NO325416B1 - Kombinasjon som omfatter en signaltransduksjoninhibitor og et epotilonderivat, farmasoytisk sammensetning som inneholder nevnte kombinasjon, samt anvendelse derav ved behandling av en proliferativ sykdom. - Google Patents
Kombinasjon som omfatter en signaltransduksjoninhibitor og et epotilonderivat, farmasoytisk sammensetning som inneholder nevnte kombinasjon, samt anvendelse derav ved behandling av en proliferativ sykdom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325416B1 NO325416B1 NO20033769A NO20033769A NO325416B1 NO 325416 B1 NO325416 B1 NO 325416B1 NO 20033769 A NO20033769 A NO 20033769A NO 20033769 A NO20033769 A NO 20033769A NO 325416 B1 NO325416 B1 NO 325416B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- combination
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 12
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 N-oxido-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 30
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 29
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960005493 difenoxin Drugs 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en kombinasjon som omfatter (a) en signaltransduksjoninhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor og (b) et epotilonderivat med formel I; en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon; og anvendelse av en slik kombinasjon for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.
Fosforyleringen av proteiner har lenge vært kjent som et viktig trinn i reguleringen av celledifferensieringen og celleproliferasjon. Fosforyleringen katalyseres ved protein-kinaser som er oppdelt i serin/treonin-kinaser og tyrosinkinaser. PDGF-reseptoren og EGF-reseptoren tilhører gruppen av reseptortyrosinkinaser. STI571 og STI571B reduserer aktiviteten av PDGF-reseptortyrosinkinasen. PKI166 og IRESSA™ er eksempler på forbindelser som reduserer aktiviteten av EGF.
Den mikrotubulus-stabiliserende effekten av epotiolonet ble først beskrevet av Bollag m.fl., Cancer Research 55,1995, 2325-33. En egnet behandlingsplan for forskjellige tumortyper, spesielt tumorer som er motstandsdyktige mot behandling med andre kjemoterapeutiske midler, i særdeleshet TAXO™ er beskrevet i WO 99/43320.
Det er nå overraskende funnet at den antiproliferative effekten, dvs. spesielt effekten på forsinkelsen av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom, av en kombinasjon som her er definert er større enn effekten som kan oppnås med den ene eller andre typen av kombinasjonspartnerne alene, dvs. større enn effekten av en monoterapi ved å benytte kun én av kombinasjonspartnerne (a) og (b) som her er definert. I særdeleshet ble det funnet at effekten av en kombinasjonspartner (b) potensieres i nærvær av en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor.
Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen en kombinasjon som omfatter:
(a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor som er et N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat med formel
der
Ri er en pyridyl som er bundet til et ringkarbonatom, der pyridylgruppen på ringatomet er usubstituert eller substituert med oksygen,
R2 og R3 er hydrogen,
R4 står for hydrogen eller Ci.7 alkyl,
R5 står for hydrogen, C1.7 alkyl, trifluormetyl eller fluorsubstiutert C1.7 alkoksy,
R6 er hydrogen,
R7 står for nitro, fluor substituert Ci.7 alkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-Rio,
Rg er hydrogen, og
Rio står for en Cs-Cio-alkylgruppe, en fenylrest, som er usubstituert eller substituert med cyano, C1.7 alkyl, (4-metyl-piperazinyl)-Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller karboksy, en cykloalkylrest opptil 10 C-atomer, pyridyl bundet til et ringkarbonatom, 2-naftyl eller en tienylgruppe og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, og
(b) et epotilonderivat med formel I
der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding,
der de aktive ingrediensene (a) og (b) ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer; for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse.
Signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor er spesielt foretrukket N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin (STI571) eller monomesylatsaltet derav.
En forbindelse med formel I der A står for O, R er hydrogen og Z er O, er kjent som epotiolon A; en forbindelse med formel I der A står for O, R er metyl og Z er O, er kjent som epotilon B; en forbindelse med formel I der A står for O, R er hydrogen og Z er en binding, er kjent som epotilon C; en forbindelse med formel I der A står for O, R er metyl og Z er en binding, er kjent som epotilon D.
Betegnelsen "et forenet preparat", slik det her er benyttet definerer spesielt et "delkit"
("kit of parts") i den forstand at kombinasjonspartnerene (a) og (b) som definert over kan doseres uavhengig eller ved bruk forskjellige arrangerte kombinasjoner med ad-skilte mengder av kombinasjonspartnerne (a) og (b), dvs. samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Delene i kitet kan så, for eksempel administreres samtidig eller kronologisk forskjøvet, dvs. ved forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for hver del av delkitet. Svært foretrukket velges tidsintervallene slik at effekten på den behandlede sykdommen ved den forenede anvendelsen av delene er større enn effekten som ville oppnås ved bruk av kun én av kombinasjonspartnerne (a) og (b) eller slik at effekten av én kombinasjonspartner (b) potensieres på grunn av nærværet av en kombinasjonspartner (a). Forholdet av de totale mengdene av kombinasjonspartneren (a) til kombinasjonspartneren (b) som skal administreres i det forenede preparatet kan variere, for eksempel for å ta hånd om behovet hos en pasient-underpopulasjon som skal be-
handles eller behovet hos den enkelte pasienten der forskjellige behov kan skyldes al-der, kjønn, kroppsvekt, etc. hos pasientene. Fortrinnsvis er det minst én fordelaktig effekt, for eksempel i en gjensidig forhøying av effekten av kombinasjonspartnerne (a) og (b), i særdeleshet en synergi, for eksempel mer enn additiv effekt, ytterligere fordelaktige effekter, mindre bieffekter, potensiering, dvs. en kombinert terapeutisk effekt i en ikke-effektiv dosering av én eller begge av kombinasjonspartnerne (a) og (b), og svært fordelaktig en sterk synergi av kombinasjonspartnerne (a) og (b).
Betegnelsen "forsinkelse av progresjon" slik det her er benyttet betyr administrering av kombinasjonen til pasienter som er i en tidlig fase av den proliferative sykdommen som skal behandles.
Betegnelsen "solid tumorsykdom" slik det her er benyttet omfatter, men er ikke begrenset til, hjernesvulst (glioma), kreft i skjoldbruskkjertelen, brystkreft, ovarialkreft, kreft i tykktarmen og generelt magetarmkanalen, livmorhalskreft, lungekreft, i særdeleshet småcellet lungekreft, og ikke-småcellet lungekreft, hode- og nakkekreft, blærekreft, prostatakreft eller Kaposis sarkom. Ved en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er tumorsykdommen som skal behandles hjernesvulst, prostatakreft eller kreft i skjoldbruskkjertelen. Den foreliggende kombinasjonen hemmer veksten av solide tumorer, men også likvide tumorer. Videre kan en reduksjon av tumorvolumet oppnås avhengig av tumortype og den spesielle kombinasjon som benyttes. Kombinasjonene som her er beskrevet er også egnet for å forhindre metastatisk spredning av tumorer og veksten eller utviklingen av mikrometastaser.
Det vil forstås at referansene til kombinasjonspartnerne (a) og (b) er ment også å inkludere de farmasøytisk akseptable saltene. Dersom disse kombinasjonspartnerne (a) og (b) for eksempel har minst ett basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes om ønskelig hvis de har et ytterligere basisk senter. Kombinasjonspartnerne (a) og (b) med en syregruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser. Kombinasjonspartneren (a) eller (b) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også benyttes på formen av et hydrat eller inkludere andre løsnings-midler som benyttes for krystallisasjon.
Forbindelser som reduserer aktiviteten av PDGF-reseptor tyrosinkinase og fremgangsmåter til deres fremstilling er i særdeleshet generisk og spesifikt beskrevet i patentsøk-nadene EP 0 564 409 Al og WO 99/03854, spesielt i produktkravene og i sluttproduktene av utførelseseksemplene, beskrivelsen av sluttproduktene, de farmasøytiske preparatene og kravene er herved innarbeidet i den foreliggende søknaden med referanse til disse publikasjonene.
Epotilonderivater med formel I der A står for O eller NR», der Rn er hydrogen eller Ci-7 alkyl, R er hydrogen eller C1-7 alkyl og Z er O eller en binding, og fremgangsmåter til fremstilling av slike epotilonderivater er i særdeleshet generisk og spesifikt beskrevet i patentene og patentsøknadene WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 og WO 00/31247 i hvert tilfelle spesielt i produktkravene og sluttproduktene i utførelseseksemplene, beskrivelsen av sluttproduktene, de farmasøytiske preparatene og kravene er herved innarbeidet i den foreliggende søknaden med referanse til disse publikasjonene. Tilsvarende stereoisomerer så vel som tilsvarende krystallmodifikasjoner, for eksempel solvater og polymorfer, som der er beskrevet er på samme måte omfattet.
Omdannelsen av epotilon B til det tilsvarende laktamet er beskrevet i skjema 21 (side 31, 32) og eksempel 3 i WO 99/02514 (side 48 - 50). Omdannelsen av en forbindelse med formel I som er forskjellig fra epotilon B til det tilsvarende laktamet kan utføres analogt. Tilsvarende epotilonderivater med formel I der Rn er C 1.7 alkyl kan fremstilles ved fremgangsmåter som er vist i den tidligere kjente teknikk, slik som en reduktiv alkyleringsreaksjon der utgangsforbindelsen er epotilonderivatet er Rn er hydrogen.
Strukturen av de aktive ingrediensene identifiseres med kodenummer, generiske navn eller handelsnavn kan tas fra den aktuelle utgaven av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Det tilsvarende innholdet derav er herved innarbeidet ved referanse. En fagmann på området er i stand til å identifisere de aktive ingrediensene og, basert på disse referansene, på samme måte i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene ved standard testmodeller, både in vitro og in vivo.
Forbindelsene som anvendes som kombinasjonspartnere (a) og (b) som her er beskrevet kan fremstilles og administreres som henholdsvis beskrevet i de anførte dokumentene. PDGF-inhibitorer med formel II kan for eksempel formuleres som beskrevet i WO 99/03854, spesielt monomesylatsaltet av N-{5-84-(4-metylpiperazinometyl)-benzoyl-amido]-2-metylfenyl}4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin kan formuleres som beskrevet i eksempel 4 og 6 i WO 99/03854. Epotilonderivatene med formel I, spesielt epotilon B, kan administreres som en del av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet i WO 99/39694.
En kombinasjon som omfatter (a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci.7 alkyl, R er hydrogen eller C1.7 alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger i fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt i det minste én farmasøytisk akseptabel bærer, vil heretter henvises til som en kombinasjon ifølge oppfinnelsen.
Naturen av proliferative sykdommer slik som solide tumorsykdommer er multifaktoriell Under visse omstendigheter kan legemidler med forskjellige virkningsmekanismer kombineres. Imidlertid vil ikke kun det å betrakte kombinasjoner av legemidler med forskjellige virkningsmåter nødvendigvis føre til kombinasjoner med fordelaktige effekter.
Desto mer overraskende er det eksperimentelle funnet at administreringen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen in vivo ikke kun resulterer i en fordelaktig, særlig en synergistisk terapeutisk effekt, men også i videre overraskende fordelaktige effekter, for eksempel mindre enn additive bivirkninger og en redusert sykelighet og dødelighet, sammenlignet med en like effektiv monoterapi som kun påfører én av de farmasøytisk aktive ingrediensene som benyttes i kombinasjon ifølge oppfinnelsen. I særdeleshet er et økt opptak av epotilonderivatet med formel I i tumorvevet observert, når det epotilonderivatet med formel I benyttes i kombinasjon med en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor, spesielt de som er beskrevet foran og nedenfor, til og med dersom tumorcellene i seg selv ikke har noen PDGF-reseptorer.
En ytterligere fordel er at lave doser av de aktive ingrediensene i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan benyttes, for eksempel at doseringene av minst én kombinasjonspartner ikke bare ofte behøver å være mindre, men kan også benyttes mindre hyppig, for å minke tegnene til bivirkninger. Dette er i samsvar med ønskene og kravene til pasientene som skal behandles.
Det kan vises ved etablerte testmodeller og i særdeleshet de testmodellene som er beskrevet her at en kombinasjon ifølge oppfinnelsen resulterer i en mer effektiv forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom sammenlignet med effektene som observeres med de enkelte kombinasjonspartnerne. Fagmannen på området er fullt i stand til å velge ut en relevant testmodell for å bevise de tidligere og nedenfor nevnte terapeutiske indikasjonene og fordelaktige effektene. Den farmakologiske aktiviteten av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan for eksempel demonstreres i et kli-nisk studium eller i en testprosedyre som i det alt vesentlige er beskrevet nedenfor.
Egnede kliniske studier er spesielt åpne merkede ikke-randomiserte, doseeskalerende studier hos pasienter med fremskredne solide tumorer. Slike studier beviser spesielt synergien av de aktive ingrediensene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effektene på proliferative sykdommer kan bestemmes direkte gjennom resultatene av disse studiene eller ved forandringer i studieutformingen som er kjente for en fagmann på området. Slike studier er spesielt egnet for å sammenligne effektene av en monoterapi ved å benytte de aktive ingrediensene og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Signaltransduksjonsinhibitoren administreres fortrinnsvis med en fastsatt dose og dosen av epotilonderivatet med formel I, for eksempel epotilon B, eskaleres inntil den maksimale tolererbare doseringen nås.
Ved en foretrukket utførelsesform av studiet mottar hver pasient daglige doser av en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor, mens epotilonderivatet med formel I administreres én gang i uken i.v. i 3 uker, etterfulgt av én uke uten. Hvert fireukers intervall vil vurderes som én syklus. Dag 1 ved hver syklus defineres som dagen for administrering av epotilonderivat med formel I og PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor. Effektiviteten av behandlingen kan bestemmes i disse studiene, for eksempel etter 18 eller 24 uker ved radiologisk evaluering av tumorene hver 6. uke. Ved en alternativ utførelsesform av et slikt studium gis PDGF-inhibitoren som en forbehandling, dvs. før behandlingen med kombinasjonen ifølge oppfinnelsen startes, PDGF-inhibitoren administreres alene til pasienten i en definert tidsperiode, for eksempel daglig administrering av PDGF-inhibitoren alene i 2 eller 3 dager.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som omfatter en mengde, som til sammen er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom, av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen og minst én farmasøytisk akseptabel bærer. I denne sammensetningen kan kombinasjonspartnerne (a) og (b) administreres sammen, etter hverandre eller separat i en forenet enhetsdoseirngsform, eller i to separate enhetsdoseirngsformer. Enhetsdoseirngsformen kan også være en fastsatt kombinasjon.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en måte som er kjent per se, og er slike som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert menneske, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
Den nye farmasøytiske sammensetningen inneholder for eksempel fra omtrent 10% til omtrent 100%, fortrinnsvis fra omtrent 20% til omtrent 60%, av de aktive ingrediensene. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de som er i enhetsdoseringsformer, slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller, og videre ampuller. Dersom ingen indikasjon er gitt, fremstilles disse på en måte som er kjent per se, for eksempel ved hjelp av kon-vensjonell blanding, granulering, sukkerbelegging, oppløsning eller lyofiliseringspro-sesser. Det vil forstås at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner som finnes i en individuell dose av hver doseringsform ikke i seg selv behøver å bestå av en effektiv mengde siden den nødvendige effektive mengden kan nås ved administrering av flere doseringsenheter.
Ved fremstilling av sammensetningene til oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer; eller bærere slik som stivelser, sukre, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, binde-midler, desintegrasjonsmidler og lignende, ved tilfellet av faste orale preparater slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter, der de faste orale preparatene foretrekkes i forhold til flytende preparater. På grunn av deres enkle administrering representerer kapsler og tabletter den mest fordelaktige orale doseringsformen der faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes.
I særdeleshet kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat eller som en fastsatt kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom ifølge oppfinnelsen omfatte (i) administrering av den første kombinasjonspartneren i fri eller farmasøytisk akseptabelt saltform og (ii) administrering av den andre kombinasjonspartneren i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige eller ukentlige doseringer som tilsvarer mengdene som her er beskrevet. De individuelle kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan administreres separat ved forskjellige tidspunkter under terapiforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter betegnelsen administrering også anvendelsen av et pro-drug av en kombinasjonspartner som omdannes in vivo til kombinasjonspartneren som sådan. Den foreliggende oppfinnelsen skal derfor forstås som å omfatte alle slike regimer for samtidig eller alternerende behandling og betegnelsen "administrering" skal fortolkes tilsvarende.
Den effektive doseringen av hver av kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av den bestemte forbindelsen eller far-masøytiske sammensetningen som benyttes, administreringsmåten, tilstanden som skal behandles, alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Således velges doseringsre-gimet for kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i henhold til et mangfold av faktorer som inkluderer administreringsruten og nyre- og leverfunksjonen hos pasienten. En lege, kli-niker eller veterinær kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av de enkle aktive ingrediensene som er nødvendige for å forebygge, imøtegå eller stanse progresjo-nen av tilstanden. Optimal presisjon for å oppnå konsentrasjon av de aktive ingrediensene innenfor området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til de aktive ingrediensenes tilgjengelighet til målstedet. Dette involverer en betraktning av fordeling, likevekt, og eliminering av de aktive ingrediensene.
Når kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen benyttes på form som enkle legemidler som finnes på markedet, kan deres dosering og admini-streringsmåte foregå i henhold til informasjonen som er angitt på pakningen av det res-pektive markedsførte legemiddelet for å resultere i den fordelaktige effekten som her er beskrevet, dersom ikke annet her er angitt.
Dersom det varmblodige dyret er et menneske, er doseringen av en forbindelse med formel I fortrinnsvis i området fra omtrent 0,25 til 75, fortrinnsvis 0,5 til 50, for eksempel 2,5, mg/m<2> én gang per uke eller to til fire, for eksempel tre uker, etterfulgt av 6 til 8 dager uten ved tilfellet av en voksen pasient. Ved én utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres epotilon B i henhold til behandlingsplanen som er beskrevet i US 6,302,838 som her er innarbeidet ved referanse.
Dersom ikke annet her er angitt administreres PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitorene fortrinnsvis fra 1 til 4 ganger per dag. Videre administreres PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitorene, spesielt N- {5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminmonomesylat, fortrinnsvis til varmblodige dyr i en dosering i området på fra omtrent 2,5 til 1000 mg/dag, mer foretrukket 5 til 750 mg/dag og mest foretrukket 25 til 300 mg/dag, for eksempel 100 mg eller 200 mg/dag, når det varmblodige dyret er et menneske.
Doseringen av PKI166, dersom den benyttes, er fortrinnsvis i området fra omtrent 50 til 700, mer foretrukket omtrent 100 til 500, og mest foretrukket omtrent 150 til 300, mg/dag. Ved én utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres PKI166 til mennesket mindre hyppig enn en daglig basis. I særdeleshet benyttes et behandlings-regime der det i løpet av minst en treukers periode administreres PKI166 ved kun omtrent 40% til 71% av dagene.
Dersom ikke annet er angitt inneholder organiske radikaler og forbindelser benevnt "lavere" ikke mer enn 7, fortrinnsvis ikke mer enn 4, karbonatomer i foreliggende be-skrivelse.
Saltdannende grupper i en forbindelse med formel I er grupper eller radikaler med basiske eller sure egenskaper. Forbindelser med minst én basisk gruppe eller minst ett basisk radikal, for eksempel en fri aminogruppe, et piperazinylradikal eller et pyridyl-radikal, kan danne syreaddisjonssalter, for eksempel med uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller en fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, for eksempel alifatiske mono- eller di-karboksylsyrer, slik som trifluor-eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymalein-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller oksalsyre, eller aminosyrer slik arginin eller lysin, aromatiske karboksylsyrer slik som benzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksy-benzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, aromatisk-alifatiske karboksylsyrer, slik som mandelsyre eller kanelsyre, heteroaromatiske karboksylsyrer, slik som nikotinsyre eller isonikotinsyre, alifatiske sulfonsyrer, slik som metan-, etan- eller 2-hydroksyetansulfon-syre, eller aromatiske sulfonsyrer, for eksempel benzen-, p-toluen- eller naftalen-2-sul-fonsyre. Når flere basiske grupper er til stede kan mono- eller poly-syreaddisjonssalter dannes.
Forbindelser med formel II med sure grupper, for eksempel en fri karboksygruppe i radikal Rio, kan danne metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordal-kalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, slik som tertiære monoaminer, for eksempel trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, eller heterosyk-liske baser, for eksempel N-etyl-piperidin eller N,N'-dimetyl-piperazin.
Forbindelser med formel II som har både sure og basiske grupper kan danne indre salter.
Ved formål som isolering eller rensing, så vel som ved tilfellet av forbindelser som benyttes videre som mellomprodukter, er det også mulig å benytte farmasøytisk uaksep-table salter. Kun farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter benyttes imidlertid for terapeutiske formål og disse saltene er derfor foretrukne.
En mer foretrukket kombinasjon ifølge oppfinnelsen omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II som er N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, mest foretrukket på formen av dets monomesylatsalt, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der RN er hydrogen eller C1.7 alkyl, R er hydrogen eller C1.7 alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene ved hvert tilfelle er til stede på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Ved forbindelsen med formel I s tår A fortrinnsvis for O. R er C1.7 alkyl, for eksempel etyl eller, helst metyl. Z er fortrinnsvis O.
Ved én foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen STI571 og epotilon B. Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen PKI166 og epotilon B.
Kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan være et forenet preparat eller en farmasøytisk sammensetning.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.
I tillegg vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som reduserer aktiviteten av PDGF-reseptor tyrosinkinasen i kombinasjon med et epotilonderivat med formel I, der forbindelse A står for O eller NRN, der RN er hydrogen eller C1-7 alkyl, R er hydrogen eller Ci.7 alkyl, og Z er O eller en binding, spesielt til fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.
Ved en utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres et antidiarémiddel sammen med kombinasjonen ifølge oppfinnelsen for å forebygge, kontrollere eller eliminere diaré som noen ganger er forbundet med administreringen av epotiloner, spesielt epotilon B. Antidiarémidler og protokoller for deres administrering er kjent for en fagmann på området. Antidiarémidler som er egnet for anvendelse ved utøvelse av oppfinnelsen og sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, naturlige opioder, slik som opiumtinktur, smertestillende midler og kodein, syntetiske opioder, slik som difenok-sylat, difenoxin og loperamid, vismutsubsalisylat, oktreotid (for eksempel tilgjengelig som SANDOSTATIN™), motilinantagonister og tradisjonelle antidiaréremedier, slik som kaolin, pektin, berberin og muskarinmidler.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen som er beskrevet over; de er imidlertid ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. De fordelaktige effektene av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan også bestemmes ved andre testmodeller som er kjent som sådan for en fagmann på området.
Eksempel 1: STI571 alene, epotilon B (EPO906) alene og kombinasjonen av STI571 pluss epotilon B versus rotte C6 gliomatumorxenografter hos hunn BALB/c-mus
Tumorer initieres ved s.c. injeksjon av 1 x IO6 rotte C6-celler (n=8/gruppe). Når tumoren når ~ 75 mm<3>, startes STI571-behandling ved 200 mg/kg, p.o., q24t. Kombinasjonspartneren epotilon B administreres på dag 3 og 10 ved 1 eller 2 mg/kg, i.v. De observerte deltatumorvolumene (gjennomsnittlig mm<3> ± SEM) er som følger: Kontroll: 1289 ± 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t: 883 ± 169, EPO906 2 mg/kg, q7d: 419 ± 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 ±115, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t pluss EPO906 2 mg/kg, q7d: 122 ± 61, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t pluss EPO906 1 mg/kg, q7d: 598 112.
Analysene av resultatene indikerer en tendens til synergi av STI571 og EPO906: EPO906/kontroller = 0,325; STI571 /kontroller = 0,685; EPO906 pluss STI571/kontroller = 0,095. Ettersom EPO906 pluss STI571/kontroller < EPO906/kontroller x STI571/- kontroller defineres dette som synergi (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255). Videre er ikke kroppsvekttap additivt når kombinasjonen av STI571 pluss epotilon B benyttes.
Eksempel 2: Studie av effekter av forenet epotilon B-behandling av KAT-4 musety-reoidkarcinom med behandling av STI571
KAT-4-tumorer etableres i SCID-mus ved subkutan injeksjon av 2 x IO<6> tumorceller. Behandlingsstudier initieres når tumorene har nådd en størrelse på 50 til 150 mm<3>. Epotilon B administreres s.c. én gang per uke. STI571, ved en dose på 100 mg/kg, administreres med gavage og gis én gang per dag. Tumorvolum bestemmes med målinger med klavemål.
Ved studiet analyseres fire grupper av tumorbærende mus: kontrollbehandlede mus, mus behandlet med enten STI571 (100 mg/kg) eller 0,3 mg/kg EPO906 alene og mus behandlet med begge legemidler. Behandling utføres på mus med en gjennomsnittlig startstørrelse på tumoren på tilnærmet 100 mm<3>. EPO906 gis på dag 6, 13 og 20 og STI571 gis én gang per dag fra dag tre. Ingen reduksjon i kroppsvekt observeres hos dyrene som mottar kombinasjonsbehandlingen. Resultater: Behandling med STI571 alene har ingen effekt på tumorvekst. Behandling med 0,3 mg/kg EPO906 gir en sta-tistisk signifikant reduksjon av tumorvekst som fører til endelig tumorstørrelse tilsvarende 69% av kontrolltumorer. Tumorene på kombinasjonsbehandlede mus viser sta-tistisk signifikant langsommere vekst sammenlignet med tumorene hos mus som mottok' behandling med EPO906 alene. Ved slutten av eksperimentet er tumorstørrelsene for de kombinasjonsbehandlede musene kun 45% av størrelsen på de kontrollbehandlede musene.
Ved et slikt eksempel er det vist at PDGF-R-inhibitoren STI571 potensierer antitumor-effekten av epotilon B in vivo, mens toksisiteten er upåvirket.
Claims (10)
1.
Kombinasjon som omfatter: (a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor som er et N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat med formel
II,
der
Ri er en pyridyl som er bundet til et ringkarbonatom, der pyridylgruppen på ringatomet er usubstituert eller substituert med oksygen,
R2 og R3 er hydrogen,
R4 står for hydrogen eller Ci.7 alkyl,
R5 står for hydrogen, C1.7 alkyl, trifluormetyl eller fluorsubstiutert C1.7 alkoksy,
R6 er hydrogen,
R7 står for nitro, fluor substiutert C1-7 alkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-Rioj
Rg er hydrogen, og
Rio står for en Cs-Cio-alkylgruppe, en fenylrest, som er usubstituert eller substituert med cyano, C1.7 alkyl, (4-metyl-piperazinyi)-Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller karboksy, en cykloalkylrest opptil 10 C-atomer, pyridyl bundet til et ringkarbonatom, 2-naftyl eller en tienylgruppe og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, og (b) et epotilonderivat med formel I
der forbindelse A står for O eller NR», der RN er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding,
der de aktive ingrediensene (a) og (b) ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer; for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse
2.
Kombinasjon ifølge krav 1 som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, der
Ri er pyridyl eller N-oxido-pyridyl som hver er bundet til et karbonatom,
R2 og R3 er begge hydrogen,
R4 er hydrogen eller Ci.7 alkyl,
R5 er hydrogen, C1.7 alkyl eller trifluormetyl,
R6 er hydrogen,
R7 er nitro, fluor-substituert Ci.7 alkoksy eller en rest med formel NH-C(=0)-Rio der Rio er pyridyl bundet til et karbonatom, fenyl som er usubstituert eller substituert med, cyano, C1.7 alkoksy, karboksy, C1.7 alkyl eller med 4-metyl-piperazinyl-metyl, eller C5-C7alkyl, tienyl, 2-naftyl eller cykloheksyl, og
Rg er hydrogen; og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelsen A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
3.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosirildnaseinWbitor med formel II, der
Ri er pyridyl bundet til et karbonatom,
R2, R3, R5, Re og R8 er alle hydrogen,
R4 er Ci-7 alkyl,
R7 er en rest med formel NH-C(=0)-Rio der
Rio er 4-metyl-piperazinyl-metyl, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
4.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, som er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRN der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
5.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, som er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, der forbindelsen benyttes på formen av dets monomesylatsalt, og (b) et epotilonderivat med formel I, der forbindelse A står for O eller NRN, der RN er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
6.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der, i forbindelsen med formel I, A står for O, R er Ci-C7-alkyl og Z er O.
7.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, som er et forenet preparat eller en farmasøytisk sammensetning.
8.
Farmasøytisk sammensetning, som omfatter en mengde, som til sammen er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom, av en farmasøytisk kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
9.
Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, der den proliferative sykdommen er en solid tumorsykdom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0104840.4A GB0104840D0 (en) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | Use of organic compounds |
US33904001P | 2001-10-30 | 2001-10-30 | |
PCT/EP2002/002049 WO2002067941A2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-26 | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20033769D0 NO20033769D0 (no) | 2003-08-25 |
NO20033769L NO20033769L (no) | 2003-08-25 |
NO325416B1 true NO325416B1 (no) | 2008-04-21 |
Family
ID=26245767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20033769A NO325416B1 (no) | 2001-02-27 | 2003-08-25 | Kombinasjon som omfatter en signaltransduksjoninhibitor og et epotilonderivat, farmasoytisk sammensetning som inneholder nevnte kombinasjon, samt anvendelse derav ved behandling av en proliferativ sykdom. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7723339B2 (no) |
EP (1) | EP1385522B1 (no) |
JP (1) | JP4499359B2 (no) |
KR (1) | KR100848197B1 (no) |
CN (1) | CN1511036B (no) |
AT (1) | ATE434438T1 (no) |
AU (1) | AU2002308218B2 (no) |
BR (1) | BR0207649A (no) |
CA (1) | CA2439268C (no) |
CY (1) | CY1109347T1 (no) |
DE (1) | DE60232719D1 (no) |
DK (1) | DK1385522T3 (no) |
ES (1) | ES2326264T3 (no) |
HK (1) | HK1062266A1 (no) |
IL (2) | IL157466A0 (no) |
MX (1) | MXPA03007729A (no) |
NO (1) | NO325416B1 (no) |
NZ (1) | NZ527764A (no) |
PL (1) | PL207197B1 (no) |
PT (1) | PT1385522E (no) |
RU (1) | RU2313345C2 (no) |
SK (1) | SK287489B6 (no) |
WO (1) | WO2002067941A2 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69734362T2 (de) | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
JP2004529904A (ja) | 2001-03-14 | 2004-09-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ |
MXPA03010401A (es) * | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
EP1704863A3 (en) * | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
JP2005507424A (ja) * | 2001-10-29 | 2005-03-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 固形腫瘍の処置における7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の使用 |
SI1767535T1 (sl) | 2002-08-23 | 2010-03-31 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sinteza epotilonov njihovih intermediatov analogov in uporaba le teh |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
JO2596B1 (en) * | 2004-11-30 | 2011-02-27 | نوفارتيس ايه جي | Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses |
EP1856255A4 (en) | 2005-02-11 | 2010-01-27 | Univ Southern California | METHODS OF EXPRESSING PROTEINS WITH DISULFIDE BRIDGES |
WO2007130501A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
EA035193B1 (ru) | 2010-05-18 | 2020-05-14 | Серулин Фарма Инк. | Композиции и способы лечения аутоиммунных и других заболеваний |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989006692A1 (en) * | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
TW225528B (no) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
CZ1598A3 (cs) * | 1995-07-06 | 1998-04-15 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy |
NZ335383A (en) | 1996-11-18 | 2000-10-27 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone C,D,E and F for plant protection and cytostatic effects shown in kidney cells |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
WO2000000485A1 (de) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
CA2360952A1 (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals |
DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
-
2002
- 2002-02-26 PL PL363288A patent/PL207197B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 KR KR1020037011205A patent/KR100848197B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 RU RU2003127392/15A patent/RU2313345C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 MX MXPA03007729A patent/MXPA03007729A/es active IP Right Grant
- 2002-02-26 DE DE60232719T patent/DE60232719D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 SK SK1071-2003A patent/SK287489B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 CA CA002439268A patent/CA2439268C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 IL IL15746602A patent/IL157466A0/xx unknown
- 2002-02-26 AU AU2002308218A patent/AU2002308218B2/en not_active Ceased
- 2002-02-26 US US10/469,367 patent/US7723339B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 ES ES02744903T patent/ES2326264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 EP EP02744903A patent/EP1385522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 WO PCT/EP2002/002049 patent/WO2002067941A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-26 CN CN028056086A patent/CN1511036B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 JP JP2002567308A patent/JP4499359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 BR BR0207649-7A patent/BR0207649A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 NZ NZ527764A patent/NZ527764A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 AT AT02744903T patent/ATE434438T1/de active
- 2002-02-26 DK DK02744903T patent/DK1385522T3/da active
- 2002-02-26 PT PT02744903T patent/PT1385522E/pt unknown
-
2003
- 2003-08-18 IL IL157466A patent/IL157466A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-25 NO NO20033769A patent/NO325416B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-15 HK HK04105220.7A patent/HK1062266A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-28 CY CY20091100900T patent/CY1109347T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2330661C2 (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
US11446309B2 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors | |
NO325416B1 (no) | Kombinasjon som omfatter en signaltransduksjoninhibitor og et epotilonderivat, farmasoytisk sammensetning som inneholder nevnte kombinasjon, samt anvendelse derav ved behandling av en proliferativ sykdom. | |
AU2005294320A1 (en) | Combination of organic compounds | |
CA2890699A1 (en) | Combination therapy | |
AU2002308218A1 (en) | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative | |
US20120053559A1 (en) | Treatment of Proliferative Diseases with Epothilone Derivatives and Radiation | |
CN112237579B (zh) | 药物组合及其用途 | |
AU2004273605B2 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
TWI343258B (en) | Combination comprising an active ingredient which decreases the activity of the epidermal growth factor (egf) and an epothilone derivative | |
CA2918530C (en) | Peptide epoxyketone proteasome inhibitors in combination with pim kinase inhibitors for treatment of cancers | |
AU2008200555A1 (en) | Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |