PL210336B1 - Pochodna benzo(g)chinoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej benzo(g)chinoliny - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy pochodnej benzo(g)chinoliny, kompozycji farmaceutycznej zawierającej tę pochodną oraz zastosowania tej pochodnej benzo(g)chinoliny.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I

gdzie podstawnik CH2-S-imidazolowy we wzorze I ma konfigurację 3R, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I i przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik.

Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako lek.

Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako lek do leczenia jaskry lub krótkowzroczno ś ci.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

Sole addycyjne z kwasami można wytwarzać znanymi sposobami z wolnych zasad, i odwrotnie. Odpowiednią sól addycyjną z kwasem do zastosowania według obecnego wynalazku stanowi na przykład chlorowodorek.

Związek o wzorze I oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, przytaczane w niniejszym jako związki według wynalazku, wykazują cenne własności farmakologiczne w badaniach na zwierzętach, są zatem użyteczne jako leki.

Związki według wynalazku wykazują korzystne własności farmakologiczne w stosunku do związków opisanych w najbliższych publikacjach ze stanu techniki, na przykład w publikacji EP 912553.

W szczególności związki według wynalazku w stężeniu od 10 do 100 μΜ powodują obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP) u królików. Samce królików o masie ciała około 2,5 kg umieszczano w klatkach, pozostawiając ich głowy nieskrępowane. Roztwory zawierające badany związek zakraplano do prawego oka, a roztwór placebo do lewego oka (2 krople do każdego oka, to jest 40 μβ. Oczy znieczulano przedtem roztworem zawierającym Novesine (0,4%) i Fluorescein (0,05%) i mierzono ciśnienie oczne w różnych odstępach czasu po podaniu (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 i 240 minut) za pomocą tonometru aplanacyjnego Goldberga.

Nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku wykazują skuteczność znacznego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego, są doskonale tolerowane, mają długi czas działania, a zatem są szczególnie użyteczne w leczeniu jaskry i krótkowzroczności. W korzystnym wariancie realizacji są użyteczne w leczeniu jaskry.

Odpowiednie dawkowanie dla wymienionego powyżej wskazania będzie oczywiście zmieniać się, na przykład w zależności od zastosowanego związku, pacjenta, sposobu podawania i stopnia zaawansowania leczonego stanu. Jednakże, generalnie wykazano, że zadawalające wyniki u zwierząt uzyskuje się przy dziennych dawkach od około 0,1 do około 10 mg/kg ciała zwierzęcia. Dla większych ssaków, w tym człowieka, wskazana dzienna dawka mieści się w zakresie od około 5 do około 200 mg,

PL 210 336 B1 korzystnie około 10 do około 100 mg związku podawanego dogodnie w podzielonych dawkach do 4 razy na dzień , lub w postaci o podtrzymywanym uwalnianiu.

Związki według wynalazku można podawać w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie sole można wytwarzać typowymi sposobami i wykazują one taki sam stopień aktywności jak związki w postaci wolnej.

Zgodnie z tym, obecny wynalazek dostarcza związku według wynalazku do zastosowania jako lek, na przykład do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

Obecny wynalazek dostarcza ponadto kompozycji farmaceutycznej składającej się ze związku według wynalazku w połączeniu z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie kompozycje można wytwarzać typowymi sposobami. Jednostkowe postaci dawkowania zawierają, na przykład, od około 0,25 do około 50 mg związku według wynalazku.

Związki według wynalazku można podawać typowymi drogami, na przykład pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów iniekcyjnych lub zawiesin, lub dojelitowo, korzystnie doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek.

Korzystniej, związki według wynalazku można stosować miejscowo do oka w postaci roztworów o stężeniu okoł o 0,002 do 0,02%.

Stosuje się takie podłoże oftalmiczne, aby związek pozostawał w kontakcie z powierzchnią oczną przez okres czasu wystarczający do przeniknięcia przez rogówkę i do wewnętrznej części oka.

Farmaceutycznie dopuszczalne podłoże oftalmiczne może stanowić na przykład podłoże maściowe, olej roślinny lub środek do kapsułkowania.

P r z y k ł a d 1

[3R,4aR,10aR]-1-metylo-3e-hydroksymetylo-6-metoksy-1,2,3,4,4aa,5,10,10ae-oktahydrobenzo[g]chinolina

Do roztworu 5,78 g (20 mM) [3R,4aR,10aR]-1-metylo-3e-metoksykarbonylo-6-metoksy-1,2,3,4,4aa,5,10,10ae-oktahydrobenzo[g]chinoliny w 100 ml toluenu wkroplono w ciągu jednej godziny roztwór 12 ml SDBA (dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)glinianu sodu) (70% w toluenie, 42 mM) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej, chłodzonej w łaźni lodowej, dodano kroplami 10 ml NaOH (30%). Wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą i toluenem, po czym osuszono. Otrzymano związek o temperaturze topnienia 148°C, [a]²⁰D = -120° (c = 0,425 w etanolu).

P r z y k ł a d 2

[3R,4aR,10aR]-1-metylo-3e-mesyloksymetylo-6-metoksy-1,2,3,4,4aa,5,10,10ae-oktahydrobenzo[g]chinolina ml (153 mM) chlorku metanosulfonylu wkroplono w temperaturze pokojowej do roztworu 20 g (76,5 mM) związku otrzymanego w przykładzie 1 w 150 ml pirydyny. Temperaturę utrzymywano poniżej 45°C, chłodząc w łaźni lodowej. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór doprowadzono do pH 7-8 nasyconym roztworem KHCO3 w temperaturze 0°C i ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu nad Na2SO4, odsączeniu i zatężeniu przez odparowanie otrzymano tytułowy związek w postaci beżowych kryształów i użyto bezpośrednio w następnym etapie.

P r z y k ł a d 3

Roztwór 2 g (5,9 mmoli) metanosulfonianu otrzymanego w przykładzie 2, i 1 g (8,8 mM) 1-metylo-2-merkaptoimidazolu w 30 ml dimetyloformamidu mieszano z 2 ml 10 N NaOH i mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Powstałą zawiesinę zatężono przez odparowanie pod próżnią i następnie ekstrahowano octanem etylu/izopropanolem (9:1). Po osuszeniu nad Na2SO4, odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano eter metylowy związku o wzorze I, który użyto bezpośrednio w następnym etapie.

P r z y k ł a d 4 - związek o wzorze I:

Do roztworu 1,76 g (5 mM) związku otrzymanego w przykładzie 1 w 10 ml chlorku metylenu powoli wkroplono w temperaturze -50°C 25 ml tribromku boru (roztwór 1 M w chlorku metylenu). Zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zobojętniono wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano octanem etylu/izopropanolem (9:1). Ekstrakt osuszono nad siarczanem sodu, odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Dodano nadmiar kwasu solnego w metanolu do osiągnięcia pH=1. Rozpuszczalnik usuwano stopniowo, aż do pojawienia się kryształów. Chlorowodorek rekrystalizowano z metanolu/etanolu (1:1), temperatura topnienia 272-274°C, [a]²⁰D = - 38° (c = 0,375 w etanolu/wodzie) C19H25N3OS (2 HCI), masa cząsteczkowa = 416,4.

Claims (5)

1. Związek o wzorze I '3

HO n-ch₃

H gdzie podstawnik CH2-S-imidazolowy we wzorze I ma konfigurację 3R, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.

2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1 i przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik.

3. Związek według zastrz. 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem do zastosowania jako lek.

4. Związek według zastrz. 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem stosowany do leczenia jaskry i krótkowzroczności.

5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do leczenia jaskry i krótkowzroczności.