w temperaturze 10°C w atmosferze azotu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano 1,0M eterowy roztwór chlorku cynku (6,61 ml), pozwolono, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono bezwodnym toluenem (20 ml). Dodano roztwór związku z przykładu 3 część b) (3,14 g) w bezwodnym toluenie (10 ml), a następnie katalityczną ilość jodku sodu i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 72 godziny. Rozpuszczalnik zdekantowano, a stałą pozostałość rozdzielono pomiędzy 2N roztwór kwasu chlorowodorowego i octan etylu; fazę organiczną zalkalizowano za pomocą wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną i-heksan/octan etylu (gradient 20 - 75%) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (1,37 g).

PL 211 351 B1

MS (APCI) 427 [m+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,83 (6H, d), 2,09 (1H, heptet), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,02-7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20 (1H, d), 11,56 (1H, s, br).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu sposobem z przykładu 3, etap d).

MS (ESI) 413 [m+H]⁺.

c) (S) 5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy (55 mg) wytworzono z użyciem produktu z etapu b, (150 mg) sposobem z przykładu 1, etap g) i (S)-4-hydroksyizoksazolidyny, z przykładu 1, etap b).

MS (APCI) 484 [m+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,82-0,85 (6H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 3,20-3,21 (3H, m), 3,53-3,68 (3H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 6,99-7,02 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,18-8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 7 (S) 5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)karbonylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu produktu z przykładu 5, etap c), 48 mg w mieszaninie tetrahydrofuran/woda (9:1, 1 ml) w trakcie mieszania dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon (48 mg). Po 1 godzinie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową wodnym roztworem octanu amonu/acetonitryl, a następnie drogą rekrystalizacji z eteru i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (20 mg).

MS (APCI) 511 [m+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,90 (6H, d), 2,13-2,23 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,23 (0,4H, s), 3,24 (0,6H, s), 3,18-3,25 (0,6H, m), 3,63-3,93 (5H, m), 4,05-4,12 (0,4H, m), 4,56-4,62 (0,6H, m), 4,70-4,76 (0,4H, m), 5,46 (1H, s, br), 7,07 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,46-7,53 (1H, m), 12,01 (1H, s).

P r z y k ł a d 8 (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 2-Metylo-5-(N,N-metyloetyloamino)tiofeno-3,4-dikarboksylan etylowo-metylowy

Na trifenylofosforan etoksykarbonylometylenu (33,8 g) w bezwodnym THF (200 ml) podziałano izotiocyjanianem izopropylu (10,1 g) w temperaturze 65°C przez 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C i dodano 3-bromo-2-oksobutanian metylu. Pozostawiono mieszaninę do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej dodano więcej 3-bromo-2-okso-butanianu metylu (2,8 g) i mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C przez 16 godzin. Ochłodzony roztwór wlano do wody (1,5 litra) i wyekstrahowano eterem. W wyniku suszenia i odparowania otrzymano olej, który poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 10:1 izoheksan-octan etylu, a następnie mieszanina 5:1 izoheksan-octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (23,5 g).

δ ¹HCDCl3 1,23-1,35 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,2 (2H, q), 7,42 (1H, br, s).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimetylo-1-(1-metyloetylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Do cyjanianu srebra (13,5 g) przeprowadzonego w stan zawiesiny w bezwodnym toluenie (90 ml) w atmosferze azotu wkroplono chlorek acetylu (5,34 ml) i cał o ść intensywnie mieszano przez 30 minut. Dodano produkt z etapu 1) (23 g) rozpuszczonego w bezwodnym toluenie (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 72 godziny. Dodano eter (360 ml) i nierozpuszczoną substancję odsączono i przemyto niewielką ilością eteru. Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. Na pozostałość podziałano roztworem metanolanu sodu

PL 211 351 B1 w metanolu (25% wag., 64 ml) w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na lodzie i podziałano chlorkiem trimetylosililu (50,8 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wszystkie substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu organicznego otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 2:1 izoheksan-octan etylu, a następnie mieszanina 3:2 izoheksan-octan etylu) i wyodrębniono główny składnik (12,2 g). Składnik ten roztworzono w bezwodnym DMF (150 ml) z uż yciem wę glanu potasu (6,95 g) i jodku metylu (7,1 g) przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do wody (2 litry), zakwaszono i wyekstrahowano eterem. Po przemyciu solanką, wysuszeniu i odparowaniu otrzymano substancję stałą, którą ogrzano do wrzenia w izoheksanie (200 ml) zawierającym octan etylu (3 ml). Po ochłodzeniu wytrąconą bladożółtą substancję stałą zebrano i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (10,5 g).

δ ¹HCDCl3 1,6 (6H, d), 2,44 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (1H, br). MS (APCI) (M⁺+H) 297.

c) Ester metylowy kwasu 6-(bromometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap b) z użyciem produktu z etapu b).

δ ¹HCDCl3 1,62-1,64 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,60-4,70 (3H, m).

d) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 6, etap a) z użyciem produktu z etapu c).

MS (ESI) 413 [M+H]⁺.

e) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu d). MS (ESI) 399 [M+H]⁺.

f) (S)5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu e).

MS (APCI) 470 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,36-1,42 (6H, m), 3,17-3,19 (3H, m), 3,32-3,42 (7H, m), 4,60-4,75 (0,5H, m), 4,78-4,82 (0,5H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,43-7,44 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,19-8,21 (1H, m), 11,54 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 9 (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 6-Merkapto-3-metylo-1-propylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Mieszaninę 6-chloro-3-metylo-1-propylopirymidyno-2,4-(1H,3H)-dionu (3,76 g), hydratu hydrosulfidu sodu (6 g) i etanolu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (500 ml) i przemyto octanem etylu (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, a następnie wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą, której użyto bezpośrednio w następnym etapie.

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3,6-dimetylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap a).

δ ¹HCDCl3 1,00 (3H, t), 1,81 (2H, sekstet), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,87-3,90 (2H, m), 3,96 (3H, s).

c) Ester metylowy kwasu 6-(bromometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

δ ¹HCDCl3 1,02 (3H, t), 1,82 (2H, sekstet), 3,39 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,68 (2H, s).

d) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 6, etap a) z użyciem produktu z etapu c). MS (ESI) 413 [M+H]⁺.

e) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

f) (S)5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (APCI) 470 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,81-0,85 (3H, m), 1,55-1,6 (2H, m), 3,20-3,21 (3H, m), 3,54-4,23 (8H, m), 4,60-4,70 (0,42H, m), 4,77-4,83 (0,58H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,19-8,20 (1H, m), 11,53 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 10 (S)6-[4,5-Dichloro-2-okso-(2H)-tiazol-3-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3,6-dimetylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap d) z produktu z przykładu 3, etapu a).

MS (ESI) 297 [M+H]⁺. δ HDMSO 0,93 (6H, d), 2,21 (1H, non), 2,53 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,75 (2H, d), 14,04 (1H, s).

b) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3,6-dimetylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktu z etapu a).

MS (APCI) 368 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,00 (6H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,53-4,09 (5H, m), 4,61 (1H, d), 4,71 (1H, dt), 5,05 (1H, d).

c) (S)5-[4-[(1,1-Dimetyloetylo)dimetylosililoksy]izoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3,6-dimetylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

Do roztworu produktu z etapu b) (1,2 g) i imidazolu (0,24 g) w dichlorometanie (20 ml) dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (0,54 g). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin mieszaninę przemyto wodą i roztwory organiczne wprowadzono do kolumny Biotage. W wyniku elucji gradientowej 0 - 5% metanolem w dichlorometanie otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,55 g).

δ ¹HCDCl3 0,09 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,99 (6H, d), 2,30 (1H, non), 2,44 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,54 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,75 (1H, d), 3,84 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 4,47 (1H, dd), 4,89 (1H, dd).

d) (S)-6-(Bromometylo)-5-[4-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililoksy]izoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap b) z użyciem produktu z etapu c). δ ¹HCDCl3 0,09 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,98 (9H, s), 1,00 (6H, d), 2,31 (1H, non), 3,36 (3H, s), 3,63 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,87 (1H, dd), 4,00 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 4,64 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,87-4,92 (1H, m).

PL 211 351 B1

e) (S)-6-[(4,5-Dichloro-2-okso-3(2H)-tiazolilo)metylo]-5-[4-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililoksy]-izoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem produktu z etapu d) i 4,5-dichloro-2-okso-3(2H)-tiazolonu.

δ ¹HCDCl3 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,98 (6H, d), 2,28 (1H, non), 3,36 (3H, s), 3,57 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,79 (1H, d), 3,85 (1H, dd), 3,99 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 4,88 (1H, dd), 5,11 (1H, d), 5,20 (1H, d).

f) (S)6-[(4,5-Dichloro-2-okso-3(2H)-tiazolilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu produktu z etapu e) (180 mg) w THF (5 ml) w atmosferze azotu dodano lodowaty kwas octowy (0,10 ml), a następnie 1N roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (0,5 ml). Po 16 godzinach w temperaturze otoczenia mieszanin ę zoboj ę tniono za pomoc ą nasyconego roztworu wodorowę glanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (100 mg).

δ ¹HDMSO 0,92 (6H, d), 2,18 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,43-4,11 (6H, m), 4,60-4,76 (1H, m), 5,04-5,11 (2H, m), 5,51 (1H, s).

P r z y k ł a d 11 (S)6-[(3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-izobutylo-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Kwas 6-[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z przykładu 3, etap a) (1 g) i 2,4-pentanodionu (2,64 ml) w dichlorometanie (30 ml) w atmosferze azotu w trakcie mieszania dodano węglan potasu (3,55 g) i dichlorobis(trifenylofosfina)kobaltu(II) (0,1 g). Po 48 godzinach dodano wodny roztwór hydrazyny (35%, 2,33 ml) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 1 godzinę, rozcieńczono wodą (30 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 60 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał ość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją octanem etylu. Produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i w metanolu (3 ml), a następnie podziałano roztworem wodorotlenku sodu (1M roztwór, 2,57 ml). Po 3 dniach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do około 5 ml, rozcieńczono wodą (25 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Fazę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,23 g).

MS (ESI) 391 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,85 (6H, d), 2,05-2,18 (1H, m), 2,08 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,71 (2H, s).

b) (S)6-[(3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-5-{[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo}-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu a) (225 mg) i chlorowodorku (S)-4-hydroksyizoksazolidyny {przykład 1, etap b)} otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (98 mg).

PL 211 351 B1

MS (ESI) 462 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,85 (6H, d), 2,05-2,20 (1H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,48 (0,67H, d), 3,47-3,85 (6H, m), 3,90-4,05 (0,67H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,57-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 12 (S)-5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-(izobutylo)-3-metylo-6-[1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) (S)-6-(Bromometylo)-5-{4-hydroksizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 10, etap b) sposobem z przykładu 3, etap b).

δ ¹HCDCl3 1,01 (6H, d), 2,27-2,36 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,58 (1H, dd), 3,69-3,76 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,01 (1H, d), 4,13 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,72 (1H, d), 4,89 (1H, d).

b) (S)-5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu produktu z etapu a) (1,00 g) i 2,4-pentanodionu (0,31 ml) w tetrahydrof uranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu w trakcie mieszania dodano roztwór tert-butanolanu potasu (1M roztwór w tetrahydrofuranie, 2,99 ml). Po 18 godzinach na 8 ml tego roztworu podziałano metylohydrazyną (64 μΙ), po czym po dalszych 24 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją mieszaniną wodny roztwór octanu amonu/acetonitryl, a następnie metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/metanol (24:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (24 mg).

MS (ESI) 476 [M+H]+. δ¹^ 0,88 (6H, d), 2,02 (3H, s), 2,08-2,18 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,47 (0,67H, d), 3,62 (3H, s), 3,55-4,03 (6,67H, m), 4,10 (0,67 H, dd), 4,58-4,78 (1H, m), 5,52 (1H, d).

P r z y k ł a d 13i) (R) 6-[(4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z produktów z przykładu 3, etap d) i z przykładu 2, etap b).

MS (APCI) 516/518 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,98 (6H, dd); 2,29 (1H, septet); 2,39 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,54 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,10 (2H, m); 4,56 (1H, 4); 4,70-4,75 (1H, m); 4,92 (1H, d); 5,13-5,30 (2H, m).

P r z y k ł a d 13ii) (S) 5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4-(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-metylobenzimidazolu.

Ms(API) 440 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,9 (6H, d), 2,09-2,12 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,01 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23-7,35 (3H, m), 7,7-7,75 (1H, m).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksytieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a)

Ms (EsI) 426 [M+H]⁺.

z) (s)-5-[(4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo)karbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b).

Ms (APCI) 498 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87-0,93 (6H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,52-3,58 (2H, m), 3,71-3,8 (1H, m), 4,01-4,07 (2H, m), 4,59 (1H, d), 4,71-4,75 (1H, m), 4,94 (1H, d), 5,3-5,54 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,69-7,71 (1H, m).

P r z y k ł a d 13iii) (s)6-[(2-Etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion.

ą) Ester metylowy kwasu 6-[(2-etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego stosując procedurę opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-etylobenzimidazolu wytworzono Związek tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 30% - 70% octanem etylu w izoheksanie.

Ms (EsI) 455 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,86-0,88 (6H, d), 1,44-1,50 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,89-3 (2H, q), 3,39 (3H, s), 3,59-3,62 (2H, d), 4 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,2-7,34 (3H, m), 7,60-7,78 (1H, m)

b) Kwas 6-[(2-etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1,2,-3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a).

Ms (EsI) 441 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 0,79-0,81 (6H, d), 1,30-1,35 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,88-2,95 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,58-3,61 (2H, d), 5,80 (2H, s), 7,2-7,23 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m)

PL 211 351 B1

c) (S)6-[(2-Etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b) po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 5% metanolem w octanie etylu, a następnie drogą rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/izoheksan.

MS (APCI) 512 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80-0,83 (6H, m), 1,29-1,34 (3H, t), 2-2,1 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,55-3,71 (3H, m), 3,81-3,91 (2H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,55-4,81 (1H, 2m), 5,51-5,57 (3H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,62-7,65 (1H, m).

P r z y k ł a d 13iv) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-n-propylobenzimidazolu wytworzono Związek tytułowy po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją mieszaniną izoheksan:octan etylu (1:1).

MS (APCI) 469 [M+H]+. Ó¹H_DMSO 0,81-0,83 (6H, d), 0,94-0,99 (3H, t), 1,72-1,82 (2H, sekstet), 2,01-2,08 (1H, m), 2,80-2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s), 3,59-3,61 (2H, d), 3,78 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap f) z użyciem produktu z etapu a).

MS (APCI) 455 [m+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,78-0,85 (6H, d), 0,94-1 (3H, t), 1,74-1,86 (2H, sekstet), 2-2,07 (1H, m), 2,87-2,92 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,58-3,6 (2H, d), 5,82 (2H, s), 7,21-7,27 (2H, m), 7,58-7,65 (2H, m).

c) (s)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b) i chlorowodorku (S)-4-hydoksyizoksalidyny [przykład 1, etap b)].

MS (APCI) 526,2 [m+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,80-0,84 (6H, m), 0,95-1 (3H, t), 1,76-1,83 (2H, sekstet), 2-2,1 (1H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,5-3,61 (3H, m), 3,7-3,92 (2,5H, m), 4,4-4,15 (0,5H, m), 4,5-4,6 (0,4H, m), 4,8 (0,6H, m), 5,52-5,57 (3H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, 2m).

P r z y k ł a d 13v) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-metylotiobenzimidazolu.

MS (APCI) 474 [M+H]⁺.

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap f) z użyciem produktu z etapu a), w postaci białej substancji stałej.

MS (APCI) 459 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b) i chlorowodorku (S)-4-izoksazolidynolu.

MS (APCl+) 530 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,98-2,19 (2H, m), 2,8 (3H, s), 3,21 (3H, m), 3,58-4,17 (6H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,43-5,58 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,54-7,6 (2H, m).

P r z y k ł a d 13vi) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno [2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Produkt z przykładu 3, etap b) (0,6 g,) rozpuszczono w DMF (5 ml). Do roztworu dodano 2-hydroksymetylobenzimidazol (0,28 g) i bezwodny węglan potasu (0,6 g), po czym całość następnie mieszano przez 16 godzin. Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej i odparowaniu (0,18 g).

MS (APCI) 457 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (3H,s), 0,9 (3H, s), 2,1-2,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57-3,64 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,22-7,3 (m, 1H) i 7,74-7,8 (m, 1H).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a). MS (APCI) 443 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z przykładu etap b).

MS (APCI) 474/475 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,06-2,18 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,42-3,98 (6H, m), 4,7-4,8 (1H, s (br) ), 4,82 (2H, s), 5,25 (1H, s), 5,49 (1H, s), 5,62 (2H, s), 7,16-7,19 (2H, m) i 7,57-7,6 (2H, m).

P r z y k ł a d 13vii) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4 (1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu 2-(metyloamino)benzimidazolu (0,93 g) w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu w trakcie mieszania dodano w porcjach wodorek sodu (0,24 g, 60% w oleju mineralnym). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór produktu z przykładu 3, etap b) (2,16 g) w DMF (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,5 g.

PL 211 351 B1

MS (ESI) 456 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,83-0,85 (6H, d), 2,05 (1H, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,19 (3H, s), 3,60-3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,83-6,87 (2H, m), 6,90-6,99 (1H, t), 7,08-7,11 (1H, d), 7,20-7,22 (1H, d).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a).

MS (APCI) 442 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu produktu z etapu b) (0,13 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorowodorek (S)-4-hydroksyizoksalidyny (przykład 1, etap b)) (0,08 g) i trietyloaminy (0,09 ml). Dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,09 g) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,12 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją gradientową 0-3% metanolem w octanie etylu. Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/izoheksan/metanol i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,07 g).

MS (APCI) 513,2 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,82-0,86 (6H,m), 2-2,1 (1H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,68 (3H, m), 3,78-3,84 (1H, m), 3,9-3,94 (1H, m), 4-4,12 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,2-5,61 (3H, m), 6,86-6,99 (3H, m), 7,19-7,27 (2H, m)

P r z y k ł a d 13viii) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[(2-amino-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Ewiązek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 13vii etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) (0,4 g) i 2-amino-bezimidazolu (0,16 g).

MS (ESI) 442 [M+H]⁺.

b) Kwas 6-[(2-amino-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-1,2,-3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a). MS (ESI) 428 [M+H]⁺.

c) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 13vii) etap c) z użyciem produktu z etapu b). MS (ESI) 499 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,93 (6H, d), 2,16-2,28 (1H, m), 3,36-3,4 (5H, m), 3,62-4,37 (6H, m),

4,59 (1H, d), 4,78 i 4,9 (1H, t, rotamery), 2,25 (2H, AB q) i 7,16-7,4 (4H, m).

P r z y k ł a d 13ix) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2,4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2,4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem 2,4,5-trichloroimidazolu i produktu z przykł adu 3, etap b) i oczyszczono metodą chromatografii (SiO2/mieszanina 20% - 50% octan etylu-izoheksan).

MS (APCI) 479/481/483 [M+H]+. ó¹Hcdcb 0,97 (6H, d), 2,25 (1H, septet), 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,37 (2H, s).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2,4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Na produkt z etapu a) (170 mg) podziałano monohydratem wodorotlenku litu (31 mg) w wodzie (0,75 ml), metanolu (0,75 ml) i THF (2,25 ml) przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono lodowatym kwasem octowym i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano związek tytułowy (110 mg).

MS (APcI) 465/467/469 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktu z etapu b).

MS (APcI) 536/538/540 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 0'98 (6H, dd); 2,26 (1H, septet); 3,40 (3H, s); 3,47 (1H, dd); 3,66-3,70 (1H, m); 3,80-3,87 (1H, m); 4,04-4,20 (2H, m); 4,55 (1H, d); 4,70-4,75 (1H, m); 4,90 (1H, d); 5,25 (1H, d); 5,40 (1H, d).

P r z y k ł a d 13x) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Roztwór produktu z przykładu 3, etap b) (3 00 mg) i 2-metylotiobenzotiazol (300 mg) w diglimie (3 ml) ogrzewano stosując promieniowanie mikrofalowe (600 W) do temperatury 160°c. Po 30 minutach rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji próżniowej i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z elucją gradientową dichlorometanem do 5% metanolu w dichlorometanie i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (150 mg).

δ ¹HcDcl3 0,93 (6H, d), 2,22 (1H, non), 3,38 (3H, s), 3,71 (2H, d), 4,00 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,33 (1H, dt), 7,45 (1H, dt), 7,77 (1H, dd), 7,92 (1H, d).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso)-6-[(2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilo)-metylo]tieno[2,3d]pirymidyno-5-karboksylowy

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a). MS (APCI) 461 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,86 (6H, d), 2,10 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,70 (2H, d), 5,00 (2H, s), 7,39 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,02 (1H, d).

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b). MS (APCI) 533 [m+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,81-0,88 (6H, m), 2,10 (1H, non), 3,19 (3H, s), 4,14-4,45 (6H, m),

4,65 (1H, s), 4,77 (2H, m), 5,65-5,89 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,04 (1H, d).

P r zy k ł a d 13 xi) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[4-chloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 4-Chloro-2-fluorotiazol

Zawiesinę 2,4-dichlorotiazolu (5 g) i fluorku potasu (5 g) w tetrametylenosulfonie (20 ml) ogrzewano w temperaturze 130°C przez 6 godzin. Dodano dalszą ilość fluorku potasu (5 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 175°C przez 16 godzin. W wyniku destylacji próżniowej mieszaniny reakcyjnej otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (1,7 g).

δ ¹HCDCl3 6,71 (1H, d).

b) 4-Chloro-2(3H)-tiazolon

Mieszaninę produktu z etapu a) (1,7 g) i wodorotlenku potasu (1,22 g) w wodzie (25 ml) i acetonitrylu (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, warstwę wodną zebrano, zakwaszono lodowatym kwasem octowym i wyekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu warstwy organiczne przesączono i zatężono do sucha i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,35 g).

δ ¹HCDCl3 5,97 (1H, s), 9,47 (1H, s). MS (ESI) 135/137 [M+H]⁺.

c) 6-[4-Chloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem produktu z etapu b). δ ¹HCDCl3 0,97 (6H, d), 2,29 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,08 (1H, s).

d) Kwas 6-[4-chloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]-1,2,-3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d] pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu c).

MS (ESI) 430/432 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,90 (6H, d), 2,15 (1H, non), 3,25 (3H, s), 3,73 (2H, d), 5,25 (2H, s), 6,79 (1H, s).

e) (S)6-[4-Chloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap e) z użyciem produktu z etapu d).

MS (APCI) 501/503 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,82-0,92 (6H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,40-3,60 (6H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,72 (1H, s).

P r z y k ł a d 13 xii) (S)-5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilo)-metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 1,3-benzoksazol-2(3H)-onu.

PL 211 351 B1 δ ¹HCDCl3 0,95 (6H, d), 2,25 (1H, septet), 3,39 (3H, d), 3,73 (2H, d), 4,04 (3H, s), 5,18 (2H, s),

7,18 (4H, m).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a). Ms (EsI) 430,1 (M⁺+H).

c) (s)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b). δ ¹HCDCl3 0,89 (6H, d), 2,15 (1H, m), 3,20 (3H, d), 3,81 (6H, m), 4,68 (1H, m), 5,13 (2H, m), 5,50 (1H, m), 7,18 (2H, dd), 7,38 (2H, m). ms (APCI) 501,1 (M⁺+H).

P r z y k ł a d 13 xiii) (s)-5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-okso[1,3]tiazolo-[5,4-b]pirydyn-1(2H)-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 3-Nitropirydyno-2-tiol

Do roztworu 3-nitro-2-chloropirydyny (9,07 g) w etanolu (120 ml) dodano NasH (6,41 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano wodę i całość zakwaszono rozcieńczonym HCl, po czym wyekstrahowano octanem etylu (x5). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej (9,08 g).

δ ¹HCDCl3 7,19 (dd, J=2,7, 4,2 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H). Ms (EsI) 154,9.

b) 3-Aminopirydyno-2-tiol

Do roztworu produktu z etapu a) (0,50 g) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) ochłodzonego na łaźni wodnej dodano proszku zredukowanego żelaza (0,50 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Dodano kolejną ilość kwasu octowego (5 ml) i całość mieszano przez dalsze 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu (x3). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżpróżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnozielonego oleju (0,29 g).

δ ¹HCDCl3 4,95 (s, 2H); 6,68 (t, J=6,8 Hz, 1H); 6,80 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,14 (d, J=5,6 Hz, 1H); 12,75 (s, 1H).

c) [1,3]Tiazolo[5,4-b]pirydyn-2(1H)-on

Do roztworu produktu z etapu b) (280 mg) w toluenie (300 ml) dodano 1,1-karbonylodiimidazol (392 mg) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z normalnym układem faz z elucją mieszaniną izoheksan:octan etylu (3:2). Połączone frakcje organiczne zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (214 mg).

δ ¹HCDCl3 7,23 (dd, J=7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,38 (dd, J=8,1, 1,4 Hz, 1H); 8,31 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1H);

9,50 (s, 1H). Ms (EsI) 150,9 [M+H]⁺.

d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[(2-okso[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-1(2H)-ylo)-metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i produktu z etapu c).

PL 211 351 B1 δ ¹HCDCl3 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6H); 2,25 (septet, J=6,9 Hz, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (d, J-7,9 Hz,

2H); 4,04 (s, 3H) 5,30 (dd, J=0,3, 2,6 Hz, 2H); 7,26 (t, J-8,8 Hz, 1H); 7,74 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H); 8,31 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1H). MS (ESI) 460,9 [M+H]⁺.

e) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-okso[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-1(2H)-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu d). δ ¹HCDCl3 0,96 (q, J=3,3 Hz, 6H); 2,26 (septet, J=7,7 Hz, 1H); 3,51 (S, 3H); 3,81 (d, J=21,1 Hz,

2H); 6,06 (s, 2H) 7,25 (m, 1H); 7,62 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 1H); 8,32 (m, 1H). MS (ESI) 447 [M+H]⁺.

f) (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-okso[1,3]tiazolo[5,4-b]-pirydyn-1(2H)-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap e) z użyciem produktu z etapu e). δ ¹HDMSO 0,89 (q, J=6,5 Hz, 6H); 2,15 (septet, J=7,8 Hz, 1H); 3,20 (d, J=4,0 Hz, 3H); 3,76 (m, 6H);

4,68 (m, 1H) 5,26 (m, 1H); 7,41 (dd, J=8,2, 4,9 Hz, 1H); 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J=4,8Hz, 1H). MS (APCI) 518,0.

P r z y k ł a d 13xiv) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i benzotriazolu.

MS (ESI) 309 [M-benzotriazol]⁺. δ ¹HCDCl3 0,9 (3H, s), 0,98 (3H, s), 2,18-2,24 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,11 (3H, s), 6,03 (2H, s), 7,41 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,71 (1H, d) i 8,09 (1H, d).

b) Kwas 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

MS (ESI) 414 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,87 (3H, s), 0,91 (3H, S), 2,01-2,19 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,7 (2H, d), 6,3 (2H, s), 7,46 (1H, t), 7,6 (1H, t).

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu b).

MS (ESI) 486 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,87 (3H, s), 0,89 (3H, s), 2,01-2,19 (1H, m), 3,08-3,22 (3H, m),

3,62-4,17 (6H, m), 4,62-4,82 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,07-6,12 (2H, m), 7,42 (1H, t), 7,6 (1H, q), 7,93 (1H, m) i 8,04 (1H, d).

P r z y k ł a d 13xv) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydynylo-1-metylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 7-azaindolu.

PL 211 351 B1

MS (APCI) 427 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2,15-2,25 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,66 (3H, d), 4,03 (3H, s), 4,97 (s, 2H), 5,61 (2H, s), 6,49-6,91 (1H, d), 7,06-7,14 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,91-7,95 (1H, m) i 8,31-8,37 (1H, m).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylo-metylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowy

MS (APCI) 412 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (ESI) 484 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,82-1,93 (6H, m), 1,16-1,22 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,42-3,98 (4H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 4,9-4,81 (1H, m), 5,39-5,61 (3H, m), 6,52 (1H, d), 7,06-7,18 (1H, m), 7,43-7,57 (1H, m), 7,99 (1H, d) i 8,28-8,33 (1H, m).

P r z y k ł a d 13 xvi) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-1-ylomety-lo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-1-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-metylo-7-azaindolu.

MS (ESI) 441 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 2,04-2,21 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,62 (2H, d), 3,9 (s, 3H), 4,21 (2H, s), 7,01-7,06 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,22 (1H, d) i 8,8 (1H, (br) s).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a). MS (ESI) 427 [M+H]⁺.

c) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (ESI) 498 [[M+H]+. 5¹Hcoci3 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,2-1,4 (3H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,41-3,59 (2H, m), 3,64-3,8 (1H, m), 4,28-4,4 (4H, m), 4,62-4,8 (2H, m), 5,07-5,18 (1H, m), 6,91-7,04 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,22 (1H, m) i 9,41 (1H, m).

P r z y k ł a d 13xvii) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[5-cyjano-(1H)-indol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 5-cyjanoindolu, który oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 40% octanem etylu w izoheksanie.

MS (ESI) 451 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,84-0,86 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-3,63 (2H, d),

4,85 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,67-6,68 (1H, d), 7,53-7,56 (1H, dd), 7,62-7,63 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d), 8,12 (1H, s).

b) Kwas 6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

MS (ESI) 437 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,81-0,83 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, d), 5,52 (2H, s), 5,59-5,6 (1H, d), 7,42-7,45 (1H, d), 7,81-7,82 (1H), 8 (1H, s), 8,15-8,18 (1H, d).

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[5-cyjano-(1H)-indol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b) po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 0 - 2% metanolem w octanie etylu.

MS (APCI) 508 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,82-0,86 (6H, m), 2-2,1 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,58-3,7 (3H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,5-5,6 (3H, m), 6,66-6,67 (1H, d), 7,49-7,53 (1H, m),

7,62-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, d), 8,11 (1H, s).

P r z y k ł a d 13xviii (s) 5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i benzotiazolonu.

MS (APCI) 460 [[M+H]⁺. δ ¹HD6-DMSo 0,88 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,23-7,70 (4H, m).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-okso-3(2H)-benztiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a).

PL 211 351 B1

MS (APCI) 468 [M+H]⁺. δ ¹HD6-DMSO 0,86 (6H, d), 2,13 (1H, non), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,20 (2H, s), 7,18 (1H, dt), 7,28 (1H, dt), 7,63 (1H, dt), 8,18 (1H, d).

c) (S)-5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktu z etapu b). MS (ES+) 517 [M+H]⁺. δ ¹HD6-DMSO (90°C) 0,88 (6H, d), 2,11 (1H, non), 3,20 (3H, s), 3,70 (5H, m),

4,09 (1H, dt), 4,58-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, m), 5,54 (1H, dd), 7,22 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,69 (1H, d).

P r z y k ł a d 13 xix) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-oksopirazyn-2-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-okso-pirazyn-2-ylometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2,3-dihydro-6-metylo-3-oksopirazyny sposobem z przykładu 3, etap c). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2/EtOAc).

MS (APCI) 419 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,97 (6H, d), 2,23-2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,03 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,07 (1H, d).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-okso-pirazyn-2-ylometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Produkt z etapu a) poddano hydrolizie zgodnie ze sposobem z przykładu 1, etap f). Surowy produkt wysuszono pod próżnią i użyto bez dalszego charakteryzowania.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-okso-pirazyn-2-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Surowy produkt z etapu b) poddano reakcji z chlorowodorkiem (S)-4-hydroksyizoksazolidyny z zastosowaniem sposobu z przykładu 1, etap g), i otrzymano związek tytuł owy. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową (75% wodny roztwór octanu amonu/25% acetonitryl do 100% acetonitryl).

MS (APCI) 476 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 z użyciem produktu z przykładu (widmo było złożone ze względu na obecność rotamerów) 1,0 (6H, d), 2,3 (3H, s), 2,5 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,5-3,7 (~2H, m), 3,8-4,0 (~2H, m), 4,0-4,2 (~2H, m), 4,6-5,0 (~2H, m), 5,3-5,6 (~2H, dd), 6,9 (1H, m), 7,1 (1H, m).

P r z y k ł a d 14i) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 5 etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 7-metyloindolu.

MS (APCI) 440 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,85-0,89 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,5 (3H, s), 3,39 (3H, s),

3,62-3,65 (2H, d), 3,98 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01-7,07 (2H, m), 7,13-7,14 (1H, d), 7,41-7,43 (1H, d), 8 (1H, (br) s).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, etap c) z użyciem produktu z etapu a).

MS (APCI) 426 [M+H]. δ ¹HDMSO 0,80-0,83 (6H, d), 2-2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,6-3,62 (2H, d), 4,37 (2H, s), 6,84-6,89 (2H, m), 7,27-7,31 (2H,m), 11 (1H, bs), 14 (1H, (br), s).

c) (S)5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu b) i chlorowodorku (S)-4-hydroksyizoksazolidyny [przykład 1, etap b] po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 0 - 3% metanolem w octanie etylu i po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu:izoheksan (9:1).

MS (APCI) 497,1 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,81-0,84 (6H, m), 2-2,1 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,5-3,9 (6H, 3m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,7-4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, d), 6,82-6,87 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 10,95 (1H, bs).

P r z y k ł a d 14ii) (R) -5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 5 etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap a) i 2-metyloindolu.

MS (ESI) 440 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (6H, d), 2,11-2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

MS (ESI) 426 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80 (6H, d), 1,99-2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d), 10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br).

c) (R)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a) i chlorowodorku (R)-4-izoksazolidynolu [przykład 2b)].

MS (APCI) 497 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80-0,83 (6H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,37 (1H, s), 3,19 (1,5H, s), 3,21 (1,5H, s), 3,50-3,65 (3H,m), 3,70-3,93 (2H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62-4,83 (1H, m), 5,50 (0,5H, d, br), 5,54 (0,5H, d), 6,90 (1H, t), 6,98 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,39 (0,5H, d), 7,43 (0,5H, d), 10,91 (1H, s).

P r z y k ł a d 14iii) (S) -5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 3-Metylo-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-metylo]-2,4-diokso-1-propylo-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 9 etap c i 2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyny sposobem z przykładu 6 etap b.

PL 211 351 B1

MS (ESI) 427 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,82 (6H, t), 1,59 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 11,48 (1H, s).

b) 3-Metylo-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-metylo]-2,4-diokso-1-propylo-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylan sodu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a sposobem z przykładu 1, etap f.

MS (ESI) 413 [M+H]⁺. δ ¹HD2o 0,77 (3H, t), 1,55 (1H, sekstet), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H, s), 7,08 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo)-1H-pirolo[2,3-d]pirydyn-3-ylo)metylo]-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (APCI) 484 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,84 (3H, d), 1,64 (2H, d), 2,38 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,41 (1H, d), 3,75 (3H, m), 3,93 (2H, s), 4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,76 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,92 (1H, s).

P r z y k ł a d 15i) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylometylo]-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylometylo]-2,4-diokso-1-propylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 13 xii) etap a) z użyciem produktu z przykładu 9 etap c).

MS (ESI) 456 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,83 (3H, s), 0,85 (3H, S), 2,04-2,11 (1H, m), 2,94 (2H, d), 3,19 (3H, s), 3,6 (2H, d), 3,85 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,83-6,9 (2H,m), 6,97 (1H, t), 7,22 (1H, d).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z etapu a).

MS (APCI) 428 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylometylo]-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu b).

MS (APCI) 499 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,81 (3H, m), 0,86 (2H, m), 1,58-1,61 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,64-4,2 (6H, m), 5,18-5,62 (3H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,2-7,3 (2H,m).

P r z y k ł a d 15ii) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-[4,5-dichloro-2-metylo]-1H-imidazol-1-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 9 etap c).

MS (APCI) 445/447 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s),

3,85 (2H, td), 3,99 (3H, s), 5,26 (2H, s). T.t.: 155 - 156°C.

PL 211 351 B1

b) Sól sodowa kwasu 6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z przykł adu etap a).'

MS (APCI) 431/433 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO-d6 0,87 (3H, t), 1,67 (2H, sekstet), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,78 (2H, t), 5,23 (2H, s).

c) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]prymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z przykł adu etap b).

MS (APCI) 502/504 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,01 (3H, t), 1,79 (2H, sekstet), 2,39 (3H, s), 3,35-3,38 (3H, 2 x s stosunek 1:4), 3,47-3,57 (1H, m), 3,81-3,96 (2H, m), 4,01-4,10 (2H, m), 4,57 (1H, d), 4,58-4,75 (1H, m), 4,93 (1H, d), 5,19-5,27 (2H, m).

P r z y k ł a d 15iii)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-propylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

W atmosferze azotu i w temperaturze 0°C do 2-benzimid-azolometanolu (210 mg) w bezwodnym DMF dodano wodorek sodu (60 mg, 60% zawiesina). Po 10 minutach wkroplono produkt z przykładu 9c (500 mg) w DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę i do wytrącił się osad, który odsączono, przemyto octanem etylu, a następnie eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (230 mg). Przesącz wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą, którą połączono z wcześ niej otrzymanym produktem i otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci bladobrą zowej substancji stałej (480 mg).

MS (ES) 443 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,79-0,84 (3H, t), 1,52-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,69-3,74 (2H, t),

3,85 (3H, s), 4,77-4,79 (2H, d), 5,71 (2H, s), 5,84-5,88 (1H, t), 7,17-7,26 (2H, m), 7,51-7,54 (1H, d), 7,61-7,63 (1H, d).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 15iii etap a) (420 mg) sposobem z przykładu 1, etap f) w postaci białej substancji stałej (260 mg).

MS (ES) 429 [M+H]⁺.

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzmidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 15iii etap b) sposobem z przykładu 13vii etap c). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją 25% do 95% acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu i otrzymano związek tytułowy (75 mg).

MS (ES) 500,1583 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,79-0,84 (3H, t), 1,54-1,59 (2H, m), 3,2 (3H, s), 3,64,2 (6H, zakres m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,4-5,9 (4H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,6-7,66 (2H, m).

PL 211 351 B1

P r z y k ł a d 15iv)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

W atmosferze azotu do 2-aminobenzimidazolu (200 mg) w bezwodnym DMF dodano wodorek sodu (60 mg, 60% zawiesina). Po 10 minutach wkroplono produkt z przykładu 9c (500 mg) w bezwodnym DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę i wytrącił się osad, który odsączono, przemyto octanem etylu, a następnie eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowo-pomarańczowych kryształów (220 mg).

MS (ES) 428 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,81-0,86 (3H, t), 1,54-1,66 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,72-3,76 (2H, t), 3,88 (3H, s), 5,4 (2H, s), 6,6 (2H, s), 6,84-6,89 (1H, t), 6,93-6,98 (1H, t), 7-7,15 (2H, m).

b) Kwas 6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 15iv etap a) (220 mg) sposobem z przykładu 1, etap f), w postaci bladożółtej substancji stałej (190 mg).

MS (ES) 414 [M+H]⁺.

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1 -propylo-6-[2-amino-1 -benzimidazol- 1 -ilometylo]tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 15iv etap b) (190 mg) sposobem z przykładu 13vii etap c). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLc w odwróconym układzie faz z elucją 5% do 95% acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu, a następnie przez roztarcie i odsączenie z metanolem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (19 mg).

MS (ES) 485,1631 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,82-0,86 (3H, t), 1,57-1,62 (2H, q), 3,19 (3H, s), 3,65-4,15 (6H, zakres m), 4,65-4,80 (1H, m), 5,26-5,60 (3H, m), 6,63-6,69 (2H, bm), 6,84-6,87 (1H, t), 6,93-6,97 (1H, t), 7,12-7,14 (1H, d), 7,20-7,27 (1H, 2d).

P r z y k ł a d 16i) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d] pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 13 vii) etap a) z użyciem produktu z przykładu 8 etap c) i 2-metyloaminobenzimidazolu po roztarciu z octanem etylu i odsączeniu.

MS (ESI) 442 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 1,40-1,42 (6H, d), 2,94-2,96 (3H, d), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,39 (2H, s), 6,84-6,99 (3H, m), 7,11-7,14 (1H, d), 7,20-7,22 (1H, d).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

MS (ESI) 428 [M+H]⁺.

c) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 13 vii) etap c) z użyciem produktu z etapu b) po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 0,3% metanolem w dichlorometanie, a następnie po roztarciu z eterem.

MS (APcI) 499 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 1,41-1,42 (6H,m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,17 (3H, s), 3,55-3,66 (1H, 2d), 3,81-3,84 (1H, m), 3,89-4 (1H, m), 4-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,6-4,75 (1H, 2m), 5,17-5,26 (1H, m), 5,37-5,44 (1H, 2m), 5,52-5,61 (1H, 2m), 6,89-6,99 (3H, m), 7,19-7,30 (2H, m).

P r z y k ł a d 16ii) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo-3-metylo-1-(izopropylo)teno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid

a) Ester metylowy kwasu 6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 8 etap c).

MS (APcI) 445/446 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 1,56-1,61 (6H, m), 2,37-2,38 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,40-4,50 (1H, br. s), 5,25 (2H, s).

b) Sól sodowa kwasu 6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap d) z użyciem produktu z przykładu etap a).

MS (APcI) 431/433 [M+H]⁺. δ 1HD2O 1,53 (6H, d), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54-3,69 (1H, m), 5,32 (2H, s).

c) (S)-5-[4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid

MS (APcI) 502/504 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 1,55-1,61 (6H, m), 2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,51 (1H, dd),

4,01-4,09 (2H, m), 4,40-4,55 (1H, br. s), 4,57 (1H, d); 4,68-4,75 (1H, m); 4,95 (1H, d); 5,15-5,28 (2H, m).

P r z y k ł a d 16iii) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do 2-benzimidazolometanolu (280 mg) w bezwodnym DMF w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C dodano wodorek sodu (79 mg, 60% zawiesina). Po 10 minutach wkroplono produkt z przykładu 8b (660 mg) w DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę i wytrącił się osad, który odsączono, przemyto octanem etylu, a następnie eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (350 mg).

Ms (Es) 443 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 1,39-1,41 (6H, d), 3,18 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 4,78-4,80 (2H, s), 5,71 (2H, s), 5,86 (1H, bs), 7,23 (2H,m), 7,55-7,57 (1H, d), 7,61-7,64 (1H, d).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo-3-metylo]-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 16iii etap a) (350 mg) sposobem z przykładu 1, etap f) w postaci białej substancji stałej (340 mg). Ms (Es) 429 [M+H]⁺.

c) (s)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 16 iii etap b) sposobem z przykładu 13vii etap c). surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją 25% do 95% acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu i otrzymano związek tytułowy (110 mg).

Ms (Es) 500,1610 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,37-1,40 (6H, m), 3,18 (3H, s), 3,5-4,4 (5H, zakres m), 4,6-4,8 (3H, 2m), 5,5-6,9 (4H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,59-7,68 (2H, m).

P r z y k ł a d 16 iv) (s)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 8b (660 mg) i 2-aminobenzimidazolu (250 mg) sposobem z przykładu 13vii etap a). surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 50% octanem etylu w izoheksanie, a następnie 4% metanol w dichlorometanie zawierającym 0,1% trietyloaminę i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej piany (360 mg).

Ms (Es) 428 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 1,40-1,42 (6H, d), 3,17 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,42 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,87-6,90 (1H, t), 6,93-6,98 (1H, t), 7,11-7,15 (2H, m).

b) 6-[2-Amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 16iv etap a) (360 mg) sposobem z przykładu 1, etap f) w postaci białej substancji stałej (190 mg).

MS (ES) 414 [M+H]⁺.

c) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 16iv etap b) (190 mg) sposobem z przykładu 13vii, etap c). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją 25% do 95% acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu, a następnie przez roztarcie z metanolem i odsączenie, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (20 mg).

MS (ES) 485,1623 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 1,35-1,42 (6H, m), 3,18 (3H, m), 3,6-4,4 (5H, zakres m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,2-5,6 (3H, m), 6,7-6,8 (2H, bs), 6,86-6,90 (1H, t), 6,95-6,98 (1H, t), 7,13-7,15 (1H, d), 7,2-7,3 (1H, 2d).

P r z y k ł a d 16v) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do zawiesiny wodorku sodu (60%) (0,15 g) w THF (5 ml) w trakcie mieszania wkroplono roztwór 2-metyloazaindolu (0,25 g) w THF (5 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano roztwór produktu z przykładu 22 etap a) (0,60 g) w THF (10 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie wody, zakwaszono 2,5 M roztworem HCl i wyekstrahowano dichlorometanem, ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/i-heksan (1:1), a następnie mieszaniną octan etylu/metanol (9:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,06 g).

MS (ESI) 413 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 1,36 (6H, d), 3,17 (3H, s), 4,20 (1H, s, br), 5,73 (2H, s), 6,32 (1H, s), 7,09-7,12 (1H, s), 7,88-7,90 (1H, m), 8,20-8,21 (1H, m).

b) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-b]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) i chlorowodorku (S)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b)] zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g) w postaci substancji stałej.

MS (APCI) 484 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 1,38-1,40 (6H,m), 2,41 (3H,m), 3,16-3,19 (3H, m), 3,54-4,25 (5H, m), 4,60-4,73 (1H, m), 5,42-5,58 (3H, m), 6,29 (1H, s), 7,09-7,13 (1H, m), 7,88 (1H, dd), 8,22-8,26 (1H, m).

P r z y k ł a d 17i) (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Kwas 6-[3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 12 etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap c) (1 g) i 3,5-heptanodionu w postaci stałej substancji (0,37 g).

MS (ESI) 419 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,86 (6H, d), 1,10 (6H, t), 2,05-2,15 (1H, m), 2,49 (4H, q), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,06 (2H, s).

b) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap e) z użyciem produktu z etapu a) i chlorowodorku (s)-4-hydroksyizoksazolidyny (przykład 1, etap b)) w postaci substancji stałej (145 mg).

MS (ESI) 490 [m+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,86 (6H, d), 1,09 (6H, t), 2,03-2,19 (1H, m), 2,49-2,52 (4H, m), 3,19 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50 (0,67H, d), 3,35-3,63 (1H, m), 3,70(1H, dd), 3,75-3,80 (3H, m), 3,84 (0,67H, dd), 3,90-4,05 (1H, m), 4,09 (0,67H, dd), 4,58-4,80 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,18 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 17ii) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[3-(1,1-dimetyloetylo)-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 12 etap b) z użyciem produktu z przykładu 12, etap a), 5,5-dimetyloheksano-2,4-dionu i 35% wodnego roztworu hydrazyny w postaci substancji stał ej.

MS (ESI) 504 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,85 (6H, d), 1,23 (9H, s), 1,99-2,06 (4H, m), 3,19 (2,25H, s), 3,21 (0,7525H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,64-3,72 (1H, m) 3,79 (1H, m), 3,83-3,96 (3H, m), 3,98-4,05 (0,25H, m), 4,07 (0,75H, dd), 4,58-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,08 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 18i) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-4-chinolinylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) N-Metoksy-N,2-dimetylo-4-chinolinokarboksyamid

Do roztworu kwasu 2-metylo-4-chinolinokarboksylowego (8,2 g) w dichlorometanie (100 ml) zawierającego DMF (1 kropla) dodano chlorek oksalilu (4,5 ml). Mieszaninę tę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po zatężeniu do sucha pod próżnią pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), dodano trietyloaminę (17 ml), a następnie N,O-dimetylohydroksyloaminę (8,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 ml), roztwór organiczny odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z elucją octanem etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju (10 g).

MS (ESI) 231 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 2,77 (3H, s), 3,24-3,40 (3H, s), 3,47-3,74 (3H, s), 7,26 (1H, s),

7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,06 (1H, d).

b) 2-Metylo-4-chinolinokarboksyaldehyd

W temperaturze -78°c do roztworu produktu z etapu a) (1,6 g) w bezwodnym toluenie (40 ml) dodano 2,5N roztwór wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (5,6 ml). Po 2 godzinach reakcję przerwano przez dodanie winianu sodowo-potasowego (5 g) w wodzie (25 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Fazę organiczną zebrano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z elucją 30% octanem etylu w i-heksanie i otrzymano związek tytułowy (0,82 g).

δ ¹HCDCl3 2,87 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,67 (1H, ddd), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, ddd), 8,12 (1H, d), 8,96 (1H, d), 10,49 (1H, s).

c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan-1,1-dimetyloetylu

Do roztworu produktu z przykładu 1, etap c) (2,0 g) w dichlorometanie (12 ml) zawierającym DMF (1 kropla) dodano chlorek oksalilu (1,0 ml). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu do sucha pod próżnią pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (8 ml), dodano trietyloaminę (4 ml), a następnie 2-metylo-propan-2-ol (8,0 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 ml), fazę organiczną wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z elucją mieszaniną i-heksan/octan etylu (5:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju.

δ ¹HCDCl3 0,99 (6H, d), 1,61 (9H, s), 2,31 (1H, non), 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, d), 7,26 (1H, s).

d) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydroksy(2-metylo-4-chinolinylo)metylo]-3-metyloizobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan 1,1-dimetyloetylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap d) z użyciem produktów z etapu c) i etapu b).

MS (ESI) 510 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,85 (6H, d), 1,66 (9H, s), 2,11 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dd), 3,53 (1H, d), 3,71 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,67 (1H, t), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,07 (1H, d).

e) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-metylo-4-chinolinylo)metylo]-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan 1,1-dimetyloetylu

Do roztworu produktu z etapu d) (1,42 g) i trietyloaminy (1,54 ml) w bezwodnym THF (30 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek metanosulfonylu (0,46 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Dodano 10% pallad na węglu drzewnym (32 0 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,5 MPa przez 2 godziny. Zawiesinę przesączono przez celit, przemyto mePL 211 351 B1 tanolem (100 ml). Roztwór organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną 1:3 octan etylu/i-heksan i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (1,0 g).

MS (ESI) 495 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,91 (6H, d), 1,61 (9H, t), 2,18 (1H, non), 2,74 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,64 (2H, d), 4,55 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,71 (1H, t), 8,05-8,07 (2H, m).

f) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-4-chinolinylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z etapu e) (0,82 g) w dichlorometanie (15 ml) w atmosferze azotu dodano kwas trifluorooctowy (3 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem; fazę organiczną przemyto wodą (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci czerwonej substancji stałej (0,72 g).

δ ¹HDMSo 0,87 (6H, d), 2,13 (1H, non), 2,76 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,65 (2H, d), 5,21 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,70 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).

g) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-metylo-4-chinolinylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktów z etapu f) i z przykładu 1, etap b).

MS (APCI) 509 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,85 (6H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,55-4,12 (6H, m), 4,47-4,63 (2H, m), 4,79 (1H, s, br), 5,54 (1H, s, br), 7,31-7,36 (1H, s), 7,54-7,56 (1H, m), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,16-8,23 (1H, m).

P r z y k ł a d 18ii) (S)6-[6-Fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester etylowy kwasu 6-[6-fluoro-4-chinolinylo(hydroksy)metylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap d) z użyciem produktu z przykładu 1, etap c) i 6-fluoro-4-chinolinokarbaldehydu.

MS (ESI) 486 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,42 (3H, t), 2,07-2,21 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,51 (1H, dd), 3,63 (1H, d), 3,75 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,65 (1H, d), 7,48 (1H, td), 7,57 (1H, dd), 7,84 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8, 98 (1H, d).

b) Ester etylowy kwasu 6-[6-fluoro-4-chinolinylometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap e) z użyciem produktu z etapu a).

MS (ESI) 470 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,91 (6H, d), 1,38 (3H, t), 2,13-2,26 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,46 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,51 (1H, td), 7,75 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,85 (1H, d).

c) Sól sodowa kwasu 6-[6-fluoro-4-chinolin-1-ylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap f) z użyciem produktu z etapu b).

MS (ES)+ 442 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HCDCl3 0,81 (6H, d), 2,02-2,16 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d),

4,51 (2H, s), 7,59 (1H, d), 7,63 (1H, td), 8,06 (1H, dd), 8,61 (1H, dd), 8,82 (1H, d).

PL 211 351 B1

d) (S)6-[6-Fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu c) i chlorowodorku (S)-4-hydroksyizoksazolidyny {przykład 1, etap b)}.

MS (ESI) 513 [M+H]⁺. δ* ¹HDMSO 0,82-0,85 (6H, m), 2,04-2,17 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,55-3,68 (3H, m), 3,75-4,13 (3H, m), 4,50-4,71 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,56 (1H, m), 7,42-7,53 (1H, m), 7,69 (1H, td), 8,02-8,16 (2H, m), 8,86 (1H, d).

(* mieszanina rotamerów, piki mniej znaczącego rotameru pominięto; widmo było proste w wyższych temperaturach).

P r z y k ł a d 18iii) (S) 6-[8-Fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester etylowy kwasu 6-[8-fluoro-4-chinolinylo(hydroksy)metylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap d) z użyciem produktu z przykładu 1, etap c) i 8-fluoro-4-chinolinokarbaldehydu.

MS (ESI) 486 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,43 (3H, t), 2,05-2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,47 (1H, dd), 3,65 (1H, d), 3,74 (1H, dd), 4,49 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,38-7,50 (2H, m), 7,69 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 9,07 (1H, d).

b) Ester etylowy kwasu 6-[8-fluoro-4-chinolinylometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

MS (ESI) 470 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 0,91 (6H, d), 1,37 (3H, t), 2,13-2,23 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, d), 4,45 (2H, q), 4,60 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,44 (1H, td), 7,51-7,57 (1H, m), 7,911 hd 8,94 (1H, d).

c) Sól sodowa kwasu 6-[8-fluoro-4-chinolinylometylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]piryinidyno-5-karboksylowego

MS (ESI) 442 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 0,81 (6H, d), 2,03-2,13 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,57 (2H, d),

4,55 (2H, s), 7,53-7,58 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,45-8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d).

dj) (S)-6-[8-Fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap e) z użyciem produktu z etapu c) i chlorowodorku (s)-4-hydroksyizoksazolidyny {przykład 1, etap b)}.

MS (ESI) 513 [M+H]⁺. *δ ¹HDMSO 0,83-0,85 (6H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,52-3,72 (3H, m), 3,76-4,12 (3H, m), 4,55-4,70 (2,33H, m), 4,78-4,81 (0,67H, m), 5,50-5,57 (1H, m),

7,52 (0,33H, d), 7,56 (0,67H, d), 7,58-7,63 (2H, m), 8,05-8,13 (1H, m), 8,92 (1H, d).

(* mieszanina 2:1 rotamerów).

P r z y k ł a d 18iv) (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(5-chinolinylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester etylowy kwasu 6-[hydroksy(5-chinolinylo)metylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap d) z użyciem produktu z przykładu 1, etap c) i 5-chinolinokarbaldehydu.

MS (ESI) 468 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (3H, t), 2,10-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,52 (1H, s, br), 3,55 (1H, dd), 3,71 (1H, dd), 4,33-4,41 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,77 (1H, t), 7,90 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,91 (1H, d).

b) Ester etylowy kwasu 3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(5-chinolinylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

MS (ESI) 452 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,87 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,09-2,19 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,60 (2H, d), 4,49 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,43 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,70 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,93 (1H, dd).

c) Sól sodowa kwasu 3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(5-chinolinylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

MS (ESI) 424 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 0,79 (6H, d), 2,00-2,10 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,53 (2H, d),

4,52 (2H, s), 7,46 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,85 (1H, dd), 9, 14 (1H, d).

d) (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izobutylo)-6-(5-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu c) i z przykładu 1, etap b).

MS (ESI) 495 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,80-0,83 (6H, m), 1,99-2,06 (1H, m), 3,20 (2H, s), 3,21 (1H, s), 3,50-3,63 (3H, m), 3,77-4,14 (3H, m), 4,54-8-4,70 (2,33H, m), 4,79-4,82 (0,67H, m), 5,50 (0,33H, d),

5,56 (0,67H, d), 7,54 (1H, dd), 7,59 (0,33H, d), 7,63 (0,67H, d), 7,75 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,60 (0,33H, d), 8,64 (0,67H, d), 8,91 (1H, d).

P r z y k ł a d 19 (S) 5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 6-Chloro-3-metylo-1-propylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Na 6-chloro-3-metylouracyl (10 g) i węglan potasu (10,34 g) w DMF (70 ml) w atmosferze azotu podziałano jodkiem n-propylu (25,4 g) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie mieszaninę wlano do wody (700 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju, 17,52 g.

δ ¹HCDCl3 0,98 (3H, t), 1,74 (2H, sekstet), 3,33 (3H, s), 4, 02 (2H, t), 8, 02 (1H, s).

b) 3-Metylo-1-propylo-6-merkaptopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

W atmosferze azotu na produkt z etapu a) (11,43 g) w etanolu (400 ml) podziałano NaSH (6,31 g).

Po mieszaniu przez 48 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostał o ść rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto octanem etylu, a nastę pnie zakwaszono 2M roztworem HCl. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy

PL 211 351 B1 organiczne wysuszono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju, 7 g.

δ ¹HcDcl3 0,97 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,29 (2H, s).

c) 3-Metylo-2,4-diokso-1-propylo-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

Do węglanu potasu (2,4 g) dodano produkt z etapu b) (6,95 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (100 ml) i całość mieszano przez 10 min. Dodano bromopirogronian etylu (5 ml) i całość mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (1 litr), zakwaszono (2M roztwór Hcl) i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml). Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano olej. Olej ten rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i ochłodzono na lodzie w trakcie mieszania. Dodano tetrachlorek tytanu (7,58 ml) i mieszanie kontynuowano w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (1 litr) i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2/mieszanina octan etylu/dichlorometan, 0 - 8%) i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju, 4,64 g.

δ ¹HcDcl3 1,02 (3H, t), 1,83 (2H, sekstet), 3,42 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,30 (1H, s).

MS (APcI) 297,1 (M⁺+H).

d) 6-[Hydroksy(chinolin-4-ylo)metylo]-3-metylo-2,4-diokso-1-propylo-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylan etylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap d) z użyciem produktu z etapu c).

δ ¹HcDcl3 0,89 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,65 (2H, sekstet), 3,38 (3H, s), 3,75 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,48 (2H, q), 6,78 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,72 (1H, m) 7,84 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m), 9,02 (1H, d).

e) 3-Metylo-2,4-diokso-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 e) z użyciem produktu z etapu d).

MS (ESI) 437,9 (M⁺+H).

f) 3-Metylo-2,4-diokso-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap f) z użyciem produktu z etapu e).

δ ¹HDMSO 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, sekstet), 3,68 (2H, t), 4,55 (2H, s), 3,19 (3H, s), 7,53 (2H, d),

7,57 (1H, m) 7,74 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,83 (1H, d).

g) (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktu z etapu f) i chlorowodorku (S)-izoksazolidyn-4-olu.

δ ¹HDMSO (3H, td), 1,60 (2H, septet), 3,21 (3H, d), 3,56 (1H, d), 3,73 (3H, m), 3,81 (1H, d), 3,90 (1H, m), 4,61 (2H, dd), 4,79 (1H, s), 5,52 (1H, m), 7,46 (1H, dd), 7,63 (1H, m) 7,79 (1H, m), 8,05 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,87 (1H, d). MS (APcI) 481,1 (M⁺+H).

P r z y k ł a d 20 (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 2-((Izopropylo)amino)tiofeno-3,4-dikarboksylan dietylu

Na trifenylofosforan etoksykarbonylometylenu (33,8 g) w bezwodnym THF (200 ml) podziałano izotiocyjanianem izopropylu (10,1 g) w temperaturze 65°c przez 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°c i dodano bromopirogronian etylu (19,5 g). Mieszaninę rePL 211 351 B1 akcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 24 godzinach dodano więcej bromopirogronianu etylu w temperaturze pokojowej (3,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (1,5 litra) i wyekstrahowano eterem. W wyniku wysuszenia i odparowania otrzymano olej, który poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 5:1 izoheksan/octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (21,2 g).

δ ¹HCDCl3 1,23-1,43 (12H, m), 3,46 (1H, m), 4,2-4,35 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,52 (1H, br. d).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan etylu Do cyjanianu srebra (4,5 g) przeprowadzonego w stan zawiesiny w bezwodnym toluenie (30 ml) w atmosferze azotu wkroplono chlorku acetylu (1,78 ml) i cał o ść mieszano intensywnie przez 30 minut. Dodano produkt z etapu a) (7,12 g) rozpuszczonego w bezwodnym toluenie (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Dodano eter (120 ml) i nierozpuszczoną substancję odsączono i przemyto niewielką ilością eteru. Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. Na pozostałość podziałano roztworem etanolanu etylu w etanolu (wytworzonym z sodu 1,95 g i etanolu 35 ml) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na lodzie i podziałano chlorkiem trimetylosililu (20 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wszystkie substancje lotne usunię to pod próż nią , a pozostał o ść rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu organicznego otrzymano pozostałość, którą roztworzono w bezwodnym DMF (50 ml) z węglanem potasu (6,95 g) i jodkiem metylu (8,5 g) przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do wody (1 litr), zakwaszono i wyekstrahowano eterem. Po przemyciu solanką, wysuszeniu i odparowaniu otrzymano olej. W wyniku chromatografii (SiO2/mieszanina 3:1 izoheksan/octan etylu) otrzymano związek tytułowy (3,1 g).

δ ¹HCDCl3 1,39 (3H, t), 1,6 (6H, d), 3,39 (3H, s), 4,4 (2H, q), 7,25 (1H, s). MS (APCI) (M⁺+H) 297.

c) Ester etylowy kwasu 6-[hydroksy(4-chinolinylo)metylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap d) z użyciem produktu z etapu b) 4-chinolinokarbaldehydu.

MS (ESI) 454 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,41 (3H, t), 1,43 (3H, d), 1,46 (3H, d), 3,35 (3H, s), 3,66 (1H, d), 4,25-4,45 (1H, m), 4,45-4,51 (2H, m), 6,78 (1H, d), 7,53 (1H, td), 7,72 (1H, td), 7,83 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 9,02 (1H, d).

d) Ester etylowy kwasu 3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-6-(4-chinolinylometylo)-1,2,3,4-tetra-hydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap c) z użyciem produktu z etapu c).

MS (ESI) 438 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,37 (3H, t), 1,49 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4,44 (2H, q), 4,60 (2H, s), 4,30-4,60 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,61 (1H, td), 7,76 (1H, td), 8,13 (1H, dd), 8,16 (1H, dd), 8,81 (1H, d).

e) Sól sodowa kwasu 3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-6-(4-chinolinylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap f) z użyciem produktu z etapu d).

MS (ESI) 410 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 1,36 (6H, d), 3,16 (3H, s), 4,10-4,35 (1H, m), 4,52 (2H, s),

7,53 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,74 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,82 (1H, d).

f) (S)5-{4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(izopropylo)-6-(chinolinylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu e).

MS (ESI) 481 [M+H]⁺. *δ ¹HDMSO 1,40-1,44 (6H, m), 3,18 (2H, s), 3,19 (1H, s), 3,54 (1H, d), 3,75 (0,33H, d), 3,81 (0,67H, d), 3,89 (0,67H, dd), 3,89-3,98 (0,33H, m), 3,99-4,05 (0,33H, m), 4,10 (0,67H, dd), 4,22-4,40 (1H, m), 4,50-4,68 (2,33H, m), 4,79 (0,67H, d), 5,50 (0,33H, d), 5,54 (0,67H, d), 7,44 (0,33H, d), 7,48 (0,67H, d), 7,64 (1H, t), 7,78 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,26 (0,33H, d), 8,30 (0,67H, d), 8,87 (1H, d).

(* mieszanina bardziej znaczących rotamerów, piki mniej znaczącego rotameru pominięto).

P r z y k ł a d 21i) (S)5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 6, etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-metylo-7-azaindolu.

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy (1,22 g) wytworzono z użyciem produktu z etapu a) sposobem z przykładu 3, etap d).

MS (ESI) 413 [M+H]⁺.

c) (S)5-[[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) sposobem z przykładu 1, etap g).

MS (APCI) 498 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,87-0,90 (6H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,46 (3H, m), 3,25-3,27 (3H, m), 3,58-3,72 (3H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,22 (3H, m), 4,72-4,86 (1H, m), 5,57-5,82 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,84-7,89 (1H, m), 8,14-8,15 (1H, m), 11,51 (1H, s).

P r z y k ł a d 21ii) (R)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 21i) etap b) sposobem z przykładu 1, etap g) z (R)-4-hydroksyizoksazolidyny, przykład 2 etap b).

MS (APCI) 498 [M+H]⁺. δ ¹HDMSo 0,81-0,84 (6H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,16-3,19 (3H,m), 3,52-3,66 (3H,m), 3,75-3,89 (2H, m), 3,97-4,16 (3H, m), 4,63-4,80 (1H, m), 5,53-5,55 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m), 7,76-7,83 (1H, m), 8,08-8,09 (1H, m), 11,45 (1H, s).

P r z y k ł a d 22 (S)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) 6-(Bromometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Roztwór produktu z przykładu 8, etap b), (1,6 g), N-bromosukcynoimid (1 g) i azoizobutyronitryl (10 mg) w octanie etylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto kolejno rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną eter dietylowy/i-heksan (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (1,5 g).

δ ¹HCDCl3 1,62 (6H, d), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,60-3,70 (3H, m).

b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-met-ylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Do zawiesiny 60% wodorku sodu (0,23 g) w THF (10 ml) w trakcie mieszania wkroplono roztwór 2metyloazaindolu (0,37 g) w THF (10 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze otoczenia i po 5 minutach dodano 1M roztwór chlorku cynku w eterze (5,6 ml). Po mieszaniu przez 5 minut dodano roztwór produktu z etapu a) (0,88 g) w THF (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Reakcję przerwano wodą i wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/i-heksan (1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,4 g).

Ms (EsI) 427 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 1,48 (6H, d), 2,49 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, s, br), 7,03-7,06 (1H, m), 7,79 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,10 (1H, s).

c) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap f) w postaci substancji stałej.

Ms (EsI) 413 [M+H]⁺.

d) (s)-5-[4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu c) i chlorowodorku (s)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b)] zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g) w postaci sub-stancj i stałej.

Ms (APCI) 484 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 1,37-1,40 (6H, m), 2,40 (3H, s), 3,17-3,18 (3H,m), 3,52-4,28 (7H, m), 4,66-4,79 (1H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 6,95-6,99 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 8,08-8,10 (1H, m),

11,45 (1H, s).

P r z y k ł a d 23 (s)-6-[4,5-Dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) 4,5-Dichloro-1H-imidazolo-2-metanol

Do 4,5-dichlorometanu dodano wodorotlenek potasu (0,12 g, 2,14 mmola) w wodzie (4 ml) i zawiesinę mieszano przez 35 minut. Dodano w porcjach paraformaldehyd (0,11 g, 3,66 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie zakwaszono rozcieńczonym HCl do pH 1, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą i, 0,6 g (98%).

δ ¹HCDCl3 4,36 (2H, s).

b) Ester metylowy kwasu 6-[4,5-dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo]-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu produktu z przykładu 3, etap b) w DMF dodano węglan potasu (0,14 g, 3,1 mmola) i produktu z etapu a) (0,51 g, 3,09 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Powstały stały osad odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pomarańczową substancję stałą 0,6 g, która zawierała DMF.

δ ¹HCDCl3 0,99 (6H, m), 2,19-2,31 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,0 (3H, s), 4,68 (2H, s),

5,45 (2H, s).

c) Kwas 6-[4,5-dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso- tieno [2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap d).

MS (ESI) 484 [M+H]⁺.

d) 6-[4,5-Dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilo-metylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu c) z zastosowaniem procedury z przykładu 3, etap e). Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją mieszaniną octan amionu:acetonitryl (70:30) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stalej.

δ ¹HCDCl3 0,89 (6H, m), 2,06-2,21 (lH,m), 3,21 (3H, s), 3,62-4,18 (6H, m), 4,44-4,78 (2H, m), 5,41 (2H, m), 5,53 (1H, m) i 5,72-5,75 (1H, m).

P r z y k ł a d 24 (S)-6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

PL 211 351 B1

Produkt z przykładu 3, etap b) (0,4 g, 1,03 mmola), 2,4-dimetylopirazol (0,2 g, 2,06 mmola) i dimetyloacetamid (około 0,5 ml) ogrzewano w kuchence mikrofalowej przez 5 minut w temperaturze 100°C.

Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a następnie roztarto 0,34 g (84%).

MS (ESI) 405 [M+H]⁺.

b) Kwas 6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap d).

MS (ESI) 391 [M+H]⁺.

c) 6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) z zastosowaniem procedury z przykł adu 3, etap e). Produkt oczyszczono metodą HPLC w odwróconym ukł adzie faz z elucją mieszaniną octan amonu:acetonitryl (70:30) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.

MS (ESI) 462 [M+H]⁺.

δ ¹HCDCl3 (6H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 2,2 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,52-4,1 (6H, m), 4,81-4,77 (1H, m), 5,16-5,23 (2H, m), 5,49-5,57 (1H, m) i 5,82 (1H, s).

P r z y k ł a d 25 (S)-6-[2,3-Dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Produkt z przykładu 3, etap b) (0,5 g, 1,28 mmola), 2-chlorobenzimidazol (0,21 g, 1,37 mmola), węglan potasu (0,36 g, 2,6 mmola) i DMF (10 ml) mieszano przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wody. Dwie fazy rozdzielono, warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), a następnie zat ężono pod próż nią . Pozostał o ść oczyszczono w kolumnie Biotage z elucją dichlorometanem i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej, 0,36 g (61%).

δ ¹HDMSO 0,83 i 0,91 (6H, d), 2,1-2,22 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,26-7,38 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, m) i 7,7-7,8 (1H, m).

b) Kwas 6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno [2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Produkt z etapu a) (0,36 g, 0,65 mmola) dodano do roztworu THF (10 ml), wody (1 ml) i trietyloaminy (0,05 ml) w szczelnie zamkniętej kolbie, którą ogrzewano w temperaturze 180°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (0,3 g wydajność surowego produktu).

MS (ESI) 440 [M+H]⁺.

c) 6-[2,3-Dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) z zastosowaniem procedury z przykładu 3, etap e). Produkt oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją mieszaniną octan amonu:acetonitryl (80:20) i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej piany po roztarciu z eterem dietylowym.

δ ¹HD6-DMSO 0,93 (6H, m), 2,1-2,24 (1H, m), 3. (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,52-4,18 (5H, m), 4,62-4,82 (1H, s), 5,02-5,2 (2H, s), 6,96-7,03 (2H, m), 7,17-7,19 (1H, m).

PL 211 351 B1

P r z y k ł a d 26 (S)-6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Sól sodowa kwasu 6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylo-2,4-diokso-1-propylo-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu produktu z przykładu 9, etap c), (0,56 g) w chloroformie (15 ml) dodano bis(acetyloacetonian) cynku (0,4 05 g) i otrzymaną zawiesinę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (10 ml) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 5 minut, przesączono, po czym wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Na połączone ekstrakty organiczne podziałano wodnym roztworem hydrazyny (35%, 0,26 ml), całość mieszano przez 16 godzin, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i metanolu (3,1 ml), po czym podziałano roztworem wodorotlenku sodu (1M, 2,16 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Powstały osad zebrano przez odsączenie, przemyto tetrahydrofuranem i wysuszono pod próżnią i otrzymano zwią zek tytuł owy (0,42 g).

MS (ESI) 377 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 0,85 (3H, t), 1,63 (2H, sekstet), 2,08 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,74 (4H, m).

b) (S)-6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonyl-3-metylo-1-propylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (APCI) 440 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO (90°C*) 0,88 (3H, t), 1,68 (1H, sekstet), 2,08 (6H, s), 3,21 (3H, s),

3,46 (1H, d), 3,67-4,14 (7H, m), 4,63-4,77 (1H, m), 5,23 (1H, s, br), 11,86 (1H, s, br).

(* Substancja istnieje jako mieszanina rotamerów, zatem przeprowadzenie NMR było skomplikowane w temperaturze pokojowej, lecz proste w podwyższonej temperaturze)

P r z y k ł a d 26i) (S) 6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izopropylo-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Sól sodowa kwasu 6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-1-izopropylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 8, etap b) zgodnie z procedurą z przykł adu 26, etap a) w postaci substancji stał ej.

PL 211 351 B1

MS (ESI) 377 [M+2H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,34 (1H, s, br), 12,01 (1H, s, br).

b) (S)-6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izopropylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) i chlorowodorku (S)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b)] zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g) w postaci substancj i stałej.

MS (APcI) 448 [m+H]⁺. δ ¹HDMSO 1,43-1,46 (6H, m), 2,09 (6H, s, br), (1,87H, s), 3,18 (1,13H, s),

3,47 (0,62H, d), 3,58 (0,38H, d), 3,70-3,79 (3H, m), 3,80-3,86 (1H, m), 3,88-4,04 (0,38H, m), 4,10 (0,62H, dd), 4,37 (1H, s, br), 4,58-4,78 (1H, s, br), 5,50 (1H, d), 12,11 (1H,s).

P r z y k ł a d 27 (S)-6-[3,5-Dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 6-[3,5-Dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-1-(izobutylo)-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Do roztworu produktu z przykładu 3, etap b) (1,0 g) w chloroformie (20 ml) dodano bis-(acetyloacetonian) cynku (0,724 g) i otrzymaną zawiesinę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 0 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (10 ml) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 5 minut, przesączono, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (10 ml), dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (0,54 g) i pirydyny (0,62 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Dodano kwas chlorowodorowy (2M, 5 ml) i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano do małej objętości, a następnie dodano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (25 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/izoheksan (2:1) i produkt roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,55 g).

MS (ESI) 406 [M+H]⁺. δ ¹HcDcl3 0,95 (6H, d), 2,18 (3H, S), 2,18-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,85 (2H, s), 3,95 (3H, s).

b) Kwas 6-[3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-1-(izobutylo)-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap d) w postaci substancji stałej.

MS (ESI) 392 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,89 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,09-2,20 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,04 (2H, s).

c) 6-[3,5-Dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) i chlorowodorku (S)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b)] zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g) w postaci piany.

MS (APcI) 463 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,89 (6H, d), 2,10 (3H, s), 2,13-2,24 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,44 (1H, d, br), 3,65-3,78 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,85-4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s, br), 5,18 (1H, d).

P r z y k ł a d 28

6-[4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) 1-Etylo-3,6-dimetylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion

Do zawiesiny 3,6-dimetylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu (2,0 g) w DMF (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano węglan potasu (2,1 g). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie dodano jodek etylu (1,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę (500 ml) i octan etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (2,0 g) (NMR wykazała, że produkt zawiera -30% mol. DMF).

δ ¹HcDcl3 1,32 (3H, t), 3,33 (3H, s), 4,15 (2H, q), 5,92 (1H, s).

b) 1-Etylo-6-merkapto-3-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 5, etap a).

δ ¹HcDcl3 1,28 (3H, t), 3,32 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,48 (2H, q).

c) 1-Etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3,6-dimetylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) zgodnie z procedurą z przykładu 3, etap a).

MS (ESI) 283 [M+H]⁺.

d) 6-(Bromometylo)-1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu c) zgodnie z procedurą z przykładu 22, etap a).

e) 6-[4,5-Dichloro-2-inetylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Mieszaninę produktu z etapu d) (0,25 g), wodorowęglan sodu (0,29 g) i 4,5-dichloro-metylo-1H-imidazol (0,115 g) w acetonitrylu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i dichlorometan (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.

MS (ESI) 429/431/433 [M-H⁺].

f) Sól sodowa kwasu 6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu e) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap f).

MS (ESI) 417/419/421 [M+H]⁺.

g) 6-[4,5-Dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu f) z użyciem aminy z przykładu 1, etap b) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g).

MS (ESI) 488/490/492 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO (90°c*) 1,25 (3H, t), 2,33 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,99 (1H, s), 3,34-3,55 (1H, m), 3,70-4,14 (5H, m), 4,63-4,87 (1H, m), 5,27 (2H, m).

(* Substancja istnieje jako mieszanina rotamerów, zatem przeprowadzenie NMR okazało się skomplikowane w temperaturze pokojowej, lecz proste w temperaturze podwyższonej).

P r z y k ł a d 28i)

1-Etylo-5-[(43)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego i

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 22, etap b, z użyciem produktu z przykładu 28 etap d).

δ ¹HCDCl3 1,26 (3H, t), 3,49 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,058 (1H, t), 7,93 (1H, d), 8,32 (1H, d) i 8,89 (1H, s).

b) Kwas 1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)-tieno[2,3-]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap d).

MS (ESI) 386 [M+H]⁺.

c) 1-Etylo-5-[(43)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) z zastosowaniem procedury z przykładu 3, etap e). Produkt ten oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją mieszaniną octan amonu:acetonitryl (70:30) i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej.

δ ¹HD6MSO 1,12 (3H,m), 3,31 (3H, s), 3,58-4,22 (6H, m), 4,62-4,75 (1H, s), 4,8 (1H, s), 5,5 (1H, s), 6,9-7,03 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,95-8 (1H, m), 8,19 (1H, d), 11,53 (1H, s).

P r z y k ł a d 28ii)

1-Etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-inetylo-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1-Etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 28 etap d) zgodnie z procedurą z przykł adu 13iv, etap a).

MS (ESI) 441 [M+H]⁺.

b) Sól sodowa kwasu 1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap f).

MS (ESI) 427 [M+H]⁺ (wolny kwas).

c) 1-Etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) z użyciem aminy z przykładu 1, etap b) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap g).

MS (ESI) 498 [M+H]⁺ . δ ¹HDMSO 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,80 (2H, sekstet), 2,88 (2H, t), 3,20 i 3,21 (3H, s), 3,58 (1H, d), 3,70-4,15 (5H, m), 4,63 i 4,81 (1H, t), 5,46-5,70 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,54-7,69 (2H, m).

P r z y k ł a d 28iii)

1-Etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1-Etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 28 etap d) zgodnie z procedurą z przykł adu 13xviii, etap a).

MS (ESI) 432 [M+H]⁺.

b) Sól sodowa kwasu 1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-diokso-6-[2-okso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

MS (ESI) 418 [M+H]⁺ (wolny kwas).

c) 1-Etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-okso-3-(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (ESI) 489 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 1,19 (3H, t), 3,19 i 3,20 (3H, s), 3,52-4,00 (6H, m), 4,56-4,82 (1H, m), 5,09-5,40 (3H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,33-7,48 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m).

P r z y k ł a d 28iv)

1-Etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1-Etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 28 etap d) zgodnie z procedurą z przykł adu 14iii, etap a).

MS (ESI) 399 [M+H]⁺.

PL 211 351 B1

b) sól sodowa kwasu 1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.

c) 1-Etylo-5-[(4s)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Ms (EsI) 470 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 1,10-1,16 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,19-3,20 (3H, m), 3,50-4,83 (1oH, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,78-7,86 (1H, m), 8,09 (1H, dd), 11,46 (1H, s).

P r z y k ł a d 28v)

1-Etylo-5-[(4s)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4 (1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]-1-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 28 etap d) sposobem z przykładu 13 xvii), etap a)

Ms (EsI) 421 [M+H].

p) 1-[1-Etylo-1,2,3,4-tetrahydro-5-[(4s)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyn-6-ylometylo]-1H-indolo-5-karbonitryl

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) sposobami z przykładu 13 xvii etap b) i etap c).

δ ¹HDMso 1,10-1,23 (3H, m), 3,2 (3H, s), 3,8-4,12 (6H, m), 4,62-4,81 (1H, m), 5,5-5,64 (3H, m), 6,68 (1H, d), 7,5-7,9 (1H, m), 7,6-7,65 (1H, m), 7,77-7,84 (1H, m) i 8,1 (1H, s).

P r z y k ł a d 29i)

5-[(4s)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-6-[1-izopropylo-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu 6-[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-5-[(4s)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (przykład 11, 100 mg) w dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 2-jodopropan (0,1 ml) i węglan potasu (100 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C. Po 2 godzinach dodano dalsze ilości 2-jodopropanu (0,2 ml) i węglanu potasu (200 mg). Po dalszych 16 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono

PL 211 351 B1 wodą (20 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Na połączone ekstrakty organiczne podziałano pirolidyną (0,1 ml) i po 1 godzinie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 0,1% wodnym roztworem octanu amonu:acetonitryl i otrzymano zwią zek tytuł owy (58 mg) w postaci piany.

MS (APCI) 504 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,87 (6H, d), 1,31 (6H, d), 1,99-2,14 (7H, m), 3,19-3,21 (3H, m), 3,45-4,13 (8H, m), 4,40 (1H, sept), 4,56-4,79 (1H, m), 5,48-5,55 (1H, m).

P r z y k ł a d 29ii)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3h)-dion

a) 1-Izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Do roztworu 6-(bromometylo)-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylanu metylu (185 mg) i 1-benzoiloacetonu (154 mg) w chloroformie (10 ml) w trakcie mieszania dodano octan cynku(II) (88 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym przesączono i fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (10 ml). Na połączone ekstrakty organiczne podziałano hydratem hydrazyny (0,046 ml) i metanolem. Po 20 godzinach roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (300 mg) zanieczyszczony 5-metylo-3-fenylo-1H-pirazolem.

MS (ESI) 467 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,90 (6H, d), 2,17 (1H, non), 2,27 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,35 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,46 (2H, d).

b) Kwas 1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

W trakcie mieszania do roztworu produktu z etapu a) (300 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) i metanolu (1 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodu (1M, 0,58 ml). Po 48 godzinach dodano wodę (20 ml) i mieszanin ę wyekstrahowano eterem (20 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 5 przez dodanie kwasu chlorowodorowego (2M) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (205 mg) w postaci substancj i stałej.

MS (ESI) 453 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,81 (6H, d), 2,03 (1H, non), 2,20 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,62 (2H, d), 4,23 (2H, s), 7,32 (1H, t), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d).

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do roztworu produktu z etapu b) (200 mg), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (81 mg) i trietyloaminy (0,215 ml) w acetonitrylu (2 ml) w trakcie mieszania dodano chlorofosforan dietylu (0,076 ml). Po 15 minutach dodano chlorowodorek (S)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b), 61 mg]. Po dalszych 24 godzinach mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan

PL 211 351 B1 etylu/metanol (25:1), a następnie drogą rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/izoheksan, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (138 mg).

MS (APCI) 524 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,82 (6H, d), 2,04 (1H, non), 2,20 (3H, s, br), 3,30 (3H, s), 3,45-4,15 (8H, m), 4,57-4,80 (1H, m), 5,35-5,55 (1H, m), 7,33 (1H, s, br), 7,40 (2H, s, br), 7,54 (2H, s, br), 12,73 (0,5H, s, br) 12,86 (0,5H, s, br).

P r z y k ł a d 29iii)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 1-Izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z 6-(bromometylo)-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylanu metylu (300 mg) i acetonianu 1,1,1-trifluoroacetylu zgodnie z procedurą z przykładu 29 (ii) etap a). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/izoheksan (2:3) i Otrzymano związek tytułowy (130 mg).

MS (ESI) 459 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,94 (6H, d), 2,22 (1H, non), 2,26 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H,

d), 3,96 (3H, s), 4,08 (2H, s), 10,29 (1H, s, br).

b) Kwas 1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 29 (ii), etap b) w postaci substancji stałej.

MS (ESI) 445 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,86 (6H, d), 2,09 (1H, non), 2,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, d), 4,20 (2H, s), 13,43 (1H, s), 14,20 (1H, s, br).

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) zgodnie z procedurą z przykładu 29 (ii), etap c) w postaci substancji stałej.

MS (APCI) 516 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,87 (6H, d), 2,11 (1H, non), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,50-4,10 (8H, m), 4,55-4,78 (1H, m).

P r z y k ł a d 29iv)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-6-[3-izopropylo-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Kwas 1-izobutylo-6-[3-izopropylo-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Związek tytułowy wytworzono z 6-(bromometylo)-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylanu metylu (450 mg) i 5-metyloheksano-2,4-dionu zgodnie z procedurą z przykładu 29 (iii) etap a), a następnie drogą hydrolizy estru zgodnie z procedurą z przykładu 29 (ii), etap b) i otrzymano związek tytułowy (285 mg) w postaci substancji stałej.

MS (ESI) 419 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,85 (6H, d), 1,13 (6H, d), 2,07 (3H, s), 2,09 (1H, non.), 2,88 (1H, sept.), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,04 (2H, s).

b) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-6-[3-izopropylo-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) (281 mg) zgodnie z procedurą z przykładu 29 (ii) etap c). Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 0,1% wodnym roztworem octanu amonu/acetonitryl, a nast ę pnie przez roztarcie z eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (170 mg) w postaci substancji stałej.

MS (APCI) 490 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,86 (6H, d), 1,08-1,18 (6H, m), 2,02-2,17 (4H, m), 2,80-2,98 (1H, m), 3,19-3,21 (3H, m), 3,48-4,12 (8H, m), 4,58-4,78 (1H, m), 5,51 (1H, d), 12,15 (1H, s, br).

P r z y k ł a d 29(v)

6-[3,5-Dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 6-[3,5-Dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-1-izobutylo-3-metylo]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

Związek tytułowy wytworzono z 6-(bromometylo)-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylanu metylu (500 mg), hydratu acetyloacetonianu cynku i fenylohydrazyny zgodnie z procedurą z przykładu 26 etap a). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/izoheksan (2:3) i otrzymano związek tytułowy (555 mg) w postaci substancji stałej.

MS (ESI) 481 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,95 (6H, d), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,71 (2H, d), 3,95 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,36-7,50 (5H, m).

b) Sól sodowa kwasu 6-[3,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu a) zgodnie z procedurą z przykładu 1, etap f) w postaci substancji stałej.

MS (ESI) 467 [M+H-Na]⁺. δ ¹HDMSO 0,87 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,10-2,22 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,65 (2H, d), 3,84 (2H, s), 7,34-7,39 (1H, m), 7,46-7,51 (4H, m).

c) 6-[3,5-Dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z etapu b) zgodnie z procedurą z przykładu (ii), etap c) w postaci substancji stałej.

MS (APCI) 538 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,89 (6H, d), 0,21-0,22 (4H, m), 2,25 (3H, s), 3,20-3,22 (3H,m), 3,45-4,15 (8H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,35-5,55 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m).

PL 211 351 B1

P r z y k ł a d 29(vi)

6-[3,5-Dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4s)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Roztwór kwasu 6-(bromometylo)-3-metylo-1-propylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego (500 mg) i hydrat acetyloacetonianu cynku (3 89 mg) w chloroformie (10 ml) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (10 ml) i fenylohydrazyny (0,27 ml), mieszaninę mieszano przez 3 dni i fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (5 ml) i podziałano 1-hydroksybenzotriazolem (173 mg), trietyloaminą (0,63 ml) i chloridofosforanem dietylu (0,22 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie dodano chlorowodorek (s)-4-izoksazolidynolu [przykład 1, etap b), 173 mg]. Po dalszych 24 godzinach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 0,1% wodnym roztworem octanu amonu/acetonitryl. Produkt dalej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną octan etylu/metanol (49:1) i otrzymano związek tytułowy (150 mg) w postaci piany.

Ms (APCI) 524 [M+H]⁺. δ ¹HDMso 0,89 (3H, t), 1,67 (2H, sekstet), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,20-3,22 (3H, m), 3.45- 3,60 (1H, m), 3,71-4,15 (7H, m), 4,57-4,80 (1H, m), 5.46- 5,57 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m).

P r z y k ł a d 30

6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilometylo)-5-[(4s)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu benzotriazolu (0,19 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano wodorek sodu (0,06 g, 60% zawiesina). Po 10 minutach wkroplono produkt z przykładu 8 etap c) (0,6 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod próżnią. otrzy66

PL 211 351 B1 maną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce z elucją 30%, a następnie 40% izoheksanem w octanie etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany (0,32 g).

δ ¹HCDCl3 1,50-1,52 (6H, d), 3,35 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,6 (1H, bs), 6,01 (2H, s), 7,4 (1H, m),

7,51 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,07 (1H, m).

b) Kwas 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z przykładu 30 a) w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano wodorotlenek sodu (1,5 ml, 1M). Dodano następnie około 1 ml metanolu w celu roztworzenia mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Dodano kwas chlorowodorowy (0,7 ml, 2 m) i mieszaninę reakcyjną odessano pod próżnią do sucha, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

c) 6-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ilometylo)-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H, 3H)-dion

Do roztworu produktu z przykładu 30 b) w dichlorometanie w atmosferze azotu dodano hydroksybenzotriazol (0,23 g), chlorowodorek (4S)-4-hydroksyizoksazolidyny (opisanej w przykładzie 1, etap b)) (0,16 g) i trietyloaminę (0,22 ml). Po 10 minutach dodano EDCI (0,29 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próż nią . Pozostał o ść oczyszczono najpierw metod ą chromatografii na krzemionce z elucją octanem etylu, a następnie HPLC w odwróconym układzie faz i otrzymano związek tytułowy w postaci biał ej piany.

MS (APCI) (M⁺+H) 471,1450. δ ¹HDMSO 1,41-1,45 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,36-4,13 (4H, zakres m), 4,4 (1H, bs), 4,8 (1H, 2m), 5,5 (1H, m), 6,02-6,15 (2H, m), 7,4-7,44 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,91-7,95 (1H, m), 8,05-8,07 (1H, d).

P r z y k ł a d 31

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[(2-okso-tiazolo[5,4-b]-pirydyn-1(2H)-ylo)metylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-6-[2-oksotiazolo[5,4-b]pirydyn-1(2H)-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 30 a) z [1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-2(1H)-onu (0,24 g) (opisanego w przykładzie 13xiii) etap c)) i produktu z przykładu 8 etap c) (0,6 g). Pozostałość roztarto z eterem, a następnie odsączono i otrzymano związek tytułowy.

δ ¹HCDCl3 1,57-1,59 (6H, d), 3,36 (3H, s), 4 (3H, s), 4,5 (1H, bs), 5,3 (2H, s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,73-7,76 (1H, d), 8,30-8,32 (1H, d).

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-diokso-6-[2-oksotiazolo[5,4-b]pirydyn-1(2H)-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z przykładu 31 etap a) (0,35 g) w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano wodorotlenek sodu (0,78 ml, 1M). Dodano następnie 1 ml metanol w celu roztworzenia mieszaniny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Powstały osad odsączono, przemyto tetrahydrofuranem, a następnie eterem i otrzymano związek tytułowy (0,18 g).

MS (ES) (M⁺+H) 433.

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-oksotiazolo[5,4-b]-pirydyn-1(2H)-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do zawiesiny produktu z przykładu 31 b) w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano hydroksybenzotriazol (0,12 g). Po 10 minutach dodano EDCI (0,15 g) i po dalszych 40 minutach dodano

PL 211 351 B1 chlorowodorek (4S)-4-hydroksyizoksazolidyny (0,06 g) i trietyloaminy (0,07 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce z elucją 5% metanolem w dichlorometanie i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany.

MS (APCI) (M⁺+H) 504,0914. δ ¹HDMSO 1,45-1,48 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,52-4,1 (4H, zakres m), 4,4 (1H, bs), 4,6-4,8 (1H, zakres m), 5,11-5,57 (3H, m), 7,4-7,47 (1H, m), 7,79-7,81 (1H, d), 8,30-8,31 (1H, d).

P r z y k ł a d 32

6-[2,3-Dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropyle)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, etap c) z użyciem produktu z przykładu 8 etap c) i 2-metylomerkaptobenzimidazolu i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej po oczyszczeniu metodą chromatografii na krzemionce z elucją mieszaniną izoheksan/octan etylu (1/1).

MS (ES) (M⁺+H) 459. δ ¹HD6-DMSO 1,40-1,42 (6H, d), 2,73 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,3 (1H, bs), 5,56 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,54-7,58 (2H, m).

b) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-(metylosulfonylo)-1H-benzimidazol-1-ilo-metylo]-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu produktu z przykładu 31 etap a) (0,64 g) w dichlorometanie dodano mCPBA (1,2 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem pirosiarczynu sodu (40 ml), roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy.

MS (ES) (M⁺+H) 490,8.

c) Kwas 6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do zawiesiny produktu z przykładu 32 etap b) (0,54 g) w wodzie dodano wodorowęglan sodu (0,55 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu i warstwę wodną liofilizowano i otrzymano związek tytułowy (0,7 g).

MS (ES)(M⁺+H) 415.

d) 6-[2,3-Dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 31 etap c) z użyciem produktu z przykładu 32 etap c) po oczyszczeniu metodą chromatografii na krzemionce z elucją 0% do 1% metanolem w octanie etylu, a następnie metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją mieszaniną 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl (95:5 do 5:95);

MS (APCI) (M⁺+H) (486,1469). δ ¹HD6-DMSO 300 MHz) 1,44-1,45 (6H, m), 3,16 (3H, s), 3,5-4,5 (5H, zakres m), 4,6-5,2 (3H, zakres m), 5,5-5,57 (1H, 2m), 6,99 (3H, s), 7,2 (1H, m).

PL 211 351 B1

P r z y k ł a d 33

6-[5,6-Difluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 5,6-Difluoro-2-merkaptobenzimiazol

Zawiesinę 3,4-difluoro-6-nitroaniliny (2 g) i 5% palladu na węglu drzewnym (100 mg) w etanolu (30 ml) w trakcie mieszania uwodorniano pod ciśnieniem 0,5 MPa przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą rozpuszczono w DMF (20 ml) i podziałano disiarczkiem węgla (10 ml). Roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór wlano do wody i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ciemnoczerwoną substancję stałą (2,45 g).

δ ¹HDMSO 7,6-7,62 (2H,m), 8,3 (1H, s, br), 13 (s, 1H).

b) 5,6-Difluoro-2-(metylotio)benzimidazol Na zawiesinę 5,6-difluoro-2-merkaptobenzimiazolu (2,4 g) i węglanu potasu (1,78 g) w acetonie w trakcie mieszania podziałano jodkiem metylu (0,8 ml) i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (300 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 2:8 octan etylu-izoheksan) i otrzymano związek tytułowy (1,95 g).

MS (APcI) 215 [M+H]⁺.

c) 6-[5,6-Difluoro-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Do dichlorometanu dodano m-cPBA i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu 10% pirosiarczynu sodu (160 ml). Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu, solanką, a następnie wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Na pianę podziałano wodą (5 ml), THF (5 ml) i wodorowęglanem sodu (0,37 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Powstały osad odsączono i przemyto wodą, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Na substancję tę podziałano THF (7 ml), HOBT (0,2 g) i EDcI (0,28 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 35 minut, po czym dodano trietyloaminę (0,24 ml) i (S)-hydroksyizoksazolidynę-Hcl (0,18 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina octan etylu-metanol, 98:2) i otrzymano żółtą substancję stałą. Substancję tę rekrytalizowano z metanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej (0,18 g). δ ¹HD6DMSO 0,84 (6H, m), 2,02-2,19 (1H, m), 3,19 (1H, s), 3,74-4,17 (5H, m), 4,6-4,81 (1H, m),

4,97-5,18 (2H, m), 5,7-5,61 (1H, m), 7,02-7,17 (m, 1H) i 7,35-7,41 (m, 1H).

P r z y k ł a d 34

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-(imidazo-[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 6-(Imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)-1-izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno-[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan metylu

PL 211 351 B1

Produkt z przykładu 3, etap b (1 g), imidazolo[1,2-a]pirydynę (0,4 ml), węglan potasu (0,35 g) i THF (20 ml) mieszano w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wyekstrahowano octanem etylu (x 2). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 9:1 octan etylu-heksan i octan etylu) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.

LcMS (ESI) 4275 [M+H]⁺.

b) Kwas 6-(imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)-1izobutylo-3-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydrotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Na produkt z etapu a) podziałano wodorotlenkiem sodu (0,75 ml), THF (5 ml) i metanolem (0,05 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu. Fazę wodną zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (0,13 g).

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-(imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)izobutylo-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Produkt z etapu b (0,13 g) rozpuszczono w THF (3 ml). Dodano HOBT (0,09 g), a następnie EDcI (0,12 g). Po mieszaniu przez 10 minut dodano trietyloaminę (0,05 ml) i (S)-hydroksyizoksazolidynę · HCl (0,08 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Dodano wodę (10 ml) i octan etylu (10 ml). Dwie fazy rozdzielono i fazę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Związek oczyszczono metodą RPHPLC z elucją mieszaniną octan amonu:acetonitryl (80:20) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.

LCMS (APCI) 485 [M+H]⁺.

P r z y k ł a d 35

3-Metylo-6-[2-metyloindol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-5-(tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

3-Metylo-6-[2-metyloindol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-5-(tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1, etap g) z użyciem produktu z przykładu 5, etap b) i chlorowodorku tetrahydro-1,2-oksazyny.

MS (APCI) 495 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO, 130°C 0,82 (6H, d); 1,72 (4H, br s); 2,11 (1H, septet); 2,35 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,6 (2H, br d); 3,70 (2H, br s); 3,85 (2H, br s); 4,1 (2H, s); 6,9 (1H, t); 6,95 (1H, t); 7,25 (1H, d); 7,35 (1H, d); 10,4 (1H, br s).

P r z y k ł a d 36

6-[2-Bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

a) Ester metylowy kwasu 6-[2-bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-(izobutylo)-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do roztworu 2-bromo-4,5-dichloroimidazolu (0,73 g) i węglanu potasu (1 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie dodano produkt z przykładu 3, etap b) (1 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, a następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu (dwukrotnie). Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 20% octanem etylu w izoheksanie i otrzymano związek tytułowy (0,84 g).

MS (APCI) 524,9 [M+H]. δ ¹HCDCl3 0,96-0,98 (6H, d), 2,2-2,3 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,73-3,75 (2H, d), 4 (3H, s), 5,36 (2H, s).

b) Kwas 6-[2-bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu produktu z etapu a) (0,85 g) w tetrahydrofuranie (7 ml) dodano wodorotlenek sodu (2 ml 1M wodny roztwór), a następnie metanol (0,5 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Powstały osad odsączono i przemyto tetrahydrofuranem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,81 g).

MS (APCI) 510,8 [M+H].

c) 6-[2-Bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)dion

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, etap g) z użyciem produktu z etapu b) z przykładu 10 i chlorowodorku (4S)-4-hydroksyizoksazolidyny (produkt z przykładu Ib) po oczyszczeniu metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 2% metanolem w dichlorometanie.

MS (APCI) 581,8 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,89-0,91 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,6-4 (5H, m),

4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 2m), 5,34 (2H, s), 5,51-5,53 (1H, d).

P r z y k ł a d 37

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) 2-(Metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyna

Do 2,3-diaminopirydyny (2,51 g) w etanolu (25 ml) i wodzie (5 ml) dodano etyloksantanian potasu (4,51 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, a następnie ochłodzono. Powstały osad odsączono, przemyto etanolem, a następnie eterem, w wyniku czego otrzymano bladoróżową stałą substancję (3,16 g). Do tej substancji dodano wodorotlenek potasu (23 ml, 1M roztwór), a po 5 minutach jodometan (1,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zatęPL 211 351 B1 żono pod próżnią. Pozostałość roztarto z metanolem i nierozpuszczalną substancję stałą odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a następnie pozostałość roztarto z dichlorometanem i przesączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci beżowej substancji stałej (440 mg).

MS (ES) 166 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 2,56 (3H, s), 6,68-6,73 (1H, m), 7,44-7,47 (1H, d), 7,84-7,86 (1H, d). b) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylometylo]-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 3b (815 mg) i 2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyny (przykład 37 etap a)) (342 mg) sposobem z przykładu 13 vii etap a). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją 50% octanem etylu w izoheksanie, a następnie 3% metanolem w dichlorometanie i otrzymano zwią zek tytuł owy (190 mg) jak również produkt z przykładu 22i etap a) (40 mg).

MS (ES) 474 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,89-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,6 (2H, d), 4,1 (3H, s), 5,82 (2H, s), 6,95-7 (1H, t), 7,85-7,91 (2H, m).

d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[3,4-b]pirydyn-1-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylan sodu

Do roztworu produktu z przykładu 37 etap b) (190 mg) w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu dodano wodorotlenek sodu (0,8 ml, 1M). Dodano metanol w celu roztworzenia roztworu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano HCl (0,4 ml, 2M roztwór) w celu zobojętnienia roztworu i mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy.

MS (ES) 460 [M+H]⁺.

d) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 37 etap c) sposobem z przykładu 1, etap g). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz z elucją acetonitrylem w 0,1% wodnym roztworze octanu amonu od 25% do 95% i otrzymano zwi ą zek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (47 mg).

MS (ES) 531,1494 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,88-0,90 (6H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,6-3,9 (5H, 3m), 4-4,1 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, 3m), 5,5-5,9 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,9 (2H, m).

P r z y k ł a d 37i)

5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji z przykładu 37, etap b).

MS (ES) 474 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,88-0,90 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 2,8 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,66-3,68 (2H, d), 4 (3H, s), 5,6 (2H, s), 7,19-7,23 (1H, m), 7,90-7,93 (1H, d), 8,28-8,29 (1H, d). b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 37i etap a) (40 mg) sposobem z przykł adu 22, etap c).

MS (ES) 460 [M+H]⁺.

c) 5-[(4S)-4-Hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Związek tytułowy wytworzono z użyciem produktu z przykładu 3 71 etap b) sposobem z przykładu 1, etap g). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash na krzemionce

PL 211 351 B1 z elucją 3% metanolem w dichlorometanie, a nastę pnie przez roztarcie z izoheksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (10 mg).

MS (ES) 531,1583 [M+H]⁺. δ ¹HCDCl3 0,91-0,93 (6H, d), 2,17-2,26 (1H, m), 2,78-2,8 (3H, d), 3,36 (3H, s), 3,5-4,2 (6H, 3m), 4,6-5 (2H, 3d), 5,43-5,74 (2H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,9-7,93 (1H, d), 8,26-8,28 (1H, d).

Pr z y k ł a d 38

6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Do cyjanianu srebra (13,5 g) przeprowadzonego w zawiesinę w bezwodnym toluenie (90 ml) w atmosferze azotu wkroplono chlorku acetylu (5,34 ml) i cał o ść mieszano intensywnie przez 30 minut. Dodano produkt z przykładu 8 etap a) (23 g) rozpuszczony w bezwodnym toluenie (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 72 godziny. Dodano eter (360 ml) i nierozpuszczoną substancję odsączono i przemyto niewielką ilością eteru. Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano. Na pozostałość podziałano roztworem metanolanu sodu w metanolu (25% wag., 64 ml) w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na lodzie i podziałano chlorkiem trimetylosililu (50,8 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wszystkie substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu organicznego otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 2:1 izoheksan-octan etylu, a następnie mieszanina 3:2 izoheksan-octan etylu), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (12,2 g).

MS (ES) 283 [M+H]⁺.

b) Ester metylowy kwasu 3-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]-pirymidyno-5-karboksylowego

Produkt z etapu a) (0,5 g), węglan potasu (0,34 g), jodek etylu (0,17 ml), DMF (5 ml) i aceton (5 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie wody (5 ml), a nastę pnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (SiO2/mieszanina 8:1:1 izoheksan-octan etylu-dichlorometan i otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju.

δ ¹HCDCl3 1,23 (3H, t), 1,59 (6H, m), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, t), 4,01-4,06 (2H, q), 4,6-4,8 (1H, m).

c) Ester metylowy kwasu 6-(bromometylo)-3-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 22 etap a) z użyciem produktu z etapu b).

MS (ES) 327 [M+OH-Br]⁺.

d) Ester metylowy kwasu 6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-etylo-1,2,3,4-tetrahydro-1-(izopropylo)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 26, etap a) z produktu etap c).

MS (ES) 334 [M+H]⁺.

e) 6-[3,5-Dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

Produkt z etapu d) (0,6 mmola), chlorofosforan dietylu (0,09 ml), 1-hydroksybenzotriazol (0,08 g), trietyloaminę (0,1 ml) i acetonitryl (6 ml) mieszano przez 30 minut. Dodano produkt z przykładu 1, etap b) (0,08 g) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie węglanu potasu.

Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii na SiO2 z elucją mieszaniną THF:metanol

PL 211 351 B1 (98:2) i otrzymano żółtą pianę, którą dalej oczyszczano metodą HPLC w odwróconym układzie faz i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (30 mg).

δ ¹HDMSO 1,06-1,18 (3H, m), 1,41-1,53 (6H, m), 2,1 (6H, s), 3,42-4,18 (7H, m), 4,3-4,47 (1H, s), 4,63-4,8 (1H, m) i 5,5 (1H, m).

P r z y k ł a d 39

5-[(4S)-4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-2,4-diokso-6-[2-(trifluorometylo)fenylometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

Do roztworu 5-bromo-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (WO 0183489) w THF (60 ml) wkroplono chlorek izopropylomagnezu (2M roztwór w THF, 3,35 ml) w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu. Po 5 minutach na mieszaninę podziałano strumieniem ditlenku węgla przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą, zakwaszono 2N roztworem HCl i wyekstrahowano octanem etylu (x3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto rozcieńczonym HCl, solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (2,48 g).

MS (ES) 441 [M+H]⁺.

b) 5-[(4S)-4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(trifluorometylo)-fenylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

MS (APCI) 512 [M+H]⁺. δ ¹HDMSO 0,8 (6H, m), 2,1 (1H, pentet), 3,2 (3H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2 (2H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 5,5 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, t) i 7,8 (1H, d).

P r z y k ł a d 40

5-[(4S)-4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

a) Ester metylowy kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,4-diokso-tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowego

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 13vi etap a) z użyciem produktu z przykładu 3, etap b) i 2-metylotio-imidazolu.

MS (ESI) 423 [M+H]⁺.

b) Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]-2,4-dioksotieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksylowy

MS (ESI) 409 [M+H]⁺.

c) 5-[(4S)-4-Hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion

PL 211 351 B1

Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 3, etap

e) z użyciem produktu z etapu b).

MS (APCI) 480 δ ¹HDMSO 0,89-0,91 (6H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,49-2,52 (3H, m), 3,2-3,21 (3H, m),

3,52-4,1 (6H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 5,23-5,25 (2H, m), 5,5-5,58 (1H, m), 6,97 (1H, d) i 7,21-7,23 (1H, m).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne tienopirymidynodionu o ogólnym wzorze (1):

R² oznacza C1-C6-alkil;

R³ oznacza izoksazolidyn-2-ylokarbonyl ewentualnie podstawiony hydroksylem;

Q oznacza -CO- lub -CH2-;

Ar jest wybrany z grupy obejmującej imidazolil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, fenyl, chinolil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, 2,3-dihydrotiazolil, 2,3-dihydrobenzoksazolil, pirolo[2,3-b]pirydyl, imidazo[1,2-a]pirydyl, imidazo[4,5-b]pirydyl, 2,3-dihydrotiazolo[5,4-b]pirydyl, 2,3-dihydropirazynyl, 2,3-dihydrobenzotiazolil i 2,3-dihydrobenzimidazolil, przy czym ten układ pierścieniowy może być ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C4-alkil (ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami hydroksylowymi), C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trichlorowco(C1-C4-alkilo)alkil, grupę C1-C4-alkilotio, C2-C4-alkanoil, grupę okso, grupę tiokso, grupę cyjanową i -(CH2)pN(R⁸)R⁹ (gdzie p oznacza 1 lub 2), hydroksyl, C1-C4-alkilosulfonyl, karbamoil, C1-C4-alkilokarbamoil, di(C1-C4-alkilo)karbamoil, karboksyl i fenyl.

p oznacza 1-4;

R⁸ i R⁹ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C4-alkanoil lub C1-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
2. Pochodna według zastrz. 1, którą jest:

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R) -5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S) -6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(4-chinolinylokarbonylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[{2-metylo-1H-indol-3-ilo)metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-indol-3-ilo)karbonylo]-1-(2-metylopropylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-okso-3(2H)-tiazolilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

PL 211 351 B1 (S)-6-[(3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilo)metylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-1-izobutylo-3-metylo-6-[1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-6-[(4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[(2-etylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-(metylotio)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilo-metylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2,4,5-trichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-tiokso-3(2H)-benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[4-chloro-2-okso-3-(2H)-tiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-okso[1,3]tiazolo[5,4-b]pirydyn-1-(2H)-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(1H-pirolo[2,3b]-pirydyn-1-ylometylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-1-[1,2,3,4-tetrahydro-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-2,4-dioksotieno-[2,3-d]pirymidyn-6-ylometylo)-1H-indolo-5-karbonitryl;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[7-metylo-1H-indol-3-ilometylo]-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-3-ylometylo]-1propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidyny-1-okarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-(metyloamino)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-1-(1-metylo-etylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(1-metyloetylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-5-karboksyamid;

(S)-6-[3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylo]karbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

PL 211 351 B1 (S)-6-[3-(1,1-dimetyloetylo)-5-metylo-1H-pirazol-4-ilo-metylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylo-karbonyo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[2-metylo-4-chinolinylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[6-fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[8-fluoro-4-chinolinylometylo]-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-(5-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-propylo-6-(chinolin-4-ylometylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-{4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo}-3-metylo-1-(1-metyloetylo)-6-(4-chinolinylometylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(R)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(2-metylopropylo)-6-[(2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2,3-dihydro-6-metylo-3-oksopirazyn-2-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-6-[(2-metylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylo)metylo]-1-propyletieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylo-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-[2-(hydroksymetylo)-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-3-metylo-1-(izopropyle)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropyle)-6-[2-amino-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropyle)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-1-ylemetylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[2-metylo-1H-pirolo-[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[4,5-dichloro-2-(hydroksymetylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izopropylo-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

(S)-6-[3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo]-5-[4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylotieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol-1-ilometylo]-1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)tieno[2,3-d]-pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-propylo-1H-benzimidazol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-okso-3(2H)benzotiazolilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[2-metylo-1H-pirolo[2,3-b]-pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

PL 211 351 B1

1-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-6-[5-cyjano-1H-indol-1-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-6-[1-izopropylo-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-(izobutylo)-3-metylo-6-[5-metylo-3-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylo-6-[5-metylo-3-(trifluoro-metylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-6-[3-izopropylo-5-metylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-propylotieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilometylo)-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)-6-[(2-oksotiazolo[5,4-b]-pirydyn-1(2H)-ylo)metylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[5,6-difluoro-2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-6-(imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylometylo)-1-izobutylo-3-metylotieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

3-metylo-6-[2-metyloindol-3-ilometylo]-1-(izobutylo)-5-(tetrahydroizoksazyn-2-ylokarbonylo)tieno-[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[2-bromo-4,5-dichloro-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidyn-2-ylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-1-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksyizoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-3-ylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

6-[3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-etylo-5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-1-(izopropylo)tieno[2,3-d]piryinidyno-2,4(1H,3H)-dion;

5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylometylo]tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion; lub

5-[(4S)-4-hydroksy-2-izoksazolidynylokarbonylo]-3-metylo-1-(izobutylo)-6-[2-(metylotio)-1H-imidazol-1-ilometylo]-tieno[2,3-d]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion;

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną za wiera pochodną tienopirymidynodionu zdefiniowaną w zastrz. 1-2.
4. Pochodne tienopirymidynodionu zdefiniowane w zastrz. 1 - 2 do stosowania w terapii.
5. Zastosowanie pochodnych tienopirymidynodionu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 2 do wytwarzania leku do stosowania leczeniu chorób związanych z proliferacją komórek T, do których należą choroby autoimmunologiczne, zapalne, proliferacyjne i hiperprolifercyjne oraz choroby mediowane immunologicznie, w tym odrzucenie przeszczepionych narządów lub tkanek i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), szczególnie choroby dróg oddechowych, a zwłaszcza obturacyjna choroba płuc.