PL207897B1 - posób usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno-[2,3-b][1,5 enzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego z polimorficznej postaci I olanzapiny] - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny, a w szczególności sposobu usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego (zanieczyszczenia S) z polimorficznej postaci I olanzapiny w procesie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu.

Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy. Przez postać polimorficzną I w niniejszym wynalazku rozumie się postać I tak jak została ona zdefiniowana w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO96/30375 oraz w odpowiadającym polskim opisie patentowym nr PL183723. Obraz rentgenowski tej postaci polimorficznej wykazuje następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d (w angstremach): 9,94, 8,55, 8,24, 6,88, 6,37, 6,24, 5,58, 5,30, 4,98, 4,83, 4,72, 4,62, 4,53, 4,46, 4,29, 4,23, 4,08, 3,82, 3,74, 3,69, 3,58, 3,50, 3,33, 3,28, 3,21, 3,11, 3,05, 2,94, 2,81, 2,75, 2,65, 2,63, 2,59.

W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP0733367 podano, że przez kontaktowanie olanzapiny w polimorficznej postaci krystalicznej II z chlorkiem metylenu przekształca się postać II w inną postać polimorficzną .

Z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO02/18390 znany jest sposób otrzymywania polimorficznej postaci I olanzapiny z surowej olanzapiny, hydratu olanzapiny lub postaci polimorficznej II na drodze krystalizacji z chlorku metylenu. Opisany i zastrzegany tam sposób wykonuje się przez rozpuszczenie olanzapiny lub jej hydratu lub postaci II, w chlorku metylenu w temperaturze wrzenia, obróbkę gorącego roztworu węglem, przesączenie roztworu na gorąco, krystalizację postaci I przez ochłodzenie roztworu i odsączenie kryształów.

Okazało się, że w procesie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu, prowadzącym do uzyskania postaci I, przy przedłużeniu czasu trwania tej operacji w celu uzyskania produktu końcowego odpowiedniej czystości, szczególnie podczas ogrzewania do wrzenia, tworzy się związek dodatkowo zanieczyszczający olanzapinę. Związkiem tym jest produkt czwartorzędowania zasadowego atomu azotu pierścienia piperazyny chlorkiem metylenu - chlorek 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowy, określany także niekiedy jako zanieczyszczenie S. Powtarzanie krystalizacji z chlorku metylenu nie jest skuteczne dla jego usunięcia. Przeciwnie, kilkakrotne powtarzanie krystalizacji z chlorku metylenu prowadzi jedynie do postępującej akumulacji tego zanieczyszczenia do poziomów nieakceptowalnych przez wymagania dotyczące czystości substancji farmaceutycznych. Według wymagań International Conference of Harmonisation (ICH) poziom zanieczyszczenia nie może przekraczać 0,15%. W przeciwnym razie konieczne jest przeprowadzanie badań toksykologicznych cząsteczki zanieczyszczającej. Usunięcie zanieczyszczenia S stanowi zatem poważny problem techniczny.

W sposobie krystalizacji olanzapiny z chlorku metylenu, opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO02/18390, stosuje się traktowanie gorącego roztworu olanzapiny w chlorku metylenu wę glem, przed przeprowadzeniem krystalizacji.

Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili jednakże, że obróbka gorącego roztworu olanzapiny węglem nie zapewnia usunięcia niepożądanego zanieczyszczenia określonego powyżej ani nawet zmniejszenia jego poziomu.

Okazało się nieoczekiwanie, że zanieczyszczenie S można skutecznie usunąć, jeśli przed przeprowadzeniem krystalizacji roztwór olanzapiny podda się obróbce żelem krzemionkowym (inaczej silikażelem), przez kontaktowanie tego roztworu z żelem krzemionkowym.

Zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku jest sposób usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5-benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego (zanieczyszczenia S) z polimorficznej postaci I olanzapiny, w którym roztwór olanzapiny w chlorku metylenu przed przeprowadzeniem krystalizacji poddaje się obróbce żelem krzemionkowym, po czym przeprowadza się krystalizację z roztworu w chlorku metylenu.

Roztworem olanzapiny poddawanym obróbce może być roztwór otrzymany z polimorficznej postaci I olanzapiny.

Obróbkę żelem krzemionkowym prowadzi się w warunkach zapewniających jego dobre kontaktowanie z roztworem.

Korzystnie kontaktowanie roztworu olanzapiny z żelem krzemionkowym przeprowadza się na gorąco, zwłaszcza w temperaturze wrzenia roztworu.

PL 207 897 B1

W pierwszym, korzystnym wariancie wykonania wynalazku, olanzapinę miesza się z chlorkiem metylenu, ogrzewa do wrzenia do rozpuszczenia, do gorącego roztworu olanzapiny w chlorku metylenu dodaje się żel krzemionkowy i całość ogrzewa we wrzeniu intensywnie mieszając. Zwykle ogrzewanie trwa kilka minut. Po przeprowadzeniu takiej obróbki żel krzemionkowy odsącza się na gorąco i przeprowadza krystalizację olanzapiny przez ochł odzenie roztworu, po czym wykrystalizowaną olanzapinę odsącza.

W drugim wariancie wykonania wynalazku, ż el krzemionkowy moż na najpierw dodać do roztworu olanzapiny w chlorku metylenu i następnie ogrzać całość do wrzenia i utrzymywać we wrzeniu w warunkach intensywnego mieszania. Zwykle ogrzewanie trwa kilka minut. Ponieważ rozpuszczanie na zimno wymaga stosowania większej ilości chlorku metylenu, dla przeprowadzenie krystalizacji potrzebne będzie odparowanie części chlorku metylenu, które należy prowadzić pod zmniejszonym ciśnieniem, aby ograniczyć ponowne tworzenie zanieczyszczenia S.

Zwykle stosuje się 1 do 10% wagowych żelu krzemionkowego w stosunku do wagi olanzapiny.

Stwierdzono, że sposobem według wynalazku przy obróbce żelem krzemionkowym na gorąco można zmniejszyć zawartość zanieczyszczenia S ponad 10-krotnie.

W trzecim wariancie wykonania wynalazku, kontaktowanie roztworu olanzapiny z ż elem krzemionkowym można prowadzić bez ogrzewania roztworu, stosując żel krzemionkowy upakowany w kolumnie chromatograficznej i przepuszczaj ą c roztwór olanzapiny przez kolumnę w temperaturze pokojowej, na przykład w warunkach chromatografii flash. W takim przypadku również wymagane są większe ilości chlorku metylenu do rozpuszczenia olanzapiny w temperaturze pokojowej, a zatem przed przeprowadzeniem krystalizacji konieczne będzie jego zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem, tak jak to opisano powyżej.

W sposobie według wynalazku jako wyjściową olanzapinę można stosować olanzapinę oczyszczoną. Daje on jednak bardzo dobre rezultaty również w przypadku surowej olanzapiny (technicznej), takiej jak na przykład olanzapina wytworzona przez reakcję 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodnoalkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego, a następnie reakcję tak otrzymanej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną , jak opisano w polskim zgł oszeniu patentowym nr P-350717.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się czystą farmaceutycznie polimorficzną postać I olanzapiny, zawierającą poniżej 0,15% wagowych zanieczyszczenia S, nawet około 0,05% wagowych zanieczyszczenia S.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie postaci polimorficznej I z surowej olanzapiny

400 g surowej olanzapiny (99% HPLC) rozpuszczono w 3000 ml chlorku metylenu na gorąco. Po rozpuszczeniu dodano 20 g żelu krzemionkowego (230-400 Mesh). Mieszano na gorąco przez 5 min i przesączono. Po ochłodzeniu do około 0°C odsączono wydzieloną krystaliczną olanzapinę. Czystość 99,92% (HPLC).

P r z y k ł a d 2

Oczyszczanie olanzapiny po krystalizacji z chlorku metylenu

300 g olanzapiny poddanej uprzednio krystalizacji z chlorku metylenu (postać I), zawierającej 0,6% chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego, rozpuszczono na gorąco w 2100 ml chlorku metylenu. Dodano 30 g silikażelu (230-400 Mesh). Mieszano we wrzeniu przez 5 min i przefiltrowano na gorąco. Przesącz ochłodzono do około 0°C, wykrystalizowaną olanzapinę odsączono i wysuszono. Zawartość zanieczyszczenia S: 0,05%.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie postaci polimorficznej I z surowej olanzapiny

100 g surowej olanzapiny (czystość 98,7% HPLC) rozpuszczono na zimno w 2500 ml chlorku metylenu. Uzyskany roztwór przepuszczono w układzie flash (przy zastosowaniu niewielkiego nadciśnienia) przez kolumnę wypełnioną 50 g żelu krzemionkowego (230-400 Mesh). Następnie złoże przemyto 100 ml czystego chlorku metylenu. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 15°C do objętości 500 ml, schłodzono do 0°C i odsączono wydzieloną krystaliczną olanzapinę. Czystość 99,87% (HPLC).

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób usuwania chlorku 1-(chlorometylo)-1-metylo-4-(2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-ylo)piperazyn-1-iowego (zanieczyszczenia S) z polimorficznej postaci I olanzapiny, znamienny tym, że roztwór olanzapiny w chlorku metylenu poddaje się obróbce żelem krzemionkowym, po czym przeprowadza się krystalizację z roztworu w chlorku metylenu.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór olanzapiny w chlorku metylenu sporządzony przez rozpuszczenie polimorficznej postaci I olanzapiny.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e obróbkę roztworu żelem krzemionkowym prowadzi się na gorąco, korzystnie w temperaturze wrzenia roztworu.
4. 4. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e ż el krzemionkowy dodaje się do gorą cego roztworu olanzapiny w chlorku metylenu i ogrzewa we wrzeniu.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ż e przeprowadza się następujące operacje:

   a) łączy się polimorficzną postać I olanzapiny z chlorkiem metylenu;

   b) ogrzewa się polimorficzną postać I olanzapiny z chlorkiem metylenu w temperaturze wrzenia do utworzenia gorącego roztworu;

   c) do gorącego roztworu w chlorku metylenu dodaje się żel krzemionkowy i miesza w temperaturze wrzenia;

   d) odsą cza się ż el krzemionkowy na gor ą co; i

   e) przesącz ochładza się i odsącza wykrystalizowaną postać I olanzapiny.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, że stosuje się 1 do

   10% wagowych żelu krzemionkowego w stosunku do wagi olanzapiny.
7. 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że żel krzemionkowy dodaje się do roztworu w temperaturze pokojowej i nastę pnie ogrzewa do temperatury wrzenia.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przeprowadza się następujące operacje:

   a) rozpuszcza się polimorficzną postać I olanzapiny w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej;

   b) do tak otrzymanego roztworu w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodaje się ż el krzemionkowy;

   c) roztwór w chlorku metylenu z ż elem krzemionkowym ogrzewa się i miesza w temperaturze wrzenia;

   d) odsą cza się żel krzemionkowy na gor ą co; i

   e) przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, ochładza się i odsącza wykrystalizowaną postać I olanzapiny.
9. 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się 1 do 10% wagowych żelu krzemionkowego w stosunku do wagi oczyszczanej olanzapiny.
10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obróbkę roztworu żelem krzemionkowym prowadzi się w temperaturze otoczenia.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że roztwór w chlorku metylenu przepuszcza się przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, otrzymując przesącz.
12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że do roztworu w temperaturze pokojowej dodaje się żel krzemionkowy i miesza się w temperaturze pokojowej, po czym odsącza żel w temperaturze pokojowej, otrzymując przesącz.
13. 13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, ochładza i odsącza wykrystalizowaną postać I olanzapiny.
14. 14. Sposób według zastrz. 11 albo 12 albo 13, znamienny tym, że stosuje się 1 do 10% wagowych żelu krzemionkowego w stosunku do wagi oczyszczanej polimorficznej postaci I olanzapiny.