PL206249B1 - Zastosowanie niepowodujących feminizacji związków estrogenowych - Google Patents

Description

Opis wynalazku

TŁO WYNALAZKU

1. Zakres wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zakresu zagadnień związanych z jaskrą. Precyzując, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie niepowodującego feminizacji związku estrogenowego do wytwarzania leku do leczenia związanego z jaskrą uszkodzenia siatkówki lub nerwu wzrokowego.

2. Opis pokrewnego stanu techniki.

„Jaskry są grupą ciężkich chorób oczu, które są wiodącą przyczyną możliwej do zapobieżenia ślepoty w Stanach Zjednoczonych i innych rozwiniętych krajach. Najczęściej występującą postacią jaskry jest pierwotna jaskra z otwartym kątem przesączania (Primary Open Angle Glaucoma, POAG). Choroba ta charakteryzuje się degeneracją siatki włókien kolagenowych w kącie przesączania oka, bez zamykania przestrzeni (np. „kąta) pomiędzy tęczówką a rogówką, co prowadzi do utrudnienia prawidłowej zdolności cieczy wodnistej do opuszczania oka (Langham (1979); Segawa (1979); Rohen (1983)). Cechą charakterystyczną takiego utrudnienia odpływu cieczy wodnistej w tej chorobie jest zwiększone ciśnienie śródgałkowe (IOP), które jeśli nie jest właściwie i w odpowiednim czasie leczone, powoduje postępującą utratę wzroku i ślepotę. Ocenia się, że chorobą tą dotkniętych jest około 0,4 do 3,3% wszystkich dorosłych po 40 roku życia (Leske i in. (1994,1997,2001); Bengtsson (1989); Strong (1992)). Dodatkowo, zapadalność na jaskrę zwiększa się wraz z wiekiem, osiągając ponad 6% u osób w wieku 75 lat i starszych (Strong (1992)).

Inną postacią POAG jest jaskra z prawidłowym ciśnieniem śródgałkowym, która charakteryzuje się ciężką neuropatią oczną, przy nieobecności nieprawidłowo wysokich wartości ciśnienia śródgałkowego. Pacjenci z jaskrą z prawidłowym ciśnieniem śródgałkowym mają ciśnienie śródgałkowe w granicach normy, choć często mieści się ono w górnych granicach normy (Tanna & Jampel (2 000)).

Ponieważ podwyższone ciśnienie śródgałkowe jest łatwą do zmierzenia cechą charakterystyczną jaskry, rozpoznanie choroby oparte jest głównie na stwierdzeniu podwyższonego ciśnienia śródgałkowego, które zazwyczaj ocenia się za pomocą tonometrii (Strong (1992); Greve & Chisholm (1993)). Niestety, jak to widać na przykładzie jaskry z prawidłowym ciśnieniem śródgałkowym, retinopatia jaskrowa i uszkodzenie nerwu wzrokowego może wystąpić przy nieobecności nieprawidłowo wysokich wartości ciśnienia śródgałkowego (Yamamoto & Kitazawa (1998); Tanna & Jampel (2000)). Również odwrotnie, nadciśnienie śródgałkowe nie zawsze prowadzi bezpośrednio do uszkodzenia siatkówki i nerwu wzrokowego. Około 5 milionów Amerykanów ma podwyższone ciśnienie śródgałkowe bez uszkodzenia nerwu wzrokowego i ubytków w polu widzenia. Ponieważ zależność pomiędzy ciśnieniem a uszkodzeniem nerwu wzrokowego i siatkówki niekoniecznie jest zależnością bezpośrednią, wysokie wartości ciśnienia śródgałkowego uważa się obecnie jedynie za czynnik ryzyka, a nie za główną cechę charakterystyczną choroby. Z tego powodu, aby poprawić dokładność rozpoznania, przeprowadzane są dodatkowe badania, takie jak bezpośrednie badanie tarczy nerwu wzrokowego i określanie stopnia ubytku pola widzenia pacjenta (Greve & Chisholm (1993)). Z tego samego powodu ostatecznym celem leczenia jaskry jest zachowanie widzenia poprzez ochronę przed zmianami patologicznymi w obrębie siatkówki i nerwu wzrokowego.

Aktualne leczenie jaskry jest ukierunkowane na obniżanie ciśnienia śródgałkowego. Proponowane są różnorodne związki terapeutyczne posiadające zdolność obniżania podwyższonego ciśnienia śródgałkowego. Leczenie tymi związkami powoduje obniżenie ciśnienia śródgałkowego, jednak nie jest ukierunkowane bezpośrednio na mechanizmy patogenetyczne zachodzące w siatkówce i nerwie wzrokowym i choroba w dalszym ciągu postępuje. Dodatkowo, stosowanie wielu z tych związków jest często związane z występowaniem działań niepożądanych. W chwili obecnej nie ma ogólnie akceptowanej metody postępowania leczniczego w retinopatii jaskrowej i neuropatii nerwu wzrokowego. Środki o właściwościach ochronnych wobec siatkówki byłyby bardzo pożądane.

STRESZCZENIE WYNALAZKU

Niniejszy wynalazek przezwycięża te i inne wady uprzedniego stanu techniki dostarczając zastosowania niepowodującego feminizacji związku estrogenowego, wybranego z grupy obejmującej estratrien-3-ol, 3,17a-estradiol, estron, estriol i ich analogi, do wytwarzania leku do leczenia związanego z jaskrą uszkodzenia siatkówki lub nerwu wzrokowego. W konsekwencji, wynalazek zapewnia ochronę siatkówki poprzez podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości leku zawierającego co najmniej jeden niepowodujący feminizacji związek estrogenowy. W niniejPL 206 249 B1 szym zgłoszeniu określenie „niepowodujący feminizacji związek estrogenowy oznacza związek posiadający bardzo niewielką aktywność lub brak aktywności feminizującej lub związanej z płcią.

Rozważa się, że do opisanego tutaj zastosowania mogą być użyteczne praktycznie każde, niepowodujące feminizacji estrogeny. Zazwyczaj, niepowodujący feminizacji związek estrogenowy, przydatny do wskazanego zastosowania, będzie policyklicznym związkiem o masie cząsteczkowej mniejszej od 1000 u z końcową grupą fenolową w strukturze zawierającej co najmniej drugi pierścień. Przykłady takich związków obejmują estratrien-3-ol, 3,17a-estradiol, estron, estriol i ich analogi. Korzystnie, niepowodującym feminizacji estrogenem jest estratrien-3-ol.

SZCZEGÓŁOWY OPIS KORZYSTNYCH WYKONAŃ WYNALAZKU

Jak wiadomo, częstość występowania nadciśnienia ocznego i pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania zwiększa się podczas menopauzy (Qureshi (1996); Worda & Sator (2000)), co może być związane z nagłym spadkiem stężenia krążących estrogenów u kobiet po menopauzie. Wykazano, że podawanie estrogenów łącznie z progestinem powoduje obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (Meyer i in. (1966); Caramazza i in. (1968); Treister & Mannor (1970); Sator i in. (1998). Treister i Mannor zaobserwowali także efekt obniżający ciśnienie śródgałkowe przy podawaniu wyłącznie estrogenów (1970). Indukowane estrogenami zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego koreluje z ułatwieniem odpływu cieczy wodnistej. Jednak, niezależnie od efektu obniżającego ciśnienie śródgałkowe, estrogeny wykazują działanie ochronne względem różnych czynników szkodliwych w obrębie mózgu (Cyr i in. (2000); Emilien i in. (2 000); Granholm (2000); Green i in. (2000); Henderson (1997); McMillan & Dorsa (1999); Monk & Brodaty (2000); Simpkins i in. (2000); Woolly (1999)). W siatkówce stwierdzono obecność receptora dla estrogenów (Kobayashi i in. (1998); Ogueta i in. (1999); Wickham i in. (2000) i białka wiążącego estrogeny (Rao (1998)). Jest prawdopodobne, że receptor estrogenowy jest zaangażowany w choroby siatkówki mające wpływ na widzenie. Twórcy niniejszego wynalazku rozważają po raz pierwszy, że estrogeny są użyteczne w zapobieganiu, leczeniu lub zmniejszaniu uszkodzeń siatkówki i nerwu wzrokowego związanych z jaskrą niezależnie od ich wpływu na ciśnienie śródgałkowe.

Zgodnie z powyższym, klasyczne estrogeny lub ich metabolity nie są praktyczne jako związki terapeutyczne do leczenia chorób siatkówki, z uwagi na ich feminizujące skutki działania, które są niemożliwe do zaakceptowania dla wielu pacjentów. Związki estrogenowe niemające działania feminizującego są związkami pokrewnymi estrogenom, niemającymi istotnego, związanego z płcią wpływu na pacjenta. Simpkins i in. (patenty USA nr nr: 6,197,833; 5,877,169; 5,843,934) omawiają zastosowanie takich związków do leczenia pacjentów z wieloma stanami degeneracyjnymi lub stanami będącymi następstwem uszkodzenia niedokrwiennego mózgu. Simpkins i in. nie omawiają zastosowania tych związków to leczenia chorób ocznych.

Publikacja EP 1236469 A dotyczy steroidów angiostatycznych i sposobów stosowania kompozycji tych steroidów do hamowania neowaskularyzacji.

Estrogeny występują w co najmniej dwóch postaciach izomerycznych, obejmujących α estrogen i β estrogen. β estrogeny są pleotropowymi cząsteczkami posiadającymi różnorodną aktywność biologiczną. Zastosowania kliniczne tych związków obejmują leczenie osteoporozy, objawów menopauzy i kontrolę płodności. Uważa się że α estrogen, w porównaniu do β estrogenu, posiada co najmniej 100-1000 razy słabszą aktywność estrogenową. W literaturze zostały opisane liczne przykłady wykazujące że α izomer nie wykazuje efektów biologicznych β estrogenu. W rzeczywistości, w technice, α estrogen jest zazwyczaj stosowany jako ujemna kontrola dla β estradiolu.

Simpkins i in. (Patent USA nr 5, 843, 934) wykazali, że α estrogen ma porównywalne z β estrogenem działanie ochronne wobec tkanki nerwowej. Aktywność ta powoduje, że α estrogen ma znaczną przewagę nad β estrogenem w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego spowodowanych degeneracją, urazem lub związanych z procesem starzenia się. Zalety te ujawniają się w sytuacji leczenia mężczyzn, u których należy unikać rozwoju cech żeńskich, oraz w leczeniu kobiet mających zwiększoną podatność na raka błony śluzowej macicy, sutka i szyjki macicy. Twórcy niniejszego wynalazku wykazali po raz pierwszy, że niepowodujące feminizacji estrogeny są przydatne w leczeniu retinopatii związanej z jaskrą.

W patencie USA nr 5,521,168 omawiane jest zastosowanie metabolitów estrogenów w celu obniżania ciśnienia wewnątrz-gałkowego. Związki ujawnione w tym patencie są metabolitami estrogenów, z których niektóre nie mają działania farmakologicznego związanego z płcią. Jednakże, w patencie USA nr 5,521,168 nie jest omawiane stosowanie tych metabolitów estrogenów lub jakichkolwiek

PL 206 249 B1 niepowodujących feminizacji estrogenów w leczeniu spowodowanych jaskrą uszkodzeń siatkówki i nerwu wzrokowego.

Rozważa się, że do opisanego tutaj zastosowania mogą być użyteczne praktycznie każde niepowodujące feminizacji estrogeny. Typowo, niepowodujący feminizacji związek estrogenowy, przydatny do takiego zastosowania, będzie policyklicznym związkiem o masie cząsteczkowej mniejszej od

1000 u, z końcową grupą fenolową w strukturze zawierającej co najmniej drugi pierścień. Przykłady takich związków obejmują estratrien-3-ol, 3,17a-estradiol, estron i estriol. Korzystnie, niepowodującym feminizacji estrogenem jest estratrien-3-ol.

PRZYKŁADY

W celu zademonstrowania korzystnych wykonań wynalazku zostały włączone do tego zgłoszenia następujące przykłady. Dla specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że techniki ujawnione w poniższych przykładach odpowiadają reprezentatywnym dla ujawnionego celu technikom, a zatem sprawdzają się dobrze przy realizacji obecnego wynalazku i stanowią korzystne sposoby jego wykonania.

Opisane tu kompozycje zawierają jeden lub więcej niepowodujących feminizacji estrogenów i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Jak to zostało zastosowane w niniejszym zgłoszeniu, określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oznacza jakikolwiek preparat, który jest dopuszczalny, tj. jest bezpieczny i zapewnia właściwe dla pożądanej drogi podawania dostarcza skutecznej ilości jednego lub więcej niepowodujących feminizacji estrogenów. Kompozycje takie można podawać różnymi drogami obejmującymi podawanie ogólnoustrojowe (np. podawanie doustne, wstrzyknięcia domięśniowe, podskórne, i dożylne, podawanie przezskórne i przez błony śluzowe), podawanie miejscowe oraz poprzez iniekcje śródgałkowe, perfuzję śródgałkową, wstrzyknięcia do tkanek otaczających oka lub wstrzyknięcia pozagałkowe (pod ścięgno).

Dokładne dawkowanie niepowodującego feminizacji estrogenu/ów będzie różne i będzie ustalone przez doświadczonych klinicystów. Różnorodne czynniki mające wpływ na wielkość dawki obejmują rodzaj leczonej choroby, stopień zaawansowania stanu chorobowego, stan zdrowia pacjenta, siłę działania i specyficzną skuteczność niepowodującego feminizacji estrogenu i podobne czynniki. Podawana ilość będzie jednak ilością skuteczną w celu zapobiegania, leczenia lub łagodzenia chorób lub zaburzeń ocznych, np. ilości opisane w tym zgłoszeniu są uznawane za „ilości skuteczne. Na ogół dzienna dawka niepowodujących feminizacji estrogenów będzie się mieściła w granicach od około 0,001 do 100 miligramów na kilogram ciężaru ciała dziennie (mg/kg/dziennie) i korzystnie od 0,01 do 5,0 mg/kg/dziennie.

Niepowodujące feminizacji estrogeny według niniejszego wynalazku mogą wchodzić w skład różnych typów kompozycji oftalmicznych zgodnie z technikami wytwarzania preparatów znanymi fachowcom w danej dziedzinie. Na przykład związki te mogą wchodzić w skład roztworów, zawiesin oraz innych postaci użytkowych przystosowanych do podawania miejscowego, podawania do ciała szklistego lub dokomorowego.

Ze względu na łatwość wytwarzania i zgodność fizjologiczną, na ogół preferowane są kompozycje wodne. Jednakże niepowodujące feminizacji estrogeny stosowane w niniejszym wynalazku mogą być także z łatwością włączone do innych typów kompozycji takich jak zawiesiny lub lepkie lub półlepkie żele lub do innych rodzajów stałych lub półstałych kompozycji przeznaczonych do podawania miejscowego lub pozagałkowego. Kompozycje oftalmiczne mogą także zawierać różne inne składniki takie jak bufory, środki konserwujące, korozpuszczalniki i środki nadające lepkość.

W celu zapobiegania zmianom pH podczas przechowywania można dodać odpowiednie układy buforujące (np. fosforan sodu, octan lub boran sodu).

Leki oftalmiczne przeznaczone do stosowania miejscowego zazwyczaj są pakowane w pojemniki wielodawkowe. Z tego względu niezbędne jest zastosowanie środków konserwujących, aby zapobiec kontaminacji mikroorganizmami podczas ich stosowania. Odpowiednie środki konserwujące obejmują: chlorek benzalkonium, chlorobutanol, metyloparaben, propyloparaben, alkohol fenyloetylowy, disodową sól EDTA, kwas sorbinowy, poli-kwaternium-1 lub inne związki znane fachowcom w danej dziedzinie. Jednakże, niektóre z tych środków konserwujących mogą nie być odpowiednie dla poszczególnych zastosowań (np. chlorek benzalkonium może być nieodpowiedni do wstrzyknięć śródgałkowych). Związki konserwujące są zwykle dodawane tak, aby stanowiły od 0,001 do 1% wag./obj.

Do podawania miejscowego, dawki niepowodujących feminizacji estrogenów zazwyczaj wynoszą 1 do 2 kropli kompozycji zawierającej 0,001 i 5% wag./obj., korzystnie w zakresie od 0,1 do 1% wag./obj. jednego lub więcej niepowodujących feminizacji estrogenów, podawanych 1-4 razy dziennie.

PL 206 249 B1

Korzystne są roztwory, zawiesiny, maści, żele galaretki i inne postaci przystosowane do podawania miejscowego. Dodatkowo, niepowodujące feminizacji estrogeny mogą być dostarczane do dotkniętej chorobą tkanki powoli, w ciągu dłuższego czasu, przez zastosowanie soczewek kontaktowych. Schemat takiego leczenia polega na ogół na nasączeniu soczewek w roztworze niepowodującego feminizacji estrogenu, a następnie na nałożeniu soczewek kontaktowych na oko i normalnym noszeniu.

Poniższe przykłady stanowią ilustrację opisanych kompozycji. Niepowodujące feminizacji estrogeny stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem, są przedstawione w przykładowych preparatach ogólnie, jako „niepowodujące feminizacji estrogeny.

P r z y k ł a d 1

Kompozycja oftalmiczna do stosowania miejscowego użyteczna w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki:

Składnik	Stężenie (% wag./obj.)
Niepowodujący feminizacji estrogen	0,1
Wodorofosforan(V) sodu	0,2
HPMC	0,5
Polisorbat 80	0,05
Chlorek benzalkonium	0,01
Chlorek sodu	0,75
Sól disodowa EDTA	0,01
NaOH/HCl	q.s. pH 7,4
Woda oczyszczana	q.s. do 100%

P r z y k ł a d 2

Sterylny roztwór do wstrzyknięć śródgałkowych, użyteczny w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki:

Składnik	Stężenie (% wag./obj.)
Niepowodujący feminizacji estrogen	0,05-5,0
Cremophor EL©	10
Trometamina	0,12
Mannitol	4,6
Sól disodowa EDTA	0,1
Kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu	q. s . , pH do 7,4
Woda oczyszczana	q.s. do 100%

P r z y k ł a d 3

Preparat w postaci tabletki do podawania doustnego, użyteczny w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki:

Składnik	Ilość na tabletkę (mg)
Niepowodujący feminizacji estrogen	200
Skrobia kukurydziana	50
Laktoza	145
Stearynian magnezu	5

P r z y k ł a d 4

Roztwór do wstrzyknięć, przeznaczony do podawania ogólnoustrojowego, użyteczny w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki.

PL 206 249 B1

Składnik	Ilość
Niepowodujący feminizacji estrogen	200 mg
Roztwór 0,4 M KH2P04	2 ml
Roztwór 1 N KOH	q.s. do pH 7,0
Woda do wstrzyknięć	q.s. do 2 0 ml

Wszystkie ujawnione wykonania wynalazku można odtworzyć bez nadmiernego eksperymentowania. Chociaż opisane kompozycje stanowią korzystne przykłady, dla specjalisty w tej dziedzinie będzie oczywiste, że można wprowadzać różne zmiany bez wykraczania poza istotę i zakres wynalazku określony w zastrzeżeniach patentowych.

Piśmiennictwo

Patenty USA

Patent USA nr 5,521,168

Patent USA nr 5,843,934

Patent USA nr 5,877,169

Patent USA nr 6,197,833

Książki

Green and Simpkins Neuroprotective effectives of phenolic A ring oestrogens, In NEURONAL AND COGNITIVE EFFECTS OF OESTROGENS, Wiley & Sons,New York, str. 202-220 (2000),

Langham ME, The physiology and pathology of the intraocular pressure, In GLAUCOMA: CONTEMPORORY INTERNATIONAL CONCEPTS, Ed. Bellows, JG, Masson Publishing, New York, str. 24-48 (1979),

Segawa K, (1979) Electron microscopic changes in the trabecular tissue in primary open angle glaucoma, In GLAUCOMA: CONTEMPORORY INTERNATIONAL CONCEPTS, Ed. Bellows JG, Masson Publishing, New York, str. 17-23 (1979),

Simpkins JW, Green PS, Gridley KE, Shi J, Monck EK, Neuroprotective effects of estrogens, In BIOLOGY OF MENOPAUSE, Ed. Bellino FL, Springer-Verlag, New York, str. 103-111 (2000).

Inne publikacje

Bengtsson, Incidence of manifest glaucoma, BR J OPHTHALMOL, vol 73, str. 483-487 (1989),

Caramazza et al, Le modificazioni indotte da una associazione estrogeno-progestinica sulla dinamica dell'umor acqueo nel glaucoma semplice, ANN OTTAL, vol 94, str. 299-311 (1968),

Cyr et al, Drugs with estrogen-like potency and brain activity: Potential therapeutic application for the CNS, CURRPHARM DESIGN, vol 6, str. 1287-1312 (2000),

Emilien et al, Prospects for pharmacological intervention in Alzheimer disease, ARCH NEUROL, vol 57, str. 454-459 (2000),

Granholm, Oestrogen and nerve growth factor - Neuropro-tection and repair in Alzheimer's disease, EXPERT OPIN INVEST DRUGS, vol 9, str. 685-694 (2000),

Greve and Chisholm, Comparison of the oculokinetic perimetry glaucoma screener with two types of visual field ana-lyser, CAN J OPHTHALMOL, vol 28, str. 201-6 (1993),

Henderson, Estrogen replacement therapy for the prevention and treatment of Alzheimer's Disease, CNS DRUGS, vol 8, str. 343-351 (1997),

Kobayashi et al, Estrogen receptor expression in bovine and rat retinas, INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol 39, str. 2105-2110 (1998),

Leske et al, The Barbados Eye Study, Prevalence of open angle glaucoma, ARCH OPHTHALMOL, vol 112, str. 821-829 (1994),

Leske et al, Distribution of intraocular pressure. The Barbados Eye Study, ARCH OPHTHALMOL, vol 115, str. 1051-1057(1997),

Leske et al, Incidence of open-angle glaucoma: the Barbados Eye Studies. The Barbados Eye Studies Group, ARCH OPHTHALMOL, vol 119, str. 89-95 (2001),

McMillan and Dorsa, Estrogen actions in the central nervous system, CURR OPIN ENDOCRINOL DIABETES, vol 6, str. 33-37 (1999),

Meyer et al, Influence of norethynodrel with mestranol on intraocular pressure in glaucoma ARCH OPHTHALMOL, vol 75, str. 157-161 (1996)

PL 206 249 B1

Monk and Brodaty, Use of estrogens for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, DEMENTIA GERIATR COGN DlSORD, vol 11, str. 1-10(2000),

Ogueta SB, Schwartz SD, Yamashita CK, Farber DB, Estrogen receptor in the human eye: influence of gender and age on gene expression, INVEST OPHTHALMOL Vis Sci, vol 40, str. 19061911 (1999),

Qureshi, Ocular hypertensive effect of menopause with and without systemie hypertension, ACTA OBSTET GYNECOL SCAND, vol 75, str. 266-269 (1996),

Rao, Isolation and characterization of an estrogen binding protein which may integrate the plethora of estrogenic actions in non-reproductive organs, J STEROID BIOCHEM MOL-BIOL, vol 65, str. 3-41 (1998),

Rohen, Why is intraocular pressure elevated in chronic simple glaucoma? Anatomical considerations, OPHTHALMOLOGY, vol 90, str.758-765 (1983),

Sator et al, Reuction of intraocular pressure in a glaucoma patient undergoing hormone replacement therapy, MATURITAS, vol 29, str. 93-95 (1998),

Strong, How optometrists screen for glaucoma: a survey, OPHTHALMIC PHYSIOL OPT, vol 12, str. 3-7 (1992)

Tanna and Jampel, Normal-tension glaucoma, OPHTHALMOL CLINICS NORTH AM, vol 13, str. 455-464 (2000),

Treister and Mannor, Intraocular pressure and outflow facility - effect of estrogen and combined estrogen-progestin treatment in normal human eyes, ARCH OPHTHALMOL, vol 83, str. 311-318 (1970),

Wang et al., Estrogen provides neuroprotection in transient forebrain ischemia through perfusion-independent mechanisms in rats, STROKE, vol 30, str. 630-637 (1999),

Wickham et al., Identification of androgen, estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye ACTA OPHTHALMOL SCAND, vol 78, str. 146-153 (2000)

Woolley, Electrophysiological and cellular effects of estrogen on neuronal function, CRIT REV NEUROBIOL, 13:1-20 (1999),

Worda & Sator, Hormone replacement therapy and its effect on the eye, J MENOPAUSE, vol 3, str. 24-27 (1999),

Yamamoto and Kitazawa, Vascular pathogenesis of normaltension glaucoma: a possible pathogenetic factor, other than intraocular pressure, of glaucomatous optic neuropathy, PROG RETIN EYE RES, vol 17, str. 127-43 (1998).

Claims (6)

1. Zastosowanie niepowodującego feminizacji związku estrogenowego, wybranego z grupy obejmującej estratrien-3-ol, 3,17a-estradiol, estron, estriol, do wytwarzania leku do leczenia związanego z jaskrą uszkodzenia siatkówki lub nerwu wzrokowego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jaskra jest jaskrą z otwartym kątem przesączania.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jaskra jest jaskrą z prawidłowym ciśnieniem śródgałkowym (znaną także jako jaskra z niskim ciśnieniem śródgałkowym).

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienny tym, że niepowodujący feminizacji estrogen jest podawany jednocześnie lub kolejno z jednym lub więcej środków farmaceutycznych obniżających ciśnienie śródgałkowe.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienny tym, że niepowodujący feminizacji estrogen jest podawany jednocześnie lub kolejno z jedną lub więcej procedur chirurgicznych obniżających ciśnienie śródgałkowe.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienny tym, że niepowodujący feminizacji estrogen jest podawany jednocześnie lub kolejno z jednym lub więcej środków ochraniających siatkówkę.