PL196752B1 - New 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7, 8-dihydro-6h-imidazo[2, 1-c] [1, 2, 4] triazine and method for their manufacture - Google Patents

Abstract

1. Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-aryIo-7,8-dihy- dro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4] triazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylo- fenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-meto- ksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chloro- fenyl, 3,4-dichlorofenyl.1. New 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines of general formula I, in which R is an aromatic substituent, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl , 3,4-dichlorophenyl.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196752 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 361373 ^{(51) Int.Cl.} (12) PATENT DESCRIPTION (19) PL (11) 196752 (13) B1 (21) Application number: 361373 ^{(51) Int.Cl.}

C07D 487/04 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 21.07.2003C07D 487/04 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) (22) Date of notification: 21/07/2003

RZECZPOSPOLITAREPUBLIC

POLSKAPOLAND

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej PolskiejPatent Office of the Republic of Poland

(54) (54) Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny New 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine i sposób ich wytwarzania and the method of their production (73) Uprawniony z patentu: (73) The right holder of the patent: Akademia Medyczna im. prof. Feliksa Skubiszewskiego,Lublin,PL Medical academy them. prof. Feliksa Skubiszewski, Lublin, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono: (43) Application was announced: 24.01.2005 BUP 02/05 24.01.2005 BUP 02/05 (72) Twórca(y) wynalazku: Krzysztof Sztanke,Lublin,PL Dariusz Matosiuk,Lublin,PL Sylwia Fidecka,Lublin,PL (72) Inventor (s): Krzysztof Sztanke, Lublin, PL Dariusz Matosiuk, Lublin, PL Sylwia Fidecka, Lublin, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (45) The grant of the patent was announced: 31.01.2008 WUP 01/08 31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: (74) Representative: Anna Bełz, Akademia Medyczna, im. prof. F. Skubiszewskiego Anna Bełz, Medical Academy, prof. F. Skubiszewski

⁽⁵⁷⁾ 1. Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-aryIo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4] triazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl. ⁽⁵⁷⁾ 1. New 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines of general formula 1, in which R represents an aromatic substituent, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4- dichlorophenyl.

PL 196 752 B1PL 196 752 B1

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są nowe 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny i sposób ich wytwarzania.The present invention relates to novel 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines and a method of their preparation.

Nowe związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza przeciwbólowe.The new compounds show pharmacological activity in the central nervous system, especially analgesic.

Dotychczas znane pochodne imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny otrzymywane były jako czynniki kardiowaskularne, związki o działaniu nasercowym inotropowo-dodatnim, stymulanty centralnego układu nerwowego, herbicydy, bakteriocydy oraz inhibitory reakcji Maillarda, według patentu europejskiego nr 531 812 stosowane w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom cukrzycowym takim jak arterioskleroza, choroba wieńcowa, choroba naczyniowa mózgu, neuropatia, nefropatia oraz zaćma.Previously known imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines derivatives were obtained as cardiovascular factors, inotropic-positive cardiac compounds, central nervous system stimulants, herbicides, bactericides and Maillard reaction inhibitors, according to European Patent No. 531 812 used in the prevention of chronic diabetic complications such as arteriosclerosis, coronary artery disease, cerebrovascular disease, neuropathy, nephropathy, and cataracts.

Będące przedmiotem wynalazku nowe 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi a zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl stanowią grupę związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.The inventive new 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines of general formula I, wherein R is aromatic, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, are a group of compounds not described in the source literature so far.

Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, gdzie R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem dietylowym kwasu szczawiowego to jest związkiem o wzorze ogólnym 3. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego lub dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 1-7-godzin, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w obecności substancji zasadowych, wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Po zakończeniu reakcji usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych : protonowego, korzystnie alkoholu metylowego, izopropylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 1:5.The compounds of general formula 1 according to the invention are obtained by condensation of an appropriately substituted imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone hydrazone, i.e. a compound of general formula 2, where R is an aromatic substituent, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl , 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, and X is halogen, preferably iodine, chlorine or bromine, with oxalic acid diethyl ester i.e. a compound of general formula 3. The condensation is carried out in an organic solvent, preferably an aliphatic alcohol, especially ethyl, propyl, isopropyl, butyl or dimethylformamide, at the reflux temperature of the solvent for 1-7 hours, using a molar ratio of the substrates 1: 1, in the presence of basic substances which bind the evolved hydrogen halide, preferably in the presence of triethylamine, pyridine, alkali metal alkoxides h, sodium or potassium carbonate. After completion of the reaction, the separated precipitate, after separation from the solvent, is washed with water or alcohol to remove salts containing chemically bound hydrogen halide. After completion of the reaction, the solvent is removed and the residue is purified by crystallization from a mixture of polar solvents: protic, preferably methyl, isopropyl and aprotic alcohol, preferably dimethylformamide in a ratio by volume of 1: 1 to 1: 5.

Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza antynocyceptywne powiązane z układem opioidowym z uwagi na odwracanie efektu przeciwbólowego przez niewielkie dawki naloksonu (5 mg/kg s.c.). Toksyczność ostra otrzymanych związków jest relatywnie niska a LD50 wynosi od 1100 mg/kg i.p. do powyżej 2000 mg/kg i.p. Badane związki nie wykazują działania neurotoksycznego w teście pręta obrotowego (rota-rod test) i komina (chimney test), nie wykazując wpływu na ruchliwość spontaniczną oraz hiperaktywność amfetaminową.The new compounds obtained by the method according to the invention show pharmacological activity in the central nervous system, especially antinociceptive activity related to the opioid system due to the reversal of the analgesic effect by small doses of naloxone (5 mg / kg s.c.). The acute toxicity of the compounds obtained is relatively low and the LD50 is from 1100 mg / kg i.p. to above 2000 mg / kg i.p. The tested compounds showed no neurotoxic effect in the rotating rod test (rota-rod test) and the chimney test (chimney test), showing no effect on spontaneous mobility and amphetamine hyperactivity.

P r z y k ł a d 1. 6,1 g (0,02 mola) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu, 3,78 g (0,02 mola) estru dietylowego kwasu szczawiowego, 2 ml trietyloaminy oraz 40 ml n-butanolu umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i przemyto zimnym metanolem. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:3. Otrzymano 2,85 g (62% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-fenylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4] triazyny o temperaturze topnienia 314-16°C.Example 1. 6.1 g (0.02 mol) of 1-phenyimidazolidin-2-one hydrazone hydrazone, 3.78 g (0.02 mol) of oxalic acid diethyl ester, 2 ml of triethylamine and 40 ml of n-butanol It was placed in a 250 ml round bottom flask equipped with a reflux condenser and a mechanical stirrer and heated for 6 hours under the reflux temperature of the solvent. After cooling, the separated precipitate was filtered off and washed with cold methanol. The precipitate was recrystallized from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide in a 1: 3 volume ratio. Obtained 2.85 g (62% yield) of the precipitate of 3-hydroxy-4-oxo-8-phenyl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 314-16 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,78 (s, 1H, OH); 7,01-7,63 (m, 5H, protony aromatyczne); 4,05 (s, 4H, 2CH2)11.78 (s, 1H, OH); 7.01-7.63 (m, 5H, aromatic protons); 4.05 (s, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru C11H10N4O2 (m. cz. 230,23)Elemental analysis for the Formula C11H10N4O2 (MW 230.23)

Obliczono: %C = 57,39 %H = 4,38 %N = 24,34Calculated:% C = 57.39% H = 4.38% N = 24.34

Oznaczono: %C = 57,45 %H = 4,32 %N = 24,27Determined:% C = 57.45% H = 4.32% N = 24.27

LD50 = 1400 mg/kg i. p.; działanie przeciwbólowe w dawce 0,1 LD50 odwracane przez nalokson;LD50 = 1400 mg / kg i. P .; analgesic effect at a dose of 0.1 LD50 reversed by naloxone;

działanie hipotermiczne przez 90 minut.hypothermic effect for 90 minutes.

P r z y k ł a d 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2'-metylofenylo-imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymanoExample 1: 1- (2'-methylphenyl-imidazolidin-2-one hydrazone hydroiodide and oxalic acid diethyl ester were used for the reaction as in Example 1).

PL 196 752 B1PL 196 752 B1

3,13 g (64% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(2'-metylofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 241-3°C.3.13 g (64% yield) of the precipitate of 3-hydroxy-4-oxo-8- (2'-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines, mp 241-3 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,46 (s, 1H, OH); 7,42-7,22 (m, 4H, protony aromatyczne); 4,09 (dd, 2H, CH2); 3,94 (dd, 2H,11.46 (s, 1H, OH); 7.42-7.22 (m, 4H, aromatic protons); 4.09 (dd, 2H, CH2); 3.94 (dd, 2H,

CH2); 2,26 (s, 3H, CH3)CH2); 2.26 (s, 3H, CH3)

Analiza elementarna dla wzoru C12H12N4O2 (m. cz. 244,26)Elemental analysis for the Formula C12H12N4O2 (MW 244.26)

Obliczono %C = 59,01 %H = 4,95 %N = 22,94% C = 59.01% H = 4.95% N = 22.94 was calculated

Oznaczono %C = 59,22 %H = 5,02 %N = 22,79% C = 59.22% H = 5.02% N = 22.79 was determined

P r z y k ł a d 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3,3 g (67% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(4'-metylofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 330-2°C.Example 3 In the same way as in Example 1, 1- (4-methylphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone iodide and oxalic acid diethyl ester were used for the reaction. 3.3 g (67% yield) of the 3-hydroxy-solids precipitate were used. 4-oxo-8- (4'-methylphenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, mp 330-2 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,75 (s, 1H, OH); 7,46 (d, 2H, protony aromatyczne); 7,2 (d, 2H, protony aromatyczne); 4.02 (s, 4H, 2CH2); 2,26 (s, 3H, CH3).11.75 (s, 1H, OH); 7.46 (d, 2H, aromatic protons); 7.2 (d, 2H, aromatic protons); 4.02 (s, 4H, 2CH2); 2.26 (s, 3H, CH3).

Analiza elementarna dla wzoru C12H12N4O2 (m. cz. 244,26)Elemental analysis for the Formula C12H12N4O2 (MW 244.26)

Obliczono: %C = 59,01 %H = 4,95 %N = 22,94Calculated:% C = 59.01% H = 4.95% N = 22.94

Oznaczono: %C = 58,89 %H = 4,88 %N = 23,06Determined:% C = 58.89% H = 4.88% N = 23.06

LD50 - 1800 mg/kg; działanie przeciwbólowe w dawce 0,1 LD50, nieodwracane przez nalokson, działanie hipotermiczne przez 30 minut, działanie ochronne w modelu drgawek pentetrazolowych.LD50 - 1800 mg / kg; analgesic effect at the dose of 0.1 LD50, irreversible by naloxone, hypothermic effect for 30 minutes, protective effect in the pentetrazole convulsion model.

P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3,25 g (63% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(2',3'-dimetylofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo-[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 307-310°C.EXAMPLE 4 In the same way as in Example 1, 1- (2,3-dimethylphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide and oxalic acid diethyl ester were used in the reaction to obtain 3.25 g (63% yield) of the precipitate hydroxy-4-oxo-8- (2 ', 3'-dimethylphenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo- [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 307-310 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,42 (s, 1H, OH); 7,24-7,13 (d, 3H, protony aromatyczne); 4,09 (dd, 2H, CH2); 3,91 (dd, 2H,11.42 (s, 1H, OH); 7.24-7.13 (d, 3H, aromatic protons); 4.09 (dd, 2H, CH2); 3.91 (dd, 2H,

CH2); 2,26 (s, 3H, CH3); 2,14 (s, 3H, CH3)CH2); 2.26 (s, 3H, CH3); 2.14 (s, 3H, CH3)

Widmo ¹³C NMR (ppm): ¹³ C NMR spectrum (ppm):

152,98 (C-3); 145,23 (C-4); 40,99 (C-6); 48,61 (C-7); 154,09 (C-8a); 137,74 (C-9); 134,64 (C-10);152.98 (C-3); 145.23 (C-4); 40.99 (C-6); 48.61 (C-7); 154.09 (C-8a); 137.74 (C-9); 134.64 (C-10);

137,65 (C-11); 123,95 (C-12); 126,08 (C-13); 128,71 (C-14); 19,93 (C-15); 14,02 (C-16)137.65 (C-11); 123.95 (C-12); 126.08 (C-13); 128.71 (C-14); 19.93 (C-15); 14.02 (C-16)

Analiza elementarna dla wzoru C13H14N4O2 (m. cz. 258,28)Elemental analysis for the Formula C13H14N4O2 (MW 258.28)

Obliczono: %C = 60,45 %H = 5,46 %N = 21,69Calculated:% C = 60.45% H = 5.46% N = 21.69

Oznaczono : %C = 60,49 % H =5,37 %N = 21,78Determined:% C = 60.49% H = 5.37% N = 21.78

P r z y k ł a d 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3,12 g (60% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(2'-metoksyfenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 248-251°C.Example 5 In the same way as in Example 1, 1- (2-methoxyphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydroiodide and oxalic acid diethyl ester were used for the reaction to give 3.12 g (60% yield) of the 3-hydroxy-sludge. 4-oxo-8- (2'-methoxyphenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 248-251 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,46 (s, 1H, OH); 7,46-7,94 (m, 4H, protony aromatyczne); 4,19 (dd, 2H, CH2); 4,04 (dd, 2H,11.46 (s, 1H, OH); 7.46-7.94 (m, 4H, aromatic protons); 4.19 (dd, 2H, CH2); 4.04 (dd, 2H,

CH2) 3,9 (s, 3H, OCH3)CH2) 3.9 (s, 3H, OCH3)

Analiza elementarna dla wzoru C12H12N4O3 (m. cz. 260,26)Elemental analysis for the Formula C12H12N4O3 (MW 260.26)

Obliczono: %C = 55,38 %H = 4,64 %N = 21,53Calculated:% C = 55.38% H = 4.64% N = 21.53

Oznaczono : %C = 55,44 %H = 4,70 % N = 21,65Determined:% C = 55.44% H = 4.70% N = 21.65

LD50 = 1100 mg/kg; działanie przeciwbólowe w dawce 0,1 LD50 nieodwracane przez nalokson.LD50 = 1100 mg / kg; analgesic effect at a dose of 0.1 LD50 irreversible by naloxone.

P r z y k ł a d 6. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymanoExample 1: 1- (4-methoxyphenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide and oxalic acid diethyl ester were used for the reaction in the same way as in example 1.

3,54 g (68% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(4'-metoksylofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 302-3°C.3.54 g (68% yield) of the precipitate of 3-hydroxy-4-oxo-8- (4'-methoxyphenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines, mp 302-3 ° C.

Widmo ^'H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 vs. TMS):

11,7 (s, 1H, OH); 7,52 (d, 2H, protony aromatyczne); 6,95 (d, 2H, protony aromatyczne); 4,02 (s, 4H, 2CH2); 3,73 (s, 3H, OCH3)11.7 (s, 1H, OH); 7.52 (d, 2H, aromatic protons); 6.95 (d, 2H, aromatic protons); 4.02 (s, 4H, 2CH2); 3.73 (s, 3H, OCH3)

Widmo ¹³C NMR (ppm): ¹³ C NMR spectrum (ppm):

154,78 (C-3); 152,95 (C-4); 40,34 (C-6); 45,79 (C-7); 154,01 (C-8a); 132,8 (C-9); 119,16 (C-10 i C-14); 114,02 (C-11 i C-13); 143,34 (C-12); 55,23 (C-15);154.78 (C-3); 152.95 (C-4); 40.34 (C-6); 45.79 (C-7); 154.01 (C-8a); 132.8 (C-9); 119.16 (C-10 and C-14); 114.02 (C-11 and C-13); 143.34 (C-12); 55.23 (C-15);

PL 196 752 B1PL 196 752 B1

Analiza elementarna dla wzoru C12H12N4O3 (m. cz. 260,26)Elemental analysis for the Formula C12H12N4O3 (MW 260.26)

Obliczono: %C = 55,38 %H = 4,64 %N = 21,53Calculated:% C = 55.38% H = 4.64% N = 21.53

Oznaczono: %C = 55,21 %H =4,54 %N = 21,47Determined:% C = 55.21% H = 4.54% N = 21.47

LD50 = 1500 mg/kg; działanie przeciwbólowe w zakresie dawek 0,025-0,1 LD50 nieodrwacane przez nalokson, działanie hipotermiczne przez 90 minut.LD50 = 1500 mg / kg; analgesic effect in the dose range 0.025-0.1 LD50 not reversible by naloxone, hypothermic effect for 90 minutes.

P r z y k ł a d 7. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3 g (57% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(2'-chlorofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 307-9°C.Example 7 In the same way as in Example 1, 1- (2-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide and oxalic acid diethyl ester were used in the reaction to give 3 g (57% yield) of the 3-hydroxy-4-precipitate. oxo-8- (2'-chlorophenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 307-9 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,53 (s, 1H, OH); 7,67-7,33 (m, 3H, protony aromatyczne); 4,16 (dd, 2H, CH2); 3,95 (dd, 2H, CH2)11.53 (s, 1H, OH); 7.67-7.33 (m, 3H, aromatic protons); 4.16 (dd, 2H, CH2); 3.95 (dd, 2H, CH2)

Analiza elementarna dla wzoru C11H9ClN4O2 (m. cz. 264,68)Elemental analysis for the Formula C11H9ClN4O2 (MW 264.68)

Obliczono: %C = 49,92 %H = 3,43 %Cl = 13,40 %N = 21,17Calculated:% C = 49.92% H = 3.43% Cl = 13.40% N = 21.17

Oznaczono: %C = 50,04 %H = 3,51 % Cl = 13,45 %N = 21,25Determined:% C = 50.04% H = 3.51% Cl = 13.45% N = 21.25

P r z y k ł a d 8. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3.1 g (59% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(3'-chlorofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 316-18°C.Example 8 In the same way as in Example 1, 1- (3-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide and oxalic acid diethyl ester were used in the reaction to give 3.1 g (59% yield) of the 3-hydroxy-4-precipitate. oxo-8- (3'-chlorophenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 316-18 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,86 (s, 1H, OH); 7,85-7,08 (m, 4H, protony aromatyczne); 4,05 (s, 4H, 2CH2)11.86 (s, 1H, OH); 7.85-7.08 (m, 4H, aromatic protons); 4.05 (s, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru C11H9ClN4O2 (m. cz. 264,68)Elemental analysis for the Formula C11H9ClN4O2 (MW 264.68)

Obliczono: %C = 49,92 %H = 3,43 %Cl = 13,40 %N = 21,17Calculated:% C = 49.92% H = 3.43% Cl = 13.40% N = 21.17

Oznaczono: %C = 49,77 %H = 3,47 %Cl = 13,27 %N = 21,23Determined:% C = 49.77% H = 3.47% Cl = 13.27% N = 21.23

LD50 >2000 mg/kg i.p.; silne działanie przeciwbólowe w zakresie dawek 0,00625-0,1LD50> 2000 mg / kg i.p .; strong analgesic effect in the dose range 0.00625-0.1

LD50 odwracane przez nalokson, działanie hipotermiczne przez 60 minut.LD50 is reversed by naloxone, hypothermic effect for 60 minutes.

P r z y k ł a d 9. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3,8 g (72% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(4'-chlorofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 346-9°C.Example 9 In the same way as in Example 1, 1- (4-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydroiodide and oxalic acid diethyl ester were used for the reaction to give 3.8 g (72% yield) of the 3-hydroxy-solid precipitate. 4-oxo-8- (4'-chlorophenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 346-9 ° C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,8 (s, 1H, OH); 7,51 (d, 2H, protony aromatyczne); 7,26 (d, 2H, protony aromatyczne); 4,02 (s, 4H, 2CH2)11.8 (s, 1H, OH); 7.51 (d, 2H, aromatic protons); 7.26 (d, 2H, aromatic protons); 4.02 (s, 4H, 2CH2)

Analiza elementarna dla wzoru C11H9ClN4O2 (m. cz. 264,68)Elemental analysis for the Formula C11H9ClN4O2 (MW 264.68)

Obliczono: %C = 49,92 %H = 3,43 %Cl = 13,40 %N = 21,17Calculated:% C = 49.92% H = 3.43% Cl = 13.40% N = 21.17

Oznaczono: %C = 49,95 %H = 3,50 %Cl = 13,26 %N = 21,09Determined:% C = 49.95% H = 3.50% Cl = 13.26% N = 21.09

LD50 > 2000 mg/kg i. p.; brak działania przeciwbólowego, działanie hipotermiczne przez 60 minut, obniżenie ilości epizodów potrząsań głową po podaniu 5-hydroksytryptofanu.LD50> 2000 mg / kg i. P .; no analgesic effect, hypothermic effect for 60 minutes, reduced number of head shaking episodes after administration of 5-hydroxytryptophan.

P r z y k ł a d 10. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorem hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester dietylowy kwasu szczawiowego i otrzymano 3,7 g (62% wydajności) osadu 3-hydroksy-4-okso-8-(3',4'-dichlorofenylo)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny o temperaturze topnienia 323-4°C.Example 10 In the same way as in Example 1, 1- (3,4-dichlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone with hydrogen iodine and oxalic acid diethyl ester were used to give 3.7 g (62% yield) of the precipitate hydroxy-4-oxo-8- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazine, m.p. 323-4 ° C .

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d6 wobec TMS): ¹ H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6 to TMS):

11,89 (s, 1H, OH); 7,99 - 7,44 (m, 3H, protony aromatyczne); 4,06 (s, 4H, 2CH2)11.89 (s, 1H, OH); 7.99-7.44 (m, 3H, aromatic protons); 4.06 (s, 4H, 2CH2)

Obliczono: %C = 44,17 %H = 2,70 %Cl = 23,71 %N = 18,73Calculated:% C = 44.17% H = 2.70% Cl = 23.71% N = 18.73

Oznaczono: %C = 44,07 %H = 2,64 %Cl = 23,64 %N = 18,67Determined:% C = 44.07% H = 2.64% Cl = 23.64% N = 18.67

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-aryIo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4] triazyny o wzorze ogólnym 1, którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl.1. New 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo [2,1-c] [1,2,4] triazines of general formula I, wherein R is an aromatic substituent, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl. 2. Sposób otrzymywania nowych 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo-[2,1-c][1,2,4]triazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyPL 196 752 B1 fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się reakcji z estrem dietylowym kwasu szczawiowego to jest związkiem o wzorze ogólnym 3 w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu i proces prowadzi się w ś rodowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego lub dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 1-7 godzin, stosując proporcje molowe substratów 1:1 a po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, a następnie oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego, izopropylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 1:5.2. A method for the preparation of new 3-hydroxy-4-oxo-8-aryl-7,8-dihydro-6H-imidazo- [2,1-c] [1,2,4] triazines of general formula 1, in which R represents an aromatic substituent, preferably phenyl and its substituted analogs, especially 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxy phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, characterized in that a compound of the general formula II, in which R is as defined above and X is halogen, preferably iodine, chlorine or bromine, is reacted with oxalic acid diethyl ester, i.e. a compound of the general formula 3 in the presence of basic substances binding the evolving hydrogen halide, preferably in the presence of triethylamine, pyridine, alkali metal alkoxides, sodium or potassium carbonate, and the process is carried out in an organic solvent environment, preferably an aliphatic alcohol, especially ethyl, propyl, isopropyl, butyl or dimethylformamide in the environment boiling point with a solvent for 1-7 hours, using molar proportions of the reactants 1: 1, and after completion of the reaction, the separated precipitate, after separation from the solvent, is washed with water or alcohol, and then purified by crystallization from a mixture of polar solvents: protic, preferably methyl, isopropyl and aprotic, preferably dimethylformamide in a volume ratio of 1: 1 to 1: 5.