NO325416B1 - Kombinasjon som omfatter en signaltransduksjoninhibitor og et epotilonderivat, farmasoytisk sammensetning som inneholder nevnte kombinasjon, samt anvendelse derav ved behandling av en proliferativ sykdom. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en kombinasjon som omfatter (a) en signaltransduksjoninhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor og (b) et epotilonderivat med formel I; en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon; og anvendelse av en slik kombinasjon for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.

Fosforyleringen av proteiner har lenge vært kjent som et viktig trinn i reguleringen av celledifferensieringen og celleproliferasjon. Fosforyleringen katalyseres ved protein-kinaser som er oppdelt i serin/treonin-kinaser og tyrosinkinaser. PDGF-reseptoren og EGF-reseptoren tilhører gruppen av reseptortyrosinkinaser. STI571 og STI571B reduserer aktiviteten av PDGF-reseptortyrosinkinasen. PKI166 og IRESSA™ er eksempler på forbindelser som reduserer aktiviteten av EGF.

Den mikrotubulus-stabiliserende effekten av epotiolonet ble først beskrevet av Bollag m.fl., Cancer Research 55,1995, 2325-33. En egnet behandlingsplan for forskjellige tumortyper, spesielt tumorer som er motstandsdyktige mot behandling med andre kjemoterapeutiske midler, i særdeleshet TAXO™ er beskrevet i WO 99/43320.

Det er nå overraskende funnet at den antiproliferative effekten, dvs. spesielt effekten på forsinkelsen av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom, av en kombinasjon som her er definert er større enn effekten som kan oppnås med den ene eller andre typen av kombinasjonspartnerne alene, dvs. større enn effekten av en monoterapi ved å benytte kun én av kombinasjonspartnerne (a) og (b) som her er definert. I særdeleshet ble det funnet at effekten av en kombinasjonspartner (b) potensieres i nærvær av en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor.

Derfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen en kombinasjon som omfatter:

(a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor som er et N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat med formel

der

Ri er en pyridyl som er bundet til et ringkarbonatom, der pyridylgruppen på ringatomet er usubstituert eller substituert med oksygen,

R2 og R3 er hydrogen,

R4 står for hydrogen eller Ci.7 alkyl,

R5 står for hydrogen, C1.7 alkyl, trifluormetyl eller fluorsubstiutert C1.7 alkoksy,

R6 er hydrogen,

R7 står for nitro, fluor substituert Ci.7 alkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-Rio,

Rg er hydrogen, og

Rio står for en Cs-Cio-alkylgruppe, en fenylrest, som er usubstituert eller substituert med cyano, C1.7 alkyl, (4-metyl-piperazinyl)-Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller karboksy, en cykloalkylrest opptil 10 C-atomer, pyridyl bundet til et ringkarbonatom, 2-naftyl eller en tienylgruppe og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, og

(b) et epotilonderivat med formel I

der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding,

der de aktive ingrediensene (a) og (b) ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer; for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse.

Signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor er spesielt foretrukket N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin (STI571) eller monomesylatsaltet derav.

En forbindelse med formel I der A står for O, R er hydrogen og Z er O, er kjent som epotiolon A; en forbindelse med formel I der A står for O, R er metyl og Z er O, er kjent som epotilon B; en forbindelse med formel I der A står for O, R er hydrogen og Z er en binding, er kjent som epotilon C; en forbindelse med formel I der A står for O, R er metyl og Z er en binding, er kjent som epotilon D.

Betegnelsen "et forenet preparat", slik det her er benyttet definerer spesielt et "delkit"

("kit of parts") i den forstand at kombinasjonspartnerene (a) og (b) som definert over kan doseres uavhengig eller ved bruk forskjellige arrangerte kombinasjoner med ad-skilte mengder av kombinasjonspartnerne (a) og (b), dvs. samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Delene i kitet kan så, for eksempel administreres samtidig eller kronologisk forskjøvet, dvs. ved forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for hver del av delkitet. Svært foretrukket velges tidsintervallene slik at effekten på den behandlede sykdommen ved den forenede anvendelsen av delene er større enn effekten som ville oppnås ved bruk av kun én av kombinasjonspartnerne (a) og (b) eller slik at effekten av én kombinasjonspartner (b) potensieres på grunn av nærværet av en kombinasjonspartner (a). Forholdet av de totale mengdene av kombinasjonspartneren (a) til kombinasjonspartneren (b) som skal administreres i det forenede preparatet kan variere, for eksempel for å ta hånd om behovet hos en pasient-underpopulasjon som skal be-

handles eller behovet hos den enkelte pasienten der forskjellige behov kan skyldes al-der, kjønn, kroppsvekt, etc. hos pasientene. Fortrinnsvis er det minst én fordelaktig effekt, for eksempel i en gjensidig forhøying av effekten av kombinasjonspartnerne (a) og (b), i særdeleshet en synergi, for eksempel mer enn additiv effekt, ytterligere fordelaktige effekter, mindre bieffekter, potensiering, dvs. en kombinert terapeutisk effekt i en ikke-effektiv dosering av én eller begge av kombinasjonspartnerne (a) og (b), og svært fordelaktig en sterk synergi av kombinasjonspartnerne (a) og (b).

Betegnelsen "forsinkelse av progresjon" slik det her er benyttet betyr administrering av kombinasjonen til pasienter som er i en tidlig fase av den proliferative sykdommen som skal behandles.

Betegnelsen "solid tumorsykdom" slik det her er benyttet omfatter, men er ikke begrenset til, hjernesvulst (glioma), kreft i skjoldbruskkjertelen, brystkreft, ovarialkreft, kreft i tykktarmen og generelt magetarmkanalen, livmorhalskreft, lungekreft, i særdeleshet småcellet lungekreft, og ikke-småcellet lungekreft, hode- og nakkekreft, blærekreft, prostatakreft eller Kaposis sarkom. Ved en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er tumorsykdommen som skal behandles hjernesvulst, prostatakreft eller kreft i skjoldbruskkjertelen. Den foreliggende kombinasjonen hemmer veksten av solide tumorer, men også likvide tumorer. Videre kan en reduksjon av tumorvolumet oppnås avhengig av tumortype og den spesielle kombinasjon som benyttes. Kombinasjonene som her er beskrevet er også egnet for å forhindre metastatisk spredning av tumorer og veksten eller utviklingen av mikrometastaser.

Det vil forstås at referansene til kombinasjonspartnerne (a) og (b) er ment også å inkludere de farmasøytisk akseptable saltene. Dersom disse kombinasjonspartnerne (a) og (b) for eksempel har minst ett basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes om ønskelig hvis de har et ytterligere basisk senter. Kombinasjonspartnerne (a) og (b) med en syregruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser. Kombinasjonspartneren (a) eller (b) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også benyttes på formen av et hydrat eller inkludere andre løsnings-midler som benyttes for krystallisasjon.

Forbindelser som reduserer aktiviteten av PDGF-reseptor tyrosinkinase og fremgangsmåter til deres fremstilling er i særdeleshet generisk og spesifikt beskrevet i patentsøk-nadene EP 0 564 409 Al og WO 99/03854, spesielt i produktkravene og i sluttproduktene av utførelseseksemplene, beskrivelsen av sluttproduktene, de farmasøytiske preparatene og kravene er herved innarbeidet i den foreliggende søknaden med referanse til disse publikasjonene.

Epotilonderivater med formel I der A står for O eller NR», der Rn er hydrogen eller Ci-7 alkyl, R er hydrogen eller C1-7 alkyl og Z er O eller en binding, og fremgangsmåter til fremstilling av slike epotilonderivater er i særdeleshet generisk og spesifikt beskrevet i patentene og patentsøknadene WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 og WO 00/31247 i hvert tilfelle spesielt i produktkravene og sluttproduktene i utførelseseksemplene, beskrivelsen av sluttproduktene, de farmasøytiske preparatene og kravene er herved innarbeidet i den foreliggende søknaden med referanse til disse publikasjonene. Tilsvarende stereoisomerer så vel som tilsvarende krystallmodifikasjoner, for eksempel solvater og polymorfer, som der er beskrevet er på samme måte omfattet.

Omdannelsen av epotilon B til det tilsvarende laktamet er beskrevet i skjema 21 (side 31, 32) og eksempel 3 i WO 99/02514 (side 48 - 50). Omdannelsen av en forbindelse med formel I som er forskjellig fra epotilon B til det tilsvarende laktamet kan utføres analogt. Tilsvarende epotilonderivater med formel I der Rn er C 1.7 alkyl kan fremstilles ved fremgangsmåter som er vist i den tidligere kjente teknikk, slik som en reduktiv alkyleringsreaksjon der utgangsforbindelsen er epotilonderivatet er Rn er hydrogen.

Strukturen av de aktive ingrediensene identifiseres med kodenummer, generiske navn eller handelsnavn kan tas fra den aktuelle utgaven av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Det tilsvarende innholdet derav er herved innarbeidet ved referanse. En fagmann på området er i stand til å identifisere de aktive ingrediensene og, basert på disse referansene, på samme måte i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene ved standard testmodeller, både in vitro og in vivo.

Forbindelsene som anvendes som kombinasjonspartnere (a) og (b) som her er beskrevet kan fremstilles og administreres som henholdsvis beskrevet i de anførte dokumentene. PDGF-inhibitorer med formel II kan for eksempel formuleres som beskrevet i WO 99/03854, spesielt monomesylatsaltet av N-{5-84-(4-metylpiperazinometyl)-benzoyl-amido]-2-metylfenyl}4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin kan formuleres som beskrevet i eksempel 4 og 6 i WO 99/03854. Epotilonderivatene med formel I, spesielt epotilon B, kan administreres som en del av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet i WO 99/39694.

En kombinasjon som omfatter (a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci.7 alkyl, R er hydrogen eller C1.7 alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger i fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt i det minste én farmasøytisk akseptabel bærer, vil heretter henvises til som en kombinasjon ifølge oppfinnelsen.

Naturen av proliferative sykdommer slik som solide tumorsykdommer er multifaktoriell Under visse omstendigheter kan legemidler med forskjellige virkningsmekanismer kombineres. Imidlertid vil ikke kun det å betrakte kombinasjoner av legemidler med forskjellige virkningsmåter nødvendigvis føre til kombinasjoner med fordelaktige effekter.

Desto mer overraskende er det eksperimentelle funnet at administreringen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen in vivo ikke kun resulterer i en fordelaktig, særlig en synergistisk terapeutisk effekt, men også i videre overraskende fordelaktige effekter, for eksempel mindre enn additive bivirkninger og en redusert sykelighet og dødelighet, sammenlignet med en like effektiv monoterapi som kun påfører én av de farmasøytisk aktive ingrediensene som benyttes i kombinasjon ifølge oppfinnelsen. I særdeleshet er et økt opptak av epotilonderivatet med formel I i tumorvevet observert, når det epotilonderivatet med formel I benyttes i kombinasjon med en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor, spesielt de som er beskrevet foran og nedenfor, til og med dersom tumorcellene i seg selv ikke har noen PDGF-reseptorer.

En ytterligere fordel er at lave doser av de aktive ingrediensene i kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan benyttes, for eksempel at doseringene av minst én kombinasjonspartner ikke bare ofte behøver å være mindre, men kan også benyttes mindre hyppig, for å minke tegnene til bivirkninger. Dette er i samsvar med ønskene og kravene til pasientene som skal behandles.

Det kan vises ved etablerte testmodeller og i særdeleshet de testmodellene som er beskrevet her at en kombinasjon ifølge oppfinnelsen resulterer i en mer effektiv forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom sammenlignet med effektene som observeres med de enkelte kombinasjonspartnerne. Fagmannen på området er fullt i stand til å velge ut en relevant testmodell for å bevise de tidligere og nedenfor nevnte terapeutiske indikasjonene og fordelaktige effektene. Den farmakologiske aktiviteten av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen kan for eksempel demonstreres i et kli-nisk studium eller i en testprosedyre som i det alt vesentlige er beskrevet nedenfor.

Egnede kliniske studier er spesielt åpne merkede ikke-randomiserte, doseeskalerende studier hos pasienter med fremskredne solide tumorer. Slike studier beviser spesielt synergien av de aktive ingrediensene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. De fordelaktige effektene på proliferative sykdommer kan bestemmes direkte gjennom resultatene av disse studiene eller ved forandringer i studieutformingen som er kjente for en fagmann på området. Slike studier er spesielt egnet for å sammenligne effektene av en monoterapi ved å benytte de aktive ingrediensene og en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Signaltransduksjonsinhibitoren administreres fortrinnsvis med en fastsatt dose og dosen av epotilonderivatet med formel I, for eksempel epotilon B, eskaleres inntil den maksimale tolererbare doseringen nås.

Ved en foretrukket utførelsesform av studiet mottar hver pasient daglige doser av en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor, mens epotilonderivatet med formel I administreres én gang i uken i.v. i 3 uker, etterfulgt av én uke uten. Hvert fireukers intervall vil vurderes som én syklus. Dag 1 ved hver syklus defineres som dagen for administrering av epotilonderivat med formel I og PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor. Effektiviteten av behandlingen kan bestemmes i disse studiene, for eksempel etter 18 eller 24 uker ved radiologisk evaluering av tumorene hver 6. uke. Ved en alternativ utførelsesform av et slikt studium gis PDGF-inhibitoren som en forbehandling, dvs. før behandlingen med kombinasjonen ifølge oppfinnelsen startes, PDGF-inhibitoren administreres alene til pasienten i en definert tidsperiode, for eksempel daglig administrering av PDGF-inhibitoren alene i 2 eller 3 dager.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som omfatter en mengde, som til sammen er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom, av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen og minst én farmasøytisk akseptabel bærer. I denne sammensetningen kan kombinasjonspartnerne (a) og (b) administreres sammen, etter hverandre eller separat i en forenet enhetsdoseirngsform, eller i to separate enhetsdoseirngsformer. Enhetsdoseirngsformen kan også være en fastsatt kombinasjon.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en måte som er kjent per se, og er slike som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert menneske, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.

Den nye farmasøytiske sammensetningen inneholder for eksempel fra omtrent 10% til omtrent 100%, fortrinnsvis fra omtrent 20% til omtrent 60%, av de aktive ingrediensene. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de som er i enhetsdoseringsformer, slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller, og videre ampuller. Dersom ingen indikasjon er gitt, fremstilles disse på en måte som er kjent per se, for eksempel ved hjelp av kon-vensjonell blanding, granulering, sukkerbelegging, oppløsning eller lyofiliseringspro-sesser. Det vil forstås at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner som finnes i en individuell dose av hver doseringsform ikke i seg selv behøver å bestå av en effektiv mengde siden den nødvendige effektive mengden kan nås ved administrering av flere doseringsenheter.

Ved fremstilling av sammensetningene til oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer; eller bærere slik som stivelser, sukre, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, binde-midler, desintegrasjonsmidler og lignende, ved tilfellet av faste orale preparater slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter, der de faste orale preparatene foretrekkes i forhold til flytende preparater. På grunn av deres enkle administrering representerer kapsler og tabletter den mest fordelaktige orale doseringsformen der faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes.

I særdeleshet kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat eller som en fastsatt kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom ifølge oppfinnelsen omfatte (i) administrering av den første kombinasjonspartneren i fri eller farmasøytisk akseptabelt saltform og (ii) administrering av den andre kombinasjonspartneren i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige eller ukentlige doseringer som tilsvarer mengdene som her er beskrevet. De individuelle kombinasjonspartnerne i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan administreres separat ved forskjellige tidspunkter under terapiforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter betegnelsen administrering også anvendelsen av et pro-drug av en kombinasjonspartner som omdannes in vivo til kombinasjonspartneren som sådan. Den foreliggende oppfinnelsen skal derfor forstås som å omfatte alle slike regimer for samtidig eller alternerende behandling og betegnelsen "administrering" skal fortolkes tilsvarende.

Den effektive doseringen av hver av kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av den bestemte forbindelsen eller far-masøytiske sammensetningen som benyttes, administreringsmåten, tilstanden som skal behandles, alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Således velges doseringsre-gimet for kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i henhold til et mangfold av faktorer som inkluderer administreringsruten og nyre- og leverfunksjonen hos pasienten. En lege, kli-niker eller veterinær kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av de enkle aktive ingrediensene som er nødvendige for å forebygge, imøtegå eller stanse progresjo-nen av tilstanden. Optimal presisjon for å oppnå konsentrasjon av de aktive ingrediensene innenfor området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til de aktive ingrediensenes tilgjengelighet til målstedet. Dette involverer en betraktning av fordeling, likevekt, og eliminering av de aktive ingrediensene.

Når kombinasjonspartnerne som benyttes i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen benyttes på form som enkle legemidler som finnes på markedet, kan deres dosering og admini-streringsmåte foregå i henhold til informasjonen som er angitt på pakningen av det res-pektive markedsførte legemiddelet for å resultere i den fordelaktige effekten som her er beskrevet, dersom ikke annet her er angitt.

Dersom det varmblodige dyret er et menneske, er doseringen av en forbindelse med formel I fortrinnsvis i området fra omtrent 0,25 til 75, fortrinnsvis 0,5 til 50, for eksempel 2,5, mg/m<2> én gang per uke eller to til fire, for eksempel tre uker, etterfulgt av 6 til 8 dager uten ved tilfellet av en voksen pasient. Ved én utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres epotilon B i henhold til behandlingsplanen som er beskrevet i US 6,302,838 som her er innarbeidet ved referanse.

Dersom ikke annet her er angitt administreres PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitorene fortrinnsvis fra 1 til 4 ganger per dag. Videre administreres PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitorene, spesielt N- {5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminmonomesylat, fortrinnsvis til varmblodige dyr i en dosering i området på fra omtrent 2,5 til 1000 mg/dag, mer foretrukket 5 til 750 mg/dag og mest foretrukket 25 til 300 mg/dag, for eksempel 100 mg eller 200 mg/dag, når det varmblodige dyret er et menneske.

Doseringen av PKI166, dersom den benyttes, er fortrinnsvis i området fra omtrent 50 til 700, mer foretrukket omtrent 100 til 500, og mest foretrukket omtrent 150 til 300, mg/dag. Ved én utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres PKI166 til mennesket mindre hyppig enn en daglig basis. I særdeleshet benyttes et behandlings-regime der det i løpet av minst en treukers periode administreres PKI166 ved kun omtrent 40% til 71% av dagene.

Dersom ikke annet er angitt inneholder organiske radikaler og forbindelser benevnt "lavere" ikke mer enn 7, fortrinnsvis ikke mer enn 4, karbonatomer i foreliggende be-skrivelse.

Saltdannende grupper i en forbindelse med formel I er grupper eller radikaler med basiske eller sure egenskaper. Forbindelser med minst én basisk gruppe eller minst ett basisk radikal, for eksempel en fri aminogruppe, et piperazinylradikal eller et pyridyl-radikal, kan danne syreaddisjonssalter, for eksempel med uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller en fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, for eksempel alifatiske mono- eller di-karboksylsyrer, slik som trifluor-eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymalein-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller oksalsyre, eller aminosyrer slik arginin eller lysin, aromatiske karboksylsyrer slik som benzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksy-benzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, aromatisk-alifatiske karboksylsyrer, slik som mandelsyre eller kanelsyre, heteroaromatiske karboksylsyrer, slik som nikotinsyre eller isonikotinsyre, alifatiske sulfonsyrer, slik som metan-, etan- eller 2-hydroksyetansulfon-syre, eller aromatiske sulfonsyrer, for eksempel benzen-, p-toluen- eller naftalen-2-sul-fonsyre. Når flere basiske grupper er til stede kan mono- eller poly-syreaddisjonssalter dannes.

Forbindelser med formel II med sure grupper, for eksempel en fri karboksygruppe i radikal Rio, kan danne metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordal-kalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, slik som tertiære monoaminer, for eksempel trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, eller heterosyk-liske baser, for eksempel N-etyl-piperidin eller N,N'-dimetyl-piperazin.

Forbindelser med formel II som har både sure og basiske grupper kan danne indre salter.

Ved formål som isolering eller rensing, så vel som ved tilfellet av forbindelser som benyttes videre som mellomprodukter, er det også mulig å benytte farmasøytisk uaksep-table salter. Kun farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter benyttes imidlertid for terapeutiske formål og disse saltene er derfor foretrukne.

En mer foretrukket kombinasjon ifølge oppfinnelsen omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II som er N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, mest foretrukket på formen av dets monomesylatsalt, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der RN er hydrogen eller C1.7 alkyl, R er hydrogen eller C1.7 alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene ved hvert tilfelle er til stede på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

Ved forbindelsen med formel I s tår A fortrinnsvis for O. R er C1.7 alkyl, for eksempel etyl eller, helst metyl. Z er fortrinnsvis O.

Ved én foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen STI571 og epotilon B. Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen PKI166 og epotilon B.

Kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan være et forenet preparat eller en farmasøytisk sammensetning.

Videre vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.

I tillegg vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som reduserer aktiviteten av PDGF-reseptor tyrosinkinasen i kombinasjon med et epotilonderivat med formel I, der forbindelse A står for O eller NRN, der RN er hydrogen eller C1-7 alkyl, R er hydrogen eller Ci.7 alkyl, og Z er O eller en binding, spesielt til fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.

Ved en utførelsesform ifølge oppfinnelsen administreres et antidiarémiddel sammen med kombinasjonen ifølge oppfinnelsen for å forebygge, kontrollere eller eliminere diaré som noen ganger er forbundet med administreringen av epotiloner, spesielt epotilon B. Antidiarémidler og protokoller for deres administrering er kjent for en fagmann på området. Antidiarémidler som er egnet for anvendelse ved utøvelse av oppfinnelsen og sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, naturlige opioder, slik som opiumtinktur, smertestillende midler og kodein, syntetiske opioder, slik som difenok-sylat, difenoxin og loperamid, vismutsubsalisylat, oktreotid (for eksempel tilgjengelig som SANDOSTATIN™), motilinantagonister og tradisjonelle antidiaréremedier, slik som kaolin, pektin, berberin og muskarinmidler.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen som er beskrevet over; de er imidlertid ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. De fordelaktige effektene av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan også bestemmes ved andre testmodeller som er kjent som sådan for en fagmann på området.

Eksempel 1: STI571 alene, epotilon B (EPO906) alene og kombinasjonen av STI571 pluss epotilon B versus rotte C6 gliomatumorxenografter hos hunn BALB/c-mus

Tumorer initieres ved s.c. injeksjon av 1 x IO6 rotte C6-celler (n=8/gruppe). Når tumoren når ~ 75 mm<3>, startes STI571-behandling ved 200 mg/kg, p.o., q24t. Kombinasjonspartneren epotilon B administreres på dag 3 og 10 ved 1 eller 2 mg/kg, i.v. De observerte deltatumorvolumene (gjennomsnittlig mm<3> ± SEM) er som følger: Kontroll: 1289 ± 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t: 883 ± 169, EPO906 2 mg/kg, q7d: 419 ± 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 ±115, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t pluss EPO906 2 mg/kg, q7d: 122 ± 61, STI571 200 mg/kg, p.o., q24t pluss EPO906 1 mg/kg, q7d: 598 112.

Analysene av resultatene indikerer en tendens til synergi av STI571 og EPO906: EPO906/kontroller = 0,325; STI571 /kontroller = 0,685; EPO906 pluss STI571/kontroller = 0,095. Ettersom EPO906 pluss STI571/kontroller < EPO906/kontroller x STI571/- kontroller defineres dette som synergi (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255). Videre er ikke kroppsvekttap additivt når kombinasjonen av STI571 pluss epotilon B benyttes.

Eksempel 2: Studie av effekter av forenet epotilon B-behandling av KAT-4 musety-reoidkarcinom med behandling av STI571

KAT-4-tumorer etableres i SCID-mus ved subkutan injeksjon av 2 x IO<6> tumorceller. Behandlingsstudier initieres når tumorene har nådd en størrelse på 50 til 150 mm<3>. Epotilon B administreres s.c. én gang per uke. STI571, ved en dose på 100 mg/kg, administreres med gavage og gis én gang per dag. Tumorvolum bestemmes med målinger med klavemål.

Ved studiet analyseres fire grupper av tumorbærende mus: kontrollbehandlede mus, mus behandlet med enten STI571 (100 mg/kg) eller 0,3 mg/kg EPO906 alene og mus behandlet med begge legemidler. Behandling utføres på mus med en gjennomsnittlig startstørrelse på tumoren på tilnærmet 100 mm<3>. EPO906 gis på dag 6, 13 og 20 og STI571 gis én gang per dag fra dag tre. Ingen reduksjon i kroppsvekt observeres hos dyrene som mottar kombinasjonsbehandlingen. Resultater: Behandling med STI571 alene har ingen effekt på tumorvekst. Behandling med 0,3 mg/kg EPO906 gir en sta-tistisk signifikant reduksjon av tumorvekst som fører til endelig tumorstørrelse tilsvarende 69% av kontrolltumorer. Tumorene på kombinasjonsbehandlede mus viser sta-tistisk signifikant langsommere vekst sammenlignet med tumorene hos mus som mottok' behandling med EPO906 alene. Ved slutten av eksperimentet er tumorstørrelsene for de kombinasjonsbehandlede musene kun 45% av størrelsen på de kontrollbehandlede musene.

Ved et slikt eksempel er det vist at PDGF-R-inhibitoren STI571 potensierer antitumor-effekten av epotilon B in vivo, mens toksisiteten er upåvirket.

Claims (10)

1. Kombinasjon som omfatter: (a) en signaltransduksjonsinhibitor valgt fra en PDGF (plateavledet vekstfaktor) reseptor tyrosinkinaseinhibitor som er et N-fenyl-2-pyrimidinaminderivat med formel II, der Ri er en pyridyl som er bundet til et ringkarbonatom, der pyridylgruppen på ringatomet er usubstituert eller substituert med oksygen, R2 og R3 er hydrogen, R4 står for hydrogen eller Ci.7 alkyl, R5 står for hydrogen, C1.7 alkyl, trifluormetyl eller fluorsubstiutert C1.7 alkoksy, R6 er hydrogen, R7 står for nitro, fluor substiutert C1-7 alkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-Rioj Rg er hydrogen, og Rio står for en Cs-Cio-alkylgruppe, en fenylrest, som er usubstituert eller substituert med cyano, C1.7 alkyl, (4-metyl-piperazinyi)-Ci-7 alkyl, C1.7 alkoksy, halogen eller karboksy, en cykloalkylrest opptil 10 C-atomer, pyridyl bundet til et ringkarbonatom, 2-naftyl eller en tienylgruppe og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NR», der RN er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene (a) og (b) ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer; for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse

2. Kombinasjon ifølge krav 1 som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, der Ri er pyridyl eller N-oxido-pyridyl som hver er bundet til et karbonatom, R2 og R3 er begge hydrogen, R4 er hydrogen eller Ci.7 alkyl, R5 er hydrogen, C1.7 alkyl eller trifluormetyl, R6 er hydrogen, R7 er nitro, fluor-substituert Ci.7 alkoksy eller en rest med formel NH-C(=0)-Rio der Rio er pyridyl bundet til et karbonatom, fenyl som er usubstituert eller substituert med, cyano, C1.7 alkoksy, karboksy, C1.7 alkyl eller med 4-metyl-piperazinyl-metyl, eller C5-C7alkyl, tienyl, 2-naftyl eller cykloheksyl, og Rg er hydrogen; og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelsen A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosirildnaseinWbitor med formel II, der Ri er pyridyl bundet til et karbonatom, R2, R3, R5, Re og R8 er alle hydrogen, R4 er Ci-7 alkyl, R7 er en rest med formel NH-C(=0)-Rio der Rio er 4-metyl-piperazinyl-metyl, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRn, der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

4. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, som er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, og (b) et epotilonderivat med formel I der forbindelse A står for O eller NRN der Rn er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene ved hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

5. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, som omfatter (a) en PDGF-reseptor tyrosinkinaseinhibitor med formel II, som er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, der forbindelsen benyttes på formen av dets monomesylatsalt, og (b) et epotilonderivat med formel I, der forbindelse A står for O eller NRN, der RN er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, R er hydrogen eller Ci-C7-alkyl, og Z er O eller en binding, der de aktive ingrediensene i hvert tilfelle foreligger på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der, i forbindelsen med formel I, A står for O, R er Ci-C7-alkyl og Z er O.

7. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, som er et forenet preparat eller en farmasøytisk sammensetning.

8. Farmasøytisk sammensetning, som omfatter en mengde, som til sammen er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom, av en farmasøytisk kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

9. Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for fremstilling av et medikament for forsinkelse av progresjon eller behandling av en proliferativ sykdom.

10. Anvendelse ifølge krav 9, der den proliferative sykdommen er en solid tumorsykdom.