PL195712B1 - Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny - Google Patents
Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabinyInfo
- Publication number
- PL195712B1 PL195712B1 PL98341659A PL34165998A PL195712B1 PL 195712 B1 PL195712 B1 PL 195712B1 PL 98341659 A PL98341659 A PL 98341659A PL 34165998 A PL34165998 A PL 34165998A PL 195712 B1 PL195712 B1 PL 195712B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphate
- fludarbin
- fludarabine phosphate
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims abstract description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title abstract description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical class C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 48
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fos- foranu fludarabiny, znamienny tym, ze rozpuszcza sie fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje sie do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze ponizej 30°C roztwór zasady litowca lub wap- niowca i powoli dodaje sie ten roztwór do cieplego, 45-55°C, acetonu, ochladza sie, a wytracony osad ewentualnie filtruje sie i ewentualnie osusza sie. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu, fludarabiny, które mogą być stosowane jako związki pośrednie przy oczyszczaniu fosforanu fludarabiny, oraz sposobu wytwarzania fosforanu fludarabiny.
Fosforan fludarabiny to nazwa 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadenino-5'-O-di-wodorofosforanu określona jako „International Nonproprietary Name (INN). Pierwsza synteza prekursora fosforanu fludarabiny, 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadeniny jest opisana w US-PS 4,188,378. Substancja ta wykazuje silne właściwości cytotoksyczne, a w celu zmniejszenia efektów ubocznych zostały wytworzone różne jej pochodne. W opisie US-PS 4,357,324 jest także opisany 5'-fosforan (prolek), a więc fosforan fludarabiny i jego wytwarzanie. W dalszych opracowaniach, przykładowo US-PS 4,210,745, WO 91/08215 i WO 94/12514 są ujawnione alternatywne sposoby wytwarzania.
Obecnie stosowana droga wytwarzania wychodzi z 9-b-D-arabinofuranozylo-2-fluoroadeniny, która jest przetwarzana z trimetylofosforanem oraz chlorkiem fosforylu (fosforylowanie). Związki te bierze się do reakcji i następnie krystalizuje z wody. Stosowana przy powtórnej krystalizacji temperatura około 75°C niszczy część substancji, ponieważ fosforan fludarabiny w tej temperaturze, w wodzie jest termicznie niestabilny. Niekorzystne jest ponadto, że ta, znana ze stanu techniki, rekrystalizacja prowadzi tylko do słabego poprawienia czystości oraz, że proces, także podczas technicznego wytwarzania, może być przeprowadzony w wielkości początkowej poniżej około 1kg. Sole fosforanu fludarabiny opisane w DE 41 41 454 A1 według teorii tego opracowania nie są możliwe do otrzymania. Przy zastosowaniu opisanych warunków reakcji dochodziło głównie do odszczepienia kwasu fosforowego w molekule.
W opisie US 5,296,589 w kolumnie 10, w wierszach 37-40 opisano rozpuszczalność w wodzie soli sodowej fosforanu fludarabiny (5'-fosforanu 2-fluoro-ara-adenozyny). Dalej, w kolumnie 9, w wierszach 61-69 opisano, że soli nie daje się oczyścić przez powtórną krystalizację, ponieważ warunki te prowadziłyby do rozkładu związku (patrz także DE 195 43 052 A1, WO 92/0312 A1 i US 5,506,352).
Zadaniem wynalazku jest przygotowanie sposobu oczyszczania, który prowadzi do znacznej poprawy jakości (czystości) fosforanu fludarabiny oraz, który bez problemu może być stosowany w procesach wielkoprzemysłowych, także w ilościach większych od jednego kilograma.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny, w którym rozpuszcza się fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje się do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad ewentualnie filtruje się i ewentualnie osusza się.
Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny według wynalazku polega na tym, że w sposób opisany powyżej otrzymuje się sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe i następnie uwalnia się fosforan fludarabiny kwasem mineralnym.
Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny charakteryzuje się tym, że surowy fosforan fludarabiny rozpuszcza się w wodzie, do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad filtruje się oraz ewentualnie osusza i otrzymuje się jako sól litową, sodową, potasową, wapniową lub magnezową, a następnie, tę trwałą postać rozpuszcza się w wodzie oraz zakwasza kwasem mineralnym, a wytrącony osad filtruje się i osusza.
Jako odpowiednie zasady są używane dobrze rozpuszczalne w wodzie wodorotlenki oraz węglany litowców i wapniowców; przykładowo wodorotlenek litu, sodu, potasu lub wapnia; węglan sodu lub potasu.
Nieoczekiwanie znaleziono, że sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny mogą być wytwarzane jako stabilne, krystaliczne i dobrze scharakteryzowane substancje, które dają się oczyszczać poprzez krystalizację. Okazało się, że te sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny dają się bez problemu izolować; wytrzymują także przechowywanie przez dłuższy czas bez wykazywania nietrwałości. Szczególnie odpowiednie są sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe.
Korzystnie okazało się, że krystalizacja ta szczególnie dobrze następuje z układu woda/aceton. Fosforan fludarabiny poprzez dodatek roztworu węglanu sodu lub analogicznego zasadowego roztworu innego pierwiastka jest rozpuszczany i ten wodny roztwór dodawany do acetonu. Przykładowo, 6,1 kg fosforanu fludarabiny przeprowadza się w 35 dm3 wody w stan zawiesiny; dodaje się 1,79 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 7,9 dm3 wody i ten roztwór dodaje się do 150 dm3 acetonu w 45-55°C, przePL 195 712 B1 ważnie w 50°C. Temperatura nie może w żadnym wypadku wzrosnąć powyżej 60°C, ponieważ w przeciwnym razie jako reakcja uboczna następuje substytucja fluoru przez hydroksyl, co jest niepożądane. Podczas ochładzania mieszaniny w roztworze pozostają nie fosforylowane związki pochodne, a pożądany produkt krystalizuje.
Te sole litowców i wapniowców fosforanu fludarabiny podczas rozpuszczania w wodzie nie prowadzą do mocnych kwasów, lecz do prawie obojętnych roztworów. Przeprowadzenie na powrót tej soli do wolnego fosforanu fludarabiny udaje się bez trudności poprzez połączenie z mocnym kwasem mineralnym. Jako kwasy mineralne zastosowanie znajdują przykładowo kwas solny, siarkowy, azotowy lub fosforowy. Podczas uwalniania wolnej zasady wielokrotnie fosforylowane produkty uboczne pozostają w roztworze.
Sole fosforanu fludarabiny według wynalazku mogą, jako prekursory fosforanu fludarabiny, być bez problemu przechowywane przez dłuższy czas, a w razie potrzeby mogą uwalniać substancję czynną.
Wynalazek pozwala otrzymać fosforan fludarabiny o czystości przynajmniej 99,5%. Zgodnie ze stanem techniki dotychczas można było otrzymać substancję czynną o czystości tylko około 98,0-98,5%. Poprzez tradycyjną krystalizację, przykładowo z wody nie jest możliwe przekroczenie stopnia czystości 98,5%; nawet wtedy, gdy ta sama partia jest wielokrotnie krystalizowana. Ta tradycyjna metoda oczyszczania jest problematyczna, ponieważ wymagany czas na ogrzanie i filtrowanie, przykładowo roztworu wodnego, jest zbyt długi i wynosi około 25 min. lub dłużej. Dochodzi wówczas do wytworzenia różnych zanieczyszczeń, gumowatej materii, której stosując krystalizację nie daje się już usunąć.
Stosując sposób zgodny z wynalazkiem daje się uzyskać czystość fosforanu fludarabiny przykładowo 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9 lub 99,95%; już po tym, kiedy fosforan fludarabiny jest tylko jednokrotnie oczyszczany według sposobu zgodnego z wynalazkiem. Możliwe jest jednak, aby proces dla partii fosforanu fludarabiny stosować dwu- i wielokrotnie.
Następujące przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek:
P r zyk ł a d 1
SÓL DISODOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
5,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 98,5% przeprowadza się w 30 cm3 wody w stan zawiesiny i miesza około 3-5 minut. Do tej zawiesiny podczas mieszania i w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór sody (18,5% wagowych). Po zakończonym dodawaniu mieszaninę miesza się 15 minut i następnie filtruje od nierozpuszczonego materiału. Tak otrzymany klarowny roztwór powoli dodaje się do acetonu (w 50°C). Miesza się 2 godziny i chłodzi. Wytrącony osad sączy się, przemywa acetonem i suszy; otrzymuje się 5,0 g soli disodowej fosforanu fludarabiny, 98% wydajności teoretycznej.
temperatura topnienia: 235°C; czystość 98,5% analiza: obl.: dla C10H11FNa2N5O7Px2H2O (445,20) C, 26,98; H, 3,39; F, 4,27; N, 15,72; Na, 9,65; P, 6,15 oznaczono: C, 27,15; H, 3,93; N, 15,72; Na, 9,65; P, 6,15.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (3H; H-4'; obydwa H-5'); 4,45-4,60 m (2H; H-2'i H-3'); 6,2 d (1H, H-1'); 8,45 s (1H; H-8).
P r zyk ł a d 2
UWOLNIENIE FOSFORANU FLUDARABINY Z SOLI DISODOWEJ
5,0 g Soli disodowej fosforanu fludarabiny z przykładu 1 rozpuszcza się w przeciągu 3-5 minut w 35 cm3 wody. Roztwór sączy się, powoli dodaje się 5 cm3 kwasu solnego (37%) i miesza 1-2 godzin.
Wytrącony osad odsącza się, przemywa lodowatą wodą i etanolem i otrzymuje 4,0 g fosforanu fludarabiny, 90% wydajności teoretycznej.
temperatura topnienia: 202-203 °C; czystość 99,6% analiza: obl.: dla C10H13FN5O7P (365,21) C, 32,89; H, 3,59; N, 19,17; F, 5,20; P, 8,48 oznaczono:
C, 32,81; H, 3,65; N, 19,03; P, 8,41.
IR (KBr): 3443, 3326, 3123, 2925, 2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 i 1050 cm-1.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H; H-4'); 4,06-4,14 m (3H, H-3';obydwa H-5'); 4,14-4,18 m (1H; H-2'); 5,4-6,1 szeroki (protony OH); 6,17 d (1H, H-1'); 7,6-8,0 szeroki (protony NH); 8,14 s (1H; H-1'); 9-11 szeroki (P-OH).
PL 195 712 B1
Przykład 3
SÓL DILITOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
10,0g Fosforanu fludarabiny o czystości 97,4% przeprowadza się w70cm3 wody w stan zawiesiny w przeciągu 5 minut i dodaje się wodnego roztworu wodorotlenku litu (10%). Roztwór ten miesza się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej i następnie sączy. Tak otrzymany, klarowny roztwór powoli dodaje się do acetonu (w 50°C) i miesza 1 godzinę. Wytrącony osad sączy się, przemywa acetonem i otrzymuje się po wysuszeniu 4,3 g soli dilitowej fosforanu fludarabiny. (90% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 240-260°C; czystość 98,5% analiza: obl.: dla C10H11FLi2N5O7Px3H2O (431,12) C, 27,86; H, 3,98; F, 4,41; N, 16,25; P, 7,18;
Li, 3,22 oznaczono: C, 27,15; H, 3,86; N, 15,76; Li, 3,05; P, 6,72.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (H-4'; H-5'); 4,45-4,55 m (H-2' i H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,50 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,85%.
Przykład 4
SÓL DIPOTASOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
5,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 96,1% rozpuszcza się w 30 cm3 wody; do tego roztworu dodaje się poniżej 30°C 6,5 cm3 roztworu węglanu potasu (18,5 wag. %). Miesza się 15 minut, następnie filtruje od stałego materiału. Tak otrzymany, klarowny roztwór dodaje się do acetonu (w 50°), chłodzi do temperatury pokojowej i miesza 2 godziny. Wytrącony osad sączy się i dwukrotnie przemywa acetonem. Otrzymuje się 4,5 g soli dipotasowej fosforanu fludarabiny.
temperatura topnienia: 220-230°C; czystość 98,55%
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4'; H-5'); 4,4-4,60 m (H-2' i H-3'); 6,25 d (H-1'); 8,5 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,80%.
Przykład 5
SÓL MAGNEZOWA FOSFORANU FLUDARABINY 3
10,0 g Fosforanu fludarabiny o czystości 97,5% przeprowadza się w 100 cm3 wody w stan zawiesiny w przeciągu 5 minut; do tego roztworu dodaje się tlenku magnezu. Mieszaninę miesza się przez 3 jedną godzinę w temperaturze pokojowej i następnie filtruje. Klarowny roztwór dodaje się do 200 cm3 acetonu, miesza 1 godzinę i przez filtrację oddziela się wykrystalizowaną sól. Otrzymuje się 10,0 g (95% wydajności teoretycznej) soli magnezowej fosforanu fludarabiny.
temperatura topnienia: 260°C; czystość 98,45% analiza: obl.: dla C10H11FMgN5O7Px2H2O (423,525) C, 28,36; H, 3,57; F, 4,49; Mg, 5,74; N, 16,54; P, 7,31; oznaczono: C, 27,99; H, 3,93; Mg, 5,54; N, 16,38.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100i 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4'; H-5'); 4,5-4,60 m (H-2' i H-3'); 6,2 d (H-1'); 8,4 s (H-8).
Uwolnienie według przykładu 2 prowadzi do fosforanu fludarabiny o czystości 99,55%.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że rozpuszcza się fosforan fludarabiny w wodzie, dodaje się do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad ewentualnie filtruje się i ewentualnie osusza się.
2. Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe otrzymuje się sposobem z zastrz. 1 i następnie uwalnia się kwasem mineralnym.
3. Sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny, znamienny tym, że surowy fosforan fludarabiny rozpuszcza się w wodzie, do tego roztworu podczas mieszania oraz w temperaturze poniżej 30°C dodaje się roztwór zasady litowca lub wapniowca i powoli dodaje się ten roztwór do ciepłego, 45-55°C, acetonu, ochładza się, a wytrącony osad filtruje się oraz ewentualnie osusza i otrzymuje się jako sól litową, sodową, potasową, wapniową lub magnezową, a następnie, tę trwałą postać rozpuszcza się w wodzie oraz zakwasza kwasem mineralnym, a wytrącony osad filtruje się i osusza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19756289 | 1997-12-11 | ||
| PCT/EP1998/007651 WO1999029710A2 (de) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341659A1 PL341659A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL195712B1 true PL195712B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=7852365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98341659A PL195712B1 (pl) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6046322A (pl) |
| EP (1) | EP1047704B2 (pl) |
| JP (2) | JP4261051B2 (pl) |
| KR (2) | KR100532898B1 (pl) |
| AT (2) | ATE231880T1 (pl) |
| AU (1) | AU739574B2 (pl) |
| CA (1) | CA2313486A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296366B6 (pl) |
| DE (2) | DE59807096D1 (pl) |
| DK (1) | DK1047704T4 (pl) |
| ES (1) | ES2190136T5 (pl) |
| HK (1) | HK1033831A1 (pl) |
| HU (1) | HU226997B1 (pl) |
| IL (1) | IL136283A (pl) |
| NO (1) | NO315324B1 (pl) |
| PL (1) | PL195712B1 (pl) |
| SI (1) | SI1047704T2 (pl) |
| SK (1) | SK283475B6 (pl) |
| TW (1) | TW424093B (pl) |
| WO (1) | WO1999029710A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA9811338B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999029710A2 (de) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Schering Aktiengesellschaft | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
| KR100381930B1 (ko) * | 2000-03-16 | 2003-04-26 | (주)바이오니아 | 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머 |
| JP2005517394A (ja) | 2001-12-12 | 2005-06-16 | エフ エイチ フォールディング アンド カンパニー リミテッド | ウイルス保存のための組成物 |
| DE10164510A1 (de) * | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Schering Ag | Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes |
| WO2003099007A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Sicor Inc. | Aqueous fludarabine phosphate composition |
| EP1464708A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-06 | Pro. Bio. Sint. S.p.A. | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine |
| US7698201B2 (en) * | 2006-09-14 | 2010-04-13 | The Prudential Insurance Company Of America | Financial instrument utilizing an optional benefit election |
| CN103040855B (zh) * | 2012-12-28 | 2014-05-14 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 |
| EP3342778B1 (en) * | 2015-08-28 | 2022-01-12 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof |
| CN109265505A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756704A (fr) | 1969-09-26 | 1971-03-01 | Parke Davis & Co | Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels |
| US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4188378A (en) * | 1978-01-04 | 1980-02-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| DE3323621A1 (de) | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| US5110919A (en) * | 1989-12-04 | 1992-05-05 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates |
| WO1992000312A1 (en) * | 1990-06-27 | 1992-01-09 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5'-phosphate |
| US5602246A (en) | 1992-11-25 | 1997-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine |
| FR2701027B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1997-07-18 | Warner Lambert Co | Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate. |
| DE19543052A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
| IT1276126B1 (it) | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| WO1999029710A2 (de) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Schering Aktiengesellschaft | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
-
1998
- 1998-11-30 WO PCT/EP1998/007651 patent/WO1999029710A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-30 CZ CZ20002159A patent/CZ296366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 ES ES98965703T patent/ES2190136T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 DE DE59807096T patent/DE59807096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 PL PL98341659A patent/PL195712B1/pl unknown
- 1998-11-30 HU HU0100169A patent/HU226997B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 KR KR10-2000-7006262A patent/KR100532898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 KR KR1020057012396A patent/KR20050085937A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-30 EP EP98965703A patent/EP1047704B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 DE DE29825173U patent/DE29825173U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 IL IL136283A patent/IL136283A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 AU AU21550/99A patent/AU739574B2/en not_active Ceased
- 1998-11-30 SK SK887-2000A patent/SK283475B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 CA CA002313486A patent/CA2313486A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-30 SI SI9830374T patent/SI1047704T2/sl unknown
- 1998-11-30 AT AT98965703T patent/ATE231880T1/de active
- 1998-11-30 JP JP2000524302A patent/JP4261051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 DK DK98965703T patent/DK1047704T4/da active
- 1998-12-10 US US09/208,587 patent/US6046322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 TW TW087120530A patent/TW424093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 ZA ZA9811338A patent/ZA9811338B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,040 patent/US7547776B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002962A patent/NO315324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-02 HK HK01103119A patent/HK1033831A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-14 AT AT0048105U patent/AT8617U1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-27 JP JP2008276079A patent/JP2009040797A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009040797A (ja) | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン | |
| JPH03135981A (ja) | 炭素環式ヌクレオシドアナローグの製法 | |
| JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| JP2921580B2 (ja) | アスコルビン酸−２−ホスフェートの製造法、Ｋ１±０．３Ｍｇ１±０．１５−Ｌ−アスコルベート−２−ホスフェートおよび５，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸の製造法 | |
| JP7160946B2 (ja) | （チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用 | |
| JP2022541058A (ja) | ニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、ニコチンアミドリボフラノシド塩自体、およびその使用 | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| GB2048858A (en) | Spectinomycin recovery process | |
| MXPA00004877A (en) | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| KR810000909B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US631757A (en) | Xanthin derivative and process of making same. | |
| GB2169286A (en) | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters | |
| EP1871751A1 (en) | Preparing salts of dihydroxychlorotriazine | |
| PL128735B1 (en) | Method of obtaining erythromycin stearate of increased purity | |
| JPH05132470A (ja) | ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法 | |
| PL164390B1 (pl) | Sposób wytwarzania półslarczanu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2- metoksylmlnoacetyloamino/3’-(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro -1,2,4-trlazynotio-3)deacetoksycefalosporynowego | |
| CS197138B1 (cs) | Způsob přípravy acetoxymethylestertt benzylpenicilinu |