JP2005501888A - 緑内障の処置のための網膜保護剤としての非女性化エストロゲンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(1.発明の分野)
本発明は、緑内障の分野に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも1つの非女性化エストロゲンを含む組成物を使用して、緑内障の網膜症を保護するための方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
(2.関連技術の説明)
「緑内障」は、米国および他の先進国において、予防可能な失明の第一の原因である衰弱性の眼疾患のグループである。原発性開放角緑内障(POAG)は、緑内障の最も一般的な形態である。疾患は、小柱網(TM)の変性によって特徴付けられ、これは、眼の、虹彩と角膜との間(例えば、「角」)の空間の閉鎖がなくなり、房水の通常の能力の障害につながる(Langham(1979);Segawa(1979);Rohen(1983))。この疾患における、このような障害の特徴は、増加した眼圧(IOP)であり、適切に、そして適時の方法で処置されなければ、進行性の視力の低下および失明という結果となる。疾患は、40歳以上の全成人の0.4%〜3.3%が罹患すると概算される(Leskeら(1994、1997、2001);Bengtsson(1989);Strong(1992))。さらに、この疾患の有病率は年齢とともに上昇し、75歳以上の年齢では、6%以上にのぼる(Strong(1992))。
【0003】
POAG、正常眼圧緑内障の別の形態は、異常に高いIOPがない状態の、重度の視神経障害によって特徴付けられる。正常眼圧緑内障を患う患者は、しばしば正常範囲の高い方であっても、正常範囲の眼圧を有する(TannaおよびJampel(2000))。
【0004】
増加したIOPは、緑内障の簡易測定可能な特徴であり、疾患の診断は、眼圧測定によって一般的に概算されるIOPにおける増加に広く基づく(Strong(1992);GreveおよびChisholm(1993))。不運にも、正常眼圧緑内障から明らかなように、緑内障の網膜症および視神経損傷は、異常に高いIOPがない状態で生じ得る(YamamotoおよびKitazawa(1998);TannaおよびJampel(2000))。反対に、高眼圧がいつも、直接的に網膜症または視神経損傷になるというわけではない。約500万人のアメリカ人は、視神経損傷および視野低下を伴わない上昇したIOPを有する。眼圧と視神経および網膜損傷との間の関係は、必ずしも直接的ではないので、高IOPは、本質的な疾患特性ではなく、危険因子に過ぎないと現在は考えられている。この理由により、追加の方法(例えば、視神経円板の直接の試験および患者の視野の低下の程度の決定)が、診断の正確さを改善するために、しばしば行われる(GreveおよびChisholm(1993))。また、同じ理由について、緑内障処置の最終目標は、網膜および視神経における組織学的変化を保護することによって、視力を維持することである。
【0005】
現在の緑内障処置は、IOPの低下に関連する。種々の処置薬が、上昇したIOPを低下させるような能力を有するものとして提供されている。これらの処置は、IOPを低下させるが、網膜および視神経で生じる病原性機構を、直接には作用せず、疾患は進行し続ける。さらに、これらの薬剤の多くは、しばしば有害反応と関連する。現在、緑内障の網膜症および視神経障害を処理するための、一般的に受容可能な処置方法はない。網膜保護特性を提供する薬剤が望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
少なくとも1つの非女性化エストロゲンまたはそのアナログを含む組成物、および緑内障の網膜症の処置におけるそれらの使用についての方法を提供することによって、本発明は先行技術これらの欠点および他の欠点を克服する。特に、本発明は、少なくとも1つの非女性化エストロゲン化合物またはそのアナログを含む組成物の薬学的に有効な量を、必要とする患者に投与することによって網膜保護するための方法を提供する。本明細書で使用されるように、用語「非女性化エストロゲン化合物」は、女性化活性または性関連活性をほとんど有さないか、あるいは全く有さない化合物のことをいう。
【0007】
実質的に任意の非女性化エストロゲン化合物は、本発明の方法において有用であることが意図される。代表的には、本発明の方法における使用のための非女性化エストロゲン化合物は、フェノール末端基を有する多環式化合物であり、その構造において、少なくとも第2の環を含み、1000ダルトンより低い分子量を有する。このような化合物の例としては、以下に限定されないが、エストラトリエン−3−オール、3,17α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、およびそれらのアナログが挙げられる。最も好ましくは、非女性化エストロゲン化合物は、エストラトリエン−3−オールである。
【0008】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
高眼圧および原発性開放角緑内障の発生数は、閉経期に増加することが公知であり(Qureshi(1996);WordaおよびSator(2000))、それは、閉経後の女性におけるエストロゲンの循環濃度の突然の減少に関連し得る。プロゲスチンと一緒のエストロゲンの投与は、IOPを低下させることを示した(Meyerら、(1966);Caramazzaら(1968);TreisterおよびMannor(1970);Satorら、(1998))。TreisterおよびMannorはまた、エストロゲン単独投与によるIOP低下効果を認めた(1970)。IOPにおけるエストロゲン誘導による低下は、房水の流出機能における増加に関連する。しかし、IOP低下効果とは独立して、エストロゲンは、脳における種々の傷害に対して保護性があると示されている(Cyrら、(2000);Emilienら、(2000);Granholm(2000);Greenら、(2000);Henderson(1997);McMillanおよびDorsa(1999);MonkおよびBrodaty(2000);Simpkinsら、(2000);Woolly(1999))。エストロゲンレセプター(Kobayashiら、(1998);Oguetaら、(1999);Wickmanら、(2000))およびエストロゲン結合タンパク質(Rao(1998))は、網膜において見出されている。エストロゲンレセプターは、網膜における視覚作用条件に含まれるようである。本発明者らは、緑内障に関連する網膜損傷および視神経損傷の予防、処置および軽減に有用であり、IOPに対するそれらの効果は非依存的である、ということを初めて考える。
【0009】
古典的なエストロゲンまたはそれらの代謝産物は、それらの女性化作用が、多くの患者に受けいれられないので、網膜疾患の処置に対する処置薬としては実用的ではない。非女性化エストロゲン化合物は、その被験体に対して、実質的に性関連作用を有さないエストロゲン関連化合物である。Simpkinsらは、多数の変性状態または脳における虚血性損傷から生じる状態を有する患者の処置に対して、このような化合物の使用を論じている(米国特許第6,197,833号、同第5,877,169号、同第5,843,934号、全て参照として本明細書において援用される)。Simpkinsらは、眼関連疾患の処置のための化合物の使用は論じていない。
【0010】
エストロゲンは、αエストロゲンおよびβエストロゲンを含む、少なくとも2つの異性体の形態で生じる。βエストロゲンは、多くの生物学的活性を有する多面的(pleotrophic)分子である。臨床での使用は、骨粗しょう症、閉経期の症状の処置および受胎能の制御を含む。βエストロゲンとは対照的に、αエストロゲンは、代表的に、エストロゲン様の活性において、少なくとも100〜1000倍少ないと考えられる。βエストロゲンの生物学的作用は、α異性体には共有されないということを示す文献中で、多数の例が報告されている。実際に、当該分野において、αエストロゲンは、代表的に、βエストラジオールに対する負の制御として使用される。
【0011】
Simpkinsらは、αエストロゲンは、神経保護について、βエストロゲンと匹敵する活性を有することを示した(米国特許第5,843,934号、本明細書において参考として援用される)。変性疾患、外傷および中枢神経系に関する老化の処置において、この活性は、βエストロゲン以上に多数の利点をαエストロゲンに提供する。これらの利点は、女性の特性の発達が、回避されるべきである男性の処置、ならびに、被験体が、子宮内膜癌、乳癌および子宮頸癌に対して感受性が増加している女性の処置を必要とする状況において生じる。本発明者らは、非女性化エストロゲンが、緑内障の網膜症の処置において有用であるということを初めて示す。
【0012】
米国特許第5,521,168号では、眼内圧の低下のための、エストロゲン代謝産物の使用を論じている。この特許で開示される化合物は、エストロゲン代謝産物であり、その幾つかは、性関連の薬理学的な作用を有し得ない。しかし、米国特許第5,521,168号は、緑内障関連の網膜症および視神経損傷の処置における、これらのエストロゲン代謝産物または任意の非女性化エストロゲンの使用は論じていない。
【0013】
本発明の方法において、実質的に任意の非女性化エストロゲンが、有用であると意図される。代表的に、本発明の方法における使用に対する非女性化エストロゲン化合物は、フェノール末端基を有する多環式化合物であり、その構造において、少なくとも第2の環を含み、1000ダルトンより低い分子量を有する。このような化合物の例として、以下に限定されないが、エストラトリエン−3−オール、3,17α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ならびにそれらのアナログが挙げられる。最も好ましくは、非女性化エストロゲン化合物は、エストラトリエン−3−オールである。
【0014】
(実施例)
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように本発明者らによって発見された技術を示し、従って、その実施において好ましい態様を構成するために考慮され得るということを、当業者によって理解されるべきである。しかし、本開示を考慮し、当業者は、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、本発明の意図および範囲から離れることなく同様または類似の結果を依然として得ることが理解されるべきである。
【0015】
本発明の組成物は、1以上の非女性化エストロゲンおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に受容可能なビヒクル」は、受容可能(すなわち、安全)であり、1以上の非女性化エストロゲンの有効な量の投与の、所望の経路についての適切な送達を提供する任意の製剤をいう。本発明の組成物は、全身投与(例えば、経口注入、筋肉内注入、皮下注入、静脈内注入、経皮的投与ならびに経粘膜的投与)を含む、種々の異なる方法で投与され得、代表的には、眼内注入、眼内灌流、眼周辺注入または眼球後(腱下)(sub−tenon)注入によって投与される。
【0016】
非女性化エストロゲンの正確な投与量は変化するが、当該分野の臨床医によって決定される。投与量に影響する種々の因子としては、処置される実際の疾患、状態の重症度、患者の健康、非女性化エストロゲンの能力および特定の効力などが挙げられる。しかし、投与される量は、眼疾患または眼障害を予防、処置または改善するために有効性のある量である(例えば、本明細書で記載される量;このような量は、本明細書では「有効量」という)。一般的に、非女性化エストロゲンの毎日の投与量は、1日に、体重1kgあたり約0.001mg〜約100mgの間の範囲であり(mg/kg/日)、そして好ましくは、約0.01〜5.0mg/kg/日の間である。
【0017】
本発明の非女性化エストロゲンは、当業者に公知の調剤技術に従って、種々のタイプの眼の組成物に含まれ得る。例えば、化合物は、局所的使用、硝子体内使用または眼房内(intracameral)使用に適合される溶液、懸濁液および他の投与形態で含まれ得る。
【0018】
調剤の容易性および生理学的な適合性に基づく水性組成物が、一般的に好ましい。しかし、本発明の非女性化エストロゲンはまた、他の種類の組成物へと容易に組み込まれ得る(例えば、局所的な注入または眼球後注入のための、懸濁液および粘性ゲルまたは半粘性ゲル、あるいは他の種類の固体組成物または半固体組成物)。本発明の眼の組成物はまた、種々の他の成分(例えば、緩衝剤、保存薬、共溶媒および粘性付与剤)を含み得る。
【0019】
適切な緩衝系(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム)が、保存条件下でのpH変化を防ぐために加えられ得る。
【0020】
局所的な眼の製品は、代表的には、複数回用量形態で包装される。従って、保存薬は、使用中の微生物汚染を防ぐために必要される。適切な保存薬としては以下が挙げられる:塩化ベンザルコニウム;クロロブタノール;メチルパラベン;プロピルパラベン;フェニルエチルアルコール;エデト酸二ナトリウム;ソルビン酸;ポリクォーターニウム−1(polyquaternium);または当業者に知られた他の薬剤。しかし、これらの保存薬の幾つかは、特定の適用に対して不適切であり得る(例えば、塩化ベンザルコニウムは、眼内注入については不適切であり得る)。このような保存薬は、代表的には、0.001〜1.0%重量/体積(「%w/v」)のレベルで使用される。
【0021】
非女性化エストロゲンの局所的な投与について、代表的な投薬量は、一般的に、0.001%重量/体積(「w/v」)および5%w/vを含む組成物を、1日に1〜4回、1回あたり約1滴〜約2滴の間の眼への投与という範囲であり、そして好ましくは、1つ以上の非女性化エストロゲンが0.1〜1%(w/v)の間である。局所的な投与に適合する溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、ジェリー、および他の投薬形態が、好ましい。さらに、非女性化エストロゲンは、コンタクトレンズの使用を通じて罹患している眼の組織へ、経時的に、ゆっくりと送達され得る。このレジメンは、一般的に、最初に非女性化エストロゲン溶液中にレンズを浸漬し、次いで、通常装用のために眼へコンタクトレンズを適用することによって実施される。
【0022】
本発明の組成物は、以下の処方例にさらに示され、本発明の非女性化エストロゲンは、実施例においては、「非女性化エストロゲン」として総称される。
【0023】
(実施例1)
網膜血管疾患の処置に有用な局所的な眼の組成物:
【0024】
【表1】
(実施例2)
網膜血管疾患の処置に有用な滅菌眼内注入溶液:
【0025】
【表2】
(実施例3)
経口投与に適し、そして網膜血管疾患の処置に有用な錠剤処方物:
【0026】
【表3】
(実施例4)
網膜血管疾患の処置に有用な全身注入溶液:
【0027】
【表4】
本明細書において開示され、そして特許請求される全ての組成物および/または方法は、本発明を考慮して、過度の実験をすることなく作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の点で記載されるが、一方、当業者にとって明らかなように、組成物および/または方法に対して、ならびに本明細書において記載される方法の工程または工程の順序において、本発明の意図、精神および範囲から離れることなく、変更が適用され得る。より具体的には、化学的にも、構造的にも関連する特定の薬剤が、同様の結果を達成するために、本明細書に記載される薬剤と置換され得るということは明らかである。当業者に対して明らかであるこのような全ての置換および改変は全て、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神、範囲、意図の中にあると考えられる。
【0028】
(参照)
本明細書において明らかとされたものに対して、それらが例示的な手順または他の詳細な補助を提供する範囲にまで、以下の参照は、参照として本明細書で特に援用される。
【0029】
(米国特許)
米国特許第5,521,168号
米国特許第5,843,934号
米国特許第5,877,169号
米国特許第6,197,833号
(出版物)
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Claims (8)
- 患者の緑内障関連の網膜または視神経の損傷を処置するための方法であって、該方法は、少なくとも1つの非女性化エストロゲン化合物またはそのアナログを含む処置的に有効量の組成物を、必要とされる患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記緑内障が、主に開放角緑内障である、請求項1に記載の方法。
- 前記緑内障が、正常眼圧緑内障(低眼圧緑内障としても知られる)である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記非女性化エストロゲン化合物が、少なくとも第1の環および第2の環を含み、かつフェノール末端基を有する多環式化合物であり、ここで、該多環式化合物が、1000ダルトンより低い分子量を有する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記非女性化エストロゲン化合物が、エストラトリエン−3−オール、3,17α−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ならびにそれらのアナログからなる群より選択される、方法。
- 前記非女性化エストロゲンが、1以上のIOP低下薬剤と、同時にまたは続けて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記非女性化エストロゲンが、1回以上のIOP低下外科手順と、同時にまたは続けて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記非女性化エストロゲンが、1以上の網膜保護剤と、同時にまたは続けて投与される、請求項1に記載の方法。
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