PL194125B1 - Zastosowanie analogów GABA i kompozycja zawierająca analogi GABA - Google Patents
Zastosowanie analogów GABA i kompozycja zawierająca analogi GABAInfo
- Publication number
- PL194125B1 PL194125B1 PL98338705A PL33870598A PL194125B1 PL 194125 B1 PL194125 B1 PL 194125B1 PL 98338705 A PL98338705 A PL 98338705A PL 33870598 A PL33870598 A PL 33870598A PL 194125 B1 PL194125 B1 PL 194125B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gabapentin
- group
- composition
- use according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title description 10
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 188
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 92
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 51
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 14
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 11
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 claims description 11
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 7
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 6
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 5
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CC(CN)(CC(O)=O)CC1C IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)C1 HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azaniumylethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(C(C)N)CC(O)=O IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 18
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 13
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 7
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 5
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- -1 cyclic GABA analogue Chemical class 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940015508 gabapentin 100 mg Drugs 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010050953 Lower gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 101100008035 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CUE3 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000422980 Marietta Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940015509 gabapentin 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940039040 pregabalin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940039031 pregabalin 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940039011 pregabalin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 VTGPMVCGAVZLQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie analogu GABA o wzorze I w którym, R 1 oznacza atom wodoru albo ni zsz a grup e alkilow a, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 4 do 6, i jego farmaceutycznie do- puszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodze n i chorób uk ladu zoladkowo-jelitowego. 8. Zastosowanie analogu GABA o wzorze II wzór w którym R 1 oznacza prost a lub rozgalezion a grup e alkilow a o 1 do 6 atomach w egla, albo grup e cykloalkilow a o 3 do 6 atomach w egla; R 2 oznacza atom wodoru albo grup e metylow a; i R 3 oznacza atom wodoru, grup e metylow a albo karboksylow a oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodze n i chorób uk ladu zoladkowo- jelitowego. 16. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e, no snik albo roz- cie nczalnik, znamienna tym, ze jako substancj e czynn a zawiera analog GABA o wzorze I wzór w którym, R 1 oznacza atom wodoru albo ni zsz a grup e alkilow a a n oznacza liczb e ca lkowit a od 4 do 6, oraz jego farmaceutycznie do- puszczalne sole, w po laczeniu z niesterydowym lekiem przeciwzapalnym. 22. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e, no snik albo roz- cie nczalnik, znamienna tym, ze jako substancj e czynn a zawiera analog GABA o wzorze II wzór w którym R 1 oznacza prost a lub rozgalezion a grup e alkilow a o 1 do 6 atomach w egla, albo grup e cykloalkilow a o 3 do 6 atomach w egla; R 2 oznacza atom wodoru albo grup e metylow a; i ……………………………………………………………………………………… PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania analogów kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodzeń i chorób układu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzody żołądka oraz choroby zapalne jelit (IBD), czynnościowe zaburzenia jelit (FBD), w tym niestrawność i inne bóle trzewne. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej analogi GABA jako substancje aktywne.
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) są najczęściej przepisywanymi lekami do leczenia bólu związanego z zapaleniem stawów i wieloma innymi chorobami mięśni szkieletowych i chorobami zapalnymi. W Stanach Zjednoczonych około 1 miliona recept corocznie jest przepisywanych w celu zapewnienia skutecznej ulgi w bólu i skutecznego leczenia chorób zapalnych. Zwykle stosowane NSAID obejmują sulindak, naproksen, indometacynę, kwas mefenamowy, diklofenak, fenoprofen i diflunisal.
Jednakże istotne dowody wskazują na to, że NSAID wykazują częste, poważne i kosztowne toksyczne efekty uboczne w stosunku do układu żołądkowo-jelitowego. Obejmują one zarówno łagodną niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód trawienny żołądka, jak i bardziej poważne powikłania żołądkowo-jelitowe, takie jak krwawienie i perforację, prowadzące czasami do poważnych stanów chorobowych, a w mniejszym stopniu do śmiertelności. Poważne powikłania ze strony układu żołądkowo-jelitowego zależne od stosowania NSAID wykazują znaczące zagrożenie dla życia pacjentów z chorobami tkanki łącznej, zarówno co do choroby pierwotnej, jak i jej powikłań. Podobne uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego jest powodowane przez spożycie alkoholu. Istotnie, stan znany jako zespół odstawienia alkoholu zwykle występuje po zakończeniu długotrwałego przyjmowania etanolu. Dodatkowo do uszkodzenia układu żołądkowo-jelitowego, zespół ten często powoduje występowanie drżeń, lęków, drgawek, urojeń i splątania.
Inne często występujące choroby układu żołądkowo-jelitowego obejmują choroby zapalne jelit (IBD) i czynnościowe zaburzenia jelit (FBD), w tym niestrawność. Te zaburzenia układu żołądkowojelitowego obejmują szeroki zakres stanów chorobowych, które są obecnie jedynie w umiarkowanym stopniu kontrolowane, w tym chorobę Crohna, zapalenie jelita krętego, niedokrwienną chorobę jelit i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, jak również IBD, zespół jelita drażliwego, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy w przypadku FBD, i inne postaci bólu trzewnego.
Znanych jest wiele analogów GABA. Gabapentyna, cykliczny analog GABA jest obecnie dostępny w sprzedaży i szeroko stosowany w klinikach do leczenia padaczki i bólów neurogennych. Związki te zostały opisane w amerykańskim opisie patentowym nr 4,024,175. Inne rodzaje analogów GABA będących środkami przeciwpadaczkowymi opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 5,563,175.
Zgłoszenie międzynarodowe WO 96/11680 dotyczy zastosowania wybranych agonistów GABA wykazujących agonistyczne działanie w stosunku do receptorów GABAB w leczeniu wymiotów, które obejmuje leczenie nudności, odruchów wymiotnych i wymiotów.
Stwierdzono, że kwas gamma-aminomasłowy aktywuje wstępujące nerwy żołądkowe, i przez to, jak wykazano, bierze udział w mechanizmach obronnych żołądka. Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że analogi GABA znacząco zmniejszają uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego powodowane przez leki i alkohol. Analogi GABA leczą również stany wynikające z zespołu odstawienia alkoholu, i zaburzenia ukł adu ż o łądkowo-jelitowego okreś lane jako IBD i IBS.
Wszystko co jest konieczne do zapobiegania albo leczenia chorób zapalnych zgodnie z zastosowaniem według wynalazku to podawanie osobnikowi, który tego potrzebuje działającej przeciwzapalnie ilości analogu GABA.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie analogu GABA o wzorze I
H2N-CH2-C-CH2CO2R1 ο
(CH2)n w którym, R1 oznacza atom wodoru albo niż szą grupę alkilową , a n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodzeń i chorób układu żołądkowo-jelitowego.
PL 194 125 B1
Korzystnie związek o wzorze I stanowi gabapentyna.
Korzystnie stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej kwas (1-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowy, kwas (1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowy, kwas (1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy.
Korzystnie uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego występuje u osobnika, który otrzymuje albo będzie otrzymywał niesterydowy lek przeciwzapalny albo alkohol.
Korzystnie uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego stanowi choroba zapalna jelit albo zespół jelita drażliwego.
Korzystnie leczony stan jest wybrany spomiędzy choroby Crohna, zapalenia jelita krętego, niedokrwiennej choroby jelit, niestrawności i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Korzystnie leczonym stanem jest zespół odstawienia etanolu u ssaka.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie analogu GABA o wzorze II
R3 R2 h2N(!:hcch2C00h
Ri w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, albo grupę cykloalkilową o 3 do 6 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru albo grupę metylową; i
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo karboksylową oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodzeń i chorób układu żołądkowo-jelitowego.
Korzystnie związek o wzorze II stanowi pregabalina.
Korzystnie stosuje się kwas R-(3)-(aminometylo)-5-metylo-heksanowy.
Korzystnie stosuje się kwas 3-(1-aminoetylo)-5-metylo-heksanowy.
Korzystnie uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego występuje u osobnika, który otrzymuje albo będzie otrzymywał niesterydowy lek przeciwzapalny albo alkohol.
Korzystnie uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego stanowi choroba zapalna jelit albo zespół jelita drażliwego.
Korzystnie leczony stan jest wybrany spomiędzy choroby Crohna, zapalenia jelita krętego, niedokrwiennej choroby jelit, niestrawności i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Korzystnie leczonym stanem jest zespół odstawienia etanolu u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę , noś nik albo rozcień czalnik, charakteryzują ca się tym, ż e jako substancję czynną zawiera analog GABA o wzorze I
H2N-CH2-C-CH2CO2R1
O (CH2)n w którym, R1 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową a n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu z niesterydowym lekiem przeciwzapalnym.
Korzystnie kompozycja jako analog GABA zawiera gabapentynę.
Korzystnie niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z sulindaku, naproksenu, indometacyny, kwasu mefenamowego, diklofenaku, fenoprofenu, diflunisalu, etodolaku, ibuprofenu, piroksikamu, kwasu acetylosalicylowego, oksaprozyny i bromofenaku, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystniej niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z soli sodowej naproksenu, ibuprofenu albo indometacyny.
Najkorzystniej kompozycja zawiera sól sodową naproksenu i gabapentynę.
Korzystniej kompozycja zawiera ibuprofen i gabapentynę.
PL 194 125 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, nośnik albo rozcieńczalnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera analog GABA zawiera związek o wzorze II r3 R2
H2N(!hCCH2COOH
Ri w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, albo grupę cykloalkilową o 3 do 6 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru albo grupę metylową; i
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo karboksylową oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu z niesterydowym lekiem przeciwzapalnym.
Korzystnie kompozycja jako analog GABA zawiera pregabalinę.
Korzystnie niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z sulindaku, naproksenu, indometacyny, kwasu mefenamowego, diklofenaku, fenoprofenu, diflunisalu, etodolaku, ibuprofenu, piroksikamu, kwasu acetylosalicylowego, oksaprozyny i bromofenaku, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystniej niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z soli sodowej naproksenu, ibuprofenu albo indometacyny.
Najkorzystniej kompozycja zawiera sól sodową naproksenu i pregabalinę.
Korzystniej kompozycja zawiera ibuprofen i pregabalinę.
W szczególnie korzystnej postaci realizacji wynalazku stosuje się analog o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru i n oznacza 5, który to związek stanowi kwas 1-(aminometylo)cykloheksanooctowy, znany generycznie jako gabapentyna. W innych korzystnych analogach GABA o wzorze I pier ścień jest podstawiony, na przykł ad grupą alkilową , taką jak grupa metylowa albo etylowa. Typowe takie związki obejmują kwas (1-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowy, kwas (1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowy i kwas (1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy.
W innej postaci realizacji wynalazku, w której stosuje się analog GABA o wzorze II, moż na również stosować diastereoizomery i enancjomery tego analogu.
W szczególnie korzystnej postaci realizacji wynalazku stosuje się analog o wzorze II, w którym R2 i R3 są podstawione atomem wodoru, i R1 jest -(CH2)0-2- i C4H9 jest izomerem (R), (S) albo (R, S).
W bardziej korzystnej postaci realizacji wynalazku stosuje się kwas 3-aminometylo-5-metyloheksanowy, a zwłaszcza kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy, znany generycznie jako pregabalina. Pregabalina jest również znana jako „Cl-1008”. Innym zalecanym związkiem jest kwas 3-(1-aminoetylo)-5-metyloheksanowy.
Analog GABA jest związkiem pochodzącym z, albo opartym na kwasie gammaaminomasłowym. Związki te są łatwo uzyskiwane, zarówno w sprzedaży, jak i według metodologii syntezy dobrze znanej specjalistom chemii organicznej. Korzystne analogi GABA wykorzystywane w zastosowaniu wedł ug wynalazku są aminokwasami cyklicznymi o wzorze I. Są one opisane w amerykańskim opisie patentowym o nr 4,024,175 włączonym tu jako odnośnik. W innej korzystnej postaci realizacji wynalazku stosuje się analogi GABA o wzorze II, które opisano w amerykańskim opisie patentowym o nr 5,563,175 włączonym tu jako odnośnik.
Wszystko co jest potrzebne w praktycznym zastosowaniu do zapobiegania i leczenia chorób układu żołądkowo-jelitowego według niniejszego wynalazku to podawanie analogu GABA w ilości, która jest skuteczna do zapobiegania albo leczenia stanów uszkadzających tzn. likwidowaniu wpływów NSAID albo alkoholu, albo do kontrolowania IBD i IBS. Wynalazek obejmuje zastosowanie do leczenia zespołu odstawienia alkoholu i ogólnie alkoholizmu. Taka skuteczna ilość analogu GABA waha się generalnie od około 1 do około 300 mg na kilogram masy osobnika. Typowe dawki to od około 10 do około 5000 mg na dzień dla osobnika dorosłego o prawidłowej masie ciała.
Typowe stany „uszkodzenia układu żołądkowo-jelitowego” powodowane przez stosowanie
NSAID obejmują niestrawności, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód trawienny, jak również krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i perforację. Następnie, objawy zespołu odPL 194 125 B1 stawienia alkoholu obejmują drżenie, lęk i drgawki. Typowe stany IBD obejmują zapalenie jelita krętego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające analogi GABA albo jego sole według wynalazku wytwarza się poprzez przygotowanie aktywnego związku w jednostkowe postaci dawkowania z nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami jednostkowych postaci dawkowania są tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, wodne i niewodne roztwory doustne i roztwory do podawania pozajelitowego pakowane w pojemniki zawierają ce zarówno pojedynczą , jak i wię ksza liczbę jednostek dawkowania, które moż na podzielić na dawki indywidualne. Przykłady przydatnych nośników farmaceutycznych, włączając rozcieńczalniki farmaceutyczne, stanowią kapsułki żelatynowe, cukry takie jak laktoza i sacharoza; skrobie takie jak skrobia kukurydziana i ziemniaczana; pochodne celulozowe takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, celuloza etylowa, metylowa i acetyloftalan celulozy; żelatyna; talk; kwas stearynowy; stearynian magnezu; oleje roślinne takie jak olej z orzeszków ziemnych; olej bawełniany, olej sezamowy; oliwa; olej kukurydziany i olej kakaowy; glikol propylenowy, gliceryna; sorbitol; glikol polietylenowy; woda; agar; kwas alginowy; izotoniczy roztwór soli fizjologicznej i roztwory buforów fosforanowych; jak również inne kompatybilne substancje zwykle stosowane w preparatach farmaceutycznych. Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać inne składniki, takie jak czynniki barwiące, czynniki zapachowe i/lub konserwanty. Składniki te jeśli są obecne to są stosowane w stosunkowo małych ilościach. Kompozycje mogą, jeśli jest to konieczne, zawierać również inne czynniki terapeutyczne. Stosowane w zwalczeniu wpływów NSAID na układ żołądkowo-jelitowy analogi GABA można podawać w pojedynczej postaci dawkowania, albo w połączeniu z NSAID stosowanym przez danego pacjenta.
Procent aktywnego składnika w następujących kompozycjach może być różny, w szerokim zakresie, lecz ze względów praktycznych korzystnie jest by był obecny w stężeniu przynajmniej 10% w kompozycji stałej i przynajmniej 2% w początkowej kompozycji płynnej. Najbardziej oczekiwanymi kompozycjami są te, w których aktywny związek jest obecny w większej proporcji, na przykład od 10% do 90% wagowych.
Drogi podawania danego związku albo jego soli obejmują podawanie doustne albo pozajelitowe. Na przykład, użyteczna dożylna dawka wynosi pomiędzy 5 a 50 mg, a użyteczna dawka doustna pomiędzy 20 i 800 mg. Dawki zawarte są w zakresie dawkowania stosowanego w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego takich jak choroba wrzodowa i IBD, albo mogą być określone przez zapotrzebowanie pacjenta opisane przez lekarza.
Jednostkowa postać dawkowania analogu GABA stosowana według wynalazku może również obejmować inne związki przydatne w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego.
Korzyści z zastosowania związków o wzorze I i II, szczególnie gabapentyny i pregabaliny w wynalazku obejmują stosunkowo nietoksyczne działanie związków, łatwość przygotowania, fakt, że związki te są dobrze tolerowane, i prostotę dożylnego i doustnego podawania leków. Ponadto, leki te nie są metabolizowane w organizmie.
Osobnikami, którym można podawać analogi GABA zgodnie z wynalazkiem są ssaki, w tym ludzie.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku obejmującej NSAID (niesterydowe leki przeciwzapalne) łącznie z analogiem GABA, NSAID może występować w ilości działającej przeciwzapalnie, korzystnie jednak w ilości mniejszej niż zwykle stosowana, i analog GABA może występować w ilości działającej ochronnie na komórki, to znaczy w ilości, która skutecznie zapobiega lub zmniejsza uszkodzenie układu żołądkowo-jelitowego w innych warunkach wywoływane przez NSAID. Generalnie, NSAID będzie występować w dawkach od około 10 do około 500 mg, a analog GABA będzie występować od około 1 do około 1500 mg. Każdy NSAID może występować w kombinacji z analogiem GABA. Zalecane analogi GABA obejmują związki o wzorach I i II, a zwłaszcza gabapentynę i pregabalinę. Korzystne NSAID wykorzystywane w kompozycjach obejmują sulinadak, naproksen, indometacynę, kwas mefenamowy, diklofenac, fenoprofen, diflunisal, etodolak, ibuprofen, piroksikam, kwas acetylosalicylowy, oksaprozin i bromofenak. Większość ze stosowanych NSAID jest dostępna na rynku w postaci soli, takich jak sodowe, wapniowe i potasowe, na przykład sól wapniowa fensoprofenu i sól sodowa bromofenaku. Szczególnie korzystne kombinacje obejmują pregabalinę albo gabapentynę w połączeniu z solą sodową naproksenu albo ibuprofenu. Kompozycję mogą zawierać zwykłe zaróbki farmaceutyczne takie jak te opisane powyżej.
Zdolność analogów GABA do zastosowania w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego według wynalazku ustalono na podstawie badań na wielu modelach zwierzęcych uszkodzeń błony śluzowej żołądka i alkoholizmu.
PL 194 125 B1
Krótki opis rysunków
Figura 1 pokazuje wpływ gabapentyny na uszkodzenia błony śluzowej żołądka powodowane przez indometacynę.
Figura 2 pokazuje wpływ gabapentyny na odpowiedzi towarzyszące leczeniu objawów odstawienia alkoholu.
Figura 3 pokazuje wpływ gabapentyny na pamięć i senność zwierząt, którym przewlekle podawano alkohol.
Figura 4 pokazuje wpływ gabapentyny, Cl-1008 (pregabaliny) i morfiny na zespoły bólowe jelita grubego.
Figura 5 pokazuje wpływ gabapentyny i CI-1008 na próg bólowy jelita grubego u szczurów.
P r z y k ł a d 1
Gabapentynę oceniano na zwierzętach w celu ustalenia zdolności do zapobiegania uszkodzeniom błony śluzowej żołądka w innych przypadkach wywoływanej przez indometacynę.
Samce szczurów rasy Spraque-Dawley ważące od 240 do 250 g głodzono utrzymując nieograniczony dostęp do wody na 24 godziny przed doświadczeniem. Wszystkie badane leki podawano dożołądkowo. Szczurom podawano wstępnie różne dawki gabapentyny, 40 i 60 mg. Trzydzieści minut później podawano indometacymę (25 mg/kg). Inna grupa otrzymywała dwukrotnie 10 mg gabapentyny, w odstępnie 3 godzinnym, po czym podawano indometacynę. Trzy godziny po podaniu indometacyny szczury uśmiercano i oceniano uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Nasilenie uszkodzeń określano przez pomiar powierzchni (mm2) widocznych uszkodzeń.
Wyniki
1. Indometacyna wywołuje poważne krwotoczne uszkodzenie błony śluzowej żołądka; zmierzona powierzchnia uszkodzeń wynosiła 42,6±5,2 mm2 (średnia ± błąd standardowy średniej).
2. Wstępne podawanie gabapentyny zmniejsza wywoływane przez indometacynę uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Po wierzchnia uszkodzeń błony śluzowej żołądka przy wstępnym podawaniu różnych dawek gabapentyny po podaniu indometacyny wynosiła: 22,3±2,8 mm2 przy 40 mg, 16,5±2,2 mm2 przy 60 mg/kg i 4,2±0,39 mm2 przy 10 mg podawanych dwukrotnie.
3. Wstępne podawanie gabapentyny zmniejsza również dramatycznie krwawienie z układu pokarmowego.
Powyższe dane są pokazane również na figurze 1, gdzie słupek 1 jest kontrolą (zwierzęta leczone jedynie indometacyną); słupek 2 pokazuje zwierzęta, którym podawano jedną dawkę 40 mg gabapentyny; słupek 3 pokazuje zwierzęta, którym podawano jedną dawkę 60 mg gabapentyny; słupek 4 pokazuje zwierzęta, którym podawano dwie dawki 10 mg gabapentyny.
P r z y k ł a d 2
W celu oceny wpływów gabapentyny na wywoływane przez alkohol uszkodzenie błony ś luzowej żołądka szczurom podawano wstępnie 1 ml 70% etanolu (v/v), po czym dawano odpowiednio 40 i 60 mg gabapentyny. Inna grupa szczurów otrzymywał a dwukrotnie 20 mg gabapentyny w odstę pie 3 godzin, po czym podawano im etanol. Trzydzieś ci minut po podaniu indometacyny szczury uś miercano i oceniano uszkodzenia błony śluzowej żołądka.
Wyniki
1. Siedemdziesięcioprocentowy etanol wywołuje znaczące uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Powierzchnia uszkodzenia wynosiła 41,9±3,7 mm2.
2. Wstępne podawanie gabapentyny zmniejsza wywoływane przez etanol uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Powierzchnia uszkodzeń błony śluzowej żołądka przy wstępnym podawaniu dwóch 20 mg dawek gabapentyny wynosiła 2,1±0,3 mm2. Przy leczeniu wstępnym gabapentyną w dawce 40 i 60 mg powierzchnia uszkodzeń błony śluzowej żołądka wynosiła odpowiednio 24,4±3,5 mm2 i 18,7±2,2 mm2.
P r z y k ł a d 3
Przeprowadzono następujący test w celu ustalenia zdolności gabapentyny i pregabaliny do zmniejszania uszkodzeń układu żołądkowo-jelitowego wywoływanych przez NSAID.
Zwierzęta:
Uzyskano samce szczurów rasy CD-Sprague-Dawley (132-202 g) i umieszczono w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze, wilgotności i 12-godzinnym cyklu dzień/noc. Po 4-5 dniowym okresie aklimatyzacji i po 24-godzinnym okresie głodzenia szczury wykorzystywano w opisanym poniżej badaniu.
PL 194 125 B1
Podawanie analogów GABA i indometacyny
Gabapentynę i pregabalinę (CI-1008) rozpuszczono w wodzie i podawano doustnie w następujących dawkach: 1, 10, 100 i 200 mg/kg w objętości 1 ml. Zwierzętom kontrolnym podawano taką samą objętość nośnika (1 ml wody). Sześćdziesiąt minut później wszystkie zwierzęta otrzymywały 1 ml 5% roztworu wodnego NaHCO3 doustnie. Grupy doświadczalne były następujące:
| Grupa | Leczenie wstępne | Czynnik uszkadzający |
| Grupa 1 | Woda | Brak (NaHCOa) |
| Grupa 2 | Woda | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 3 | Gabapentyna 1 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 4 | Gabapentyna 10 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 5 | Gabapentyna 100 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 6 | Gabapentyna 200 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 7 | Pregabalina 1 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 8 | Pregabalina 10 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 9 | Pregabalina 100 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
| Grupa 10 | Pregabalina 200 mg/kg | Indometacyna 80 mg/kg |
Ocena efektów
Uszkodzenie błony śluzowej żołądka wywoływane przez indometacynę koreluje z zahamowaniem produktu cyklooksygenazy prostaglandyny E2 (PGE2). Zwierzęta uśmiercano przez dekapitację 4 godziny po podaniu indometacyny. Usuwano i otwierano ż o łądek wzdł u ż krzywizny wię kszej i jego obraz poddawano obróbce cyfrowej i przechowywano na dysku optycznym wykorzystując komputer PC 486 wyposażony w system CUE3, oprogramowanie do analizy obrazu (Olympus Corp., Marietta, Georgia, USA). Dwa 6 mm bioptaty pobierano w stałych miejscach błony śluzowej żołądka występujących po obu stronach części gruczołowej żołądka i mierzono w nich zawartość PGE2 stosując dostępny w sprzedaży zestaw ELISA (Assay Designs Inc., Ann Arbor, Michigan, USA). Obecność uszkodzeń błony śluzowej żołądka oceniano stosując uzyskany obraz elektroniczny i wielkość uszkodzenia mierzono stosując oprogramowanie obrazujące CUE3. Dane wyrażano jako procent uszkodzonej powierzchni żołądka i zawartości PGE2 (pg/ml). Dane przedstawiono poniżej na Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Związek | Dawka leku | N | % uszkodzonej powierzchni | Synteza PGE2 (pg/ml) |
| Kontrola | NA | 10 | 0,00±0,00* | 9525,27±156,00* |
| Indometacyna+nośnik | NA | 9 | 5,56±0,48 | 1908,03±72,31 |
| Indometacyna+gabapentyna | 1 mg/kg | 5 | 2,99±10,46 | 1783,66±73,47 |
| Indometacyna+gabapentyna | 10 mg/kg | 9 | 3,96±0,35 | 3065,78±137,19 |
| Indometacyna+gabapentyna | 100 mg/kg | 10 | 1,87±0,1 | 2997,90±226,80 |
| Indometacyna+gabapentyna | 200 mg/kg | 5 | 1,4310,40 | 2615,74±165,36 |
| Indometacyna+CI-1008 | 1 mg/kg | 4 | 8,07±2,19 | 1209,95±105,50 |
| Indometacyna+CI-1008 | 10 mg/kg | 10 | 4,07±0,42 | 2666,16±307,45 |
| Indometacyna+CI-1008 | 100 mg/kg | 10 | 1,99±0,25* | 3994,45±318,95 |
| Indometacyna+CI-1008 | 200 mg/kg | 5 | 0,34±0,06* | 3288,92±407,43 |
Wartości są średnimi ± błąd standardowy * p<0.05 w oparciu o jednoszlakową analizę wariancji Kruskal-Wallis'a, następnie o test Dunn'a i porównanie z grupą indometacyny.
PL 194 125 B1
Zarówno gabapentyna, jak i CI-1008 wywołują zmniejszenie wielkości uszkodzenia błony śluzowej żołądka wywoływanego przez indometacynę, które w przypadku CI-1008 jest znaczące statystycznie dla dawek 100 i 200 mg/kg.
Jak oczekiwano, uszkodzenie błony śluzowej żołądka wywoływane przez indometacynę było związane ze znaczącym zahamowaniem PGE2 wytwarzanego przez cyklooksygenazę. Ani gabapentyna, ani CI-1008 w żadnej z testowanych dawek nie była zdolna do zmiany tego efektu. Dane te sugerują, że znaczące zmniejszenie wywoływanego przez indometacynę uszkodzenia błony śluzowej żołądka wywoływane przez CI-1008 nie jest związane z wpływem tego analogu GABA na enzym cyklooksygenazę.
Powyższe dane wskazują na to, że analogi GABA takie jak gabapentyna i pregabalina są skuteczne w zapobieganiu uszkodzeń błony śluzowej żołądka, takich jak nadżerki, wrzody trawienne i nawet krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wywoływanych przez spożycie alkoholu albo NSAID. Analogi GABA również leczą objawy odstawienia alkoholu, które to objawy charakteryzują się drżeniem, urojeniami i splątaniem oraz ogólnie chorób układu żołądkowo-jelitowego, takich jak IBD i IBS.
Następujące badania wykażą, że analogi GABA są przydatne w leczeniu zespołu odstawienia alkoholu.
P r z y k ł a d 4
We wszystkich badaniach stosowano samce albinotycznych myszy pochodzące ze szczepu TO (Bantin i Kingman, UK). Ciężar wahał się od 25 do 35 g, z nie więcej niż 5 g różnicami masy w każdym pojedynczym doświadczeniu. Myszy trzymano, osiem na klatkę w temp. 21°C±1°C, w wilgotności względnej 55±10% i przy zachowaniu 12-godzinnego cyklu dzień/noc z fazą dnia pomiędzy 9.00 a 21.00. Wszystkie myszy miały nieograniczony dostęp do wody i standardowej karmy doświadczalnej (RM-1, Special Diet Services, UK), aż do ich wykorzystania w doświadczeniu albo aż do zamiany diety na dietę płynną.
Wywoływanie uzależnienia fizycznego.
Etanol podawano w schemacie diety płynnej. Wszystkie myszy otrzymywały dietę kontrolną przez początkowy okres 2-dni. Następnie myszy, którym podawano etanol otrzymywały dietę zawierającą 3,5% (v/v) etanol/woda przez 2 dni, po czym rozpoczynano podawanie diety zawierającej 7% etanol przez kolejne 5 dni. Średnio otrzymywały od 22 do 30 mg/kg/dzień. Sparowane grupy kontrolne otrzymywały dietę kontrolną, zrównoważoną kalorycznie w stosunku do diety zawierającej etanol. Nie występowały różnice ciężarów ciała pomiędzy myszami otrzymującymi etanol, a myszami kontrolnymi na zakończenie okresów leczenia. W trakcie odstawiania myszom etanolu (pomiędzy 7.00 rano a 9.00 rano) dostarczano im wodę do picia, aż do momentu zakończenia doświadczenia.
Podawanie leku
Gabapentynę rozcieńczano w soli fizjologicznej, roztwór przygotowywano codziennie każdego dnia doświadczenia. Dootrzewnowe (ip.) wstrzyknięcia zarówno gabapentyny, 10 ml/kg jak i soli fizjologicznej podawano bezpośrednio po odstawieniu podawania etanolu w badaniu wywoływanych odpowiedzi i 2 godziny przed pomiarem ataku wywoływanego przez dźwięk. Według wynalazku w doświadczeniach wykorzystujących wyższy standard dodatkowego labiryntu, gabapentynę albo sól fizjologiczna wstrzykiwano ip. 8 godzin przed wyłączeniem etanolu z diety i myszy umieszczano w dodatkowym labiryncie 60 minut po wstrzyknięciu. W badaniach koordynacji motorycznej (ataksja) i aktywności lokomotorycznej myszom, które nie otrzymywały etanolu w karmie, gabapentynę albo sól fizjologiczną wstrzykiwano bezpośrednio przed badaniem. Pomiary wykonywano 60 minut po badaniu ataksji i w 30 minut w przypadku aktywności lokomotorycznej.
Pomiar zachowań wywołanych usunięciem
Po usunięciu podawania etanolu o 9.00 rano ta sama osoba prowadząca doświadczenie oceniała stopień występowania zachowań wywołanych usunięciem, co godzinę przez okres 12 godzin po zaprzestaniu podawania etanolu.
Definicje liczbowe kolejnych stopni pokazano w Tabeli 2.
PL 194 125 B1
T a b e l a 2
Stopnie zachowań w trakcie łagodnego odstawiania
| 1. | Łagodne drżenie podczas podnoszenia i obracania |
| 2. | Stałe nasilone drżenie podczas podnoszenia i obracania |
| 3. | Kloniczny skurcz wyprostny kończyny przedniej w trakcie podnoszenia |
| 4. | Kloniczny skurcz wyprostny kończyny przedniej w trakcie podnoszenia utrzymujący się po umieszczeniu myszy na wierzchu klatki |
| 5. | Spontaniczna obecność aktywności mioklonicznej następująca po (4) |
Każdą mysz podnoszono delikatnie za ogon i utrzymywano tak przez 3 sek, 30 cm pod „lampą Anglepoise” z 60 watową żarówką. Zwierzęta łagodnie obracano i występujące zachowania stopniowano według skali od 1 do 5 zgodnie z kryteriami w Tabeli 2. Grupy 15 myszy stosowano w każdej grupie leczonej i dane wyliczano jako mediany każdej kolejnej czwórki badanych zwierząt. Dane wyrażano również jako pole pod krzywą w 4 i 12 godzin po odstawieniu podawania etanolu. Wyniki pokazano na Figurze 2.
Wywoływanie ataku audiogennego
W 8 i 12 godzin po odstawieniu etanolu, w odrę bnych grupach myszy, mierzono podatność na wywoływanie drgawek przez dźwięk. Myszy badano pojedynczo w dźwiękoszczelnym pudełku z pleksiglasu o wymiarach 30 x 30 x 30 cm wyposażonym w elektryczny dzwonek do drzwi. Liczono liczbę myszy reagujących gwałtowną bieganiną i drgawkami klonicznymi. Myszy humanitarnie zabijano jak tylko pojawiły się pełne drgawki.
Zachowania związane z lękiem
Myszom odstawiano dietę etanolową o godz. 7.00 rano i badano je w kierunku zachowań lękowych 8 godzin później stosując mysi dodatkowo uniesiony labirynt. Był on skonstruowany z pleksiglasu o dwóch przeciwległych otwartych ramionach (30 x 5 x 0,25 cm) i dwu przeciwległych zamkniętych ramionach (30 x 5 x 15 cm) odchodzących od platformy centralnej (5 x 5 cm). Podłoga została wytworzona z czarnego matowego pleksiglasu. Zwierzęta aklimatyzowano do pomieszczenia doświadczalnego przez 1 godz. przed doświadczeniem. Doświadczenia przeprowadzano w czerwonym, przyćmionym świetle i każde pięć minut sesji nagrywano na kasetę wideo w celu późniejszej analizy, przez obserwatorów nie powiadomionych o zastosowanym leczeniu. W trakcie analizy (Observer 3,0, Noldus Information Technology, Wageningen, Holandia) przeprowadzono pomiary czasu spędzonego w każdym ramieniu labiryntu, liczbę wejść do każdego ramienia i częstość stawiania słupka. Pomiary przeprowadzano zgodnie z definicjami umieszczonymi w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Pomiary zachowań w dodatkowo uniesionym labiryncie
| • | wejście łap = wszystkie cztery łapy w zarówno zamkniętym, jak i otwartym ramieniu |
| • | „zanurzenie głowy” = poszukujący ruch głowy/ramion nad ścianką boczną otwartego ramienia i w dół w kierunku podłogi |
| • | „ochraniające zanurzenie głowy” = poszukujący ruch głowy/ramion nad ścianką boczną zamkniętego ramienia i w dół w kierunku podłogi |
| • | „postawa uważnego wyciągnięcia” = poszukująca płaska postawa ciała w trakcie, której mysz wyciąga się do przodu i następnie powraca do pozycji wyjściowej bez poruszenia się do przodu |
Pomiar działania ataktycznego
Możliwy wpływ ataktyczny gabapentyny badano u zwierząt kontrolnych (tj. tych którym nie podawano etanolu) metodą obrotowego drążka. Myszy umieszczano na drążku obracającym się z prędkością 4,5 obrotów na minutę i automatycznie mierzono czas pozostawania na drążku. Czas odcięcia 180 sekund stosowano we wszystkich doświadczeniach. Przed nagłym wstrzyknięciem leku wszystkie myszy badano na obrotowym drążku w celu zagwarantowania tego, że pozostają na drążku przez 180 sekund (bardzo mała liczba nie wykonała tego ćwiczenia i została wykluczona z badań). Pomiary przeprowadzano przez 60 minut, w 10 minutowych odstępach, po ostrym podaniu leku w warunkach badania. W każdej grupie badanej wykorzystywano po 8 myszy.
PL 194 125 B1
Aktywność lokomotoryczna
Efekty gabapentyny na zwierzęta kontrolne badano również w zakresie aktywności lokomotorycznej w celu określenia wybiórczości wpływów na badanie odstawienia. Myszom wstrzykiwano roztwór gabapentyny albo soli fizjologicznej i natychmiast umieszczano je w celu badania aktywności w pudeł kach przecię tych wią zką ś wiatł a podczerwonego. Mierzono co 5 minut przez nastę pne 30 minut liczbę przerw w wiązce światła podczerwonego. Aktywność podnoszenia się mierzono podobnie umieszczając wiązkę światła podczerwonego 4 cm powyżej podłogi pudełka.
Analiza statystyczna
Wyniki stopnia odpowiedzi usuwania porównywano nie parametryczną dwuszlakową analizą wariancji, stosowaną do powtarzalnych pomiarów tego samego zwierzęcia. Wyniki z pola poniżej krzywej wyliczeń porównywano U-testem Mann'a-Whitney'a. Występowanie drgawek analizowano testem dokładnego prawdopodobieństwa Fisher'a. Pomiary z dodatkowo uniesionego labiryntu zostały poddane dwuszlakowej analizie wariancji, a następnie wielokrotnemu testowi porównawczemu Bonuferroni, porównującemu wszystkie grupy do grupy kontrolnej, otrzymującej we wstrzyknięciach sól fizjologiczną, i porównującemu obie grupy leczone etanolem, w których podawano gabapentynę do grupy leczonej etanolem, w której podawano sól fizjologiczną. Pomiary ataksji analizowano U-testem Mann'a-Whitney'a, a aktywność lokomotoryczną testem t-Studenta.
Wyniki
Odpowiedź unoszenia się
Częstość zachowań w odpowiedzi na łagodne usuwanie wykazuje oczekiwany wzrost następujący po zaprzestaniu podawania etanolu. Gabapentyna (GP) w ilości 100 mg/kg (Figura 2a) znacząco zmniejsza wzrost częstości, podczas porównywania wyników przez 12-godzinny okres badania (p<0,001). Wpływ dawki gabapentyny wskazuje na znaczące zmniejszenie skali unoszenia się przez około 4 godziny. Czas ten jest więc wykorzystywany do dalszej analizy w celu zbadania powierzchni pod krzywą unoszenia się dla każdej dawki leku. Efekty mniejszych dawek gabapentyny nie były znaczące przez 12-godzinny okres pomiaru, lecz gdy powierzchnie pod krzywą przeliczano dla pierwszych 4 godzin badania (Figura 2b), obserwowano znaczące efekty dawek 20- i 50 mg/kg (p<0,05), jak również dla dawki 100 mg/kg (p<0,01).
Napady wywoływane przez dźwięk
W trakcie 8-godzinnego odstę pu czasu, 50 i 100 mg/kg gabapentyny zmniejsza wystę powanie drgawek po bodźcu dźwiękowym, przy dawce 100 mg/kg osiągając efekt znaczący statystycznie (p<0,05). Nie obserwowano wpływu mniejszych dawek (Tabela 4). Nie obserwowano efektu żadnej dawki badanej na 12 godzin przed zakończeniem leczenia etanolem (dane nie pokazane).
T a b e l a 4
Wpływ gabapentyny na drgawki wywoływane dźwiękiem mierzone na 8 godzin przed odstawieniem etanolu.
| Podawanie przewlekłe | Jednorazowe wstrzyknięcie | Procent grupy wykazujący drgawki kloniczne |
| Dieta kontrolna | Sól fizjologiczna | 0 |
| Dieta etanolowa | Sól fizjologiczna | 80* p<0.05 cf grupa kontroIna/soli fizjologicznej |
| Dieta etanolowa | Gabapentyna 5 mg/kg | 92 |
| Dieta etanolowa | Gabapentyna 20 mg/kg | 70 |
| Dieta etanolowa | Gabapentyna 50 mg/kg | 40 |
| Dieta etanolowa | Gabapentyna 100 mg/kg | 30 p <0,01 cf. grupa etanol/soli fizjologicznej |
Dodatkowy uniesiony labirynt
Najbardziej widoczny efekt odstawienia etanolu w tym badaniu to zmniejszenie procentowe czasu spędzanego w otwartym ramieniu labiryntu (Figura 3a, F(4,50) = 5,12, p<0,002). Gabapentyna zmniejsza ten efekt zarówno przy 50, jak i 100 mg/kg. Wartości p wynoszą p<0,05 dla dawki 50 mg/kg i p<0,01 dla dawki 100 mg/kg, w porównaniu z podawaniem soli fizjologicznej w obu tych przypadkach.
Myszy przechodzące zespół odstawienia od etanolu wykazują również znaczące zwiększenie „zanurzania głowy” w ramionach zamkniętych (ochronne zanurzanie głowy). Efekt ten był znacząco zmniejszony przez gabapentynę w dawce 100 mg/kg (p<0,01, w porównaniu z wpływem soli fizjologicznej) co pokazano na Figurze 3b (F(4,50) = 6,53, p<0,001). U zwierząt kontrolnych liczba ochronPL 194 125 B1 nych zanurzeń głowy była znacząco niższa przy gabapentynie w dawce 100 mg/kg (P<0,05, porównując z wartościami kontrolnymi po podaniu soli fizjologicznej). Jednakże, średni czas w otwartych ramionach był wyższy dla grupy kontrolnej po podaniu dawki gabapentyny, i nie różnił się znacząco od grupy kontrolnej po podaniu soli fizjologicznej.
P r z y k ł a d 5
Test nadwrażliwości okrężnicy na LPS
Analogi GABA oceniano w kierunku ich zdolności kontrolowania i leczenia chorób układu żołądkowo-jelitowego określanych jako IBD i IBS. Test wykorzystany do badania analogów GABA mierzył efekty związków wobec wywołanej wstrzyknięciem lipopolisacharydu opóźnionej allodyni u szczurów. Wiadomo, że dootrzewnowe (IP) wstrzyknięcia endotoksyny, lipopolisacharydu (LPS) wywołują długotrwałą przeczulicę w modelu bólu somatycznego. Poniższy test nadwrażliwości okrężnicy po LPS zaprojektowano w celu zbadania wpływu wstrzyknięć IP LPS na próg bólu trzewnego w modelu rozszerzenia odbytu.
Przygotowanie zwierząt
Samce szczurów Wistar ważące 250-350 g przygotowano chirurgicznie do elektromiografii techniką standardową. Szczury znieczulono przez dootrzewnowe wstrzyknięcie aceptomazyny i ketaminy (Imalgene 1000, Rhone-Merieux, Lion, Francja) w dawkach, odpowiednio, 0,6 i 120 mg/kg. Dwie grupy po cztery elektrody z drutu niechromowego (60 cm długości i 80 μm średnicy) wszczepiono obustronnie w mięśniówkę skośną zewnętrzną brzucha tuż powyżej wiązania pachwinowego. Elektrody wyprowadzono na zewnątrz po stronach bocznych grzbietu i zabezpieczono szklaną probówką przytwierdzoną do skóry. Zwierzęta trzymano pojedynczo w polipropylenowych klatkach, w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze (21°C). Pozostawiono im swobodny dostęp do wody i pożywienia (granulki UAR, Epinay, Francja).
Rejestracja elektromiograficzna
Rejestrację elektromiograficzną rozpoczęto w 5 dni po zabiegu. Aktywność elektryczną mięśni prążkowanych brzucha rejestrowano urządzeniem elektroencefalograficznym (Mini VIII, Alvar, Paryż, Francja), stosując krótką stałą czasu (0,03 sekundy) w celu usunięcia sygnałów niskiej częstotliwości (<3 Hz) i prędkość przesuwu papieru 3,6 cm/minutę.
Procedura rozszerzania balonem
Szczury umieszczono w plastikowych tunelach (6 cm średnicy, 25 cm długości), w których nie mogły się poruszać, uciec ani obracać, aby zapobiec uszkodzeniu balonu. Przyzwyczajano je do tej procedury przez 3-4 dni przed rozszerzaniem odbytu (RD) w celu zminimalizowania reakcji stresowej podczas doświadczenia. Oceniano, że zwierzęta są oswojone z plastikowym tunelem stosując dwa kryteria: (i) składnik behawioralny: gdy zwierzęta usiłowały uciec albo obrócić się nie częściej niż raz na 5 minut, (ii) aktywnością spoczynkową brzucha: gdy mięśnie prążkowane brzucha wykazywały mniej niż pięć skurczów brzucha przez 5 minut, bez rozszerzania. Do rozszerzania zastosowano cewnik do embolektomii (Fogarty, Edwards Laboratories, Inc., Santa Ana, USA). Rozszerzanie odbytu (RD) przeprowadzano przez wprowadzenie balonu (2 mm średnicy; 2 cm długości) do odbytu, na głębokość 1 cm od ujścia, po czym cewnik przytwierdzano do ogona. Następnie pompowano go stopniowo po 0,4 ml, od 0 do 1,6 ml, przy czym każdy z etapów pompowania trwał 5 minut. W celu wykrycia ewentualnego przecieku, objętość wody wprowadzonej do balonu sprawdzano przez całkowite opróżnienie strzykawką na zakończenie rozszerzania.
Protokół doświadczalny
W pierwszej serii doświadczeń, grupę 8 szczurów poddano stopniowemu rozszerzaniu odbytu. Zwierzęta uprzednio (30 minut) traktowano gabapentyną w dawkach 30 i 100 mg/kg IP albo nośnikiem (wodny roztwór 0,9% NaCl).
W drugiej serii doświadczeń, ta sama grupa 8 szczurów otrzymała IP lipopolisacharyd (E. coli, serotyp 0111:B4) albo nośnik, w dawce 1 mg/kg IP, godzinę po kontrolnym rozszerzaniu odbytu. Następnie, przeprowadzano RD w 12 godzin po wstrzyknięciu LPS i poprzedzające (30 minut) podanie IP gabapentyny (30 mg/kg) albo nośnika (0,3 ml/szczura).
Leki
LPS rozpuszczono w roztworze soli (NaCl 9%). Wstrzyknięcia dootrzewnowe nośnika podawano w objętości 0,3 ml. LPS zakupiono w Sigma-Aldrich (St. Quentin Fallavier, Francja).
PL 194 125 B1
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną liczby skurczów brzucha występujących podczas każdego 5-minutowego okresu RD przeprowadzono jednoodnogowym testem ANOVA, a następnie sparowanym testem t Studenta. Wartości wyrażono jako średnią ± SEM, zaś różnice uznawano za istotne dla p<0,05.
Wyniki przedstawiono w Tabelach 5 i 6, i ustalono, że gabapentyna skutecznie redukuje zaburzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego, jak IBS.
T a b e l a 5
Wpływ gabapentyny na odpowiedź trzewną wywoływana przez rozdęcie bańki odbytnicy (Liczba skurczów trzewnych/5 minut; średnia ±SEM, n = 7-8, *p<0,05, **p <0,01, różnica znacząca w odniesieniu do nośnika, n% zmniejszenia wobec nośnika)
| Objętość rozdęcia | Nośnik (0,3 ml/szczura) | Gabapentyna (30 mg/kg) | Nośnik (0,3 ml/szczura) | Gabapentyna (100 mg/kg) |
| 0,4 ml | 4,4±1,6 | 5,0±2,1 | 3,9±1,8 | 2,0±1,4 |
| 0,8 ml | 19,1±2,8 | 10,6±3,4** (-45%) | 19,6±2,3 | 7,6±3,4** (-61,2%) |
| 1,2 ml | 23,4±2,6 | 16,1±2,3* (-31,2%) | 19,1±2,3 | 16,7±2,9 |
T a b e l a 6
Wpływ gabapentyny na wywoływaną przez LPS opóźnioną allodynię (12 godz.) (Liczba skurczów trzewnych/5 minut; średnia ±SEM, n = 7-8, +p<0,001, różnica znacząca w odniesieniu do „LPS/nośnik, n% zmniejszenia wobec „LPS/nośnik)
| Objętość | LPS (1 mg/kg) | LPS (1 mg/kg) + Gabapentyna |
| rozdęcia | + nośnik (0,3 ml/szczura) | (3 mg/kg) |
| 0,4 ml | 9,7±1,0 | 0,7±0,5 (-92,8%) |
| 0,8 ml | 11,7±1,2 | 11,9±0,8 |
| 1,2 ml | 23,5±2,2 | 16,3±3,2 |
Powyższe doświadczenie przeprowadzono z analogiem GABA, pregabaliną. Pregabalina, w dawce 30 mg/kg, zmniejszał a liczb ę skurczów przy obję tościach 0,4 i 0,8 ml. Wstrzyknię ta 120 minut przed rozszerzaniem odbytu, pregabalina w dawce 10 i 30 mg/kg wykazywała podobny efekt we wszystkich objętościach rozszerzających. LPS zwiększał liczbę skurczów brzucha w objętości 0,4 ml (9,7±1,0 wobec 3,7±1,0) w 12 godzin po podaniu. Efekt ten był hamowany, gdy zwierzęta otrzymały pregabalinę (1,8±0,9 wobec 9,7±1,0) w dawce 30 mg/kg 30 minut przed rozszerzaniem. Wyniki te pozwoliły stwierdzić, że pregabalina skutecznie zmniejsza podstawową wrażliwość odbytu i blokuje wywołaną LPS allodynię odbytu u szczurów.
P r z y k ł a d 6
Allodynia wywołana TNBS
Analogi GABA badano na szczurach cierpiących na przewlekłą allodynię trzewną wywołaną kwasem trinitrobenzenosulfonowym (TNBS). Stwierdzono, że wstrzyknięcia TNBS do okrężnicy wywołują przewlekłe zapalenie okrężnicy. W tej patologii, obniżony jest próg bólu trzewnego, co wskazuje na przeczulicę trzewną. Tak więc, zaprojektowano badanie wpływu wstrzyknięcia TNBS do okrężnicy na próg bólu trzewnego w modelu rozszerzenia okrężnicy.
Do doświadczenia zastosowano samce szczurów Sprague-Dawley ważące 340-400 g. Zwierzęta trzymano po trzy na klatkę w regulowanym środowisku (20±1°C, 50±5% wilgotności, światło od 8:00 do 20:00). TNBS (50 mg/kg) albo roztwór soli (1,5 ml/kg) wstrzyknięto do okrężnicy w znieczuleniu (ketamina 80 mg/kg i.p.; acepromazyna 12 mg/kg i.p.) 1 cm od kątnicy. Po zabiegu chirurgicznym, zwierzęta trzymano pojedynczo w regulowanym środowisku.
Cewnik balonowy (5,6 cm długości) wprowadzono przez odbyt do okrężnicy i przytwierdzono (koniec balonu 5 cm od odbytu) przez przyklejenie cewnika taśmą do nasady ogona. Balon stopniowo napełniano co 5 mmHg, od 0 do 75 mmHg, przy czym każdy etap trwał 30 sekund. Każdy cykl rozszerzania okrężnicy kontrolowano standardowym barostatem. Próg odpowiadał ciśnieniu, przy którym następował pierwszy skurcz brzucha, kiedy to zaprzestawano rozszerzania. W celu określenia progu okrężnicy, przeprowadzano cztery cykle rozszerzania na każdym zwierzęciu.
PL 194 125 B1
W pierwszej serii doświadczeń, grupę 8 szczurów traktowanych roztworem soli poddano sesji rozszerzania okrężnicy.
W drugiej serii, grupę 8 szczurów traktowanych TNBS poddano sesji rozszerzania okrężnicy.
W trzeciej serii, grupę 8 szczurów traktowanych TNBS, które otrzymał y podskórne (sc) wstrzyknięcie gabapentyny albo CI-1008, na 30 minut przed początkiem rozszerzania okrężnicy.
Wszystkie badane związki, z wyjątkiem TNBS, rozpuszczono w roztworze soli. TNBS rozpuszczono w 30% EtOH (wag./obj.). Podskórne wstrzyknięcia podawano w objętości 2 mg/kg.
Istotność statystyczną pomiędzy grupami określano stosując jednoodnogowy test ANOVA, a nastę pnie niesparowany test t Studenta. Ró ż nice uznawano za istotne przy p<0,05.
Próg bólu (ciśnienie rozszerzające wywołujące pierwszy skurcz brzucha) po rozszerzeniu odcinka dalszego okrężnicy określano w 7 dniu w dwóch grupach przytomnych zwierząt: grupy kontrolnej i grupy traktowanej TNBS. U zwierząt traktowanych TNBS obserwowano istotne zmniejszenie progu bólu. Parametry stanu zapalnego (ciężar okrężnicy, pole powierzchni przekrwienia i martwicy oraz zawartość okrężniczej mieloperosydazy) mierzono w bliższym odcinku okrężnicy w dniu 7, po traktowaniu TNBS. Wszystkie parametry były istotnie podwyższone z wyjątkiem pola powierzchni martwicy.
Gabapentynę (100, 300 i 500 mg/kg sc) oraz CI-1008 (30-60, 100 i 200 mg.kg sc) podawano na 30 minut przed rozszerzaniem i pomiarem parametrów zapalnych. Gabapentyna hamowała w sposób zależny od dawki wywołaną TNBS allodynię okrężnicy u szczurów. W dawce 500 mg/kg sc, gabapentyna całkowicie hamowała wpływ TNBS na ból okrężnicy. CI-1008 również wykazywał zależne od dawki hamowanie obniżenia progu bólu. Przy 100 mg/kg, CI-1008 całkowicie blokował allodynię wywołaną przez TNBS. Morfina (0,1 mg/kg sc) całkowicie blokowała wywołane TNBS obniżenie progu bólu po rozszerzeniu okrężnicy (Fig. 4). W przeciwieństwie, ani gabapentyna, ani CI-1008 nie hamowały działania zapalnego TNBS w stosunku do okrężnicy w tych warunkach doświadczalnych.
W normalnych warunkach (zwierzę ta kontrolne), morfina (0,3 mg/kg sc), w istotny sposób podwyższała próg bólu okrężnicy, podczas gdy w tych samych warunkach ani gabapentyna (500 mg/kg sc) ani CI-1008 (200 mg/kg sc) nie modyfikowały progu czucia bólu okrężnicy (Fig. 5). Wyniki dalej przedstawiono na Tabeli 7 i 8.
T a b e l a 7
Wpływ CI-1008, gabapentyny i morfiny na wywoływaną przez TNBS przewlekłą allodynię okrężnicy u szczurów
| Leczenie | Próg bólu okrężnicy (mm Hg) | SEM | n | p |
| kontrola | 43,39 ± | 1,98 | 8 | |
| rzekome wstrzyknięcie | 33,44 ± | 3,25 | 8 | * |
| TNBS | 17,81 ± | 1,27 | 8 | *** |
| CI-1008 | ||||
| 30 mg/kg sc | 21,72 ± | 1,51 | 8 | ? |
| 60 mg/kg sc | 25,47 ± | 1,03 | 8 | ?? |
| 100 mg/kg sc | 33,13 ± | 1,83 | 8 | ??? |
| 200 mg/kg sc | 40,47 ± | 3,75 | 8 | ??? |
| Gabapentyna | ||||
| 100 mg/kg sc | 22,03 ± | 2,23 | 8 | |
| 300 mg/kg sc | 24,69 ± | 1,27 | 8 | ? |
| 500 mg/kg sc | 36,88 ± | 1,46 | 8 | ??? |
| Morfina | ||||
| 0,1 mg/kg sc | 34,22 ± | 1,72 | 8 | ??? |
| 0,3 mg/kg sc | 46,09 ± | 1,43 | 8 | ??? |
| 1 mg/kg sc | 64,84 ± | 1,88 | 8 | ??? |
* = p<0.05, ** = p<0,01, i *** = p<0,001 wobec kontroli, ? = p<0.05, ?? = p<0,01, i ??? = p<0,001 wobec TNBS
PL 194 125 B1
T a b e l a 8
Wpływ CI - 1008 i gabapentyny na próg bólu okrężnicy u normalnych szczurów
| Leczenie | Próg bólu okrężnicy (mm Hg) | SEM | n | p |
| kontrola | 43,33 ± | 1,23 | 6 | |
| CI- 1008 200 mg/kg sc | 46,41 ± | 2,26 | 8 | NS |
| Gabapentyna 500 mg/kg sc | 43,75 ± | 1,44 | 8 | NS |
NS = nie znamienne statystycznie wobec kontroli
Powyższe dane pozwoliły ustalić, że analogi GABA takie jak gabapentyna i CI-1008 hamują wywołaną przez TNBS allodynię okrężnicy i skutecznie hamują nieprawidłową nadwrażliwość okrężnicy odzwierciedlającą przewlekły ból w IBS.
P r z y k ł a d 7
Ból zapalny okrężnicy wywołany formaliną
Analogi GABA dalej badano w innym modelu, w celu określenia ich wpływu na zapalny ból trzewny, w tym zapalenie trzustki i zapalenie pęcherza.
Podawanie formaliny do ściany okrężnicy szczura wywołuje ostre zapalenie i ból trzewny. Celem badania było zbadanie przeciwbólowej aktywności gabapentyny i CI-1008 wobec bólu trzewnego wywołanego przez dootrzewnowe wstrzyknięcie formaliny do okrężnicy.
Do badania zastosowano samice szczurów Sprague-Dawley, ważące 240-260 g. Zwierzęta trzymano po 3 na klatkę w regulowanym środowisku (20±1°C, 50±5% wilgotności, światło od 8:00 do 20:00) przed zastosowaniem w teście.
Każde ze zwierząt umieszczano w przezroczystej klatce plastikowej (27 x 43 x 28 cm) z warstwą wiórów drewnianych na podłodze. Dostępna była woda do picia. Klatki umieszczono w taki sposób, że uniknięto wizualnego oddziaływania zwierząt ze sobą. Za każdą z klatek umieszczono lustro w celu polepszenia rejestrowania zachowań. Każde ze zwierząt początkowo pozostawiono na 20 minut, w celu zaadaptowania się do otoczenia. Znieczulenie przeprowadzono przy użyciu izofuranu (początkowo 4%, następnie 1,5% w mieszaninie 2:3 podtlenku azotu z 1:3 tlenu). Zwierzęta zawieszono za ogony, odbyt delikatnie oczyszczono wacikiem na patyczku, po czym wprowadzono koloskop przez odbyt. Endoskop ten był skonstruowany w taki sposób, że z boku posiadał szczelinę umożliwiającą nakłucie ściany jelita pod kontrolą wzroku, stosując igłę długości 51 mm (26G) w odległości około 35 mm od odbytu. Wstrzykiwane roztwory: 50 μ! 5% wodnego roztworu formaliny (obj./obj.), albo ta sama objętość izotonicznego roztworu soli fizjologicznej. Zwierzęta pozostawiono do wybudzenia się ze znieczulenia po przeprowadzeniu wstrzyknięcia (około 1 minuty) i rozpoczynano obserwację, którą prowadzono przez 2 godziny. 30 minut po zakończeniu obserwacji, podawano wstrzyknięcie IV błękitu Evansa (1%) i zwierzęta uśmiercano w 30 minut później. Otwierano jamę brzuszną. Miejsce wstrzyknięcia i obszar dyfuzji błękitu Evansa rejestrowano przy użyciu oprogramowania do analizy obrazu. Usunięto dane uzyskane w przypadku szczurów, u których dyfuzja barwnika nie była ograniczona do ściany esicy.
Wymienione w kolejności natężenia bólu, zachowanie obejmowało: (i) lizanie i masowanie brzucha (L); (ii) wyciąganie ciała, tj. prostowanie do tyłu tylnych kończyn (B); (iii) zginanie boków, co czasami przybierało postać rozciągania (C) i (iv) skurcz całego ciała, przy czym szczur stawał ze zgiętym grzbietem, czasami z dalszym nasileniem objawów, zależnie od czasu trwania danego epizodu: W1 przez mniej niż 30 sekund; W2 od 30 sekund do 1 minuty; i W3 przez ponad 1 minutę. Zachowania rejestrowano dla każdego zwierzęcia przez 2 godziny na osobnych kartach. Ocenę bólu (S) przeprowadzono dla każdego z kolejnych okresów 15-minutowych, stosując następujący wzór:
S = 1L + 2B + 3C + 4W1 + 5W2 + 6W3
Przy czym ocena bólu była proporcjonalna do (i) liczby epizodów każdego z wybranych zachowań, i (ii) współczynnika od 1 do 6, przypisanemu każdemu z zachowań.
Wszystkie związki rozpuszczano w roztworze soli fizjologicznej. Podskórne wstrzyknięcia nośnika podawano w objętości 2,5 mg/kg. Formalinę zakupiono w Prolabo.
Istotność statystyczną pomiędzy grupami określano stosując jednoczynnikowy test ANOVA, a następnie niesparowany test t Studenta. Różnice uznawano za istotne przy p<0,05.
PL 194 125 B1
Przeczulicę bólową wywoływano przez śródścienne wstrzyknięcie formaliny (5% 50 μΐ/szczura) w ścianę okrężnicy nie głodzonych samic Sprague-Dawley. Gabapentynę i Cl-1008 badano w dawkach, odpowiednio, 100, 300, 500 i 100, 200 mg/kg sc. Gabapentyna i CI-1008 w sposób istotny i zależny od dawki, zmniejszały punktową ocenę bólu indukowaną przez formalinę w ścianie okrężnicy. Maksymalny efekt hamujący obserwowano po 500 mg/kg gabapentyny i 200 mg/kg CI-1008. Wyniki przedstawiono na Tabeli 9.
Badanie pozwoliło ustalić, że analogi GABA wykazują działanie przeciwbólowe wobec bólu wywołanego śródściennym wstrzyknięciem formaliny do okrężnicy, a stąd są skuteczne w leczeniu IBD i IBS oraz bólu trzewnego towarzyszącego zapaleniu trzustki i zapaleniu pęcherza.
T a b e l a 9
Wpływ podskórnego wstrzyknięcia Gabapentyny i CI- 1008 na ból związany ze stanem zapalenia okrężnicy wywoływanym śródściennym wstrzyknięciem 5% formaliny
| Leczenie | % działania przeciwbólowego | SEM | n | p |
| CI-1008 | ||||
| 100 mg/kg sc | 18,55 ± | 7,41 | 7 | *** |
| 200 mg/kg sc | 70,81 ± | 7,47 | 6 | *** |
| Gabapentyna | ||||
| 0,3 mg /kg sc | -7.73 ± | 10,43 | 3 | NS |
| 100 mg /kg sc | 13,62 ± | 12,65 | 9 | NS |
| 300 mg /kg sc | 55,07 ± | 9,98 | 6 | *** |
| 500 mg /kg sc | 88,01 ± | 16,96 | 6 | *** |
NS = nie znamienne statystycznie wobec kontroli
Za pomocą poniższych przykładów przedstawiono kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają analog GABA w kombinacji z NSAID.
| P r z y k ł a d 8 | |
| Preparat w postaci tabletki | |
| Sól sodowa naproksenu | 200 mg |
| Gabapentyna | 300 mg |
| Stearynian magnezu | 20 mg |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 100 mg |
| Powidon | 100 mg |
| Talk | 50 mg |
| Składniki mieszano do jednorodności i | prasowano w postaci tabletek. Tabletki podawano od |
do 3 razy dziennie w celu leczenia stanów zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zniekształcające zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i ostre dnawe zapalenie stawów.
P r z y k ł a d 9 Preparat w postaci kapsułki
| Sól wapniowa fenoprofenu, USP | 150 mg |
| Pregabalina | 50 mg |
| Celuloza | 100 mg |
| Żelatyna | 50 mg |
| Dwutlenek tytanu | 10 mg |
| Skrobia kukurydziana | 50 mg |
Składniki mieszano do jednorodności i umieszczano w żelatynowych kapsułkach. Kapsułki podawano od 1 do 4 razy dziennie w celu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kostno-stawowego.
Kompozycje według wynalazku zawierają NSAID (np., naproksen albo kwas meklofenamowy) oraz analogi GABA (np. pregabalinę albo gabapentynę). Stwierdzono, że takie kombinacje wywierają
PL 194 125 B1 działanie synergistyczne wobec bólu. Przykładowo, gabapentynę i sól sodową naproksenu połączono w iloś ciach synergistycznych i badano w standardowym termicznym teś cie przeczulicy poduszki ł apy, wywołanym karageniną. Test wykorzystuje ekstrakt z wodorostów (karageninę), który po wstrzyknięciu w poduszkę ł apy powoduje jał owy stan zapalny, obni ż ają c w ten sposób próg czucia bólu. Czynniki przeciwbólowe, w tym analogi GABA takie jak gabapentyna, podwyższają próg bólu do wartości normalnych, umożliwiając zwierzęciu tolerowanie zewnętrznego źródła bólu przez dłuższy czas względem nie leczonej kontroli. Kilka kombinacji gabapentyny i soli sodowej naproksenu w stężeniach od około 50 części wagowych analogu GABA do 1 części wagowych NSAID, do kombinacji 1:1, badano stosując powyższy test. Wyniki pokazano na Fig. 6 (dla stałych kombinacji 1:1 w różnych dawkach) i Fig. 7 (dla stałych kombinacji 50:1 w różnych dawkach). Dane pozwoliły ustalić, że kombinacje analogu GABA i NSAID działają synergistycznie wobec ostrego i przewlekłego bólu oraz powodują analgezję.
Claims (27)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie analogu GABA o wzorze IH2N-CH2-C-CH2CO2Ri o(CH2)n w którym, R1 oznacza atom wodoru albo niż szą grupę alkilową , a n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodzeń i chorób układu żołądkowo-jelitowego.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek o wzorze I stanowi gabapentyna.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej kwas (1-aminometylo-3-metylocykloheksylo)octowy, kwas (1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowy, kwas (1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uszkodzenie układu żołądkowojelitowego występuje u osobnika, który otrzymuje albo będzie otrzymywał niesterydowy lek przeciwzapalny albo alkohol.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uszkodzenie układu żołądkowojelitowego stanowi choroba zapalna jelit albo zespół jelita drażliwego.
- 6. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1, znamienne tym, ż e leczony stan jest wybrany spomię dzy choroby Crohna, zapalenia jelita krętego, niedokrwiennej choroby jelit, niestrawności i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczonym stanem jest zespół odstawienia etanolu u ssaka.
- 8. Zastosowanie analogu GABA o wzorze II r3 r2H2NCH(jCH2COOHRi w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, albo grupę cykloalkilową o 3 do 6 atomach węgla; R2 oznacza atom wodoru albo grupę metylową; i R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo karboksylową oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia uszkodzeń i chorób układu żołądkowo-jelitowego.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że związek o wzorze II stanowi pregabalina.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosuje się kwas R-(3)-(aminometylo)5-metylo-heksanowy.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosuje się kwas 3-(1-aminoetylo)-5-metylo-heksanowy.PL 194 125 B1
- 12. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że uszkodzenie układu żołądkowojelitowego występuje u osobnika, który otrzymuje albo będzie otrzymywał niesterydowy lek przeciwzapalny albo alkohol.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że uszkodzenie układu żołądkowojelitowego stanowi choroba zapalna jelit albo zespół jelita drażliwego.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że leczony stan jest wybrany spomiędzy choroby Crohna, zapalenia jelita krętego, niedokrwiennej choroby jelit, niestrawności i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że leczonym stanem jest zespół odstawienia etanolu u ssaka.
- 16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, nośnik albo rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera analog GABA o wzorze IH2N-CH2-C-CH2CO2Ri o(CH2)n w którym, R1 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową a n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu z niesterydowym lekiem przeciwzapalnym.
- 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że jako analog GABA zawiera gabapentynę.
- 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z sulindaku, naproksenu, indometacyny, kwasu mefenamowego, diklofenaku, fenoprofenu, diflunisalu, etodolaku, ibuprofenu, piroksikamu, kwasu acetylosalicylowego, oksaprozyny i bromofenaku, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z soli sodowej naproksenu, ibuprofenu albo indometacyny.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera sól sodową naproksenu i gabapentynę.
- 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ibuprofen i gabapentynę.
- 22. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, nośnik albo rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera analog GABA o wzorze II r3 r2H2NCH<jCH2COOHRi w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, albo grupę cykloalkilową o 3 do 6 atomach węgla;R2 oznacza atom wodoru albo grupę metylową; iR3 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo karboksylową oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu z nie sterydowym lekiem przeciwzapalnym.
- 23. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że jako analog GABA zawiera pregabalinę.
- 24. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z sulindaku, naproksenu, indometacyny, kwasu mefenamowego, diklofenaku, fenoprofenu, diflunisalu, etodolaku, ibuprofenu, piroksikamu, kwasu acetylosalicylowego, oksaprozyny i bromofenaku, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że niesterydowy lek przeciwzapalny jest wybrany z grupy składającej się z soli sodowej naproksenu, ibuprofenu albo indometacyny.
- 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera sól sodową naproksenu i pregabalinę.
- 27. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera ibuprofen i pregabalinę.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5675397P | 1997-08-20 | 1997-08-20 | |
| US7479498P | 1998-02-16 | 1998-02-16 | |
| US8293698P | 1998-04-24 | 1998-04-24 | |
| PCT/US1998/017082 WO1999008671A1 (en) | 1997-08-20 | 1998-08-18 | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338705A1 PL338705A1 (en) | 2000-11-20 |
| PL194125B1 true PL194125B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=27369092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338705A PL194125B1 (pl) | 1997-08-20 | 1998-08-18 | Zastosowanie analogów GABA i kompozycja zawierająca analogi GABA |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242488B1 (pl) |
| EP (1) | EP1009399B1 (pl) |
| JP (1) | JP4681116B2 (pl) |
| KR (2) | KR100609359B1 (pl) |
| AT (1) | ATE461698T1 (pl) |
| AU (2) | AU8668598A (pl) |
| BR (1) | BR9812133A (pl) |
| CA (1) | CA2297163C (pl) |
| CO (1) | CO4960645A1 (pl) |
| CY (1) | CY1109981T1 (pl) |
| DE (1) | DE69841574D1 (pl) |
| DK (1) | DK1009399T3 (pl) |
| ES (1) | ES2341154T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004551A3 (pl) |
| IL (1) | IL134164A (pl) |
| IS (1) | IS2749B (pl) |
| MY (1) | MY155223A (pl) |
| NO (1) | NO327983B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502729A (pl) |
| PE (1) | PE107299A1 (pl) |
| PL (1) | PL194125B1 (pl) |
| PT (1) | PT1009399E (pl) |
| TW (2) | TW570794B (pl) |
| UY (1) | UY25148A1 (pl) |
| WO (2) | WO1999008670A1 (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003167A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| ATE311867T1 (de) | 1997-09-08 | 2005-12-15 | Warner Lambert Co | Analgetische zusammensetzung enthaltend antiepileptische arzneistoffe und deren verwendungen |
| EP1031350A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
| WO2000053225A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| DK1169060T3 (da) * | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| EP1840117A1 (en) * | 1999-06-10 | 2007-10-03 | Warner-Lambert Company LLC | Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
| WO2001007037A1 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | University Of Rochester | Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes |
| FR2801217B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2002-12-06 | Aventis Pharma Sa | Association de riluzole et de gabapentine et son utilisation comme medicament |
| US7067262B2 (en) | 2000-05-16 | 2006-06-27 | Warner Lambert Company Llc | Cell line for the expression of an α2δ2 calcium channel subunit and methods of use |
| AU2002211863A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
| WO2002032376A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-25 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
| EP1226820A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2002310409C1 (en) | 2001-06-11 | 2008-04-17 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
| EP1412324A4 (en) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
| MXPA04002009A (es) * | 2001-09-03 | 2004-07-08 | Newron Pharm Spa | Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico. |
| US7612112B2 (en) * | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| TWI312285B (en) * | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| US6927036B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-08-09 | Xero Port, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| RU2286151C2 (ru) * | 2002-02-22 | 2006-10-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 |
| AU2003222033A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| BR0312568A (pt) * | 2002-07-10 | 2005-05-03 | Warner Lambert Co | Composições gastrointestinais compreendendo derivados de gaba |
| US7025745B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-04-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel |
| US20040105881A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| AU2003286300A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders |
| ES2341240T3 (es) * | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
| MXPA05009504A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Warner Lambert Co | Derivados de (-aminoacidos sustituidos con tetrazol y oxadiazolona. |
| WO2004084881A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL BOWEL DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS WITH SMOOTH MUSCLE MODULATORS |
| US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| EP1670451A4 (en) | 2003-09-11 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS |
| US8114909B2 (en) | 2003-09-17 | 2012-02-14 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs |
| NZ546381A (en) | 2003-10-14 | 2010-01-29 | Xenoport Inc | Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| ATE371496T1 (de) * | 2004-03-12 | 2007-09-15 | Warner Lambert Co | C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin |
| JP2007530657A (ja) * | 2004-04-01 | 2007-11-01 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Ｐキラル性ホスホランの調製および不斉合成でのその使用 |
| DE602005018965D1 (de) * | 2004-06-21 | 2010-03-04 | Warner Lambert Co | Herstellung von pregabalin und verwandten verbindungen |
| KR101277520B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2013-06-21 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 |
| EP1811986B1 (en) | 2004-11-04 | 2014-03-26 | XenoPort, Inc. | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
| ES2556937T3 (es) | 2005-12-22 | 2016-01-21 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio |
| US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US20080161393A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-07-03 | Barrett Ronald W | Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease |
| CA2703472A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Scripps Research Institute | Methods for treating substance dependence |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| CA2706575C (en) | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| CN105330603A (zh) | 2008-10-08 | 2016-02-17 | 凯飞药业公司 | Gaba偶联物及其使用方法 |
| JP2012530781A (ja) * | 2009-06-22 | 2012-12-06 | ワイス・エルエルシー | イブプロフェンナトリウムタブレット、およびイブプロフェンナトリウムを含有する医薬組成物の製造方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| WO2012059797A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Lupin Limited | Process for synthesis of (s) - pregabalin |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| AU2014209028C1 (en) | 2013-01-28 | 2019-08-29 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
| CN105997970A (zh) * | 2015-12-16 | 2016-10-12 | 南昌大学 | γ-氨基丁酸在制备胃粘膜保护剂中的应用 |
| US10874626B2 (en) | 2016-04-07 | 2020-12-29 | Nevakar Inc. | Formulation for use in a method of treatment of pain |
| EP3691748A4 (en) | 2017-10-03 | 2021-07-07 | Nevakar, Inc | ACETAMINOPHEN-PREGABALIN COMBINATIONS AND METHODS OF TREATMENT OF PAIN |
| CA3099775A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Process for making 1-(acyloxy)-alkyl-carabmate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE634102A (pl) | ||||
| DE1966802C3 (de) | 1969-12-20 | 1975-11-06 | Desitin-Werk, Carl Klinke Gmbh, 2000 Hamburg | 5,5-Diphenylhydantoin-N hoch 3 -carbonsäureester |
| JPS54110334A (en) | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Novel compounded anodyne and antiiinflammatory agent |
| US4158581A (en) | 1978-04-14 | 1979-06-19 | Westinghouse Electric Corp. | Method of making magnetic component for direct current apparatus |
| JPS61221121A (ja) | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Nitto Electric Ind Co Ltd | テ−プ製剤 |
| US4694010A (en) | 1985-08-16 | 1987-09-15 | New York University | Anticonvulsant compositions and method |
| JPH02502546A (ja) | 1987-12-22 | 1990-08-16 | ファーカニー、ジョン ダブリュ | 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤 |
| AU9137091A (en) | 1990-11-27 | 1992-06-25 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
| GB9108362D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Radoslavov Alexander | A pharmaceutical composition suitable for alleviation of headaches,migraine and other painful conditions |
| ES2165857T3 (es) | 1992-05-20 | 2002-04-01 | Univ Northwestern | Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| US5234929A (en) | 1992-07-20 | 1993-08-10 | William Chelen | Method of treating motion sickness with anticonvulsants and antitussive agents |
| JPH06100468A (ja) | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| JPH06227969A (ja) | 1993-02-02 | 1994-08-16 | Masayasu Sugihara | 薬品の腸溶性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物 |
| US5420270A (en) | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5352638A (en) | 1994-02-22 | 1994-10-04 | Corning Incorporated | Nickel aluminosilicate glass-ceramics |
| BR9508671A (pt) | 1994-09-02 | 1998-01-06 | Univ Virginia Commonwealth | Método de alívio da dor e composição terapêutica |
| GB9420784D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CN1046199C (zh) | 1994-12-13 | 1999-11-10 | 凌吉安 | 复方消炎止痛霜剂 |
| AU4078897A (en) * | 1996-08-23 | 1998-03-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| SE9603408D0 (sv) * | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Astra Ab | Medical use |
| ATE361909T1 (de) * | 1996-10-23 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
-
1998
- 1998-07-29 AU AU86685/98A patent/AU8668598A/en not_active Withdrawn
- 1998-07-29 WO PCT/US1998/015694 patent/WO1999008670A1/en unknown
- 1998-08-18 PT PT98945758T patent/PT1009399E/pt unknown
- 1998-08-18 IL IL13416498A patent/IL134164A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 BR BR9812133-2A patent/BR9812133A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 MY MYPI98003770A patent/MY155223A/en unknown
- 1998-08-18 JP JP2000509411A patent/JP4681116B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 DE DE69841574T patent/DE69841574D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 TW TW087113592A patent/TW570794B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 ES ES98945758T patent/ES2341154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 WO PCT/US1998/017082 patent/WO1999008671A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-18 DK DK98945758.5T patent/DK1009399T3/da active
- 1998-08-18 KR KR1020007001703A patent/KR100609359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 NZ NZ502729A patent/NZ502729A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 HU HU0004551A patent/HUP0004551A3/hu unknown
- 1998-08-18 AT AT98945758T patent/ATE461698T1/de active
- 1998-08-18 EP EP98945758A patent/EP1009399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 CA CA002297163A patent/CA2297163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 KR KR1020057022543A patent/KR20050116168A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 PL PL98338705A patent/PL194125B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 TW TW092130045A patent/TWI251485B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AU AU92930/98A patent/AU9293098A/en not_active Abandoned
- 1998-08-19 PE PE1998000745A patent/PE107299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-19 CO CO98047372A patent/CO4960645A1/es unknown
- 1998-08-20 UY UY25148A patent/UY25148A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-25 IS IS5361A patent/IS2749B/is unknown
- 2000-02-17 NO NO20000786A patent/NO327983B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 US US09/567,191 patent/US6242488B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-13 US US09/804,742 patent/US6426368B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-26 CY CY20101100368T patent/CY1109981T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2297163C (en) | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage | |
| US6127418A (en) | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage | |
| JP3018135B2 (ja) | 鎮痛剤 | |
| AU2909800A (en) | Gabapentin derivative for preventing and treating visceral pain | |
| JPS60208913A (ja) | 高めた無痛覚を与える製薬製品 | |
| FR2559061A1 (fr) | Compositions analgesiques et anti-inflammatoires contenant de la diphenhydramine | |
| JP2006298929A (ja) | 炎症性疾患の処置用医薬の製造におけるガバ類縁体、たとえばガバペンチンの使用 | |
| PT2043637E (pt) | Métodos e medicamentos para administração de ibuprofeno | |
| Hawkey et al. | Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors | |
| EP1221950B1 (en) | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| EP0974351A2 (en) | Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage | |
| AU699996B1 (en) | Transitional metal complexes of non steroidal anti-inflammatory drugs | |
| AU2002317548B2 (en) | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage | |
| US20060141027A1 (en) | Sublingual administration of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances | |
| MXPA00001093A (en) | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage | |
| FR2795323A1 (fr) | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal | |
| WO2019145507A1 (fr) | Dérivés aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prévention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau | |
| FR2521997A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse a base de morniflumate | |
| MXPA01007012A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| MXPA00001092A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120818 |