PL195289B1 - Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania - Google Patents
Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL195289B1 PL195289B1 PL98338835A PL33883598A PL195289B1 PL 195289 B1 PL195289 B1 PL 195289B1 PL 98338835 A PL98338835 A PL 98338835A PL 33883598 A PL33883598 A PL 33883598A PL 195289 B1 PL195289 B1 PL 195289B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- shown below
- formula
- general formula
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 11
- -1 for example Chemical class 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013462 industrial intermediate Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 BEIVRAYQIXQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6,7-difluoroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 OJFSSEVPQSAJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGQUBABAPAJNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxepine Chemical compound C1CC=CC=CO1 WLGQUBABAPAJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N [2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinolin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(C)=CC2=C1CCl NDQVUXVYKYLEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEXZBYYVRZPOS-UHFFFAOYSA-N [2,7-dichloro-6-methyl-4-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]quinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=C(CO)C(Cl)=NC2=CC(Cl)=C(C)C=C12 NBEXZBYYVRZPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-(chloromethyl)-6-methyl-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(CCl)C2=C1 INWICFYGQUCDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M lissamine rhodamine Chemical compound [Na+].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O SXQCTESRRZBPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 PSXXZHPJADTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)(CC)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 HXIUJMODSXDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Analog kamptotecyny o wzorze (II) przedstawionym ponizej i jego sole, takie jak np. sól o wzorze (III) przedstawionym ponizej PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy analog kamptotecyny, związek pośredni w syntezie tego typu związków, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania terapeutyczne.
Kamptotecyna jest naturalnym związkiem, który wydzielono po raz pierwszy z liści i kory chińskiej rośliny nazywanej Camptotheca acuminata (patrz Wall i in. J. Amer. Chem. Soc. S8:3888 (1966)).
Kamptotecyna jest pentacyklicznym związkiem tworzonym przez indolizyno[1,2-b]chinolinowy fragment skondensowany z α-hydroksylaktonem sześcioma wiązaniami. Węgiel w położeniu 20 związany z grupą α-hydroksylową jest asymetryczny i nadaje właściwości rotacyjne cząsteczce. Naturalna postać kamptotecyny ma absolutną konfigurację „S” w odniesieniu do węgla 20 i odpowiada następującemu wzorowi:
Kamptotecyna wykazuje aktywność przeciwrozrostową w kilku liniach komórek rakowych, w tym w liniach komórek ludzkich nowotworów okrężnicy, płuci sutka (Suffness, M. i in.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, wyd. Bross A., Vol. 25, str. 73 (Academic Press, 1985)). Proponuje się, że przeciwrozrostowa czynność kamptotecyny jest związana z jej hamującą aktywnością wobec topoizomerazy I DNA.
Wskazywano, że α-hydroksylakton był bezwzględnie konieczny dla czynności in vivo i in vitro kamptotecyny (Camptothecins: New Anticancer Agents, wyd. Putmesil, M. i in., str. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. i in., Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg i in., J. Med. Chem. 32:715 (1982) i Crow iin., J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)). Ostatnio zgłaszający dopracował nową klasę analogów kamptotecyny, w której naturalny α-hydroksylakton kamptotecyny zastąpiony jest β-hydroksylaktonem (por. zgłoszenie patentowe WO 97/00876).
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania enancjomerycznie czystego syntetycznego związku pośredniego, jak też nowego enancjomerycznie czystego analogu kamptotecyny. Analog kamptotecyny według wynalazku określony jest wzorem (II) przedstawionym poniżej
PL 195 289 B1 lub stanowi jedną z soli związku o wzorze (II), taką jak np. sól o wzorze (III) przedstawionym poniżej
Kluczowym związkiem pośrednim w syntezie tego typu optycznie czystych związków, wchodzącym również w zakres wynalazku, jest produkt o wzorze ogólnym M przedstawionym poniżej
w którym R oznacza rodnik etylowy.
Związek o wzorze (II) można wytworzyć w następujący sposób: - związek o poniższym wzorze
PL 195 289 B1 sprzęga się ze związkiem o wzorze N2 przedstawionym poniżej:
w celu wytworzenia związku o wzorze O2
W wyniku cyklizacji związku O2 otrzymuje się związek o wzorze (II), który można, po wysoleniu, przeprowadzić w związek o wzorze (III).
Wytwarzanie związku O2, wychodząc ze związku o wzorze ogólnym M, w którym R oznacza rodnik etylowy i związku N2, prowadzi się w sposób znany specjaliście pod nazwą reakcji Mitsunobu (według Mitsunobu, O. i in. Synthesis, str. 1 (1981)). Grupa hydroksylowa związku N2 jest wypierana przez nukleofil, taki jak związek M lub jego deprotonowana pochodna, pod działaniem fosfiny, np. trifenylofosfiny i pochodnej azodikarboksylanowej, np. azodikarboksylanu dietylu lub diizopropylu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid. Cyklizację związku O2 w celu wytworzenia związku o wzorze (II) korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora palladowego (np. dioctanu palladu) w warunkach zasadowych (zapewnianych np. przez zasadowy octan ewentualnie połączony ze środkiem przenoszenia fazowego, takim jak np. bromek tetrabutyloamoniowy), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie 50°C-120°C (R. Grigg i in., Tetrahedron 46, strona 4003 (1990)).
Wynalazek proponuje także, jako nowy przemysłowy produkt, związek o wzorze ogólnym M,jak określono uprzednio. Ten produkt można stosować do wytwarzania leków.
Związek o wzorze M syntetyzuje się zgodnie z nowym sposobem, który jest częścią wynalazku i obejmuje następujące kolejne etapy:
- racemiczny ester t-butylowy o wzorze przedstawionym poniżej
PL 195 289 B1 (jego wytwarzanie przedstawia w szczególności zgłoszenie patentowe WO 97/00876) traktuje się kwasem trifluorooctowym przez 18 godzin w temperaturze otoczenia w celu wytworzenia odpowiedniego kwasu karboksylowego;
- następnie sól chinidynową kwasu otrzymanego uprzednio ogrzewa się w alkoholu izopropylowym w temperaturze wyższej niż 30°C, a korzystnie w temperaturze około 50°C, po czym pozostawia się środowisko reakcji do ochłodzenia do temperatury otoczenia, aby sól jednego z enancjomerów wspomnianego wyżej kwasu krystalizowała, podczas gdy sól drugiego enancjomeru, której anion ma wzór przedstawiony poniżej, pozostaje w roztworze
- roztwór w alkoholu izopropylowym soli enancjomeru, która nie krystalizowała, zatęża się, traktuje kwasem chlorowodorowym i miesza, wytwarzając związek o wzorze ogólnym A przedstawionym poniżej
- związek o wzorze ogólnym A kontaktuje się następnie z palladem na wilgotnym węglu, po czym dodaje się do mieszaniny mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w celu wytworzenia debenzylowanego produktu o wzorze ogólnym B przedstawionym poniżej
PL 195 289 B1
- następnie związek o wzorze ogólnym B cyklizuje się działaniem dicykloheksylokarbodiimidu wcelu wytworzenia związku laktonowego o wzorze ogólnym C przedstawionym poniżej
- wreszcie, grupę -OCH3 związku laktonowego o wzorze ogólnym C przekształca się w karbonyl działaniem jodku sodu i chlorku trimetylosililu, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym M przedstawionym poniżej.
W sposobie opisanym powyżej reakcja prowadząca od związku o wzorze ogólnym A do związku o wzorze ogólnym B korzystnie zachodzi w metanolu i korzystnie przez ogrzewanie środowiska reakcji do około 40°C po dodaniu mrówczanu amonu. Cyklizację związku o wzorze ogólnym B w celu wytworzenia związku C można prowadzić w THF, korzystnie w temperaturze około 50°C, chociaż reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze otoczenia z acetonitrylem jako rozpuszczalnikiem w reakcji prowadzącej od związku o wzorze ogólnym C do związku o wzorze ogólnym M.
W konkretnym przypadku, gdy R oznacza grupę etylową, związek o wzorze M syntetyzuje się zgodnie z procesem złożonym z następujących kolejnych etapów:
- racemiczny ester t-butylowy o wzorze przedstawionym poniżej
(jego wytwarzanie przedstawia w szczególności zgłoszenie patentowe WO 97/D0876) traktuje się kwasem trifluorooctowym przez 18 godzin w temperaturze otoczenia w celu wytworzenia odpowiedniego kwasu karboksylowego;
PL 195 289 B1
- sól chinidynową kwasu 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego ogrzewa się w alkoholu izopropylowym w temperaturze wyższej niż 30°C i korzystnie w temperaturze około 50°C, po czym pozostawia środowisko reakcji do ochłodzenia do temperatury otoczenia tak, żesól (+)enancjomeru kwasu 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego krystalizuje, podczas gdy sól izomeru (-), której anion ma wzór przedstawiony poniżej, pozostaje w roztworze
- roztwór w alkoholu izopropylowym soli enancjomeru (-) kwasu 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego zatęża się, traktuje kwasem chlorowodorowym i miesza, wytwarzając związek o wzorze A' przedstawionym poniżej
- związek A' kontaktuje się następnie z palladem na wilgotnym węglu, dodaje się do mieszaniny mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w celu wytworzenia debenzylowanego produktu o wzorze B' przedstawionym poniżej
- następnie związek o wzorze B' cyklizuje się działaniem dicykloheksylokarbodiimidu w celu wytworzenia związku laktonowego o wzorze C' przedstawionym poniżej
PL 195 289 B1
- wreszcie, grupę -OCH3 związku laktonowego o wzorze C' przekształca się w karbonyl działaniem jodku sodu i chlorku trimetylosililu z wytworzeniem (+)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino-[3,4-c]pirydyno-3,9-dionu (lub (+)-EHHOPD) o wzorze przedstawionym poniżej.
(+)-EHHOPD
Związek o wzorze N2 można otrzymać zgodnie z następującym procesem: anilinę o wzorze P2 przedstawionym poniżej
orto-acyluje się w reakcji z chloroacetonitrylem w obecności trichlorku boru i innego kwasu Lewisa, takiego jak trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu lub chlorek dietyloglinu w aprotonowym rozpuszczalniku lub mieszaninie aprotonowych rozpuszczalników, następnie hydrolizuje (por. Sugasawa T. i in. J. Am. Chem. Soc. 100 str. 4842 (1978)). Związek pośredni tak otrzymany traktuje się następnie chlorkiem etylomalonylu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, następnie traktuje się zasadowym alkoholanem, np. metanolanem sodu w metanolu wcelu wytworzenia 7-chloro-4-chlorometylo-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylanu etylu. Ten ostatni przekształca się w 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylan etylu działając tlenochlorkiem fosforylu. Następnie prowadzi się podstawienie nukleofilowe przez działanie 4-metylopiperydyną. Grupę etylokarboksylanową redukuje się następnie wodorkiem diizobutyloglinu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan z wytworzeniem związku o wzorze N2. Kolejność, w której prowadzi się dwa ostatnie etapy, można ewentualnie odwrócić.
Analogi związku pośredniego N2 opisano w literaturze, a w szczególności w zgłoszeniu PCT 95/05427.
Związek o wzorze (II) można przekształcić w postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli zwykłymi sposobami. Dopuszczalne sole obejmują, przykładowo i w nie ograniczający sposób, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan, salicylan, szczawian i stearynian. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć w „Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Związki według niniejszego wynalazku mają przydatne właściwości farmakologiczne. Tak więc związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie hamujące topoizomerazę I i/lub II i aktywność przeciwnowotworową. Stan techniki sugeruje, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwpasożytniczą i/lub przeciwwirusową. Tym samym związki według niniejszego wynalazku można stosować w różnych terapeutycznych zastosowaniach.
PL 195 289 B1
Ilustrację właściwości farmakologicznych związków według wynalazku podano dalej w części doświadczalnej.
Związki mogą hamować topoizomerazę, np. typu I i/lub II u pacjenta, np. ssaka, takiego jak człowiek, przy podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (II) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (II), lub także dowolnej mieszaniny wskazanych powyżej związków.
Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową. Można je stosować do leczenia nowotworów, np. nowotworów wyrażających topoizomerazy u pacjenta, przy podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (II) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (II), lub także dowolnej mieszaniny powyższych związków. Przykłady nowotworów lub raków obejmują raki przełyku, żołądka, jelit, odbytu, jamy ustnej, gardła, krtani, płuc, okrężnicy, sutka, szyjki macicy, trzonu i śluzówki macicy, jajników, prostaty, jąder, pęcherza, nerek, wątroby, trzustki, kości, tkanek łącznych, skóry, oczu, mózgu i ośrodkowego układu nerwowego, jak też raka tarczycy, białaczki, choroby Hodgkina, chłoniaków innych niż ziarnicze, szpiczaków mnogich i innych.
Można je także stosować do leczenia pasożytniczych infekcji przez hamowanie wiciowców we krwi (np. w infekcjach świdrowcami lub leiszmaniozach) lub przez hamowanie zarodźców (takich jak np. w malarii), lecz także do leczenia chorób i infekcji wirusowych.
Te właściwości czynią związek o wzorze (II) odpowiednim do stosowania farmaceutycznego. Zakresem niniejszego wynalazku objęty jest także jako lek związek o wzorze (II) określonym powyżej, jak też sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi związku o wzorze (II), takie jak np. sól o wzorze (III) opisana uprzednio lub także dowolna mieszanina wskazanych powyżej związków. Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden z leków, jak określono powyżej, jako składnik czynny.
Tak więc, zakresem wynalazku objęte są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w zależności od wybranego sposobu podawania (np. doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, przezskórnie lub podskórnie). Kompozycja farmaceutyczna (np. lecznicza) może mieć postać ciała stałego, cieczy, liposomowych lub lipidowych miceli.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać stałą, taką jak np. proszki, pigułki, granulki, tabletki, liposomy, kapsułki żelatynowe lub czopki. Pigułkę, tabletkę lub żelatynową kapsułkę można powlec substancją, która będzie chronić kompozycję przed działaniem kwasów żołądkowych lub enzymów w żołądku pacjenta przez czas dostateczny do umożliwienia kompozycji przejścia w formie niestrawionej do jelita cienkiego pacjenta. Związek można także podawać w określone miejsce, na przykład w miejsce lokalizacji nowotworu. Związek można także podawać w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (np. kompozycja o przedłużonym uwalnianiu lub pompa infuzyjna). Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, węglan magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwinylopirolidyna i wosk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można także sporządzać w postaci ciekłej, takiej jak np. roztwory, emulsje, zawiesiny lub kompozycja o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami mogą być np. woda, organiczne rozpuszczalniki, takie jak gliceryna lub glikole, takie jak poli(glikol etylenowy), podobnie ich mieszaniny, w różnych stosunkach w wodzie.
Zakresem wynalazku objęte jest także zastosowanie związku o wzorze (II) określonym powyżej, lub soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi związku o wzorze (II), takiej jak np. sól o wzorze (III) opisana uprzednio lub także mieszaniny wyżej wskazanych związków, do wytwarzania leków do hamowania topoizomeraz, a dokładniej topoizomeraz typu I lub typu II, leków przeznaczonych do leczenia nowotworów, leków przeznaczonych do leczenia pasożytniczych infekcji, jak też leków przeznaczonych do leczenia infekcji i chorób wirusowych.
Dawka związku według niniejszego wynalazku przewidywana do leczenia chorób lub zaburzeń wspomnianych powyżej, zmienia się w zależności od sposobu podawania, wieku i ciężaru ciała leczonego pacjenta, jak też od jego stanu i będzie ostatecznie ustalana przez właściwego lekarza lub weterynarza. Taka ilość określona przez właściwego lekarza lub weterynarza jest tutaj nazywana „skuteczną terapeutycznie ilością”. Wszystkie stosowane tutaj terminy techniczne i naukowe, o ile nie zdefiniuje się ich w inny sposób, mają takie same znaczenia jak zwykle rozumiane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy wynalazek. Podobnie, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, wszystkie patenty i wszystkie inne odnośniki wspomniane tutaj są dołączone przez odniesienie. Na10
PL 195 289 B1 stępujące przykłady przedstawiono dla zilustrowania powyższych procedur i nie powinny być w żadnym razie uważane za ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykład 1 (+)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydro-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9-dion [(+)-EHHOPD]
1a. Sól chinidynowa kwasu 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego
3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanian t-butylu (40 g; 100 mmol) traktuje się kwasem trifluorooctowym (150 ml) i środowisko reakcji miesza się przez 18 godzin w temperaturze 20°C. Po odparowaniu kwasu trifluorooctowego dolewa się chlorek metylenu (200 ml) i wprowadza nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, aż pH wyniesie 7,5-8. Po dekantacji fazę wodną przemywa się 100 ml chlorku metylenu. Odczyn pH fazy wodnej ustawia się następnie na 1, dodając 6N roztwór kwasu chlorowodorowego. Produkt ekstrahuje się następnie z fazy wodnej chlorkiem metylenu (2 razy 200 ml). Roztwór osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża. Tak otrzymany kwas 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowy (31,1 g; 90 mmol) rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym (30 ml), traktuje się roztworem chinidyny (29,2 g; 90 mmol) w alkoholu izopropylowym (30 ml) w temperaturze 50°C z mieszaniem do całkowitego rozpuszczenia. Następnie środowisko reakcji pozostawia się, aby temperatura spadła do 40°C, mieszanie wstrzymuje się i pozwala temperaturze spaść do 20°C. Środowisko ochładza się do0°C bez mieszania, następnie utrzymuje się tę temperaturę przez 16 godzin, po czym temperaturę podwyższa się do 20°C i miesza się do wykrystalizowania. Środowisko reakcji rozcieńcza się alkoholem izopropylowym, następnie przesącza. Osad przepłukuje się alkoholem izopropylowym. Sól enancjomeru (+) wytrąca się (m = 26,6 g), podczas gdy sól enancjomeru (-) pozostaje w roztworze w alkoholu izopropylowym. W ten sposób odzyskuje się przesącz, który zatęża się w celu wytworzenia oleju (34 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Produkty analizuje się metodą HPLC na 5 μ kolumnie CHIRAL AGP (10 cm x 4mm) eluowanej mieszaniną 30/920/50 alkohol izopropylowy/woda/bufor fosforanowy, pH =6,5, z natężeniem przepływu 1,2 ml/min, detekcją UV przy 280 nm. Uzyskane czasy retencji to 6,4 minuty dla enancjomeru (-) i2,8 minuty dla enancjomeru (+). Stosunek enancjomer (-) / enancjomer (+) wynosi 83/17.
1b. Kwas (-)-3 -(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowy
Zatęża się roztwór w alkoholu izopropylowym soli chinidynowej enancjomeru (-) kwasu 3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowego (etap 1a). Koncentrat rozpuszcza się w 270 ml chlorku metylenu i 270 ml 1N roztworu kwasu chlorowodorowego. Środowisko reakcji miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Po dekantacji fazę organiczną zatęża się, koncentrat rozpuszcza się w metanolu w celu użycia w następnym etapie. Otrzymuje się 13,5 g produktu (wydajność 87%), przy stosunku enancjomer (-) / enancjomer (+) wynoszącym 85/15. Czasy retencji HPLC (ten sam protokół jak w 1a) wynoszą: enancjomer (-): 6,4 minuty, enancjomer (+): 2,8 minuty.
1c. (+)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino-[3,4-c]pirydyno-3,9-dion
Kwas (-)-3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-3-hydroksypentanowy (13,5 g; 39 mmol; etap 1b) umieszcza się w roztworze w 87 ml metanolu. Ten 50% roztwór wylewa się pod azotem do 10% palladu na wilgotnym węglu (27,7 g; 13 mmol). Środowisko reakcji miesza się przez 5 minut, następnie wylewa się do roztworu mrówczanu amonu (11,5 g; 183 mmol) w 135 ml metanolu. Środowisko reakcji miesza się przez 30 minut pozwalając na podniesienie się temperatury, następnie ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 30 minut. Następnie przesącza się przez złoże Clarcel, anastępnie zatęża. Dolewa się 40 ml toluenu, który odparowuje się; tę operację powtarza się w celu wyeliminowania metanolu. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 45 ml THF. Następnie dolewa się roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (7,180 g; 34,5 mmol) w 20 ml THF. Środowisko reakcji ogrzewa się do 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę doprowadza się do 20°C, następnie dicykloheksylomocznik odsącza się. Przesącz zatęża się do suchej masy. Pozostałość umieszcza się w roztworze w46 ml acetonitrylu, dodaje się 6,0 g (40,5 mmol) jodku sodu, następnie 5,13 ml (40,5 mmol) chlorku trimetylosililu. Środowisko reakcji miesza się w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Następnie dodaje się 28 ml acetonitrylu i 5,6 ml wody. Otrzymany osad odsącza się, po czym rozpuszcza w 1ml wody i pH ustawia się na 7,5 dodając roztwór wodorotlenku amonu. Otrzymane ciało stałe odsącza się i osusza. Otrzymuje się m = 4,2 g końcowego produktu z wydajnością 34%, przy stosunku enancjomer (+)/enancjomer wynoszącym 88,4/11,6. Analizę HPLC prowadzi się na kolumnie Chiralcel OD 25 cm x4,6 mm, użytymi eluentami są heptan 600 i etanol 400, natężenie przepływu wynosi 1 ml/min, 210 nm. Otrzymane czasy retencji wynoszą: enancjomer (-): 7,1 minuty, enancjomer (+): 9 minut. Produkt rozpuszcza się w acetonie (40 ml), następnie dodaje się wodę (150 ml). Mieszaninę pozostawia
PL 195 289 B1 się do wytrącenia osadu i otrzymuje się 3 g produktu, przy stosunku enancjomer (+) / enancjomer (-) wynoszącym 99,4/0,6.
NMR 1H (250 MHz, DMSO D6): 0,8 (t, 3H, CH3-CH2); 1,65 (m, 2H, CH2-CH3); 3,00-3,35 (q, 1H+
IH, -CH2-C=O); 5,3 (q, 2H, CH2-O); 5,7 (s, -OH); 6,35 (d, aromatyczne 1H); 7,3 (d, aromatyczne 1H);
II, 7 (s, N-H).
Pr zy kł a d 2 (+)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino(3',4':6,7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15-dion
2a. N-(3,4-difluorofenylo)acetamid
Mieszaninę 3,4-difluoroaniliny (50 ml; 0,5 mol) i trietyloaminy (70 ml; 0,5 mol) w dichlorometanie (1,5 l) ochładza się stosując łaźnię lodową. Dodaje się kroplami bezwodnik octowy (71,5 ml; 0,75 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszą się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Otrzymaną mieszaninę przemywa się następnie kolejno wodą, 10% roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką. Frakcję organiczną osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w pentanie, przesącza i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia tytułowego produktu (78 g; wydajność 91%) w postaci białawego ciała stałego (temperatura topnienia 126-127°C.
NMR 1H (DMSO): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (szeroki pik, 1H).
2b. 2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolino-3-karbaldehyd
Stosuje się ogólną procedurę opisaną przez Meth-Cohna i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1981, 1520 i 2509.
Produkt z etapu 2a (32 g; 220 mmol) dodaje się do odczynnika Vilsmeyera, otrzymanego przez dodanie kroplami w atmosferze argonu tlenochlorku fosforu (103 ml; 1,1 mol) w bezwodnym DMF (34 ml; 440 mmol), ochładza na łaźni lodowej i miesza przez 30 minut, następnie pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury otoczenia. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Po osiągnięciu temperatury otoczenia dodaje się mieszaninę kroplami do mieszaniny woda-lód (400 ml) i miesza przez 2 godziny. Otrzymany osad przesącza się i przemywa wodą, następnie osusza w celu wytworzenia tytułowego produktu (9 g; wydajność 18%) w postaci żółtego ciała stałego (temperatura topnienia 226,5-229°C).
NMR 1H (DMSO): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm-1.
2c. 2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolilometanol
Zawiesinę produktu z etapu 2b (9 g; 39 mmol) w metanolu (400 ml) traktuje się borowodorkiem sodu (2 g; 53 mmol) w temperaturze otoczenia przez pół godziny. Nadmiar borowodorku rozkłada się kwasem octowym (2 ml). Lotne substancje eliminuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (500 ml), otrzymaną mieszaninę przemywa się następnie kolejno rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconą solanką, następnie osusza nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizuje się z 1,2-dichloroetanu w celu wytworzenia tytułowego produktu (8 g; wydajność 80%) w postaci beżowego ciała stałego (temperatura topnienia 166,5-167°C).
NMR 1H (DMSO): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm-1.
2d. (+)-8-(2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinometanolo)-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino[3,4-c]pirydyno-3,9-dion
Do roztworu w bezwodnym DMF (30 ml) (+)-EHHOPD (1,58 g; 7,08 mmol; etap 1c), produktu z etapu 2c (1,62 g; 7,06 mmol) i tributylofosfiny (1,91 ml; 7,87 mmol) wkrapla się w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu azodikarboksylan dietylu (1,24 ml; 7,87 mmol). Tak otrzymaną mieszaninę miesza się następnie przez 16 godzin. Środowisko reakcji odparowuje się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu). Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w eterze dietylowym, przesącza i osusza w celu wytworzenia tytułowego produktu (1,56 g; wydajność 51%) w postaci białawego ciała stałego (temperatura topnienia 196°C).
NMR 1H (DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,74 (m, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,34 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,51 (d, IH); 7,80 (d, 1H); 8,03 (dd, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,17 (dd, 1H).
IR (KBr): 875, 1057, 1360, 1507, 1574, 1647, 1749 cm-1.
PL 195 289 B1
2e. (+)-5-etylo-9,10-difluoro-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahy-dro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15-dion
Mieszaninę produktu z etapu 2d (1,53 g; 3,52 mmol; etap 2d), bromku tetrabutyloamoniowego (1,25 g; 3,87 mmol), octanu potasu (520 mg; 5,28 mmol), trifenylofosfiny (180 mg; 0,70 mmol) i octanu palladu (II) (79 mg; 0,35 mmol) miesza się w atmosferze argonu w bezwodnym acetonitrylu ogrzewanym w temperaturze wrzenia przez 22 godziny. Po osiągnięciu przez środowisko reakcji temperatury otoczenia, zatęża się mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie poddaje chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: mieszanina 98/2 CH2Cl2/MeOH). Otrzymuje się tytułowy produkt (960 mg; wydajność 68%; czystość określona metodą HPLC: 97,1%). Ten produkt rozpuszcza się w bezwodnym CH2Cl2 (100 ml) i miesza się przez 24 godziny, następnie przesącza i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia oczyszczonego produktu tytułowego (850 mg; wydajność 61%; czystość określona metodą HPLC: 99,6%) w postaci białego ciała stałego.
NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 2H); 5,99 (szeroki pik, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm-1.
Przykład 3
Chlorek (+)1-[9-chloro-5-etylo-5-hydroksy-10-metylo-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino-[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-12-ylometylo]-4-metyloheksahydropirydyniowy
3a.1l-(2-amino-4-chloro-5-metylofenylo)-2-chloroetanon
3-chloro-4-metyloanilinę (44,4 ml; 0,366 mol) w 1,2-dichloroetanie (440 ml), w atmosferze argonu, ochładza się w łaźni lodowej. Następnie wkrapla się kolejno następujące substancje: dodaje się kroplami i w tym porządku: trichlorek boru (1M w heptanie; 400 ml; 0,4 mol), chloroacetonitryl (28 ml; 0,44 mol) i chlorek dietyloglinu (1M w heptanie; 400 ml; 0,4 mol). W czasie dodawania temperaturę utrzymuje się poniżej 20°C. Powstałą mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym ochładza do 10°C. Następnie prowadzi się hydrolizę środowiska reakcji ostrożnie stosując 2N kwas chlorowodorowy (240 ml) i ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Dodaje się wodę (1 l) i octan etylu (1l), otrzymaną mieszaninę miesza się przez 15 minut przed rozdzieleniem faz. Fazę wodną ponownie ekstrahuje się octanem etylu (200 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się wodą (500 ml). Po osuszeniu nad siarczanem magnezu fazę organiczną zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w eterze naftowym (frakcji mającej temperaturę wrzenia 45 do 60°C; 150 ml) itak otrzymaną mieszaninę pozostawia się na 16 godzin w temperaturze 4°C. Powstały osad odsącza się, przemywa eterem naftowym i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia tytułowego produktu (25 g; wydajność 31%). Temperatura topnienia 129-130°C.
NMR 1H (DMSO): 2,20 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,15 (szeroki pik, 2H); 7,70 (s, 1H).
IR (KBr): 871, 1018, 1183, 1225, 1270, 1533, 1577, 1619, 1662 cm-1.
3b. 7-chloro-4-chlorometylo-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylan etylu
Produkt z etapu 3.a (25 g; 0,1! mol) i trietyloaminę (30,6 ml; 0,22 mol) miesza się ze sobą w acetonitrylu (520 ml). Dodaje się chlorek etylomalonylu (28,1 ml; 0,22 mol) w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 3 godziny. Następnie dodaje się kroplami etanolan sodu (wytworzony przez rozpuszczenie 3 g, to jest 0,13 mol sodu w 140 ml absolutnego etanolu) i powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad odsącza się, przemywa kolejno etanolem, wodą, etanolem i eterem. Następnie osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C nad pięciotlenkiem fosforu w celu wytworzenia tytułowego produktu (28,6 g; wydajność 83%) w postaci białawego proszku.
NMR 1H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 12,15 (szeroki pik, 1H).
IR (KBr): 879, 1108, 1250, 1288, 1483, 1664, 1721 cm-1.
3c. 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylan etylu
Produkt z etapu 3b (28,4 g; 90 mmol) ogrzewa się przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w tlenochlorku fosforu (400 ml). Otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 80°C. Pozostałość rozpuszcza się w eterze diizopropylowym (400 ml). Powstały osad odsącza się, przemywa eterem i eterem naftowym, następnie osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia tytułowego produktu (25,4 g; wydajność 85%) w postaci białawego proszku (temperatura topnienia 126-127°C).
NMR 1H (DMSO): 1,37 (t, 3H); 2,58 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 5,14 (s, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
IR (KBr): 874, 1006, 1163, 1243, 1278, 1577, 1723 cm-1.
PL 195 289 B1
3d. 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolilometanol
Produkt z etapu 3c (25,2 g; 76,5 mmol) miesza się w atmosferze argonu z dichloroetanem (630 ml). Dodaje się kroplami wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie; 307 ml; 307 mmol) mieszając mieszaninę reakcyjną i utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, następnie wylewa do roztworu wodnego winianu potasu (zatężony do 20% wagowych; 1,5 l). Tak otrzymaną emulsję miesza się energicznie przez 1 godzinę, przesącza przez Celite i dwie fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (200 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się roztworem wodnym chlorku sodu (zatężony do 20% wagowych; 500 ml). Otrzymaną fazę organiczną osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym (50 ml) i powstały osad odsącza się. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się tytułowy produkt (18,3 g; wydajność 93%) w postaci białawego proszku (temperatura topnienia 169-170°C).
NMR 1H (DMSO): 2,57 (t, 3H); 4,84 (s, 2H); 5,36 (s, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,27 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1022, 1102, 1304, 1482, 1567 cm-1.
3e. 2,7-dichloro-6-metylo-4-(4-metylopiperydynometylo)-3-chinolilometanol
Roztwór produktu z etapu 3d (16,2 g; 55,7 mmol) w THF (70 ml) traktuje się roztworem 4-metylopiperydyny (23 ml; 195 mmol). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodaje się wodę (200 ml) i dichloroetan (200 ml). Fazę organiczną przemywa się roztworem wodnym chlorku sodu (zatężony do 20% wagowych; 100 ml), osusza nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez krystalizację pozostałości z eteru dietylowego otrzymuje się tytułowy produkt (18,3 g; wydajność 93%) w postaci białego krystalicznego ciała stałego (temperatura topnienia 170-171,5°C).
NMR 1H (CDCl3): 0,88 (d, 3H); 1,17 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,82 (d, 2H) ; 4,02 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 6,36 (szeroki pik, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
IR (KBr): 971, 1013, 1105, 1293, 1479, 1559 cm-1.
3f. (+)-8-[2,7-dichloro-6-metylo-4-(4-metylopiperydynometylo)-3-chinolilometylo-3-5-etylo-5-hydroksy-1,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino[3,4-c]pirydyno-3,9-dion
Zawiesinę (+)-EHHOPD (otrzymaną w etapie 1c; 1,56 g; 7,0 mmol) w bezwodnym dioksanie (70 ml) traktuje się kolejno, w atmosferze argonu, produktem z etapu 3e (2,47 g; 7,0 mmol), trifenylofosfiną (2,02 g; 7,7 mmol) i azodikarboksylanem diizopropylu (1,07 ml; 10,5 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Lotne substancje odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu). Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w eterze dietylowym, przesącza i osusza w celu wytworzenia tytułowego produktu (1,96 g; wydajność 50%) w postaci białawego ciała stałego (temperatura topnienia 182°C).
NMR 1H (DMSO): 0,89 (m, 8H); 1,23 (m, 1H); 1,41 (t, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,09 (q, 2H); 2,59 (m, 5H); 3,15 (dd, 2H); 4,06 (dd, 2H); 5,31 (dd, 2H); 5,35 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,29 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
IR (KBr): 878, 1053, 1275, 1474, 1572, 1648, 1747 cm-1.
3g. (+)-9-chloro-5-etylo-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino-[3',4':6,7]indolizyno[1,2-c]chinolino-3,15-dion
Mieszaninę produktu z etapu 3.f (3,80 g; 6,80 mmol), bromku tetrabutyloamoniowego (2,42 g; 7,5 mmol), octanu potasu (1,00 g; 10,2 mmol), trifenylofosfiny (890 mg; 3,4 mmol) i octan palladu (II) (220 mg; 0,68 mmol) miesza się w atmosferze argonu w bezwodnym acetonitrylu (85 mg) w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia powstały osad odsącza się i przemywa kolejno acetonitrylem, wodą, acetonem i eterem dietylowym w celu wytworzenia, po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, tytułowego produktu (2,5 g; wydajność 70%) w postaci białawego proszku.
NMR 1H (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,12 (q, 2H); 1,36 (m, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,84 (q, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,83 (dd, 2H); 3,26 (dd, 2H); 4,03 (dd, 2H); 5,28 (dd, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,38 (s, 1H).
IR (KBr): 870, 1058, 1208, 1280, 1477, 1593, 1655, 1749 cm-1.
3h. Chlorek (+) 1-[(5R)-9-chloro-5-etylo-5-hydroksy-10-metylo-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oksepino-[3',4':6,7]indolizyno[1,2-c]chinolin-12-ylometylo]-4-metyloheksahydropirydyniowy
Mieszaninę produktu z etapu 3g (2,3 g; 7,7 mmol) i absolutnego etanolu (300 ml) poddaje się działaniu ultradźwięków przez 2 minuty. Otrzymaną mleczną zawiesinę miesza się i traktuje kwasem
PL 195 289 B1 chlorowodorowym (roztwór 1N; 13,2 ml; 13,2 mmol) w celu wytworzenia jasnożółtego roztworu, który na koniec tworzy osad typu żelu. Osad odsącza się na lejku Buchnera i przemywa kolejno etanolem i eterem, następnie osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wytworzenia tytułowego produktu (2,1 g; wydajność 85%).
NMR 1H (DMSO): 0,87 (m, 6H); 1,59 (m, 5H); 1,84 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 3,28 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 5,61 (s, 2H); 6,04 (szeroki pik, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 10,30 (szeroki pik, 1H).
IR (KBr): 1043, 1212, 1479, 1585, 1655, 1751 cm-1.
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
Test proliferacji komórek
W tym badaniu stosuje się pięć nowotworowych linii komórek: SW620 (gruczolakorak ludzkiej okrężnicy), OVCAR-5 (gruczolakorak ludzkich jajników), PC-3 i DU 145 (linia komórek ludzkiej prostaty) i NCL-H69 (gruczolakorak ludzkich płuc). Te linie otrzymuje się z NCL/Frederick Cancer Research and Development Center (Frederick, MD). Hoduje się je w pełnej pożywce zawierającej pożywkę RMPL-164G wzbogaconą 10% płodową surowicą cielęcą i 2 mM L-glutaminy. Inkubuje się je w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2. Przylegające komórki oddziela się traktując roztworem 0,25% trypsyny i 0,2% EDTA (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) przez 5 minut w temperaturze 37°C. Zliczanie komórek prowadzi się stosując licznik Coulter Z1 (Coulter Corp., Hialeah, FL). Żywotność ocenia się zabarwiając komórki jodkiem propidiowym, następnie zlicza cytometrem przepływowym EPICS Elite (Coulter).
Przygotowuje się roztwór 5 mM badanych związków z przykładów 2 i 3 w N,N-dimetyloacetaminie (DMA, Aldrich). Dalsze rozcieńczenia wykonuje się w pożywce hodowlanej. Testuje się następujące końcowe stężenia molowe: 1 x 10-6, 2 x 10-7, 4 x 10-8, 8 x 10-9, 1,6 x 10-9, 3,2 x 10-10, 6,4 x10-11, 11,28 x 10-11, 2,56 x 10-12 i 5,12 x 10-3. Każde stężenie testuje się w ośmiu studzienkach. Sprawdza się wpływ DMA na wszystkie linie komórkowe. Ustalono, że przy stężeniu maximum 0,02% DMA nie ma wpływu. Doksorubicynę przy stężeniach 1 x10-7 M i 2 x 10-7 M stosuje się jako pozytywną kontrolę.
Komórki posiewa się przy 5 x 103 komórek na studzienkę na mikropłytce z 96 studzienkami (Costar Corporation, Cambridge, MA). Komórki inkubuje się przez 24 godziny w temperaturze 37°C wcelu umożliwienia namnażania się komórek. Testowane związki z przykładów 2 i 3 dodaje się następnie w stężeniach wskazanych powyżej i komórki inkubuje się w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2, przez 3 dni dla zrośniętych komórek (SW620, OVCAR-5, PC-3 i DU 145) i przez 5 dni dla komórek w zawiesinie (NCI-H69).
Przylegające komórki testuje się metodą SRB (opisaną przez L. V. Rubensteina, R. H. Shoemakera, K. D. Paulla, R. M. Simona, S. Tosiniego, P. Skehana, D. A Scudiero, A. Monksa, i M. R. Boyda „Comparison of in vitro anticancer-drug-screening data generated with tetrazolium assay versus a protein assay against a diverse panel of human tumor cell lines”, J. Nat. Cancer Inst., 82: 1113-1118, 1990). Po inkubacji przez 3 dni supernatant usuwa się i dodaje się 200 μΐ RPM1-1640 wolnego od płodowej surowicy cielęcej.
Komórki utrwala się dodając 50 μl 50% kwasu trichlorooctowego (końcowe stężenie kwasu trichlorooctowego 10%) i inkubuje w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Studzienki przemywa się 5 razy wodą, następnie zabarwia 50 μl 0,4% roztworu sulforodaminy B (SRB, Sigma) w 1% kwasie octowym w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Barwnik solubilizuje się 100 μl buforu TR1S przy 10 mM, pH 10, przez około 5 minut z mieszaniem, mikropłytki odczytuje się stosując spektrofotometrię przy 570 nm.
Komórki w zawiesinie testuje się metodą XTT (opisaną przez D.A. Scudiero, R. H. Shoemakera, K. D. Paulla, A. Monksa, S. Tierneya, T. H. Nofzigera, M. J. Currensa, D. Seniffa i M. R. Boyda: „Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cellgrowth and drug sensitivity in culture using human and other tumor celllines”, Cancer Research 48:4827-4833, 1988). Po inkubacji w obecności testowanego związku z przykładów 2 i 3 do hodowli dodaje się XTT [sól sodowa 2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenylo)-2H-tetrazolio-5-karboksyanilidu, (Sigma)] i metosiarczan fenazyny (PMS, Sigma) w roztworze w solankowym buforze fosforanowym i komórki inkubuje się przez 4 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze z 5% CO2. Końcowe stężenia XTT i PMS wynoszą odpowiednio 50 i 0,38 μg/studzienkę. Wytwarzanie formazanu zatrzymuje się dodając 10 μl dodecylosiarczanu sodu o stężeniu 10% (Sigma) i odczytuje absorbancję stosując spektrofotometrię przy 450 nm z filtrem odniesienia przy 600-650 nm.
PL 195 289 B1
Wyniki
Stężenia molowe związków z przykładów 2 i 3 hamujące proliferację komórek o 50% zestawiono w następującej tabeli.
Linia komórkowa | Przykład 2 | Przykład 3 |
5W620 | 5x 10-9 | 3x 10-8 |
OVCAR-5 | 8x 10-9 | 4x 10-8 |
PC-3 | 1 x 10-8 | 3 x 10-8 |
DU 145 | 1 x 10-9 | 7x 10-9 |
NCI-H69 | 3x 10-10 | 1 x 10-9 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Analog kamptotecyny o wzorze (II) przedstawionym poniżej i jego sole, takie jak np. sól o wzorze (III) przedstawionym poniżejPL 195 289 B1
- 2. Związek pośredni o wzorze ogólnym M przedstawionym poniżej w którym R oznacza rodnik etylowy.
- 3. Sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze ogólnym M przedstawionym poniżej, w którym R oznacza rodnik etylowy, znamienny tym, że obejmuje następujące kolejne etapy: - racemiczny ester t-butylowy o wzorze przedstawionym poniżej traktuje się kwasem trifluorooctowym przez 18 godzin w temperaturze otoczenia z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego;- następnie sól chinidynową otrzymanego uprzednio kwasu ogrzewa się w alkoholu izopropylowym w temperaturze wyższej niż 30°C, a korzystnie w temperaturze około 50°C, po czym pozostawia się środowisko reakcji do ochłodzenia do temperatury otoczenia tak, że sól jednego enancjomeru wspomnianego powyżej kwasu krystalizuje, podczas gdy sól drugiego enancjomeru, której anion ma wzór przedstawiony poniżej, pozostaje w roztworzePL 195 289 B1- roztwór w alkoholu izopropylowym soli enancjomeru, która nie wykrystalizowała, zatęża się, traktuje kwasem chlorowodorowym i miesza, wytwarzając związek o wzorze ogólnym A przedstawionym poniżej- związek o wzorze ogólnym A kontaktuje się następnie z palladem na wilgotnym węglu, po czym dodaje się do mieszaniny mrówczan amonu lub kwas mrówkowy z wytworzeniem debenzylowanego produktu o wzorze ogólnym B przedstawionym poniżej- następnie związek o wzorze ogólnym B cyklizuje się działaniem dicykloheksylokarbodiimidu z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym C przedstawionym poniżej- wreszcie, grupę -OCH3 laktonu o wzorze ogólnym C przekształca się w karbonyl w wyniku działania jodkiem sodu i chlorkiem trimetylosililu, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym M przedstawionym poniżejPL 195 289 B1
- 4. Związek określony wzorem (II) przedstawionym poniżej lub sól addycyjna związku o wzorze (II) z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi lub organicznymi kwasami, taka jak np. sól o wzorze (III) przedstawionym poniżej lub dowolna mieszanina określonych powyżej związków jako lek.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera co najmniej jeden ze związków określonych w zastrz. 4.
- 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
- 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1do wytwarzania leków przeciwwirusowych.
- 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1do wytwarzania leków przeciwpasożytniczych.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9710785A FR2768431B1 (fr) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
PCT/FR1998/001768 WO1999011646A1 (fr) | 1997-08-29 | 1998-08-07 | Analogues optiquement purs de la camptothecine, intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL338835A1 PL338835A1 (en) | 2000-11-20 |
PL195289B1 true PL195289B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=9510590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98338835A PL195289B1 (pl) | 1997-08-29 | 1998-08-07 | Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1007527B1 (pl) |
JP (1) | JP2001514261A (pl) |
KR (1) | KR100570254B1 (pl) |
CN (3) | CN1195758C (pl) |
AR (1) | AR016856A1 (pl) |
AT (1) | ATE253069T1 (pl) |
AU (1) | AU760863B2 (pl) |
BR (1) | BR9811405A (pl) |
CA (1) | CA2301739C (pl) |
CZ (1) | CZ297896B6 (pl) |
DE (1) | DE69819340T2 (pl) |
DK (1) | DK1007527T3 (pl) |
ES (1) | ES2209196T3 (pl) |
FR (1) | FR2768431B1 (pl) |
HK (2) | HK1031732A1 (pl) |
HR (1) | HRP20000110A2 (pl) |
HU (1) | HUP0003429A3 (pl) |
IL (2) | IL134437A0 (pl) |
NO (1) | NO324882B1 (pl) |
NZ (1) | NZ502862A (pl) |
PL (1) | PL195289B1 (pl) |
PT (1) | PT1007527E (pl) |
RU (1) | RU2233283C2 (pl) |
TW (1) | TW419479B (pl) |
WO (1) | WO1999011646A1 (pl) |
ZA (1) | ZA987445B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
WO2006033011A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.) | Novel processes for the production of useful intermediates |
CN100465175C (zh) * | 2005-11-29 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5459269A (en) * | 1992-06-18 | 1995-10-17 | North Carolina State University | 14-halo-camptothecins |
RU2164515C2 (ru) * | 1995-06-21 | 2001-03-27 | Сосьете де Консей де Решерш э Д'Аппликасьон Сьентифик (СКРАС) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции |
-
1997
- 1997-08-29 FR FR9710785A patent/FR2768431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-07 CN CNB031021662A patent/CN1195758C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 PT PT98941567T patent/PT1007527E/pt unknown
- 1998-08-07 EP EP98941567A patent/EP1007527B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 CA CA002301739A patent/CA2301739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 ES ES98941567T patent/ES2209196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 NZ NZ502862A patent/NZ502862A/xx unknown
- 1998-08-07 IL IL13443798A patent/IL134437A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-07 CZ CZ20000711A patent/CZ297896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HU HU0003429A patent/HUP0003429A3/hu unknown
- 1998-08-07 AT AT98941567T patent/ATE253069T1/de active
- 1998-08-07 KR KR1020007002034A patent/KR100570254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 RU RU2000107822/04A patent/RU2233283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 WO PCT/FR1998/001768 patent/WO1999011646A1/fr active IP Right Grant
- 1998-08-07 PL PL98338835A patent/PL195289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 JP JP2000508685A patent/JP2001514261A/ja active Pending
- 1998-08-07 AU AU89896/98A patent/AU760863B2/en not_active Ceased
- 1998-08-07 BR BR9811405-0A patent/BR9811405A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-07 DE DE69819340T patent/DE69819340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 DK DK98941567T patent/DK1007527T3/da active
- 1998-08-07 CN CN98808720A patent/CN1104434C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 EP EP03077049A patent/EP1378512A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-08-18 ZA ZA987445A patent/ZA987445B/xx unknown
- 1998-08-19 TW TW087113646A patent/TW419479B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 AR ARP980104157A patent/AR016856A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-08 IL IL134437A patent/IL134437A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NO NO20000995A patent/NO324882B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 HR HR20000110A patent/HRP20000110A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-03 HK HK01102373A patent/HK1031732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-08 CN CN03102165A patent/CN1440972A/zh active Pending
-
2004
- 2004-02-25 HK HK04101371A patent/HK1058665A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2164515C2 (ru) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции | |
KR100516873B1 (ko) | 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도 | |
RU2194051C2 (ru) | Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
PL195289B1 (pl) | Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania | |
US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA00001944A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same | |
MXPA99005768A (en) | Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110807 |