PL200402B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające alginiany do stosowania w leczeniu komórek błon śluzowych, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczne zawierające alginiany do stosowania w leczeniu komórek błon śluzowych, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL200402B1 PL200402B1 PL360122A PL36012201A PL200402B1 PL 200402 B1 PL200402 B1 PL 200402B1 PL 360122 A PL360122 A PL 360122A PL 36012201 A PL36012201 A PL 36012201A PL 200402 B1 PL200402 B1 PL 200402B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alginic acid
- cell
- salt
- composition according
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 79
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims description 18
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 18
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 18
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 17
- -1 alginic acid salt Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005613 guluronic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 24
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 17
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 10
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 10
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 9
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 229940045140 gaviscon Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100338491 Oryza sativa subsp. japonica HCT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100495309 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101150025207 VPK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100049497 Variola virus (isolate Human/India/Ind3/1967) C14L gene Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- HEMWUBDOXTTXSX-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HEMWUBDOXTTXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102220059022 rs786201869 Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M sodium 4-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010226 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004402 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- SPOMEWBVWWDQBC-UHFFFAOYSA-K tripotassium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O SPOMEWBVWWDQBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w gojeniu komórek b lon sluzowych, zawieraj aca od 0,0001 procent wagowo-obj eto sciowych (wag./obj.) do 2,0% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o masie cz asteczkowej od powy zej 250000 do 1000000, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do gojenia komórek b lon sluzowych. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia i/lub zapobiegania uszkodzeniom błony śluzowej u ssaka. W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających rozpuszczalne w wodzie sole kwasu alginowego, ich zastosowania oraz sposobu ich wytwarzania.
Układ pokarmowy ssaków składa się z jamy ustnej, przełyku, żołądka oraz jelita cienkiego i grubego. Układ wyścieła warstwa komórek znana jako błona śluzowa, którą stanowią warstwy niezrogowaciałego nabłonka płaskiego w jamie ustnej i przełyku, oraz nabłonka walcowatego w częściach pozostałych. Ta błona śluzowa może być czasami w różny sposób atakowana, w tym przez:
- uszkodzenia mechaniczne i/lub stresy zmian gorąco/zimno wynikają ce z dział ania jedzenia i napojów;
- ekspozycję na treść ż o łądka i dwunastnicy (zarzucanie wsteczne treś ci); i
- wywoł ane ogólnoustrojowo i/lub miejscowo uszkodzenie bł ony ś luzowej, takie jak uszkodzenie powodowane przez działanie inhibitorów prostaglandyny (aspiryna) lub indometacyny.
Skutkiem powyższych ataków (a zwłaszcza zarzucania wstecznego treści) mogą być miejscowe uszkodzenia błony śluzowej, które mogą same prowadzić do zapalenia przełyku (zapalenie błony śluzowej), a w przypadkach poważnych i przewlekłych doprowadzić do rozwoju przełyku Barrett'a (w którym dolna część przełyku wyścielona jest nabłonkiem walcowatym).
Górna część układu pokarmowego posiada szereg mechanizmów obronnych, które przeciwdziałają wspomnianym atakom. Są to:
- wydzielanie ś luzu i wodorowę glanu, który, jak się powszechnie uważ a, ma zarówno dział anie ochronne jak i zobojętniające;
- wydzielanie śliny, która działa smarująco na przełyk i zwiększa pH w jamie ustnej i przełyku;
- dolny zwieracz przełykowy lub wpustowy, który zamyka treść żołądkową w żołądku; i
- perystaltyka czyli klirens, gdzie w wyniku przełykania, połknięty kęs przesuwa się ruchem perystaltycznym przez przełyk do żołądka.
Jednakże te bariery ochronne zbyt często okazują się niewystarczające i powstaje uszkodzenie śluzówki lub wyściółki komórkowej jamy ustnej, przełyku i/lub żołądka. Wszystkie te rodzaje uszkodzeń charakteryzują się uszkodzeniem górnych warstw komórek błony śluzowej.
W zgł oszeniu GB-A-2324725 opisane są kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do tworzenia mukoadhezyjnej wyściółki w układzie pokarmowym, które zawierają alginian lub kwas alginowy posiadający stosunek reszty kwasu mannuronowego do kwasu guluronowego (M/G) wynoszący co najmniej 1. Ujawnione kompozycje zawierają kombinację alginianu niskocząsteczkowego o niskiej lepkości i alginianiu wysokocząsteczkowego o wysokiej lepkości.
W GB-A-2324724 opisane są kompozycje farmaceutyczne zawierają ce wysokie stężenia (np. 8 do 15% wagowych) alginianu sodu posiadającego stosunek M/G co najmniej 0,6 do 1.
W EP-A-0059221 ujawniona jest kompozycja do ochrony układu pokarmowego, zawierająca rozpuszczalną w wodzie sól kwasu alginowego. Rozpuszczalna w wodzie sól ma masę cząsteczkową 60000 do 250000.
W publikacji WO 91/11205 opisany jest sposób traktowania ran obejmują cy nanoszenie na ranę kompozycji biopolimeru zawierającego co najmniej 70% molowych β-D-mannuronianu. W opisie proponuje się otrzymywanie biopolimerów alginianu w postaci włókien, które można prząść, tkać, mieszać lub wprowadzać w inny sposób do opatrunku. Do ran wewnętrznych, takich jak wrzody, biopolimer dostarcza się w postaci roztworu, który pokrywa ściany układu pokarmowego.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną do stosowania w gojeniu uszkodzeń błony śluzowej u ssaków.
Poza tym występuje potrzeba wytwarzania kompozycji farmaceutycznej prowadzącej do gojenia uszkodzeń błony śluzowej u ssaka.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w gojeniu komórek błony śluzowej u ssaka, zawierająca od 0,0001 procent wagowoobjętościowych (wag./obj.) do 2,0% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o masie cząsteczkowej od powyżej 250000 do 1000000, pod warunkiem, że jeśli kompozycja dodatkowo zawiera kwas alginowy lub sól kwasu alginowego o masie cząsteczkowej w zakresie od 20000 do 250000, to w ilości poniżej 1% wagowych.
Wszystkie odniesienia do masy cząsteczkowej odnoszą się do wagowo średniej masy cząsteczkowej (MW).
PL 200 402 B1
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że ilość kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego niniejszym opisana powyżej, mimo iż znacznie mniejsza od uważanej za skuteczną w stanie techniki, jest skuteczna w gojeniu komórek błony śluzowej u ssaków.
W odniesieniu do obecnego wynalazku, określenie „błona śluzowa obejmuje warstwę tkanki wyściełającą układ pokarmowy ssaka. Zatem składa się ona z warstwy nabłonka zawierającej szereg gruczołów śluzowych i warstwy podpowierzchniowej tkanki siateczkowej i limfatycznej.
Obecny wynalazek wykorzystuje spostrzeżenie, że o gojeniu ran występujących w błonie śluzowej świadczą komórki wykazujące jedną lub więcej cech charakterystycznych, wybranych z następujących:
- endocytoza (proces wchłaniania ziarnistości) i/lub marszczenie;
- zmniejszenie adhezji komórka - komórka;
- wzrost ruchliwoś ci komórki, na przykład w restytucji rany; i
- odpowiedź typu czynnika wzrostu naskórka (EGF), na przykł ad stymulacja receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFr).
Zatem, powyżej opisana kompozycja farmaceutyczna może być stosowana dla pobudzenia jednego lub więcej spośród procesów:
- endocytozy i/lub marszczenia;
- zmniejszenia adhezji komórka - komórka;
- wzrostu ruchliwoś ci komórki; i
- stymulacji receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFr) w komórce, korzystnie w komórce błony śluzowej.
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że wysokocząsteczkowe kwasy alginowe i sole kwasu alginowego, zwłaszcza sole rozpuszczalne w wodzie, bardziej skutecznie niż niskocząsteczkowe kwasy alginowe i sole kwasu alginowego przyczyniają się do endocytozy i/lub marszczenia, zmniejszenia adhezji komórka - komórka, wzrostu ruchliwości komórek i naśladowania wpływu czynnika wzrostu naskórka przez stymulowanie EGFr na komórki.
Ponadto zgłaszający nieoczekiwanie odkryli, że jakkolwiek niskocząsteczkowe rozpuszczalne w wodzie sole kwasu alginowego zasadniczo nie wywierają skutecznego dział ania na gojenie komórek, to jednak wykazują takie działanie przy wyższych stężeniach.
Stosowane w obecnym wynalazku kwasy alginowe lub ich sole posiadają masę cząsteczkową od powyżej 250000 do 1000000, bardziej korzystnie od 300000 do 400000. Korzystne są sole rozpuszczalne w wodzie. Przykłady odpowiednich gatunków takich rozpuszczalnych w wodzie soli kwasu alginowego stanowią sole sodowe Protanal SF/LF, SF60L i H120L, wszystkie z FMC Biopolymer a.s.
Inny szczególnie korzystny alginian jest znany jako Poly M.
Kwas alginowy i alginiany stanowią liniowe heteropolisacharydy składające się z jednostek kwasu β-D-mannuronowego (określane jako jednostki M) i α-L-guluronowego (określane jako jednostki G). Alginiany, takie jak H120L, mogą być eksponowane na działanie epimeraz, które powodują epimeryzację niektórych jednostek M do jednostek G. Na przykład H120L może ulegać epimeryzacji do H120LA, który stanowi alternazę z naprzemiennymi jednostkami G, lub do H120B, który jest blokazą zawierającą bloki jednostek G, odpowiednio.
Poly M może zawierać 95 do 100% jednostek M o przybliżonej masie cząsteczkowej do 1000000. Poly M może wykazywać niewielki stopień epimeryzacji, który powoduje, że ma on zawartość mannuronianu mniejszą niż 100%. Poly M można poddawać degradacji, na przykład przez ogrzewanie, do uzyskania masy cząsteczkowej około 400000.
Stosunek M/G w kwasie alginowym lub soli kwasu alginowego stosowanego w obecnym wynalazku korzystnie wynosi co najmniej 1 i może wynosić co najmniej 10 lub więcej.
W obecnym wynalazku wymagane są stosunkowo małe ilości kwasu alginowego lub jego soli, tak że korzystne stężenia wynoszą od 0,02 do 1,8% wag/obj, bardziej korzystnie od 0,05 do 1,5% wag/obj.
Przykłady gatunków niskocząsteczkowych rozpuszczalnych w wodzie soli kwasów alginowych stanowią sole sodowe Protanal LFR5/60, SF120, LF10L i LF120 z FMC Biopolymer a.s.
Uszkodzenie błony śluzowej może być wywołane działaniem czynników ogólnoustrojowych i/lub miejscowo, na przykład w wyniku spożycia inhibitorów prostaglandyny, takich jak kwas acetylosalicylowy (aspiryna) lub indometacyny, w połączeniu z ekspozycją na treść żołądkową, lub też uszkodzenie może być spowodowane mechanicznie.
Uszkodzenie może być także powodowane działaniem treści żołądkowej na błonę śluzową przełyku („niewiele kwasu w niewłaściwym miejscu) przez zarzucanie wsteczne treści przewodu po4
PL 200 402 B1 karmowego. Uszkodzeniem błony śluzowej może być uszkodzenie dowolnej części nabłonka układu pokarmowego, w tym, ale bez ograniczenia do nich, jamy ustnej, przełyku i żołądka.
Jedno podejście do problemu zarzucania wstecznego treści stanowi obecnie podawanie preparatu, który przy zetknięciu z kwasem żołądkowym wytwarza nasyconą dwutlenkiem węgla żelowatą pianę lub warstwę pływając ą na powierzchni treści ż ołądkowej. W momencie pojawienia się zawrotu treści żołądkowej, warstwa ta poprzedza treść żołądkową w przełyku, w ten sposób chroniąc błonę śluzową przed dalszym podrażnieniem. Znane preparaty tego typu stanowią preparaty stałe w postaci proszku lub tabletek zawierających rozpuszczalną w wodzie sól kwasu alginowego, wodorowęglan sodu i środek zobojętniający kwas, lub preparaty ciekłe zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu i węglan wapnia, dostępne na rynku pod nazwą GAVISCON ® (Reckitt Colman Products Ltd.).
Zatem, w jednej postaci realizacji obecnego wynalazku, opisana tu poprzednio kompozycja może być ciekła, lub może stawać się ciekła przy energicznym wstrząsaniu. Alternatywnie, kompozycje mogą występować w postaci tabletek do żucia/gryzienia, granulatów, proszków, miękkich żeli i płynów do rekonstytucji.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że w wyniku zastosowania kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego zgodnie z powyższym opisem, można uzyskać kompozycję farmaceutyczną, która nie tylko zapobiega uszkodzeniu błony śluzowej w sposób fizyczny (jak w przypadku GAVISCON®, ale także wykazuje działanie gojące wobec istniejących uszkodzeń błony śluzowej.
W najszerszym sensie jednakż e wynalazek obejmuje kompozycj ę farmaceutyczną , zawierają c ą , zgodnie z powyższym opisem, uważane dotychczas za podkliniczne dawki wybranych postaci kwasu alginowego lub soli kwasów alginowych, wywierające działanie gojące na błonę śluzową na poziomie komórkowym a nie poprzez tworzenie bariery fizycznej dla zarzucania wstecznego treści i/lub działanie powlekające (inaczej niż tradycyjny opatrunek plastrowy).
Rozpuszczalnymi w wodzie solami kwasu alginowego mogą być sole sodowe, potasowe i/lub magnezowe. Korzystnie, rozpuszczalną w wodzie solą jest alginian sodowy (określenie „alginian jest stosowane zamiennie z określeniem „kwas alginowy).
Korzystnie, do sporządzania opisanych powyżej kompozycji stosuje się gatunek alginianu sodu o wysokiej lepkości. Są to gatunki, dla których lepkość 1%-owego (wag./obj.) roztworu wodnego, określana za pomocą wiskozymetru Brookfield RVT przy użyciu wrzeciona nr 3 przy 20 obr/min w 20°C, mieści się w zakresie 200-1500 mPa^s. Przykład odpowiedniego gatunku handlowego alginianu sodu stanowi Protanal H120L z FMC Biopolymer a.s.
Wyżej opisane kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki konserwujące zapobiegające zanieczyszczeniu, a w następstwie zepsuciu przez mikroorganizmy. Przykłady odpowiednich środków konserwujących stanowią p-hydroksybenzoesany metylu, etylu, propylu i butylu, które korzystnie stosuje się w kombinacji, np. p-hydroksybenzoesan metyl i propylu lub etylu i butylu.
Korzystne stężenia środka konserwującego wynoszą od 0,01 do 0,5% wag/obj.
Opisane powyżej kompozycje mogą także zawierać jeden z następujących składników: zagęstniki, środki dyspergujące, tabletkujące, poślizgowe, rozcieńczalniki, środki barwiące, słodzące, zapachowe lub regulujące pH.
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego określonej powyżej do wytwarzania leku do gojenia komórek błony śluzowej u ssaka, poprzez pobudzenie jednego lub więcej spośród procesów:
- endocytozy i/lub marszczenia;
- zmniejszenia adhezji komórka - komórka;
- wzrostu ruchliwości komórki; i
- stymulacji receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFr) w komórce.
Leczenie może obejmować podawanie ssakowi, w razie takiej potrzeby, terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji. Terapeutycznie skuteczna ilość kompozycji może stanowić od 0,1 do 50 mg soli kwasu alginowego na kilogram wagi ssaka, korzystnie od 1 do 10 mg/kg. Dawki takie można powtarzać co 4 do 24 godzin.
Zgodnie z kolejnym aspektem, wynalazek obejmuje sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej od 0,0001% wagowo-objetościowych (% wag./obj.) do 2,0% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o masie cząsteczkowej od powyżej 250000 do 1000000 i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, który to sposób obejmuje etapy dodawania kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego do nośnika i mieszania.
PL 200 402 B1
Obecny wynalazek zostanie dalej opisany w odniesieniu do wykresów na towarzyszących rysunkach, gdzie:
Fig. 1A ilustruje wpływ pewnych alginianów (2 mg/ml) na pobudzanie endocytozy w komórkach raka płaskokomórkowego (OE21); a
Fig. 1B ilustruje wpływ pewnych alginianów (2 mg/ml) na pobudzanie endocytozy w komórkach gruczolakoraka (OE33).
Fig. 2 ilustruje zależność migracji od dawki dla linii komórkowej OE33 przy różnych stężeniach H120L i LFR5/60. Z rysunku wyraźnie wynika, że alginiany o niższych masach cząsteczkowych, takie jak LFR5/60, nie wywierają zauważalnego wpływu na migrację komórek przy niskich stężeniach, podczas gdy alginiany o wyższych masach cząsteczkowych, takie jak H120L, przy tych niższych stężeniach wywierają działanie.
Fig.3 ilustruje zależność endocytozy od dawki dla linii komórkowych OE21 w odpowiedzi na zmieniające się stężenia H120L. Z rysunku tego wynika, że maksymalny efekt osiąga się przy stężeniu 5 mg/ml H120L.
Wynalazek zostanie dalej opisany w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1 - uszkodzenie błony śluzowej szczura wywołane indometacyną.
W badaniu stosowano alginiany Protanal H120L, LFR5/60 i LF10L (z FMC Biopolymer a.s.).
Różne próbki alginianu (4 mg/ml w H2O zawierającej 2% wag/obj hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)) podawano szczurom przez zgłębnik żołądkowy (2 ml na osobnika).
Jako kontrolę negatywną podawano przez zgłębnik żołądkowy 2% wag/obj HPMC w H2O.
Jako kontrolę pozytywną podawano przez zgłębnik żołądkowy 50 μg/kg czynnika wzrostu naskórka (EGF) w H2O zawierającej 2% wag./obj. HPMC.
Po 30 minutach wszystkim szczurom wstrzykiwano podskórnie 20 mg/kg indometacyny (20 mg/ml indometacyny w roztworze 5% wag./obj. wodorowęglanu sodu). Szczury trzymano w zamknięciu w klatkach Bollmana.
Trzy godziny później szczury uśmiercano, usuwano im żołądki i utrwalano przez noc w formalinie. Uszkodzenia błony śluzowej żołądka oceniano makroskopowo rozcinając żołądki i przyszpilając je, a następnie umieszczając na nich przezroczysty arkusz z 1 mm siatką na górze i oceniając powierzchnię całkowitą uszkodzeń makroskopowych.
Rezultaty były następujące:
T a b e l a 1: wyniki makroskopowe uszkodzenia żołądkowej błony śluzowej u szczura
| Substancja | 2% HPMC | EGF | H120L | FR5/60 | F10L |
| Uszkodzenie żołądka (mm2) (n=5) | 51,00 | 0,00 | 4,00 | 5,00 | 7,00 |
| 40,00 | 7,00 | 27,00 | 77,00 | 47,00 | |
| 46,00 | 37,00 | 12,00 | 36,00 | 40,00 | |
| 57,00 | 13,00 | 17,00 | 37,00 | 32,00 | |
| 91,00 | 34,00 | 36,00 | 50,00 | 58,00 | |
| Średnio | 57,00 | 24,20 | 23,20 | 55,00 | 44,80 |
| Odchylenie standardowe | 20,01 | 12,14 | 8,46 | 19,96 | 9,62 |
Z rezultatów powyższych widać, że alginian H120L wywiera znaczące działanie w łagodzeniu urazów żołądkowej błony śluzowej u szczurów, wykazujących uszkodzenie żołądkowej błony śluzowej wywołane ogólno-ustrojowo przez indometacynę.
P r z y k ł a d 2 - uszkodzenie błony śluzowej szczura wywołane indometacyną (badanie drugie).
Stosowano tę samą procedurę jak w Przykładzie 1, ale szczurom podawano następujące roztwory alginian/kontrola (wszystkie w procentach wagowo-objętościowych):
- 2% HPMC
- 2% HPMC + 50 μg/kg EGF
- 50 μg/kg EGF
- 4 mg/ml H120L + 2% HPMC
- 4 mg/ml H120L
- 4 mg/ml H120L(a) (sterylizowany w autoklawie).
PL 200 402 B1
Rezultaty były następujące:
T a b e l a 2: rezultaty makroskopowego uszkodzenia błony śluzowej u szczurów.
| Substancja | 2% HPMC | HPMC + EGF | EGF | H120L+HPMC | H120L | H120L(a) |
| Uszkodzenie śluzówki (mm2) (n=5) | 64,00 | 25,00 | 15,00 | 27,00 | 46,00 | 56,00 |
| 74,00 | 26,00 | 14,00 | 37,00 | 29,00 | 33,00 | |
| 59,00 | 27,00 | 28,00 | 29,00 | 37,00 | 62,00 | |
| 77,00 | 21,00 | 14,00 | 32,00 | 33,00 | 50,00 | |
| 57,00 | 27,00 | 17,00 | 33,00 | 30,00 | 50,00 | |
| Średnio | 66,20 | 25,20 | 17,60 | 31,60 | 35,00 | 50,20 |
| Odchylenie standardowe | 8,93 | 2,49 | 5,94 | 3,85 | 6,89 | 10,83 |
Rezultaty te pokazują, że wpływ H120L na ochronę błony śluzowej układu pokarmowego szczura jest zbliżony do wpływu EGF. Roztwór HPMC nie wywiera działania, a wpływ H120L ulega znaczącemu zmniejszeniu, kiedy jego struktura ulega rozerwaniu w wyniku sterylizacji w autoklawie (H120L(a)).
P r z y k ł a d 3 - migracja komórek.
Hodowlę komórek umieszczoną w tyglu z nitrem Millipore 8 μm zawieszano w każdej z następujących substancji badanych:
H120L (1 mg/ml);
Czynnik wzrostu nabłonka (EGF) (10-8 M).
Do tygla dodano komórki przełyku OE33 negatywne wobec EGFr i pozostawiono na trzy godziny. Po tym czasie obliczono liczbę komórek, które przeszły przez filtr do substancji badanej, stosując technikę wiązania barwnika (błękit toluidynowy) metodą oznaczenia kolorymetrycznego. Rezultaty były następujące:
T a b e l a 3: oznaczenie migracji komórek
| Substancja badana | Migracja |
| Kontrola | 1,8 |
| H120L | 14,5 |
| EGF | 10,0 |
Rezultaty te wskazują, że H120L ma większy wpływ na migrację komórek od wpływu znanego czynnika wzrostu nabłonka. Zatem należy oczekiwać, że H120L ma odpowiadający negatywny wpływ na adhezję komórka-komórka i pozytywny wpływ na restytucję ran.
P r z y k ł a d 4
Stosując technikę opisaną w przykładzie 3, następujące substancje badane (wszystkie przy 1 mg/ml):
- czynnik wzrostu komórek (EGF)
- H120L
- LFR 5/60
- Poly M
- Poly M (degradowany)
- H120L-A
- H120L-B poddano testom wobec następujących linii komórkowych:
- AGS (żołądkowa)
- MKN (żołądkowa)
- OE-33 (przełykowa)
- KYSE-30 (przełykowa)
Rezultaty, wyrażone jako migracja specyficzna powyżej kontroli w procentach, przedstawiono w Tabeli 4 poniżej.
PL 200 402 B1
T a b e l a 4: oznaczenie migracji komórek
| Linie komórkowe | EGF | H120L | LFR 5/60 | Poly M | Poly M. deg. | H120L-A | H120L-B |
| AGS | 61,1% | 226,7% | 66,6% | 235,5% | 70% | 118,9% | 0% |
| MKN-45 | 272,7% | 235,8% | 153,4% | 199,5% | 119% | 1,9% | 63,5% |
| OE-33 | 94,78% | 210,21% | 86,76% | 105,35% | 86,76% | 77,04% | 44,96% |
| KYSE-30 | 0% | 39,43% | 0% | 0% | 44,74% | 0% | 0% |
P r z y k ł a d 5 - Endocytoza.
Linię komórkową komórek HCT116 posiewano w studzienkach wieczorem przed eksperymentem. Komórki inkubowano przez godzinę z próbkami kwasu alginowego o stężeniu 0,2 mg/ml i 2 mg/ml. Jako znacznik fluoroscencyjny stosowano sondy cząsteczkowe (Fluorospheres (RTM)) w postaci mikrosfer polistyrenowych i analizowano fluorescencję w komórkach metodą cytometrii przepływowej.
Oprócz tego, biopsje tkanki świńskiego przełyku inkubowano w komorach Ussinga i poddawano analizie jak wyżej.
Rezultaty są następujące (skorygowane o wartość normalną 1,0):
T a b e l a 5: oznaczanie endocytozy
| Alginian | Komórki HCT1 16 | Stosując komory Ussinga | ||
| 0,2 mg/ml | 2,0 mg/ml | 0,2 mg/ml | 2,0 mg/ml | |
| LF10L | 105 | 130 | 123 | 122 |
| LFR 5/60 | 126 | 156 | 91 | 113 |
| SF120 | 102 | 166 | 106 | 96 |
| SF120L | 102 | 124 | 76 | 118 |
| SF60L | 92 | 153 | 135 | 77 |
| SF/LF | 115 | 175 | 169 | 89 |
| H120L | 100 | 248 | 93 | 170 |
| SF200 | 90,5 | 154 | 74 | 79 |
| UPLVG | 112 | 202 | 93 | 90 |
| ksantan | 120 | 212 | 94 | 63 |
Powyższe rezultaty wyraźnie wskazują, że alginiany wywierają korzystny wpływ na pobudzanie endocytozy w komórkach układu pokarmowego ssaka.
P r z y k ł a d 6.
Linie komórkowe płaskokomórkowego raka OE21 i komórek gruczolakoraka DE33 posiewano do studzienek na dwa dni przed eksperymentami. Komórki inkubowano przez godzinę z próbkami różnych alginianów przy stężeniach 2 mg/ml i stężeniu czynnika wzrostu naskórka 10 mg/ml. Jako znacznik fluorescencyjny stosowano sondy molekularne (Fluorospheres (RTM)) w postaci mikrosfer polistyrenowych i analizowano fluorescencję w komórkach metodą cytometrii przepływowej. W eksperymencie tym badano następujące alginiany
- H120L
- Poly M.
Rezultaty przedstawiono na Figurach 1A i 1B. Wskazują one na znaczące zwiększenie endocytozy w obecności tych alginianów.
P r z y k ł a d 7 - wiązanie do receptorów czynnika wzrostu naskórka.
Linie komórkowe raka płaskokomórkowego (linie nowotworowe OE33) inkubowano przez godzinę z różnymi gatunkami alginianu SF60L, H120L, SF/LF i LFR 5/60. Następnie alginian usuwano i dodawano czynnik wzrostu komórek. Na pł ytkę z kulturą komórek w tym samym czasie nanoszono fluorescencyjny czynnik wzrostu komórek i CT-b FITC lub transferynę i inkubowano przez godzinę przy 37°C z 5% CO2.
PL 200 402 B1
Do oceny rezultatów stosowano mikroskop konfokalny i cytometrię przepływową. Obserwacje wskazują, że gdy komórki inkubowano z alginianami, nie znaleziono dowodów na wiązanie czynnika wzrostu naskórka do receptorów czynnika wzrostu naskórka. Wskazuje to na fakt, że alginiany naśladują wpływ czynnika wzrostu naskórka na komórki w ten sposób, że wydają się wiązać do receptorów czynnika wzrostu naskórka na błonie komórkowej.
P r z y k ł a d 8 - Ciekłe kompozycie wodne.
I. Kompozycję zawierającą
Alginian sodu H120L 0,4% wag./obj.
p-hydroksybenzoesan etylo sodowy 2,0% wag./obj.
p-hydroksybenzoesan butylo sodowy 0,2% wag./obj.
Substancja słodząca q.s.
Substancja smakowa q.s.
Woda demineralizowana do 100% otrzymuje się następująco:
1. Rozpuścić substancje konserwujące, smakową i słodzącą.
2. Dodać alginian i mieszać do rozpuszczenia.
3. Rozcieńczyć do odpowiedniej objętości.
II. Jak wyżej, ale z dodatkiem 2% wag/obj hydroksypropylometylocelulozy (25 roztwór o lepkości 100 mPa*s-1 w 25°C), dodawanym w etapie 1.
III. Roztwór buforowany
0,6% wag./obj. 2,0% wag./obj. 0,02% wag./obj. 0,04% wag/obj. 2,0% wag./obj. 0,2% wag./obj. q.s. q.s.
do 100%
Alginian sodu H120L Hydroksypropylometyloceluloza Fosforan jednopotasowy Fosforan dwupotasowy p-Hydroksybenzoesan etylo sodowy p-Hydroksybenzoesan butylosodowy Substancja słodząca Substancja smakowa Woda demineralizowana
IV. Ze składnikiem zobojętniającym kwas
Jak powyżej w III, z dodatkiem wodorowęglanu sodowego i węglanu wapnia, obydwu w ilości 2,0% wag./obj..
P r z y k ł a d 9 - ciekłe kompozycie bioadhezyjne I mg/10 ml
Fosforan jednopotasowy 20,00
Fosforan dwupotasowy 40,00
Wodorowęglan sodowy 168,00
Etyloparaben 20,00
Paraben butylosodowy 2,22
Sacharyna sodu 10,00
Guma ksantan 49,00
Węglan wapnia 80,00
Guma drzewa świętojańskiego 21,00
Alginian sodu H120L 4,00
Substancja smakowa 7,00
Woda demineralizowana do 10 ml
P r z y k ł a d 10 - proszki
Sucha mieszanka proszkowa w saszetce do rozpuszczania w wodzie przed podaniem:
Alginian sodu H120L 0,2 g
Sacharoza 4,8 g
Substancja smakowa 0,1 g
Substancje słodzące 0,1 g na saszetkę
Po wysuszeniu mieszanką napełniać saszetki. Odtwarzać przez wsypanie zawartości saszetki do 100 ml wody i mieszanie do rozpuszczenia.
PL 200 402 B1
P r z y k ł a d 11 - tabletki do żucia
| 1. Alginian H120L | 5 mg |
| 2. Ksylitol | 1000 mg |
| 3. Mannitol | 1350 mg |
| 4. Povidone K30 | 50 mg |
| 5. Substancja smakowa | 25 mg |
| 6. Stearynian magnezu | 25 mg |
Suszyć mieszankę 1, 2 i 3. Granulować przy użyciu roztworu 4 w izopropanolu, suszyć w 50°C. Przesiać przez sito 1000 mikronów. Do granulatu dodać 5 i 6, mieszać przez 3 minuty i prasować w tabletki.
Przy żuciu, połączenie z około 10 ml śliny daje 0,05% wag./obj. aktywnego roztworu alginianu.
P r z y k ł a d 12 - żel doustny
Alginian H120L
Hydroksypropylometyloceluloza p-Hydroksybenzoesan etylo sodowy p-Hydroksybenzoesan burylo sodowy Substancja smakowa
Substancja słodząca
Woda
0,4% wag./obj. 10,0% wag./obj. 0,2% wag./obj. 0,2% wag./obj. q.s. q.s.
do 100%.
Claims (10)
1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w gojeniu komórek błon śluzowych, znamienna tym, że zawiera od 0,0001 procent wagowo-objętościowych (wag./obj.) do 2,0% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o masie cząsteczkowej od powyżej 250000 do 1000000, pod warunkiem, że jeśli kompozycja dodatkowo zawiera kwas alginowy lub sól kwasu alginowego o masie cząsteczkowej w zakresie od 20000 do 250000, to jego/jej ilość wynosi poniżej 1% wagowych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, zawierająca od 0,02 do 1,8% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o masie cząsteczkowej od 300000 do 400000.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, w której kwas alginowy lub sól kwasu alginowego ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszący co najmniej 1.
4. Kompozycja według zastrz. 3, w której stosunek M/G wynosi co najmniej 10.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, w postaci cieczy, tabletek do żucia, granulatu, proszku lub miękkiego żelu.
6. Kompozycja według 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, w której sól kwasu alginowego stanowi sól rozpuszczalna w wodzie, wybrana spośród soli sodowej, potasowej i magnezowej.
7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6, która dodatkowo zawiera także jeden lub więcej spośród zagęstników, środków dyspergujących, środków tabletkujących, środków poślizgowych, rozcieńczalników, środków barwiących, słodzących, zapachowych lub regulujących pH oraz środki konserwujące wybrane spośród p-hydroksybenzoesanów metylu, etylu, propylu i butylu i ich soli.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżeń 1, do stosowania do gojenia komórek błon śluzowych u ssaka, poprzez pobudzenie jednego lub więcej spośród procesów:
- endocytozy i/lub marszczenia;
- zmniejszenia adhezji komórka - komórka;
- wzrostu ruchliwości komórki; i
- stymulacji receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFr) w komórce.
9. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do gojenia komórek błon śluzowych u ssaka poprzez pobudzenie jednego lub więcej spośród procesów:
- endocytozy i/lub marszczenia;
- zmniejszenia adhezji komórka - komórka;
- wzrostu ruchliwości komórki; i
- stymulacji receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFr) w komórce.
10. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, który to sposób obejmuje etapy dodawania kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego do nośnika i mieszania.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0005743.0A GB0005743D0 (en) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Pharmaceutical compositions including alginates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360122A1 PL360122A1 (pl) | 2004-09-06 |
| PL200402B1 true PL200402B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=9887321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360122A PL200402B1 (pl) | 2000-03-10 | 2001-03-09 | Kompozycje farmaceutyczne zawierające alginiany do stosowania w leczeniu komórek błon śluzowych, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7776839B2 (pl) |
| EP (1) | EP1265623B1 (pl) |
| CN (1) | CN1265798C (pl) |
| AT (1) | ATE268181T1 (pl) |
| AU (2) | AU4429801A (pl) |
| BR (1) | BR0109139B1 (pl) |
| CA (1) | CA2402449C (pl) |
| DE (1) | DE60103619T2 (pl) |
| ES (1) | ES2217126T3 (pl) |
| GB (2) | GB0005743D0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02008842A (pl) |
| PL (1) | PL200402B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001066119A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200207994B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0012094D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB2398496A (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-25 | Reckitt Benckiser Healthcare | Suspensions of water-swellable polymer particles which are substantially water-free or contain insufficient water to fully swell the particles |
| TR200300510A2 (tr) * | 2003-04-18 | 2004-11-22 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. | Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu |
| SE530184C2 (sv) * | 2005-12-23 | 2008-03-18 | Kjell Stenberg | Bioadhesiv farmaceutisk filmkomposition innehållande lågviskösa alginater |
| EP1859786A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-28 | Frutarom Netherlands B.V. | A method to reduce the symptoms of heartburn and gastro-oesophageal reflux disease (GERD) by specific polysaccharides |
| PL2086346T3 (pl) | 2006-11-07 | 2013-06-28 | Procter & Gamble | Kompozycje zawierające błonnik oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie |
| US7767248B2 (en) | 2007-02-02 | 2010-08-03 | Overly Iii Harry J | Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same |
| DK2268142T3 (en) | 2007-11-27 | 2017-05-22 | Algipharma As | USING ALGINATED OLIGOMERS TO FIGHT BIOFILM |
| CN102458474B (zh) | 2009-06-03 | 2014-06-11 | 阿尔吉法玛公司 | 使用藻酸盐低聚物和抗生素治疗不动杆菌 |
| DE102016113017A1 (de) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Abbas Mirshafiey | Pharmazeutische Verwendung von alpha-L-Guluronsäure |
| DE102016113018A1 (de) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Abbas Mirshafiey | Pharmazeutische Verwendung von beta-D-Mannuronsäure |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524740A (en) * | 1976-11-09 | 1978-09-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions for use in the suppression of gastric reflux |
| JPS5746920A (en) * | 1980-09-03 | 1982-03-17 | Kyosei Seiyaku Kk | Drug for digestive tract |
| WO1982000762A1 (en) * | 1980-09-03 | 1982-03-18 | Daigo H | Agent for alimentary canal |
| BE1002406A5 (fr) * | 1988-09-20 | 1991-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compositions pharmaceutiques. |
| WO1991011205A1 (en) * | 1990-01-23 | 1991-08-08 | Trancel Corporation | Mannuronic acid containing alginate wound healing composition and method |
| JP2643669B2 (ja) * | 1990-12-28 | 1997-08-20 | 共成製薬株式会社 | アルギン含有食品 |
| DE4204012A1 (de) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Ulrich Prof Dr Zimmermann | Mitogenfreie substanz, deren herstellung und verwendung |
| US5266326A (en) * | 1992-06-30 | 1993-11-30 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | In situ modification of alginate |
| US5510102A (en) * | 1995-01-23 | 1996-04-23 | The Regents Of The University Of California | Plasma and polymer containing surgical hemostatic adhesives |
| CA2278924A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Avi Biopharma, Inc. | Method and conjugate for treating h. pylori infection |
| CA2288743C (en) * | 1997-04-30 | 2008-04-22 | Reckitt & Colman Products Limited | Pourable alginate compositions |
| GB9708773D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| GB9708772D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| AU9634898A (en) * | 1997-10-17 | 1999-05-10 | Innovative Technologies Limited | Foam materials |
-
2000
- 2000-03-10 GB GBGB0005743.0A patent/GB0005743D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-09 PL PL360122A patent/PL200402B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 AT AT01917211T patent/ATE268181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 BR BRPI0109139-5B1A patent/BR0109139B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 DE DE60103619T patent/DE60103619T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 MX MXPA02008842A patent/MXPA02008842A/es active IP Right Grant
- 2001-03-09 ES ES01917211T patent/ES2217126T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 AU AU4429801A patent/AU4429801A/xx active Pending
- 2001-03-09 EP EP01917211A patent/EP1265623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 WO PCT/GB2001/001026 patent/WO2001066119A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-09 GB GB0105837A patent/GB2362103B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 CN CNB01807488XA patent/CN1265798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 CA CA2402449A patent/CA2402449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 AU AU2001244298A patent/AU2001244298B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-10 US US10/241,048 patent/US7776839B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-04 ZA ZA200207994A patent/ZA200207994B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001066119A3 (en) | 2002-03-14 |
| GB2362103A (en) | 2001-11-14 |
| ZA200207994B (en) | 2003-10-06 |
| GB2362103B (en) | 2002-10-16 |
| CA2402449C (en) | 2011-02-15 |
| WO2001066119A2 (en) | 2001-09-13 |
| MXPA02008842A (es) | 2003-04-25 |
| GB0105837D0 (en) | 2001-04-25 |
| EP1265623B1 (en) | 2004-06-02 |
| CN1420780A (zh) | 2003-05-28 |
| BR0109139B1 (pt) | 2013-09-03 |
| GB0005743D0 (en) | 2000-05-03 |
| AU4429801A (en) | 2001-09-17 |
| ES2217126T3 (es) | 2004-11-01 |
| AU2001244298B2 (en) | 2004-10-21 |
| US7776839B2 (en) | 2010-08-17 |
| DE60103619T2 (de) | 2005-06-16 |
| EP1265623A2 (en) | 2002-12-18 |
| PL360122A1 (pl) | 2004-09-06 |
| CN1265798C (zh) | 2006-07-26 |
| BR0109139A (pt) | 2002-12-03 |
| US20030130229A1 (en) | 2003-07-10 |
| DE60103619D1 (de) | 2004-07-08 |
| ATE268181T1 (de) | 2004-06-15 |
| CA2402449A1 (en) | 2001-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI402074B (zh) | 藉由特定多糖類來降低胃灼熱及胃食道逆流疾病（ｇｅｒｄ）之症狀的方法 | |
| PL200402B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne zawierające alginiany do stosowania w leczeniu komórek błon śluzowych, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania | |
| US20110280952A1 (en) | Platelet Lysate and Bioadhesive Compositions Thereof for the Treatment of Mucositis | |
| ES2719898T3 (es) | Composiciones orales para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico | |
| US20070202058A1 (en) | Compositions for treating gastric reflux | |
| AU2001244298A1 (en) | Pharmaceutical compositions including alginates | |
| JPH0723318B2 (ja) | 製剤組成物 | |
| US9186409B2 (en) | Solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid | |
| EP1301190B1 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| AU2001258538A1 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| US20230320983A1 (en) | New compositions of sucralfate in alginate and their use in therapy | |
| US20240066049A1 (en) | New combinations and compositions of sucralfate in alginate and their use in therapy | |
| US20230398136A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases associated with drug washout due to fluid secretion | |
| KR102659363B1 (ko) | 동물에서의 기생충 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 수의학적 구강붕해필름 제제 | |
| US20220046972A1 (en) | Compositions for weight management | |
| Kaur et al. | AN APPROACH FOR THE TREATMENT OF PEPTIC ULCER BY RAFT FORMATION | |
| PL218041B1 (pl) | Zastosowanie Poloksameru 407 wraz z metylocelulozą do wytwarzania płynnego leku do osłony i leczenia błony śluzowej oraz sposób jego wytwarzania | |
| ITMI20111168A1 (it) | Composizioni farmaceutiche comprendenti idrossipropilmetilcellulosa e/o acido ialuronico e loro uso | |
| CZ380899A3 (cs) | Tekuté alginatové prostředky |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140309 |